az ich q3d iránymutatás implementálása workshop 2017- ich q3d... · magisztrális) esetén →...
TRANSCRIPT
![Page 1: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/1.jpg)
Az ICH Q3D iránymutatás implementálása
Cseh Zsoltné Pálos AndreaOGYÉI Gyógyszer-engedélyezési Főosztály
MAGYOSZ, 2017. november 22.
![Page 2: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/2.jpg)
Miről is lesz szó…
▪ Új iránymutatás – hatálya, következményei
▪ Gyógyszerkönyvi változások
▪ Az elemszennyezők forrásai, osztályozása, PDE értékek
▪ Kockázatelemzés, kockázatértékelés
▪ Implementálási stratégiák
▪ A kockázatelemzés dokumentálása
▪ Mikor kell módosítást benyújtani?
2
![Page 3: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/3.jpg)
Új iránymutatás
3
![Page 4: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/4.jpg)
Az új iránymutatás kidolgozásának okai
NEM azért, mert a korábbi szabályozás egészségügyi kockázatot jelentett – nincs új kockázati faktor!
Globális harmonizáció, átfogóbb szabályozás szükségesA nehézfém vizsgálat elavultAz elemszennyezők ellenőrzése fejlődött →adott elemre specifikus, érzékeny vizsgálati módszerek
állnak már rendelkezésre
4
![Page 5: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/5.jpg)
ICH Q3D hatálya
2016 júniusátólúj készítményekre – újés ismert hatóanyagot tartalmazó készítmény esetén is
2017 decemberétőlmár forgalomban lévő készítmények
Módosításokra is!
- szintetikus hatóanyagok- proteinek, polipeptidek
(rekombináns és nemrekombináns is)
- protein és polipeptidszármazékok, konjugátumok
- szintetikus polipeptidek, polinukleotidok, poliszacharidok
5
![Page 6: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/6.jpg)
ICH Q3D hatálya nem terjed ki
▪ növényi készítmények▪ radioaktív gyógyszerkészítmények▪ vakcinák, sejtmetabolitok▪ DNS készítmények▪ allergén kivonatok▪ sejt, teljes vér, sejtes vérkomp., vér és plazma és ezek
származékai▪ nem szisztémás keringetésre szánt dializáló oldatok▪ fejlett terápiás készítmények▪ terápiás céllal adott elemek▪ klinikai fejlesztés fázisában
6
![Page 7: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/7.jpg)
Mi az új az ICH Q3D-ben?
ICH Q3D
minden elemszennyező forrás(szándékos és potenciális is)
fókusz: készítmény szennyezőitöbb elem: PDE 24 elemreosztályozás: toxikusság és
előfordulás valószínűségekockázatelemzés (ICH Q8-11)kontroll és felelősség a
készítmény gyártó kezében
EMA iránymutatás EMEA/CHMP/SWP/4446/2000
főként katalizátorok, reagensek(szándékosan hozzáadott elemek)
fókusz: hatóanyag(segédanyagok)PDE 14 elemreosztályozás toxikusság alapjánkockázatelemzést nem említi, de
nem is zárja kikontroll és felelősség elsősorban
a hatóanyaggyártó kezében
7
![Page 8: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/8.jpg)
A Q3D bevezetésének következményei
Változások a Gyógyszerkönyvben
8
![Page 9: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/9.jpg)
Nehézfém vizsgálat
Valamennyi egyedi cikkelyből törlésre kerül,a törlés folyamatos a Ph.Eur 9.0-től kezdődően(implementálás: 2017. január 1.)kivéve: - csak állatgyógyászati alkalmazásra szánt hatóanyagok
- természetes, főleg bányászott (segéd)anyagok cikkelyei
De! ez nem mentesíti a gyártókat a releváns esetekben az elemi szennyezők ellenőrzésének szükségessége alól!
A 2.4.8 „Heavy metals” általános fejezet marad
9
![Page 10: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/10.jpg)
Specifikus elemszennyezők vizsgálata
A gyártási eljárásból eredő 1, 2a, 2b, 3 osztályú elemekre vonatkozó vizsgálatokat törlik az egyedi cikkelyekből
→ a 2034 általános cikkely „Production section”-banutalás, hogy ez ennek ellenére továbbra is a hatóanyaggyártó felelőssége marad.
Kivétel:- természetes eredetű anyagok esetén- A Q3D definíciója szerinti egyéb elemek (pl. Al, Fe)
10
![Page 11: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/11.jpg)
Új általános fejezetek, módosított módszerek a Ph.Eur.-ban
Ph.Eur 9.3: 2018. január 1-től hatályosÚj általános fejezet:Chapter 5.20 „Metal Catalysts or Metal Residues”
→ az ICH Q3D szó szerinti átvételeMódosult a Chapter 2.4.20 is„Determination of Elemental Impurities” – útmutatás a
módszerfejlesztésre, minta előkészítésre, validálásra
11
![Page 12: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/12.jpg)
Általános cikkelyek
Gyógyszerkészítmények (2619)
▪ kereszthivatkozás az 5.20 általános fejezetre → ezáltal jogi kötő erő
▪ Az 5.20 hatályába nem tartozó termékek (pl. vet, magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége (Risk Management)
12
![Page 13: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/13.jpg)
Általános cikkelyek
Gyógyszeranyagok (2034)
▪ Magyarázat a nehézfém vizsgálat törlésére az egyedi cikkelyekből
▪ Az elemszennyezőket kockázatelemzéssel kell értékelni
▪ A szándékosan hozzáadott elemszennyezőkre követelmény szükséges
▪ A gyártásból eredő specifikus elemszennyezők → a hatóanyaggyártó felelőssége
13
![Page 14: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/14.jpg)
Az elemszennyezők lehetséges forrásaiÁltalában a legvalószínűbb források- lehet szándékosan hozzáadott (pl. katalizátor)- nem szándékosan hozzáadott, de potenciálisan jelen lévő
Kevésbé valószínű források: általában csekély hozzájárulásKockázatelemzés eredménye más készítményre/gyártóhelyre is felhasználható lehet
A teljes kockázat értékeléséhez e források mindegyikét figyelembe kell venni.
14
![Page 15: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/15.jpg)
Elemszennyezők osztályozása
15
![Page 16: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/16.jpg)
Kockázatelemzésbe bevonandó elemek- Bármely osztályból a
szándékosan alkalmazott elemek(pl. katalizátorok, szervetlen reagensek)
- A 1 és 2A osztály elemeiminden alkalmazási mód esetén
- toxikusságuk- és előfordulásuk nagyobb
valószínűsége miatt
- Class 3 elemei (orális toxicitás alacsony)- inhalációs alkalmazásnál és- parenterálisnál: Li, Sb, Cu
PDE < 500 g/nap
Rutin vizsgálat:1 és 2A osztály esetén is csak, ha a kockázatelemzés alapján erre szükség van (potenciálisan jelen lévő elemszennyező)
16
![Page 17: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/17.jpg)
PDE értékek az ICH Q3D-ben
▪ több elemre (24) PDE érték
▪ alacsonyabb PDE csak a V és Ni esetében
▪ több esetben az új PDE magasabb
▪ Pd, Pt: PDE nem változott, de nem Class 1
▪ Mn, Fe, Zn kikerült a szabályozásból
▪ egyéb elemek – Q3D nem vonatkozik rájuk
▪ PDE értéket nem állapítottak meg – kis toxicitás vagy eltérő helyi szabályozások miatt: Al, B, Ca, K, Mg, Na, W
17
![Page 18: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/18.jpg)
Kockázatelemzés
ICH Q9 - Qualty Risk Management
18
![Page 19: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/19.jpg)
A kockázatelemzés lépései1. Az ismert és potenciális elemszennyezők azonosítása A kockázatelemzésbe bevonandó elemek közül melyek
lehetnek potenciálisan jelen az adott forrásban/készítményben
- potenciális elemszennyező nem azonosítható konklúzió és az alátámasztó információk dokumentálása
- egy vagy több potenciális elemszennyező azonosítható
2. A készítményben az adott elemszennyező szint értékelése- mért / előre jelzett szint és PDE összehasonlítása
3. Összegzés és dokumentálás- a rendszerbe épített kontrollok elegendőek- további kontrollra / intézkedésre van szükség
19
![Page 20: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/20.jpg)
Források azonosítása - kockázat értékelése
Elemzéshez felhasználható adatok (példák):- előzetes ismeretek- publikált irodalmi adatok- hasonló eljárások során kapott adatok- beszállítók által adott adatok / információk- készítmény komponensek analitikai vizsgálata- a készítmény analitikai vizsgálata
Figyelembe vehető faktorok (példák):- további feldolgozás során az elem eltávolításának hatékonysága- elem természetes előfordulási gyakorisága- lehetséges koncentráció-tartományok előzetes ismerete- készítmény összetétele
20
![Page 21: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/21.jpg)
Kockázat értékelésea mért/előre jelzett szint és a PDE összehasonlítása
PDE
Kontroll küszöb
(Control Threshold, C.Th)
PDE 30%-a
21
![Page 22: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/22.jpg)
Kontroll küszöb (Control Threshold)PDE 30%-aha az elemszennyező szintje konzisztensen alatta marad
elfogadható biztonsággal szintje a PDE-t nem lépi túl
Konzisztencia bizonyítása – a szórás figyelembevételével:- analitikai módszer szórása- az elemszennyező szintjének szórása az adott forrásban- elemszennyező szint szórása a készítményben
ezért:- 3 reprezentatív kereskedelmi tétel analitikai adatai vagy- 6 reprezentatív kísérleti tétel analitikai adatai
- néhány segédanyag (pl. bányászott) esetében több adatra is szükség lehet.
22
![Page 23: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/23.jpg)
Kockázat értékelés
Adott elemszennyező szintje a készítményben várhatóan konzisztensen a kontroll küszöb (PDE 30%-a) alatt:
további kontrollra/intézkedésre nincs szükség.
Bizonyítás – egyéb igazolás/indoklás hiányában:- 3 reprezentatív kereskedelmi tétel, vagy- 6 reprezentatív kísérleti tétel analitikai adataival
C.ThElemszennyező a kontroll küszöb alatt
23
![Page 24: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/24.jpg)
Kockázat értékelés
További kontroll/intézkedésSzükséges, például:
- gyártási lépések módosítása elemszennyező C.Th alá csökken- gyártásközi ellenőrzések (IPC-k) beiktatása- specifikációs limitek meghatározása pl.
- segédanyagok, egyéb anyagok, pl. köztitermékek, - hatóanyag, vagy a készítmény esetén,
- megfelelő csomagolás kiválasztása
Elemszennyező a kontroll küszöb felett
PDE
C.Th
24
![Page 25: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/25.jpg)
Kockázat értékelés
Ha a további intézkedések - technikailag nem kivitelezhetők- nem vezettek eredményre
bizonyos esetekben a megállapított PDE-nélmagasabb érték is alkalmazható
PDE
C.Th
25
Elemszennyező a PDE felett
![Page 26: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/26.jpg)
Ha a PDE magasabb, mint a megállapított…
például:- rövid idejű adagolás- szakaszos adagolás- bizonyos indikációk (életet veszélyeztető, fedezetlen gyógyszerigény, ritka betegségek)
Alapos magyarázat, indoklás(amely kitér a gyógyszerkészítmény biztonságára, hatásosságára és minőségére is) valamint hatósági értékelés és elfogadás (módosítás benyújtása) szükséges
26
![Page 27: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/27.jpg)
PDE eltérő alkalmazási mód esetén
Az iránymutatásban leírt elveket kell alkalmazni
Az így kapott PDE lehet magasabb, de alacsonyabb is
A számítás módja lehet például:- kiindulás az orális PDE-ből (de tudományos alapokon a p/i PDE
megfelelőbb lehet)- lokális hatás várható?
- ha igen: szükséges a PDE-t módosítani?ehhez össze kell hasonlítani a lokális hatást kiváltó dózist/expozíciót, azzal a hatással, amit az alap PDE számításánál figyelembe vettek
- ha nem: nem kell a PDE-t módosítaniHa lehetséges, akkor a kívánt alkalmazás esetén a biohasznosulás értékelése
és ennek összehasonlítása az alapul vett PDE esetében figyelembe vett biohasznosulással- ha különbség van korrekciós faktort lehet alkalmazni (kettő aránya)
27
![Page 28: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/28.jpg)
Ahol nincs megadott PDE…
• Acceptable Level (AL) meghatározása szükséges
• Ilyenkor nem elég csak a kockázatelemzés
• A kockázat értékelést és a megállapított AI-t a hatóságnak is el kell fogadni (előzetesen)
• Amennyiben egyébként nincs szükség módosítás benyújtására, úgy IB (B.II.z) módosítás benyújtása szükséges
• Kivétel: konzervatív megközelítés alkalmazása esetén
28
![Page 29: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/29.jpg)
Konzervatív megközelítés
Az alkalmazási módhoz legmegfelelőbb PDE kiválasztása („worst case”)
29
PDE Route of administration
Oral topical, transdermal, rectal, vaginal
Parenteral implantation, ophthalmic, nasal
Inhalation endotracheopulmonary
![Page 30: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/30.jpg)
Implementálási stratégia
Lehetséges megközelítések
30
![Page 31: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/31.jpg)
Implementálási stratégia
31
![Page 32: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/32.jpg)
Lehetséges megközelítésekKészítmény komponensei felől: „Component Approach”
- elemi szennyező szint értékelése az egyes komponensekben- a komponensek hozzájárulásának összegzése- egyéb anyagok / készülék / csomagolás figyelembevétele- koncentráció számítás: Option 1, 2a vagy 2b szerint
Készítmény felől: „Drug Product Approach”- elemi szennyező szint meghatározása a készítményben- csomagolás, mint elemi szennyező forrás figyelembevétele- koncentráció számítás: Option 3 szerint
32
![Page 33: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/33.jpg)
„Component Approach”A komponensek elemszennyező hozzájárulásának összegzése, kockázatelemzés → szükség esetén megfelelő kontroll stratégiaA hatóanyag „eredete” szempontjából 2 lehetőség van:
- Hatóanyag saját gyártása: a készítménygyártó az összes lehetséges forrást értékeli
- Kiszervezett hatóanyaggyártás: ASMF/CEP Holdertőlinformációk megszerzése
+Egyéb komponensek: A hatóanyaggyártókhoz hasonlóan a szükséges információk megadása - főként a természetes (bányászott) segédanyagok esetében
- Ha Ph.Eur anyag és a cikkely specifikus elemi szennyező követelményt tartalmaz: a cikkelynek meg kell felelni, de a kockázatelemzés szigorúbbat is megállapíthat
33
![Page 34: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/34.jpg)
„Drug Product Approach”
▪ kockázatelemzés a készítmény-tételek elemi szennyező tartalma alapján
▪ szükség esetén kontroll stratégia: specifikációs limit a készítményben
▪ analitikai adatok kockázatelemzés nélkül nem elegendők
▪ rutin kontroll elhagyása: részletesebb indoklás szükséges
34
![Page 35: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/35.jpg)
Q3D: implementálási stratégia
Utolsó lépésben bevitt elemszennyező→ elvárás a specifikációs követelmény- kivéve ha meggyőző bizonyíték van rá, hogy a PDE 30%-a alá
csökken - ha benyújtáskor nem áll rendelkezésre elegendő információ
arról, hogy mennyivel van az elemszennyező szintje a Kontrol küszöb alatt (PDE 30%-a) specifikációs limit + skip teszt
ASMF értékelése a CEP-hez hasonlóan- a kockázatelemzés elvárás a szándékosan hozzáadott elem-
szennyezőkről- javasolt a kockázatelemzés a többi potenciális elem-
szennyezőről
35
![Page 36: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/36.jpg)
A kockázat elemzés dokumentálása
36
![Page 37: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/37.jpg)
Dokumentálás a gyártóhelyen
ICH Q10 – Minőségbiztosítási rendszer részekéntA teljes kockázatelemzés dokumentációja (eljárás leírása,
felhasznált adatok, hivatkozások, az összefoglalást alátámasztó információk). Ellenőrzés: inspekció során
GMP-vel kapcsolatos eljárások az elemi szennyezőkkel való szennyeződés kizárására
Változáskezelési folyamatokRendszeres felülvizsgálati folyamatokA kockázatelemzéshez használt nyers adatok, minőségbiztosítási megállapodások, beszállítók minősítése, stb.
37
![Page 38: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/38.jpg)
Mi kerüljön a beadványba?
✓A választott kockázatelemző módszer leírása, és indoklása
✓Az elemzés eredményének összefoglalása, mely megfelelően és pontosan tükrözi a terméket és a gyártási folyamatot (napi dózis, segédanyagok specifikációja, gyógyszerforma stb)
✓ Az azonosított elemszennyezők megadása a mért vagy előre jelzett szintekkel.
✓ A reprezentatív kereskedelmi vagy kísérleti tételek analitikai adatai
38
![Page 39: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/39.jpg)
Mi kerüljön a beadványba?
• A kockázatelemzés konklúziója
• Az ICH Q3D-nek nem megfelelő határértékek biztonságosságának toxikológiai indoklása
• NEM részletes adatok, hanem az alkalmazott megközelítést megfelelően bizonyító összefoglaló
• Helye: általában a 3.2.P.5.5 fejezetben
39
![Page 40: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/40.jpg)
Forgalomban lévő készítmények esetén…. 2017. december
Kockázatelemzés szükséges MINDEN Q3D hatálya alá tartozó készítményre!
Amennyiben a kockázatelemzés alapján nincs szükség:▪ a kontroll stratégia változtatására (új specifikációs
követelmény, módszer, IPC, stb)▪ gyártási eljárás módosítására ▪ segédanyagok, reagensek cseréjére/módosítására
Módosítás benyújtása nem szükséges!
40
![Page 41: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/41.jpg)
Módosítás benyújtása nem szükséges, ha…
A hatóanyag hivatalos a Ph.Eur.-ban és a specifikációjából a „Nehézfém vizsgálat”
törlésre kerül (már nincs az egyedi cikkelyekben hivatkozás a 2.4.8-ra sem)
Helyette:
„ Gyógyszeranyagok” (2034) – kockázatelemzés
A módosított cikkelynek való megfelelés ELVÁRÁS
→ nincs szükség módosításra!
41
![Page 42: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/42.jpg)
Ellenkező esetben…
Módosítás benyújtása szükséges!• Nincs külön kategória a Q3D
megfelelősségre• A módosítás típusa: aszerint hogy mi a
változás (specifikáció, analitikai módszer, gyártástechnológia változás stb.)
• A kockázatelemzést mellékelni kell / a módosítás indokolni
42
![Page 43: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/43.jpg)
Módosítás benyújtása még szükséges, ha…
a hatóanyag NEM hivatalos a Ph.Eur.-ban és a specifikációjából a „Nehézfém vizsgálat”
törlésre kerül .
• IA típusú módosítás
• De! – indoklás nem szükséges
43
![Page 44: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/44.jpg)
Hasznos linkekICH Q3D Guideline:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/Q3D_Step_4.pdf
ICH Q3D audio presentation and ICH Q3D Implementation training package:
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
EMA implementation strategy:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/03/WC500222768.pdf
EU workshop on ICH Q3D from a quality perspective April 2016:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/events/2016/03/event_detail_001265.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3#
Latest press release on update on the ph. Eur. Policy on elemental impurities January 2017
https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_pheur_policy_on_elemental_impurities_update_january_2017.pdf
EDQM Implementation of ICH Q3D in the certification procedure:
https://www.edqm.eu/sites/default/files/implementation_of_ich_q3d_in_the_certification_procedure_august_2016.pdf
EDQM Webinar on Elemental Impurities 16 May 2017
https://www.edqm.eu/en/certification-suitability-training-resources
44
![Page 45: Az ICH Q3D iránymutatás implementálása workshop 2017- ICH Q3D... · magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022041717/5e4c37fb1e21ac18b54f74a6/html5/thumbnails/45.jpg)
Köszönöm a figyelmet!
Kérdések?
45