bab i pendahuluan a. latar...
TRANSCRIPT
1
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Natrium diklofenak merupakan salah satu derivat dari asam fenilasaetat
yang tergolong sebagai non-steroidal anti-infalmatory drug (NSAID) yang umum
digunakan dalam pengobatan rematoid artritis. Pada umumnya natrium diklofenak
tersedia dalam bentuk tablet konvensional dan tablet salut, namun sediaan tersebut
memiliki kelemahan dalam hal pengonsumsian oleh para pasien terutama pasien
lanjut usia atau geriatric. Selain itu, akan lebih baik jika obat ini dapat memiliki
onset yang cepat sehingga dapat langsung dirasakan khasiatnya. Dari masalah
tersebut, maka perlu adanya terobosan baru untuk membuat sediaan Fast
Disintegrating Tablets (FDT) natrium diklofenak agar mudah untuk dikonsumsi
oleh geriatricdan obat pun memiliki onset yang cepat.
Fast Disintegrating Tablets (FDT) merupakan sediaan tablet yang mampu
terdisintegrasi secara cepat dan langsung dalam sedikit cairan misalnya di tempat
pemberian. Dalam pembuatan FDT sendiri ditambahkan superdisintegrant yang
mampu mempercepat hancurnya matriks tablet. Salah satu superdisintegrant yang
digunakan dalam pembuatan FDT yaitu Ac-Di-Sol® dan crospovidone. Ac-Di-
Sol® dan crospovidone merupakan suatu superdisintegrant yang memiliki
kemampuan menyerap air dengan cepat dan juga memiliki kemampuan
mengembang lebih cepat. Dengan demikian, apabila kontak dengan air akan
mempercepat proses pecahnya tablet. Konsentrasi Ac-Di-Sol® yang dibutuhkan
2
dalam pembuatan FDT yaitu 1-3% (Panigrahi & Behera, 2010). Sedangkan
crospovidone yang dibutuhkan dalam pembuatan FDT adalah 2-5% (Kibbe,
2009). Jika kedua komponen superdisintegrant ini dikombinasikan akan
mempengaruhi sifat fisik pada FDT (keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan,
waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorbsi air dan disolusi). Kombinasi
Ac-Di-Sol® dan crospovidone harus diperhatikan untuk menentukan kombinasi
pada perbandingan berapa yang dapat menghasilkan sifat fisik tablet yang
optimum.
FDT memerlukan sebuah parameter selain sifat fisik yang biasa dilakukan
pengujian pada tablet konvensional. Parameter yang dibutuhkan adalah parameter
rasa karena berhubungan dengan rasa pahit yang akan ditimbulkan oleh rasa dari
natrium diklofenak. Penutupan rasa pahit untuk sediaan FDT natrium diklofenak
sangat penting dilakukan untuk memberikan rasa nyaman pada pasien saat
dikonsumsi. Salah satu cara untuk menutupi rasa pahit yaitu dengan
pembentukkan kompleks inklusi. Agen penginklusi yang biasa digunakan untuk
menutupi rasa pahit pada FDT yaitu β-siklodekstrin.
Berdasarkan penjelasan di atas, maka dilakukan penelitian optimasi
formula sedian fast disintegrating tablet (FDT) dalam inklusi β-siklodekstrin
untuk mengetahui pengaruh kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan
cronspovidone terhadap sifat fisik tablet serta pengaruh inklusi β-siklodekstrin
terhadap rasa FDT secara organoleptis. Kemudian sifat fisik tablet dianalisis
menggunakan simplex lattice design dengan bantuan software Design
3
Expert®version 9, sedangkan untuk inklusi dianalisis dengan spektrofotometer
fourier transform infrared (FTIR) dan uji tanggap rasa.
B. Rumusan Masalah
Permasalahan yang dirumuskan dalam penelitian ini adalah:
1. Bagaimana pengaruh kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan
crospovidone terhadap sifat fisik FDT serta pengaruh inklusi β-siklodekstrin
terhadap rasa dari FDT?
2. Pada kadar berapakah kombinasi bahan superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan
crospovidone yang dapat memberikan sifat fisik yang memenuhi syarat
kualitas fast disintegrating tablet natrium diklofenak dalam inklusi β-
siklodekstrin?
C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum :
Memperoleh produk sediaan Fast Disintegrating Tablets (FDT)dalam
inklusi β-Siklodekstrin dengan formula yang memberikan sifat fisik yang
sesuai dengan syarat kualitas FDT dan rasa yang dapat diterima oleh pasien.
2. Tujuan Khusus :
a. Menutupi rasa diklofenak yang pahit dengan cara inklusi diklofenak
dengan β-siklodekstrin menggunakan metode spray drying.
b. Mengetahui dampak atau pengaruh Ac-Di-Sol® dan crospovidone sebagai
superdisintegrant terhadap sifat fisik kekerasan, kerapuhan, waktu
4
disintegrasi, waktu pembasahan, dan rasio absorbsi air fast disintegrating
tablets natrium diklofenak dalam inklusi β-Siklodekstrin.
c. Memperoleh formula optimumfast disintegrating tablets natrium
diklofenak dalam inklusi β-siklodekstrin yang memberikan sifat fisik yang
sesuai standar kualitas FDT dengan menggunakan Ac-Di-Sol® dan
crospovidone sebagai superdisintegrant.
D. Manfaat Penelitian
Penelitian ini sangat penting karena digunakan sebagai usaha untuk
memperoleh formula fast disintegrating tablet (FDT) dengan inklusi β-
siklodekstrin yang memiliki sifat fisik sesuai dengan syarat kualitas FDT sehingga
dapat membantu meningkatkan kenyamanan serta efektifitas obat natrium
diklofenak sebagai obat antirheumatoid arthritis pada geriatric.
E. Tinjauan Pustaka
1. Fast Disintegrating Tablets (FDT)
Dikenal oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai orally
disintegrating tablets (ODT), bentuk sediaan ini disebut juga mouth-
dissolving, fast-dissolving, rapid-melt, porous, orodispersible, quick-
dissolving, atau rapidly disintegrating tablets. Fast disintegrating tablet
merupakan suatu tablet yang terdiri atas mikropartikel yang sedikitnya
mengandung satu macam zat aktif dan bahan penghancur atau bahan yang
bersifat swellable (mengembang jika bersentuhan dengan air). Tablet dapat
5
terdispersi dengan cepat di dalam air dan menghasilkan suatu dispersi yang
stabil (Vaghela, 2011).
Fast Disintegrating Tablets (FDT) mampu terdisintegrasi dalam waktu
yang cepat walaupun dalam kadar air yang sedikit. FDT ini ditujukan bagi
pasien atau konsumen yang sukar menelan tablet konvensional secara utuh,
misalnya pada geriatric dan pediatric. Kontrol kualitas pada sifat FDT seperti
waktu disintegrasi dan kekerasan harus dilakukan selama produksi berjalan
untuk dapat menghasilkan FDT yang baik dan berkualitas. Berikut ini adalah
kriteria FDT yang ideal, yaitu:
a. Tidak membutuhkan air dalam jumlah banyak untuk dapat terdispersi atau
terdisintegrasi
b. Memiliki rasa yang menyenangkan
c. Tidak meninggalkan residu atau semua komponen dapat terlarut dalam air
d. Memiliki kekerasan yang cukup namun tidak rapuh
e. Tidak sensitif terhadap kondisi lingkungan
f. Dapat dibuat dengan metode pembuatan tablet konvensional serta mudah
untuk dikemas (Sharma, 2008).
Untuk dapat memenuhi kriteria yang tertera di atas, maka perlu adanya
suatu optimasi dari segi bahan, metode, dan yang lainnya dalam pembuatan
FDT ini. FDT dapat dibuat dengan berbagai metode, berikut ini adalah
beberapa teknik dalam pembuatan FDT, yaitu:
6
a. Penambahan Bahan Superdisintegrant
Teknik ini merupakan teknik yang paling sering digunakan dan
merupakan teknik yang paling popular dalam pembuatan FDT karena
biayanya yang cenderung murah dan mudah untuk diimplementasikan atau
dipraktikkan. Prinsip dasar dari teknik ini yaitu formulasi yang optimum
dari superdisintegrant atau kombinasi superdisintegrant untuk
memperoleh waktu disintegrasi yang cepat dan diinginkan. Dewasa ini
sudah banyak dikembangkan berbagai varian dari suatu superdisintegrant
yang memiliki kemampuan yang lebih baik dalam kategori zat
penghancur. Beberapa superdisintegrant yang sering digunakan dalam
pembuatan FDT antara lain adalah sodium strach glycolate, criscarmellose
sodium dan crosspovidone.
b. Liofilisasi (Freeze Drying)
Dalam liofilisasi (freeze drying), air akan disublimasi dari tablet
setelah tablet ini didinginkan. Liofilisasi juga cocok untuk bahan yang
tahan panas karena dalam proses ini memungkinkan pengeringan tanpa
menggunakan panas. Proses ini akan menghasilkan tablet dengan porositas
yang tinggi. Karena tingginya porositas, maka luas area tablet yang kontak
langsung dengan air akan semakin besar dan menyebabkan air akan lebih
mudah berpenetrasi ke dalam matriks tablet dan akan mempermudah
proses disintegrasi.
7
c. Moulding (Pencetakkan atau Penuangan)
Teknik ini agak berbeda dengan liofilisasi. Pada proses ini, tablet
dipreparasi menggunakan bahan yang larut air sehingga tentunya akan
memudahkan tablet untuk terdisintegrasi saat kontak dengan air. Yang
dilakukan pertama kali yaitu menjenuhkan semua bahan tablet dengan
hidro-alkohol dan di cetak dengan tekanan yang cukup rendah. Solven
yang mudah menguap ini lalu akan dikeringkan dan hasilnya pun adalah
tablet dengan porositas yang tinggi yang tentunya akan mempercepat
waktu disintegrasi tablet.
d. Sublimasi
Teknik ini dilakukan dengan menggunakan bahan-bahan yang
mudah menyublim seperti ammonium karbonat, urea, kamfer dan menthol.
Campuran bahan menyublim ini kemudian dikempa dan material yang
mudah menyublim ini kemudian dihilangkan dengan proses sublimasi dan
akan terbentuklah tablet dengan porositas yang tinggi.
Teknik-teknik tersebut adalah teknik yang sangat umum yang
digunakan dalam pembuatan FDT. Masih terdapat beberapa teknik pembuatan
FDT, bahkan beberapa perusahaan atau industri besar telah mematenkan
metode mereka yang telah mereka kembangkan sendiri dalam pembuatan FDT
ini (Bhowmikdkk., 2009).
Pada FDT juga mempunyai suatu evaluasi yang meliputi uji-uji agar
sesuai dengan kriteria FDT yang ideal dan kebanyakan hampir sama dengan
evaluasi pada tablet konvensional, seperti uji kerapuhan, uji disolusi dan uji
8
kekerasan. Terdapat uji yang sangat spesifik pada FDT ini yaitu uji waktu
disintegrasi, uji waktu pembasahan dan uji rasio absorbsi air. Suatu FDT tidak
diperbolehkan memiliki waktu disintegrasi kurang dari 3 menit (Department
of Health, 2009), namun ternyata dalam beberapa literatur terdapat syarat
waktu disintegrasi yang lebih cepat yaitu waktunya kurang dari 60 detik.
2. Kompleks Inklusi
Kompleks inklusi merupakan kompleks yang terbentuk dari molekul
kimia tamu (guest) yang terperangkap dalam rongga atau dalam kanal molekul
tuan rumah (host) karena adanya gaya van der Waals tanpa adanya ikatan
kovalen yang terbentuk (IUPAC Compendiumof Chemical Terminology,
1997).Kemampuan untuk membentuk kompleksasi dapat terjadi karena
berbagai faktor diantaranya adalah gaya Van Der Waals, ikatan hidrofob, dan
interaksi dipol-dipol. Berdasarkan Liu et al, mekanisme interaksi dari molekul
guest tertransfer kedalam molekul Host dapat dijabarkan sebagai berikut :
ketika terjadi campuran dari dua jenis molekul, yaitu jenis molekul host yang
memiliki ruang kosong pada struktur molekulnya dan jenis lainnya berupa
molekul guestyang berukuran kecil sehingga mudah masuk ke dalam ruang
kosong molekul host membentuk suatu supermolekul (Morari dkk., 2004).
Berdasarkan teori Morokuma-Kitaura, ketika suatu supermolekul
terbentuk dari dua molekul yaitu molekul host dan molekul guest, ikatan yang
terjadi dapat diklasifikasikan atas 4 tipe interaksi untuk menjelaskan
terbentuknya formasi supermolekul :
9
a. Interaksi elektrostatis (Es), interaksi ini terjadi karena perbedaan muatan
dan dipol
b. Interaksi polarisasi (Epl), interaksi ini terjadi karena perbedaan tingkat
kepolaran molekul
c. Pauli repulsion(Ex)
d. Interaksi charge-transfer (Ect), interaksi yang terjadi karena masuknya
molekul guest ke dalam ruang kosong molekul host seperti yang dijelaskan
di atas.
e. Jumlah semua interaksi energi (Ehigh).
Semakin besar interaksi yang terjadi antar kedua molekul maka inklusi
kompleks dapat terjadi (Morari dkk., 2004).
3. FTIR (Fourier Transform Infra Red)
FTIR (Fourier Transform Infra Red) merupakan metode yang mirip
denganspektroskopi infra merah. Pada spektroskopi infra merah, ketika radiasi
sinar IR ditembakkan pada sampel maka radiasi IR akan diserap ada pula yang
diteruskan (transmitted), serapan ini diakibatkan karena molekul senyawa
mempunyai ikatan yang dapat bervibrasi, selanjutnya sinar yang diteruskan
tersebut akan sampai pada detektor yang kemudian diperjelas sebagai
spektrum oleh komputer. Spektrum yang diperoleh merepresentasikan sinar IR
yang diserap dan sinar IR yang ditransmisikan. Metode ini sangat praktis
untuk mencirikan suatu molekul dalam sampel. Seperti layaknya sidik jari
(fingerprint), tidak ada satupun struktur molekul yang memberikan spektrum
IR yang sama. Oleh karena itu, spektroskopi Infrared merupakan metode yang
10
paling tepat dibandingkan dengan metode lain dalam menganalisis suatu
struktur molekul.Spektroskopi ini didasarkan pada vibrasi suatu molekul.
Spektroskopi infra merah merupakan suatu metode yang mengamati interaksi
molekul dengan radiasi elektromagnetik yang berada pada daerah panjang
gelombang 0,75 – 1,000 µm atau pada bilangan gelombang 13.000 – 10 cm-
1(Sari, 2010).
Pada FTIR spektrum intensitas gelombang yang dihasilkan
digambarkan sebagai daerah waktu. Pengubahan daerah tersebut didasarkan
dari deret Fourier yang dikembangkan oleh Jean Fourier. FTIR merupakan
instrumen analisis terdiri atas interferometer, fixed mirror, movable mirror,
dan beam splitter. Laser yang ditembakkan akan melewati beam splitter, yang
selanjutnya oleh beam splitter, sinar infra merah akan dibagi menjadi dua,
dimana salah satunya akan dipancarkan ke arah fixed mirror, dan yang lain ke
arah movable mirror (Dole dkk., 2011).
4. Parameter Sifat Fisik FDT
Parameter-paremeter sifat fisika tablet untuk menjamin kualitas tablet,
diantaranya adalah:
a. Kekerasan tablet
Parameter kekerasan tablet ini bertujuan untuk menjamin kualitas
dan stabilitas sediaan tablet itu sendiri. Tablet harus memiliki kekerasan
yang diinginkan untuk dapatbertahan dari gangguan mekanis baik itu
selama proses produksi, proses pengemasan dan bahkan sampai pada
11
proses distribusi agar kualitas tablet tetap terjaga. Uji kekerasan tablet ini
dilakukan dengan cara mengambil 6 sampel tablet dari masing-masing
formulasi dan kemudian sebuah alat uji kekerasan yang disebut Hardness
Tester yang akan menguji sampai berapa kekerasan tablet. Menurut
literatur, kekerasan tablet FDT yang baik yaitu pada kisaran 3-5 kg/cm2
(Panigarahi & Behera, 2010)
b. Keseragaman bobot
Parameter keseragaman bobot ini ditujukan untuk menjamin agar
setiap tablet memiliki dosis yang seragam. Tablet yang bobotnya
bervariasi akan memiliki kadar zat aktif yang bervariasi juga. Uji
keseragaman bobot ini dilakukan dengan cara menimbang 20 tablet satu
per satu menggunakan alat neraca analitik dan dirata-ratakan. Menurut
Farmakope Indonesia edisi III, penyimpangan bobot tablet yang tidak
bersalut tertera pada tabel 1.
Pada penimbangan yang telah dilakukan sebanyak 20 tablet dengan
neraca analitik, tidak diperbolehkan ada dua tablet yang menyimpang dari
ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang menyimpang dari
ketentuan B.
12
Tabel 1. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet (Depkes, 1979)
Bobot rata-rata
tablet
Penyimpangan bobot rata-rata (%)
A B
25 mg atau kurang 15% 30%
26 mg - 150 mg 10% 20%
151 mg – 300 mg 7,5% 15%
Lebih dari 300 mg 5% 10%
Pada penimbangan yang telah dilakukan sebanyak 20 tablet dengan
neraca analitik, tidak diperbolehkan ada dua tablet yang menyimpang dari
ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang menyimpang dari
ketentuan B.
c. Kerapuhan tablet
Uji kerapuhan tablet ini dilakukan dengan mengambil sampel 20
tablet dan diukur oleh alatnya. Namun sebelumnya, 20 tablet ini
dibebasdebukan dan ditimbang terlebih dahulu untuk mengetahui bobot
awal sebelum tablet memasuki alat uji kerapuhan atau Friability Tester
dengan rotasi 25 rpm dengan durasi pemutaran selama 4 menit. Setelah
selesai, kemudian tablet pun dibebasdebukan dan ditimbang kembali untuk
melihati bobot tablet yang hilang setelah pengujian.
Pada Farmakope Indonesia edisi IV, terdapat syarat kerapuhan
tablet yang dapat diterima yaitu apabila kerapuhan tablet kurang dari 1%.
13
FDT berbeda dengan tablet konvensional, oleh karena itu terdapat
parameter yang dikhususkan untuk dilakukan, diantaranya:
d. Waktu disintegrasi
Waktu disintegrasi secara in vitro ini adalah waktu yang diperlukan
oleh matriks FDT untuk dapat terdisintegrasi menjadi fine particles.
Parameter waktu disintegrasi ini diukur dengan cara menempatkan FDT
secara perlahan pada sebuah cawan petri dengan diameter 5 cm dan diisi
akuades sebanyak 20 mL. Setelah itu dilihat seberapa lama FDT
memerlukan waktu untuk terdisintegrasi, lalu pengujian ini dilakukan
selama 6 kali dan dicatat rata-rata waktu yang dibutuhkan oleh tablet FDT
untuk dapat terdisintegrasi. Menurut British Pharmacope 2009, syarat
waktu disintegrasi tablet FDT ini tidak boleh lebih dari 4 menit.
e. Waktu pembasahan
Parameter waktu pembasahan ini bertujuan untuk mengetahui
seberapa cepat waktu yang dibutuhkan oleh tablet FDT dapat menyerap
air. Waktu penyerapan air ini akan sangat berpengaruh terhadap
kemampuan dan kecepatan FDT tersebut untuk terdisintegrasi. Waktu
pembasahan ini berbanding lurus dengan waktu disintegrasi, karena
semakit cepat waktu pembasahan, maka suatu FDT tersebut akan memiliki
waktu disintegrasi yang cepat pula (Sri dkk., 2012).
Untuk proses uji pembasahan ini maka selembar kertas saring
dilipat sebanyak satu kali lipatan dan diletakkan dalam cawan petri
berdiameter 5cm yang telah berisi akuades sebanyak 5 mL yang telah
14
mengandung sebuah zat warna yaitu FDC Strawberry Red. Tablet FDT
kemudian diletakkan di atas kertas saring tersebut. Waktu pembasahan ini
adalah waktu yang diperlukan untuk menimbulkan warna merah di seluruh
permukaan dari tablet FDT tersebut.
f. Rasio absorbsi air
Parameter rasio absorbsi air ini bertujuan untuk mengetahui
kemampuan dari tablet FDT untuk menyerap dan menampung air di dalam
matriksnya. Semakin besar rasio absorbsi air, maka semakin banyak juga
jumlah air yang dibutuhkan untuk membuat tablet FDT ini
terdisintegrasi(Panigrahi & Bahera, 2010).
Seperti halnya parameter-parameter yang sebelumnya, uji ini juga
dilakukan oleh suatu alat daya serap air yang skemanya digambarkan di
bawah ini:
Gambar 1. Rangkaian Alat Uji Daya Serap Air (Affandi, 2013)
Pada gambar di atas, tablet akan diletakkan di atas kertas saring
yang telah jenuh pada daerah A. Air pada botol penampung di atas neraca
15
analitik (daerah B) akan berkurang dan ini menunjukkan bahwa tablet
menyerap air. Bobot air yang diserap oleh tablet FDT ini ditunjukkan
dengan pengurangan bobot air di atas neraca analitik ini (Affandi, 2013).
g. Uji disolusi FDT secara in vitro
Parameter ini bertujuan untuk mengetahui pelepasan zat aktif dari
sediaan tablet. Parameter ini memang dilakukan secara umum pada semua
sediaan tablet dan bukan hanya pada tablet FDT. Namun khusus untuk
tablet FDT, penetapan untuk parameter ini didasarkan pada sebuah
literatur yaitu USP apparatus 2 atau paddle apparatus dengan kecepatan
50 rpm. Medium yang dipakai adalah buffer fosfat pH 6,8 sebanyak 900
mL (Bhowmik dkk., 2009).
Proses uji ini yaitu dengan meletakkan tablet FDT ke dalam 900
mL medium disolusi buffer fosfat pH 6,8 dan temperatur 37 ± 0,5 0C
dengan kecepatan 50 rpm. Pada interval waktu tertentu, 10 mL sampel
diambil dan kemudian diganti dengan media disolusi yang baru.
Penyaringan dilakukan pada sampel sebelum dilakukan pengukuran
absorbansi pada panjang gelombang 279 nm dan kadar obat dihitung
dengan menggunakan kurva baku. Kecepatan disolusi ini diperlakukan
untuk semua formula.
5. Filler Binder
Filler Binder merupakan bahan pengisi tablet yang sekaligus berperan
sebagai bahan pengikat. Secara umum, bahan-bahan filler binder ini memiliki
sifat deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan pengempaan
16
atau pengepresan maka konformasi partikel dari filler binder akan mengikuti
celah atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula. Itu berarti bahan
ini akan dengan mudah mengalir dan mengisi celah-celah yang kosong
sehingga tablet tidak berongga dan akan langsung mengikat setelah dilakukan
pengempaan sehingga akan meningkatkan kompresibilitas (Gohel, 2005).
FDT membutuhkan waktu disintegrasi yang singkat sehingga tablet
pun harus dapat menyerap air dengan cepat. Filler binder ini juga secara
umum adalah bahan-bahan yang memang dapat menyerap air dengan cepat.
Dengan demikian, maka penetrasi air ke dalam matriks tablet yang cepat akan
membantu mempercepat waktu disintegrasi tablet. Bahan-bahan yang
berfungsi sebagai Filler binder contohnya adalah Avicel® PH 102 dan
Vivapur® 102 (Gohel, 2005).
6. Superdisintegrant
Superdisintegrant ini merupakan modifikasi bahanpenghancur yang
digunakan untuk menghasilkan suatu bahan yang mudah untuk terdisintegrasi
secara cepat bila terkena sedikit cairan. Ada beberapa jenis struktur
superdisintegrant yang diantaranya adalah cross-linked CMC. Ada berbagai
macam mekanisme hancurnya superdisintegrant, misalnya deformation,
particle repulsive force, penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan
secara cepat (rapid swelling) yang menyebabkan cepatnya terdisintegrasi
suatu sediaan padat. Superdisintegrant ini banyak sekali digunakan dalam
pembuatan FDT karena memang peralatan dan teknologi yang digunakan juga
lebih sederhana dan hampir sama dengan tablet konvensional. Beda halnya
17
dengan FDT dengan teknik pembuatan yang termodifikasi tentunya
menggunakan peralatan dan teknologi yang lebih canggih.
Sebagian besar superdisintegrant digunakan namun dengan kadar yang
relatif kecil dihitung terhadap bobot tablet. Contohmya adalah penggunaan
Microcrystalline cellulose dalam pembuatan FDT dalam range 8,2-9,1% atau
Croscamellose sodium dengan kadar 1-5% (Sakr dkk., 1993). Metode yang
digunakan juga terbatas bila menggunakan superdisintegrant yaitu hanya pada
metode yang tidak melibatkan air karena sebagian superdisintegrant ini adalah
bahan yang sangat sensitif terhadap kelembaban atau air, karena
superdisintegrant akan bereaksi jika ada kontak dengan air dalam waktu yang
sangat singkat. Itulah sebabnya FDT kebanyakan dibuat dengan memakai
metode kempa langsung yang bertujuan untuk menghindari adanya air dalam
proses pembuatannya. Superdisintegrant merupakan bahan yang harus sangat
diperhatikan dan penting dalam formula, superdisintegrant ini juga harus
memiliki karakteristik yang baik seperti kompresibilitas dan sifat alir sehingga
nantinya akan menghasilkan satu kesatuan tablet yang baik dan berkualitas.
7. Simplex Lattice Design
Simplex Latice Design merupakan suatu model aplikasi metode
optimasi yang paling sederhana yang biasa digunakan untuk optimasi
campuran dalam bahan sediaan padat, semipadat, atau optimasi pelarut baik
untuk campuran biner atau lebih. Setiap perubahan fraksi salah satu komponen
18
akan merubah sedikitnya satu variable atau lebih dari fraksi komponen lain.
Apabila X2 adalah fraksi dari komponen a dalam campuran fraksi, maka:
0 ≤ Xa ≤ 1 = 1, 2,…………………………………………… (1)
Area yang menyatakan semua kemungkinan kombinasi dari
komponen-komponen dapat dinyatakan oleh interior dan garis batas dari suatu
gambar dengan q tiap sudut dan q-1 tiap dimensi. Semua fraksi dari kombinasi
2 campuran dapat dinyatakan sebagai garis lurus.
Jika ada 2 komponen (q=2), maka dinyatakan sebagai satu dimensi
yang merupakan gambar garis lurus seperti terlihat pada gambar 2. Titik A
menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen A, titik B
menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen B, sedangkan
garis AB menyatakan suatu formula yang mengandung semua kemungkinan
campuran komponen A dan B. Sedangkan titik pada nilai 50% menyatakan
suatu formula yang mengandung 0,5 bagian A dan 0,5 bagian B. Semakin
banyak titik yang digunakan untuk menggambarkan kurva SLD, maka hasil
dari prediksi yang diperoleh akan semakin aktual dan menggambarkan respon
sebenarnya.
Gambar 2. Simplex Lattice Design Model Linier
19
Gambar 2 merupakan gambar dari kurva simplex lattice design 2
komponen. Kurva 1 pada gambar diatas menunjukkan bahwa adanya interaksi
yang positif (Benefical effects), yaitu masing-masing komponen saling
mendukung, kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yaitu masing-
masing komponen tidak saling mempengaruhi, sedangkan kurva 3
menunjukkan bahwa adanya interaksi negatif (Detrimental effects), yaitu
masing-masing komponen saling meniadakan respon (Armstrong dan James,
1996).
Hubungan fungsional antara respon sebagai variabel tergantung
dengan komposisi bahan sebagai variabel bebas dapat dinyatakan dengan
persamaan sebagai berikut:
Y = β1X1 + β2X2 + β1.2X1.2.................................................... (2)
Y : Respon
X1 dan X2 : fraksi dari tiap komponen
β1 dan β2 : Koefisien regresi dari X1 dan X2
β1.2 : Koefisien regresi dari X1-X2
Untuk q=2, maka persamaan (X) berubah menjadi X1+X2= 1
Koefisien diketahui dari perhitungan regresi dan Y adalah respon yang
diinginkan. Nilai X1 ditentukan, maka X2 dapat dihitung. Setelah semua nilai
20
diperoleh, maka kemudian dimasukkan ke dalam persamaan garis maka akan
diperoleh contour plot yang diinginkan.
Selain melalui persamaan seperti diatas, penentuan kurva SLD dapat
pula dilakukan dengan melakukan percobaan pada titik-titik kombinasi yang
diinginkan, sehingga akan diperoleh nilai respon yang lebih akurat dan
mendekati nilai sebenarnya. Kelemahan metode ini adalah harus dilakukan
percobaan yang lebih banyak sehingga membutuhkan waktu yang lebih lama.
Setelah diperoleh persamaan SLD dari percobaan, maka dapat langsung
diketahui respon optimum untuk masing-masing kombinasi komponen.
Penentuan formula optimum diperoleh dari respon total yang paling
besar. Respon total dapat dihitung dengan persamaan berikut:
Respon total = R1 + R2 + R3 + .... + Rn................................ (3)
Analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan menggunakan
program aplikasi Design Expert 8. Pertama, dimasukkan variabel-variabel
yang digunakan, lalu data yang diperoleh langsung dimasukkan ke dalam
program. Masing-masing parameter uji yang dilakukan terhadap sifat fisik
tablet diberi pembobotan sesuai prioritas kemudian data diolah. Selanjutnya
akan diperoleh hasil formula yang memberikan sifat fisik paling optimum.
Setelah diperoleh formula paling optimum kemudian dilakukan verifikasi
untuk formula optimum dan formula pembanding. Hasil verifikasi kemudian
dibandingkan dengan hasil perhitungan yang diperoleh (prediksi). Dari
perbandingan akan diperoleh perbedaan antara hasil prediksi dengan hasil
21
verifikasi apakah berbeda secara bermakna atau tidak, sehingga akan dapat
disimpulkan apakah hasil valid (dapat dipercaya) atau tidak valid (tidak dapat
dipercaya).
8. Monografi Bahan
a. Natrium Diklofenak
Natrium diklofenak merupakan suatu turunan asam fenil asetat
dengan nama kimia Natrium 2-[2-(2,6-diklorofenil)aminofenil]-1-
oksidoetanon. Rumus kimia dari natrium diklofenak adalah
C14H10Cl2NO2Na dengan bobot molekul sebesar 318,1. Zat ini merupakan
suatu asam lemah dengan pKa 4,2. Natrium diklofenak akan terion
menjadi ion Na+ dan anion diklofenak dalam air. Jarak lebur dari natrium
diklofenak ini antara 283-285 0C yang berupa serbuk hablur berwarna
putih yang higroskopis (Adeyeye & Li, 1990).
Gambar 3 . Struktur Kimia Natrium Diklofenak (Department of Health, 2009)
Natrium diklofenak sangat mudah larut dalam metanol dan juga
etanol, agak sukar larut dalam air dan asam asetat glasial, praktis tidak
larut dalam eter (Department of Helath, 2009). Natrium diklofenak
merupakan suatu analgesik non-steroid, dimana pada umumnya
22
diformulasikan dalam bentuk lepas lambat. Untuk memfasilitasi pasien
yang menginginkan aksi atau onset yang cepat dari natrium diklofenak
akhirnya dibuat dalam sedian FDT. Untuk meningkatkan kelarutan dari
diklofenak dalam air maka pada pembuatan FDT digunakan garam
natrium dari diklofenak.
b. Ac-Di-Sol®
Ac-Di-Sol® merupakan sebuah merek dagang dari sebuah zat yang
bernama croscarmellosa sodium yang diproduksi oleh FMCBiopolymer.
Ac-Di-Sol® merupakan senyawa Carboxymetilcellulose yang mengikat
garam natrium dengan ikatan silang (crosslinked) dengan ikatatan O-
carboxylmethylatedcellulose yang mampu memfasilitasi disintegrasi cepat
di dalam air. Zat ini mempunyai mekanisme ganda yaitu penyerapan air
(water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang
akan menyebabkan suatu sediaan padat terdisintegrasi secara cepat
(Department of Health, 2009).
Gambar 4 . Struktur Kimia Ac-Di-Sol® (Rowe dkk., 2006)
Ac-Di-Sol® dapat digunakan baik dalam metode kempa langsung
atau pun dalam metode granulasi basah. Saat digunakan dalam granulasi
23
basah, Ac-Di-Sol® harus ditambahkan dalam kedua fase yaitu dalam fase
basah dan kering (intragranularly dan extragranularly) sehingga
kemampuan penyerapan dan kemampuan pembengkakan
superdisintegrant lebih baik. Konsentrasi Ac-Di-Sol® hingga 5% b/b dapat
digunakan sebagai superdisintegrant pada tablet, meskipun biasanya 2%
b/b digunakan dalam tablet yang dibuat dengan metode kempa langsung
dan 3% b/b dalam tablet dengan metode granulasi basah (Rowe dkk.,
2009).
c. Avicel® PH 102
Avicel® adalah merek dagangdari FMCBiopolymer yang
komponen penyusunnya adalah microcrystaline cellulose. Avicel®biasa
digunakan sebagai filler binder dalam pembuatan tablet. Namun ternyata
Avicel® juga biasa digunakan sebagai adsorben, bahan pensuspensi,
pengisi tablet dan kapsul, bahkan biasa digunakan juga sebagai
superdisintegrant. Avicel® memiliki pemerian bahan berupa partikel putih,
tidak berbau dan tidak berasa. Avicel® dapat ditemukan di pasaran dengan
nama dagang yang berbeda-beda berdasarkan ukuran partikel dan
kandungan air dan setiap seri dan jenisnya memiliki karakteristik yang
berbeda satu sama lain dan dipergunakan untuk tujuan yang spesifik pula.
Contoh Avicel® di pasaran antara lain Avicel® PH 101, Avicel® PH 102,
Avicel® PH 103, Avicel®PH 200, Avicel® PH 301, Avicel® 302, dan
masih banyak jenis yang lainnya (Guy, 2009).
24
Gambar 5. Struktut Kimia Microcrystalline Cellulos (Guy, 2009)
Ukuran partikel dan kadar air pada Avicel®PH 102 telah dirancang
sehingga biasa digunakan sebagai bahan pengisi tablet dalam metode
kempa langsung. Diameter rata-rata pada partikel Avicel® PH 102 adalah
100 µm dan kandungan airnya tidak lebih dari 5%. Karakteristik Avicel®
yang seperti ini lah yang akan memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas
dari campuran bahan tablet yang lain sehingga tablet dapat dibuat dengan
metode kempa langsung (FMCBiopolymer, 2005). Avicel®akan memiliki
peran yang berbeda pada persentase bobot tablet yang berbeda pula.
Avicel® bisa berfungsi sebagai adsorben pada persentase 10%-90%,
antiadheren 5%-20%, pengikat / pengisi kapsul 20%-90%, penghancur
5%-15%, dan sebagai Filler Binder 20%-90%. Penggunaan Avicel®
sebagai Filler Binderakan memperbaiki sifat kekerasan dan kerapuhan
pada tablet. Sifat Filler Binder yang dimiliki Avicel® ini tidak akan
menghalangi penetrasi air ke dalam matriks sehingga tidak akan
mempengaruhi kemampuan disintegrasi pada FDT (Guy, 2009).
d. Crospovidone
Crospovidone adalah bubuk amorf putih kekuningan secara khas
dengan spray-dried dengan ukuran partikel yang relatif halus.
25
Crospovidone memiliki sedikit baudan rasa yang samar. Sinonim dari
crospovidone adalah acetic acid vinyl ester, polymer with 1-vinyl-2-
pyrrolidinone, copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate in a
ratio of 3 : 2 by mass, copolyvidone, copovidonum, Kollidon VA 64;,
Luviskol VA, Plasdone S-630, poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinylacetate),
polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, PVP/VA, PVP/VA
copolymer. Crospovidone berfungsi sebagai film-forming agent,
granulation aid,dan tablet binder.
Gambar 6 . Gambar Struktur Kimia Crospovidone (Rowe dkk., 2009)
Crospovidone digunakan sebagai bahan pengikat tablet, film-
former, dan sebagai bagian dari bahan matriks yang digunakan dalam
formulasi tablet lepas-terkontrol. Dalam pembuatan tablet, crospovidone
dapat digunakan sebagai bahan pengikat dalam kempa langsung maupun
dalam granulasi basah. Crospovidone juga sering ditambahkan sebagai
agen pembentuk film (Rowe dkk., 2009).
e. Manitol
Manitol mempunyai sinonim nama yaitu D-Mannitol, Cordycepic
acid, C*PharmMannidex, E421, Emprove, manna sugar, D-mannite,
26
mannite, mannitolum, Mannogem, Pearlitol. Manitol mempunyai rumus
molekul C6H14O6 dengan berat molekul 182,17. Manitol merupakan bubuk
kristal putih yang tidak berbau. Manitol mempunyai rasa manis sebanding
dengan glukosa dan setengah dari manisnya sukrosa dan memberikan
sensasi manis di mulut. Manitol larut dalam basa (1:83) pada suhu 200 C,
agak sukar larut dalam etanol 95% (1:5,5), memiliki jarak lebur 116-
1180C. Manitol dapat berfungsi sebagai diluent, plasticizer, sweetening
agent,tablet and capsule diluents, therapeutic agent, tonicity agent.
Manitol biasa digunakan sebagai bahan pengisi tablet oleh industri-
industri farmasi. Manitol merupakan bahan yang tidak bersifat higroskopis
sehingga dapat digunakan untuk eksipien tablet dengan bahan aktif atau
bahan penghancur yang sensitif terhadap kelembaban. Granul yang
mengandung manitol memiliki keuntungan yaitu dapat dikeringkan dengan
mudah.
Gambar 7 . Struktur Kimia Mannitol (Rowe dkk., 2009)
Manitol secara luas digunakan dalam formulasi farmasi dan produk
makanan. Terutama dalam sediaan farmasi digunakan sebagai diluents
(10-90 % b/b) dalam formulasi tablet. Manitol dapat digunakan dalam
metode kempa langsung dalam pembuatan tablet. Manitol umumnya
27
digunakan sebagai eksipien dalam pembuatan formulasi tablet kunyah
karena memberikan rasa manis, sensasi dingin dan mouth feel (Rowe dkk.,
2009).
f. Menthol
Menthol memiliki nama kimia (1RS,2RS,5RS)-5-Methyl-2-(1-
methylethyl) cyclohexanol. Menthol ini memiliki sinonim
Hexahydrothymol, 2-isopropyl-5-methylcyclohexanol, 4-isopropyl-1-
methylcyclohexan-3-ol, 3-p-menthanol, p-menthan-3-ol, dlmenthol,
mentholum racemicum, menthomenthol, mentoli, mentolis, peppermint
camphor, racemic menthol. Menthol memiliki rumus kimia C10H20O
dengan berat molekul 156,27.
Gambar 8 . Struktur Kmia Menthol (Rowe dkk., 2009)
Menthol adalah diaglomerasi free-flowing atau bubuk kristal, tidak
berwarna, prismatic, kristal mengkilap, memiliki rasa dengan bau yang
khas dan kuat. Bahan ini melebur pada suhu 340 C dan sangat mudah larut
dalam etanol 95%, sangat sukar larut dalam gliserin dan praktis tidak larut
dalam air. Menthol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu
kurang dari 250C untuk menghindari sublimasi yang dapat merubah bentuk
kristalnya. Pada sediaan tablet, menthol kristal biasanya digunakan pada
28
rentang kadar 0,2-0,4% dan dilarutkan terlebih dulu dalam etanol baru
disemprotkan ke campuran granul atau serbuk, ini artinya menthol tidak
ditambahkan dalam bentuk padat secara langsung. Menthol memiliki
inkompatibilitas dengan kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol
dan timol (Rowe dkk., 2009).
g. β-siklodekstrin
β-siklodekstrin atau beta-cycloamilosa, atau beta-dekstrin, atau
siloheptaamilase (C42H70O35) merupakan oligosakarida siklik yang
mengandung tujuh unit glukosa. Pemeriannya adalah berupa serbuk
berwarna putih, tidak berbau dan memiliki rasa manis.
Molekul β-siklodekstrin memiliki struktur yang kaku dan memiliki
rongga di bagian tengahnya karena berbentuk seperti ember. Sifat
hidrofobik terdapat pada rongga bagian dalam dan rongga bagian luar
bersifat hidrofilik. Hal ini kemudian menyebabkan siklodekstrin dapat
membentuk kompleks dengan berbagai molekul obat dengan rongga di
dalamnya. Hal ini salah satunya ditujukan untuk menutupi atau
menyelimuti rasa obat yang tidak menyenangkan (Cook dkk., 2009).
Gambar 9. Struktur Kimia β-siklodekstrin
29
h. PEG-4000
Polyethylene Glycol atau sering disebut Macrogol merupakan suatu
polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dengan air. Polyethylene
Glycol memiliki nama kimia α-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl)
dengan rumus molekul HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana merupakan
rerata nomor grup oxyethylene. PEG memiliki beberapa jenis diantaranya
PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka
yang mengikuti PEG menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer
tersebut.
PEG dibawah 1000 biasanya berupa cairan, sedikit berwarna atau
berwarna kuning, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin tinggi nomor
PEG, maka cairan akan semakin viscous. Sedangkan PEG dengan bobot
lebih dari 1000 berbentuk padat, berwarna putih, berasa manis, dan
konsistensinya berupa pasta sampai berbentuk lilin.
Gambar 10 . Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2009)
PEG bersifat hidrofilik atau mudah larut dan bercampur dengan
air. Pada pembuatan sediaan tablet di industri, PEG biasa digunakan
sebagai lubrikan. Sifat hidrofilik dari PEG inilah yang akan menjadikan
tablet cepat hancur dalam air karena penetrasinya tidak terhalangi
30
seperti halnya pada penggunaan magnesium stearat atau talc sebagai
lubrikan yang bersifat hidrofob. Sehingga penggunaannya pada FDT
diharapkan mampu meningkatkan kecepatan penetrasi air ke dalam
tablet.
PEG stabil di udara dan dalam larutan. Meskipun PEG<200
bersifat higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik.
PEG harus disimpan di dalam wadah tertutup rapat, tempat yang kering,
dan sejuk. (Rowe dkk., 2009).
F. Landasan Teori
Pengobatan rheumatoid arthritis dengan FDT natrium diklofenak akan
lebih menguntungkan pada pasien geriatric karena akan memudahkan pemberian
dan memberikan onset yang cepat. FDT akan mampu terdisintegrasi membentuk
dispersi yang stabil di dalam air pada tempat pemberian seperti sendok.
Penambahan satu jenissuperdisintegrant maupun kombinasi dua buah
superdisintegrantmerupakan salah satu teknik pembuatan FDT yang paling umum
dan mudah digunakan.
Salah satu contohnya adalah Ac-Di-Sol® yang merupakan merek dagang
dari senyawa carboxymethyl cellulose. Zat ini akan mampu menarik air dan
mengembang ketika bersentuhan dengan air. Dengan demikian tentunya dengan
penggunaan Ac-Di-Sol® ini diharapkan akan memberikan percepatan waktu
disintegrasi pada FDT ini. Kadar Ac-Di-Sol® pada pembuatan FDT dengan
metode kempa langsung adalah 2-5% (Rowe dkk., 2009). Contoh lain untuk
31
superdisintegrant adalah crospovidone. Crospovidone biasa digunakan dalam
pembuatan tablet sebagai bahan penghancur dengan kadar 2-5% b/b untuk metode
granulasi basah, kering dan kempa langsung (Rowe dkk., 2009). Bentuk struktur
yang sangat berpori dari crospovidone akan mempercepat waktu disintegrasi,
karena air akan dengan cepat masuk ke dalam tablet dan menaikkan kecepatan
pembasahan tablet (Mohamed dkk., 2012). Crospovidone juga sangat dianjurkan
pemakaiannya pada obat-obat analgesik, seperti natrium diklofenak, asam
mefenamat dan parasetamol.Bahan ini juga dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutan obat-obat yang kelarutannya buruk, dengan teknik co-evaporation.
Sifat saling melengkapi pada kedua superdisintegrant ini akan
berpengaruh pada sifat fisik FDT. Mekanisme Ac-Di-Sol® yang membuat tablet
cepat terdisintegrasi dan mekanisme crospovidone yang membuat matriks tablet
cepat terbasahi akan menghasilkan sifat fisik yang optimum pada proporsi
tertentu.
Selain sifat fisik, sifat dari rasa juga harus diperhatikan dengan cara
membentuk kompleks natrium diklofekan dengan β-siklodekstrin. Rongga dalam
siklodekstrin yang bersifat hidrofobik dapat menutupi banyak bagian dari molekul
seperti gugus asam, ion-ion, halida, molekul alifatik, molekul alisiklik, dan
aromatik hidrokarbon melalui pengaruh fisika maupun afinitas kimia(Amado dkk,
2000).
32
G. Hipotesis
1. Kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan crospovidoneakan
mempengaruhi sifat fisik FDT natrium diklofenak serta pembentukkan
kompleks inklusi natrium diklofenak dalam β-siklodekstrin akan berpengaruh
terhadap penutupan rasa pahit dari FDT natrium diklofenak.
2. Pada proporsi tertentu dari kombinasi Ac-Di-Sol® dan crospovidoneakan
memberikan sifat fisik yang optimum terhadap FDT natrium diklofenak.