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AZIENDA PER I SERVIZI SANITARI N. 4 “MEDIO FRIULI”Evento Formativo Residenziale
I Nuovi Anticoagulanti Orali
Paolo RossiSOC Medicina Interna 1Azienda Ospedaliero-Universitaria “S. Maria della Misericordia”
Corno di Rosazzo, 5 dicembre 2013
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I farmaci:I farmaci:
• eparina standard (e.v. o s.c.)eparina standard (e.v. o s.c.)• eparine a basso peso molecolare (s.c.)eparine a basso peso molecolare (s.c.)• antagonisti della vitamina K antagonisti della vitamina K • trombolitici (e.v.)trombolitici (e.v.)• nuovi anticoagulanti orali nuovi anticoagulanti orali
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La eparina si lega alla AT III trasformandola da un inibitore lento della trombina (e di altri fattori) in un inibitore rapido (formazione di un complesso ternario), indi si dissocia dal complesso ed è disponibile per ulteriore legame
Eparina, meccanismo d’azione
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Eparina e derivatiEparina e derivati
Antithrombin binding site
PentasaccharidesLMWHsUFH
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Eparina, azioni antiemostatiche Eparina, azioni antiemostatiche effettoeffetto commentocommento
si lega alla AT-III e catalizza si lega alla AT-III e catalizza l’inattivazione dei fattori IIa, Xa, l’inattivazione dei fattori IIa, Xa, IXa, e XIIaIXa, e XIIa
meccanismo più importante per meccanismo più importante per l’effetto anticoagulante, prodotto da l’effetto anticoagulante, prodotto da un terzo delle molecole di eparina un terzo delle molecole di eparina (quelle contenenti il pentasaccaride (quelle contenenti il pentasaccaride che lega AT-III)che lega AT-III)
si lega al cofattore II e catalizza la si lega al cofattore II e catalizza la inattivazione del fattore IIainattivazione del fattore IIa
l’effetto anticoagulante richiede l’effetto anticoagulante richiede concentrazioni elevate di eparina e si concentrazioni elevate di eparina e si verifica allo stesso grado con bassa o verifica allo stesso grado con bassa o elevata affinità della eparina per la AT-IIIelevata affinità della eparina per la AT-III
si lega alle piastrinesi lega alle piastrine inibisce la funzione delle piastrine e inibisce la funzione delle piastrine e contribuisce all’effetto emorragico della contribuisce all’effetto emorragico della eparina. Le frazioni ad alto peso eparina. Le frazioni ad alto peso molecolare hanno un effetto maggiore molecolare hanno un effetto maggiore rispetto a quelle a basso peso. rispetto a quelle a basso peso.
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Eterogeneità della eparinaEterogeneità della eparinaattributoattributo caratteristichecaratteristiche
dimensionidimensioni peso molecolare medio: 515000 Da; peso molecolare medio: 515000 Da; range: da 3000 a 30000 Darange: da 3000 a 30000 Da
attività anticoagulanteattività anticoagulante solo un terzo delle molecole contiene solo un terzo delle molecole contiene il pentasaccaride ad alta affinità, il pentasaccaride ad alta affinità, indispensabile per l’attività indispensabile per l’attività anticoagulanteanticoagulante
clearanceclearance le frazioni ad alto peso molecolare le frazioni ad alto peso molecolare sono rimosse dal plasma più sono rimosse dal plasma più rapidamente di quelle a basso pesorapidamente di quelle a basso peso
Il pentasaccaride (la parte attiva della molecola di eparina)
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Eparine a basso peso molecolare (EBPM)
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Anticoagulanti orali (AO)Anticoagulanti orali (AO)
• meccanismo: inibizione della rigenerazione della meccanismo: inibizione della rigenerazione della vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di KH2 inibisce la attivazione (attraverso la KH2 inibisce la attivazione (attraverso la carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti: II, VII, IX, e X;K dipendenti: II, VII, IX, e X;
• inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere azione procoagulante;azione procoagulante;
• relazione dose-effetto molto influenzata da fattori relazione dose-effetto molto influenzata da fattori genetici e ambientali;genetici e ambientali;
• lento esordio della azione;lento esordio della azione;
• necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina). necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina).
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New anticoagulants
TFPI (tifacogin)TFPI (tifacogin)
Fondaparinux Fondaparinux IdraparinuxIdraparinux
ApixabanApixabanRivaroxaban Rivaroxaban EdoxabanEdoxabanBetrixabanBetrixabanYM150YM150TAK 442TAK 442
DabigatranDabigatran
ORALORAL PARENTERALPARENTERAL
DX-9065a DX-9065a
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)sTM (ART-123)
Adapted from Weitz JI & Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853.
TTP889TTP889
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NEJM 2013;369:1206-14
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HAS-BLED (low risk: 0-1, medium risk: 2, high risk: ≥3) scores.
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Dabigatran does not provide the same degree of cardioprotection as warfarin, and the underlying risk of cardiac disease must beconsidered. It may be the first agent that clinicians use that does not have a similar protective effect against cardiac and neurological risk.
MJA 2013;198:356
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Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011
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NEJM 2013;368:709
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Rivaroxaban 2 x 15 mg/die per 3 settimane, poi 1 x 20 mg/die
Giorno 1
EINSTEIN-TVP/PE: rivaroxaban
‘Approccio con unico farmaco’
VKA
LMWH sc*
Giorno 1 Giorno 6 -11
Attuale schema di trattamento del TEV: due anticoagulanti
LMWH scRE-COVER : dabigatrane pretrattamento con LMWH
*o UFH o fondaparinux
1. RE-COVER Study Information. Trial ID: NCT00291330. http://clinicaltrial.gov/2. RE-COVER II Study Information. Trial ID: NCT00680186. http://clinicaltrial.gov/3. EINSTEIN-TVP Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00440193. http://clinicaltrials.gov/4. EINSTEIN-PE Evaluation Study Information. Trial ID: NCT00439777. http://clinicaltrials.gov/
TVP - EP
dabigatran 2 x 150 mg al giorno
‘Bridging’
‘Switching’
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NEJM 2010;363:26
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NEJM 2012;366:14
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NEJM 2013;368:513-23
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Warfarin Warfarin (target INR 2-3)(target INR 2-3)
Apixaban 5 mg oral twice dailyApixaban 5 mg oral twice daily(2.5 mg BID in selected patients)(2.5 mg BID in selected patients)
Primary outcome: stroke or systemic embolismPrimary outcome: stroke or systemic embolism
Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death primary outcome, major bleeding, death
RandomizeRandomizedouble blind, double blind,
double dummydouble dummy(n = 18,201)(n = 18,201)
Inclusion risk factorsInclusion risk factorsAge ≥ 75 years Age ≥ 75 years Prior stroke, TIA, or SEPrior stroke, TIA, or SEHF or LVEF ≤ 40%HF or LVEF ≤ 40%Diabetes mellitusDiabetes mellitusHypertensionHypertension
Inclusion risk factorsInclusion risk factorsAge ≥ 75 years Age ≥ 75 years Prior stroke, TIA, or SEPrior stroke, TIA, or SEHF or LVEF ≤ 40%HF or LVEF ≤ 40%Diabetes mellitusDiabetes mellitusHypertensionHypertension
Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device
Major exclusion criteriaMajor exclusion criteriaMechanical prosthetic valveMechanical prosthetic valveSevere renal insufficiencySevere renal insufficiencyNeed for aspirin plus Need for aspirin plus thienopyridinethienopyridine
Major exclusion criteriaMajor exclusion criteriaMechanical prosthetic valveMechanical prosthetic valveSevere renal insufficiencySevere renal insufficiencyNeed for aspirin plus Need for aspirin plus thienopyridinethienopyridine
Atrial Fibrillation with at Least One Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for StrokeAdditional Risk Factor for Stroke
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Stroke/Systemic EmbolismStroke/Systemic Embolism
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ISTH Major BleedingISTH Major Bleeding
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Intracranial BleedingIntracranial Bleeding
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Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) preventedyears) prevented
6 Strokes6 Strokes
15 Major bleeds15 Major bleeds
8 Deaths8 Deaths
per 1000 patients treated.
4 hemorrhagic
2 ischemic/uncertain type
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ApixabanApixabanbbb
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Studies on the potential for interactions between Studies on the potential for interactions between
apixaban and other drugsapixaban and other drugs
1. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1196.2. Frost C et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1123.3. Upreti VV et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1117.4. Vakkalagadda B et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1124.
ConcomitantMedication Summary and Potential Clinical Impact
Digoxin1 No interaction
Diltiazem2 Diltiazem is a moderate inhibitor of CYP3A4. Administration of diltiazem with apixaban resulted in a 31% and 40% increase in apixaban Cmax and AUC(INF)
Famotidine3 No interaction
Ketoconazole2 Ketoconazole is a potent inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of Pgp. Coadministration of ketoconazole with apixaban resulted in a 62% and 100% increase in apixaban Cmax and AUC(INF)
Rifampicin4 Rifampicin is a potent inducer of CYP3A4 and P-gp. Rifampin reduced apixaban Cmax and AUC(INF) by 42% and 54%. Apixaban bioavailability was reduced by 25%
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NEJM 2013;369:799
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NEJM 2011;365:8
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Nuovi anticoagulanti orali
Aspetti da considerare nei pazienti neoplastici:
Possibili interazioni con farmaci antitumorali
Mancanza di antidoti
Possibile difficoltà nell'assunzione orale
Difficoltà a ridurre la dose rispetto a LMWH
Potenziali vantaggi sul rischio di sanguinamento
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Nuovi anticoagulanti orali
Necessità di maggiori informazioni da studi in fase IV su:
Pazienti anziani
Pazienti con insufficienza renale
Pazienti neoplastici
Pazienti pluripatologici
Pazienti con peso corporeo estremo
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32 anni, maschio
Portatore di sindrome dello stretto toracico
A 33 anni trombosi venosa ascellare ed omerale dx, trattato con warfarin per 1 anno
Dopo 8 anni recidiva di trombosi venosa ascellare e omerale dx, trattata con warfarin
6 mesi dopo l’inizio della TAO, si ricovera per ematemesi da ulcera peptica duodenale; Viene trattato con terapia farmacologica e sospesa la TAO.
Ecografia compressiva negativa. Dosaggio D-dimero: 450
Riprendere la TAO ?
Se sì, con quale farmaco e per quanto tempo ?
Altre indicazioni ?