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Commission Évaluation Économique et Santé Publique 22 mai 2018

TRANSCRIPTION DES DÉBATS

AVERTISSEMENT

En application des articles L. 1451-1-1 et R. 1451-6 du code de la santé publique, la HAS réalise un enregistrement des séances de la commission de la transparence (CT), de la Commission d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) et de la Commission évaluation économique et santé publique (CEESP). Pour en faciliter la communication et la compréhension, la HAS a fait le choix de recourir à une transcription des débats par l’intermédiaire d’une société prestataire Cette prestation associe une saisie directe des débats par sténotypie et une transcription assistée par ordinateur ainsi qu’une relecture médicale. L’objet de cette transcription est de permettre de tracer le déroulé des débats dans un souci de transparence et non de fournir une information scientifique validée. En effet, malgré le professionnalisme de cette prestation, il peut persister dans le texte final des incongruités ou des inexactitudes liées à l’usage d’un vocabulaire hautement spécialisé ou à la nature même des échanges verbaux. La HAS n’effectue aucune validation de ces documents. La HAS rappelle que les seuls documents validés et opposables sont le procès-verbal de la séance et l’avis définitif de la Commission qui sont mis en ligne sur le site de la HAS. Pour la publication des transcriptions, et dans un but de protection du secret industriel et commercial, certains mots peuvent avoir été occultés. Les occultations éventuelles sont de la responsabilité de l’entreprise exploitant le produit évalué. Toute reprise d’un ou plusieurs extraits d’une transcription doit être accompagnée d’une mention en précisant la source et respecter la législation sur la publicité. Les membres des commissions s’expriment à titre personnel dans le cadre de leur mission d’expertise. Les agents de la HAS (chefs de services, adjoints, chefs de projet) représentent l’institution et s’expriment en son nom. La HAS rappelle que la connaissance des propos tenus en séance par les membres des commissions et les agents de la HAS ne peut en aucun cas justifier des contacts directs de quelque nature que ce soit avec ces personnes, lesquelles sont tenues à une obligation de confidentialité conformément à l’article R. 161-85 du code de la sécurité sociale.

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Avis d’efficience – Lutathera

Erwan AUTIN.- Le Lutathera est indiqué dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques, qui sont des tumeurs rares à évolutivité lente, et pouvant se développer en de multiples localisations de l’appareil digestif, avec une incidence qui est en faible augmentation. Elles sont asymptomatiques au stade précoce. Plus de 50 % de TNE-GEP sont diagnostiqués, donc à un stade inopérable ou métastatique.

L’âge moyen diagnostiqué se situe autour de 67 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme et les taux de survie pour les TNE-GEP bien différenciés sont d’environ 50 % à cinq ans et 40 % à 10 ans. Ce sont des taux qui sont variables selon la localisation du stade primitif.

Le Lutathera est un produit radio-pharmaceutique destiné à la radiothérapie interne vectorisée qui a une utilisation conditionnée à une imagerie positive de la tumeur au récepteur de la somatostatine et dont l’administration se fait en centre de médecine nucléaire, lors d’une hospitalisation de courte durée.

La place revendiquée dans la stratégie thérapeutique est un traitement de première intention avec, comme principale alternative, les thérapies ciblées, selon la localisation de la tumeur.

Le Lutathera a obtenu la désignation « médicament orphelin » en janvier 2008. En France, il y a eu des ATU nominatives et de cohortes respectivement en novembre 2013 et en avril 2015. Il y a également une utilisation dans le cadre d’un usage compassionnel dans 9 pays européens et aux États-Unis.

L’AMM concerne les patients adultes pour le traitement des TNE-GEP non « inaudible » sécables métastatiques progressives bien différenciées, donc G1 et G2, exprimant des récepteurs de somatostatine.

La revendication de l’industriel était un ASMR important et un ASMR II. Le prix revendiqué est de XXXXXXXXXXXXXXXXXX TTC par flacon, et la dépense moyenne annuelle par patient est de l’ordre de XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX.

La population cible estimée par l’industriel est entre 690 et 920 patients par an et la population prévalente pouvant être amenée à bénéficier d’un traitement par Lutathera n’a pas pu être estimée. Nous estimons une prévalence totale de 8856 patients français.

Le chiffre d’affaires à deux ans de commercialisation est estimé par l’industriel XXXXXXXXXXXXXXXXXXX d’euros. Il n’y a pas d’autres essais en cours identifiés, autres que ceux qui sont utilisés pour l’évaluation.

En ce qui concerne les principaux choix structurants et la modélisation, nous avons une analyse de type analyse par coefficacité par « inaudible », une analyse coût-utilité exprimée en euros par QALY. La perspective concerne les financeurs de soins : Assurance-maladie et reste à charge des patients. L’horizon temporel est de 20 ans, un taux d’actualisation à 4 %.

En ce qui concerne la population d’analyse, nous avons, d’une part, la population de patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen, en analyse de référence. Cela

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correspond à 66 % de la population en indication. Nous avons deux analyses exploratoires, sur les tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques. Ce sont des analyses exploratoires du fait des données utilisées.

Les options comparées en analyse de référence seront l’évérolimus, le taux « inaudible » mg.

Nous repréciserons cela dans les réserves. Nous avons une question sur la représentativité des options par rapport aux pratiques en France qui n’ont pas pu être déterminées de façon très claire.

Concernant la modélisation des sources de données, il s’agit d’un modèle de type aire sous la courbe, avec trois états de santé, survie sans progression, progression et décès. Les événements modélisés sont les événements indésirables et les arrêts de traitement.

S’agissant des essais mobilisés, il y a principalement l’essai NETTER-1, l’essai de phase 3, ayant inclus 229 patients dont 21 Français, et qui a comparé l’octréotide 60 mg au Lutathera plus l’octréotide 30 mg.

Il y a justement une extrapolation des courbes de Kaplan-Meier de cet essai pour le Lutathera plus octréotide et l’octréotide 60 mg ont été utilisés dans la modélisation. Pour inclure le comparateur qui était évérolimus, une méta-analyse en réseau a été réalisée. Il y a un certain nombre de limites qui entourent cette méta-analyse, notamment le manque de données par type de localisation de tumeur neuroendocrine, une forte hétérogénéité des populations, des traitements de référence avec des dosages différents selon les essais, en particulier sur l’octréotide. Cela se traduit par des résultats avec des intervalles de confiance extrêmement larges.

De ce fait, il a été fait le choix dans le modèle que seul le hazard ratio de la méta-analyse utilisée soit pour évérolimus, et que les données de l’essai NETTER-1 soient utilisées pour les deux autres traitements.

S’agissant des principaux résultats de cette analyse de référence, nous observons un coût de traitement de Lutathera de XXXXXXXXXXXXX, des années de vie gagnées de l’ordre de 4,45 ans, des années de vie ajustées sur la qualité de 3,35 pour un RDCR en coût par QALY de l’ordre de 60 000 euros.

Nous remarquons les résultats en termes d’analyse probabiliste que les courbes du Lutathera et d’évérolimus sont parallèles à partir d’une disposition « inaudible » de l’ordre de 80 000 euros par QALY et le reste. Cela traduit l’incertitude de la méta-analyse que nous avons débloquée.

En ce qui concerne les résultats des analyses déterministes, nous constatons qu’il y a les paramètres cliniques sur la survie et notamment les effets de traitement de l’évérolimus qui impliquent, lorsque nous les testons, que le produit évolue. Cela traduit encore cette incertitude, sur la méta-analyse notamment.

Nous vous présentons à titre d’information les résultats des analyses exploratoires. Dans les tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales, le RDCR est estimé à environ 70 000 euros par

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QALY. Dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, nous remarquons que le Lutathera est dominé.

En ce qui concerne les réserves que nous vous proposons, il y a trois réserves importantes qui viennent redéfinir l’objectif de l’évaluation et limiter la portée des conclusions. D’une part, le fait que la population d’analyse principale représente 66 % des patients de l’indication. La question de la représentativité des comparateurs retenus, puisque les données fournies ne permettent pas de documenter la proportion des comparateurs retenus, comparativement, le traitement administré en pratique courante selon le type de tumeur neuroendocrine. La troisième, c’est l’impossibilité d’évaluer l’efficacité du Lutathera seul, puisque nous avons des données uniquement en association à l’octréotide 30 mg et le statut de ce traitement n’est pas clair. Nous devons savoir s’il s’agit d’un traitement actif ou uniquement symptomatique. Cela ne correspond pas tout à fait à l’objectif de l’évaluation défini par l’industriel.

Nous avons ensuite une réserve importante sur l’incertitude et les limites qui questionnent la faisabilité de la méta-analyse en réseau, avec, comme je l’ai expliqué, un manque de données par type de TNE, une hétérogénéité des populations et les traitements de référence avec les dosages différents selon les essais, qui se traduit avec des intervalles de confiance très larges.

La cinquième réserve importante que nous proposons porte sur le choix du modèle paramétrique utilisé pour modéliser les courbes de survie, puisque nous avons une justification et une validation externe qui sont très insuffisantes, ce qui a un impact important sur les résultats de ces choix.

Les réserves qui suivent sont uniquement des réserves mineures. Nous en avons un certain nombre sur les données d’utilité, qui sont vraiment de l’ordre de remarques sur des points très précis. Je vais laisser Cléa vous présenter le projet d’avis.

Cléa SAMBUC.- Sur le contexte, nous vous rappelons quelle est l’évaluation proposée. Nous vous précisons aussi ce qu’Erwan vous a rappelé, le produit qui est un radio-pharmaceutique, ce que cela implique précisément. Le fait qu’il soit destiné à la radiothérapie interne vectorisée qui ne s’effectue que dans des centres de médecine nucléaire.

Nous précisons également que c’est un médicament conditionné par une imagerie positive de la tumeur, au récepteur de la somatostatine, et que cet examen permet de confirmer l’expression de ces récepteurs.

Cet examen est réalisé de manière systématique concernant ces tumeurs. Cela ne rajoute pas un examen supplémentaire par rapport à d’autres traitements.

Sur le contexte, nous rappelons de façon un peu standard tout ce qu’Erwan vous a rappelé au début de la présentation. Ce médicament a eu le statut de la désignation de médicament orphelin. Des ATU nominatives et de cohortes ont été octroyées. L’ASMR revendiquée est de niveau 2. Le chiffre d’affaires annuel prévisionnel à deux ans de commercialisation pleine se situe XXXXXXXXXXXXXXXXX d’euros. Nous précisons que, dans le cadre de ce dossier, la contribution de l’association de patients porteurs de tumeurs neuroendocrines diverses

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portant sur l’évaluation du Lutathera a été transmise à la HAS, point qui a fait l’objet d’une sous-commission.

Sur l’analyse de l’efficience, nous rappelons l’objectif de l’évaluation, et nous précisons que l’objectif de l’industriel est en accord avec la demande de remboursement, mais que la portée des résultats est limitée par rapport à l’objectif initial. En raison des données disponibles, les conclusions qui peuvent être retenues sur l’analyse de l’efficience concernent uniquement l’efficience de Lutathera dans le traitement des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen, en précisant entre parenthèses que cela représente 66 % environ de la population de l’indication.

Compte tenu des données disponibles, seules les analyses exploratoires ont pu être réalisées pour documenter l’efficience attendue dans les populations de tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales « inaudible ». Nous ne souhaitions pas mettre en avant ces résultats dans la mesure où il s’agit seulement d’analyses exploratoires.

En ce qui concerne la conformité méthodologique, la méthode sur laquelle repose l’analyse coût-résultat du produit dans la population de l’indication est acceptable, bien qu’elle soulève cinq réserves importantes. Nous remettons les cinq réserves concernées : la portée de la conclusion restreinte par rapport à l’objectif défini par l’industriel, la représentativité des comparateurs retenus insuffisamment documentée, l’impossibilité d’évaluer l’efficacité de Lutathera seul, contrairement à l’objectif d’évaluation, puisque nous n’avions des données uniquement en association à l’octréotide 30 mg. Les limites de la méta-analyse en réseau qui questionnent sa faisabilité, en précisant entre parenthèses que c’est notamment lié au manque de données par type de TNE, à l’hétérogénéité des populations portant sur les dosages qui sont différents selon les essais. Cela se traduit par des résultats avec des intervalles de confiance très larges.

Le choix du modèle paramétrique utilisé pour modéliser les courbes de survie, justification et validation externe insuffisantes, considérant l’impact important sur les résultats.

En ce qui concerne les résultats et les conclusions, compte tenu des réserves énoncées, l’analyse de référence proposée par l’industriel apporte une information sur l’efficience du Lutathera en association à l’octréotide 30 mg dans le traitement des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen, versus l’octréotide 60 mg et l’évérolimus.

Erwan l’a précisé, nous avons redéfini l’objectif en fonction des données qui étaient disponibles.

Au prix revendiqué et sous les hypothèses et les choix méthodologiques proposés par l’industriel, le RDCR à 20 ans de Lutathera versus l’évérolimus a été estimé à 59 769 euros par QALY. La probabilité que Lutathera maximise le bénéfice net au-delà d’un seuil de 60 000 euros par QALY est d’environ 50 %. Cette probabilité reste constante au-delà de ce seuil et est très proche de celle concernant l’évérolimus qui est de l’ordre de 40 % dont la cohorte d’acceptabilité est parallèle.

Par ailleurs, de nombreux choix hypothèses et sources peuvent modifier ces conclusions. Le Lutathera peut être dominé selon les choix retenus, en particulier concernant la modélisation et l’extrapolation des gains relatifs à la survie. Les résultats de l’analyse de

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référence sont incertains. Leur capacité à documenter l’efficience est à interpréter, notamment au regard de l’absence de données de survie globale matures, mais également « inaudible ». L’hétérogénéité des essais cliniques susceptibles de permettre une comparaison avec l’évérolimus, dans le scénario n’appliquant pas le gain de survie globale au-delà de la durée des essais, soit après 25 et 30 mois respectivement pour évérolimus et Lutathera.

Le RDCR de Lutathera versus évérolimus est estimé à 100 735 euros par QALY. Ce scénario permet d’estimer l’impact associé aux hypothèses d’extrapolation des courbes de survie globale, mais n’élimine pas l’incertitude associée aux limites de la comparaison indirecte avec l’évérolimus.

Compte tenu du positionnement de ce produit sur la frontière d’efficience et plus largement du manque d’informations sur la représentativité, en pratiquant les comparateurs, l’absence de comparaison robuste limite les conclusions.

Nous précisons qu’il n’y a pas d’impact budgétaire dans le cadre de ce dossier, mais tout est cohérent avec l’accord-cadre. Nous vous proposons comme conclusion : « Dans le traitement des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen, les résultats de l’analyse de référence présentés par l’industriel sont très incertains, en raison à la fois des hypothèses faites sur les gains de survie globale à long terme, et des limites de la comparaison indirecte avec évérolimus. À partir des données disponibles, il n’est pas possible d’estimer précisément le RDCR de Lutathera en association avec l’octréotide 30 mg versus l’évérolimus.

Au prix revendiqué, le RDCR se situe vraisemblablement entre 60 000 euros par QALY et 100 000 euros par QALY.

Considérant l’état actuel des connaissances, la CEESP n’est pas eu mesure de conclure à l’efficience du produit évalué dans l’ensemble de l’indication faisant l’objet de la demande de remboursement.

Concernant les données complémentaires, un recueil de données de survie réelle est attendu, afin de permettre d’avoir une analyse de l’efficience sur les populations de l’indication dans son ensemble. Des données de survie globale et des données de survie comparative avec des thérapies ciblées sont notamment attendues dans le cadre d’une demande de réévaluation. Les données sur la répartition des produits en pratique réelle pour renseigner la place du produit en vie réelle sont également attendues. » Je vous remercie de votre attention.

Christian SAOUT.- Merci. Nous avons deux rapporteurs, Martine et Françoise. Vous avez nécessairement des remarques.

Martine AUDIBERT.- Je n’ai pas grand-chose à dire. Nous avons échangé. Merci, Erwan et Cléa. Nous avons toutes les informations, notamment dans les cinq réserves importantes, et la conclusion reprend clairement ce que nous pensons de ce dossier.

Christian SAOUT.- Françoise.

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Françoise ROUDOT-THORVAL.- Je suis tout à fait d’accord avec Martine. Nous avons déjà tout discuté, tout dit. Je suis tout à fait d’accord avec les conclusions, mais nous ne sommes pas très surpris de ces problèmes de disposition de données, puisque ce médicament qui a le statut de médicament orphelin, a finalement eu l’AMM sur très peu de données. Uniquement un essai randomisé de phase 3 et un essai de phase 1 et 2 qui a permis d’avoir quelques données sur le pancréas.

Par ailleurs, s’il existe des recommandations de prise en charge de ces malades par les sociétés savantes, elles sont d’abord différentes selon le siège de la tumeur neuroendocrine, digestive, intestinale ou tumeurs pancréatiques et elles sont variées. Finalement, dans ces maladies qui ont une évolution lente, mais chronique et inexorable, un certain nombre de lignes de traitement sont laissées à la charge du praticien et de son patient. Nous ne sommes pas très surpris de cette grande hétérogénéité dans les études d’abord, et les patients des études, et également dans les traitements proposés. Nous ne savons pas du tout en vie réelle quelle est la part de marché de ces différents traitements donnés, même si c’est en RCP. Il s’agit ensuite d’une discussion entre le malade et le médecin.

En ce qui concerne la cible, nous arrivons à 900 nouveaux malades, naïfs de traitement. Une étude française publiée début 2018 s’intéresse à la tolérance des médicaments exprimée par les patients qui ont reçu au moins trois lignes de traitement. Les quelques malades qui ont reçu Lutathera ont toujours été en troisième ou quatrième ligne. Même s’ils revendiquent un traitement naïf, il est très probable qu’un bon nombre de malades déjà traités, donc prévalents, auront cette indication de Lutathera, même s’il n’est disponible que dans peu de centres, compte tenu de la nécessité de chambres protégées, plombées, comme nous disions dans le temps.

Pour terminer, nous avons une grande incertitude. Nous avons très envie d’avoir des données de survie un peu plus matures. Certes, la différence n’est pas significative, parce qu’il y a une exigence d’un risque alpha très faible, parce que c’est une analyse intermédiaire.

Nous avons quand même une différence de 0,009. Nous avons l’impression d’un gain de survie qui est une tendance importante, donc il serait intéressant de revoir cela. D’autant que ce traitement était parfaitement bien toléré aux dires des patients par rapport à évérolimus ou Futent, très mal toléré dans les tumeurs pancréatiques, de même que la chimiothérapie IV.

Je suis tout à fait d’accord avec les conclusions qui ont été portées et sur l’incertitude qui existe actuellement.

Christian SAOUT.- Nous espérons que le contenu du dernier paragraphe constitue une invitation à l’industriel à produire, mais ils sont rarement émus par ce dernier paragraphe.

Françoise ROUDOT-THORVAL.- Les données de survie...

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

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Françoise ROUDOT-THORVAL.- C’est aberrant de ne pas les avoir. Un certain nombre de malades ont été traités dans les ATU depuis 2013. Nous avons envie de voir ce que cela a donné, quels types de malades ont été traités. Ce sont manifestement les troisième et quatrième lignes qui ont été traitées. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Françoise ROUDOT-THORVAL.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Catherine LE GALESXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Catherine LE GALES.- J’avais une question sur la conclusion, sur laquelle nous ne revenons pas. Soyons bien clairs, vous utilisez le mot « vraisemblablement », mais nous avons un seuil, 50 %, ensuite… Nous avons des informations sur la prise de risque qu’il prend. Il y a l’information sur 60 à 100 000, pour autant, nous n’arrivons toujours pas à avoir un chiffre qui a un intervalle sur la disposition à payer qui permettrait, par exemple, d’atteindre un seuil de probabilité qui serait plus confortable que celui de 50 %. Je me demandais si c’était une information que nous souhaitions reprendre dans la conclusion ou si cela ne paraissait pas complètement indispensable dans ce dossier.

Quand nous sommes entre 60 et 100 000, ce sont bien les effets d’incertitude. Pour autant, cela ne règle pas le fait qu’évérolimus et cette association, en termes de probabilité, etc., restent dans un mouchoir. C’est juste pour le plaisir de vous entendre.

Emilie SAM.- La probabilité de Lutathera maximise le « inaudible » de 60 000 euros par QALY et dans « inaudible » de 50 %.

Catherine LE GALES.- C’est exact.

Emilie SAM.- Comme le RDCR varie entre 60 000 et 100 000, cela veut dire qu’au-delà de 100 000, ce sera toujours 50 %, puisque les deux courbes sont parallèles.

Catherine LE GALES.- C’est exact.

Emilie SAM.- J’ignore si nous pourrons réutiliser cela en comité, c’est très incertain.

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Catherine LE GALES.- La question que je posais concernant la probabilité de 50 % qui n’est pas très élevée…

Emilie SAM.- En général, c’est 80 %.

Catherine LE GALES.- En général, nous essayons de donner 50 et 80 % quand nous le pouvons, mais ce n’est pas systématique.

Cléa SAMBUC.- Il y a trois comparateurs. Nous excluons l’incertitude liée à la survie globale. Nous n’avons pas du tout réussi à exclure l’incertitude associée à la méta-analyse, qui est fragile, avec des intervalles de confiance très élevés, et qui font que les courbes sont très proches. Selon là où nous nous situons dans l’intervalle de confiance, nous changeons la conclusion. Ils ne pourront rien y faire. Sur la survie globale, nous pourrions en effet indiquer plus clairement que le « vraisemblablement » porte sur la question de la survie globale.

Catherine LE GALES.- Il me semble que ce sont deux choses différentes. Comme tu viens de le rappeler, dans un cas, il ne s’agit pas de dire que l’industriel n’a pas exploré, etc. Dans cette situation, il y a une incertitude.

Emilie SAM.- Au niveau des données, elles sont immatures, car l’essai clinique de phase…

Françoise ROUDOT-THORVAL.- Il n’a pas été atteint. C’était prématuré.

Emilie SAM.- Est-il possible d’envisager une remodélisation des données de survie globale ?

Erwan AUTIN.- Nous avons deux sources d’incertitudes principales, sur la survie globale, puisque la médiane n’a pas été atteinte, et nous pourrions imaginer des données à plus long terme. Il faut avoir en tête que cela n’enlèvera pas l’autre partie de l’incertitude qui est sur la comparaison avec l’évérolimus. Nous ignorons comment avoir des données un peu plus fiables. Cela explique aussi que nous avons du mal à aller plus loin dans l’interprétation. Nous avons une telle incertitude sur ce comparateur, que cela nous limite beaucoup pour avoir des conclusions un peu plus solides, en termes de niveau d’efficience précis.

Catherine LE GALES.- La seule chose qui me gêne, mais je me rallierai à l’ensemble la position générale, c’est que dans la conclusion, nous perdons un petit peu cette question. Mon point n’est pas de savoir si nous aurions pu, par modélisation économique, avoir un résultat qui permette d’avoir une probabilité plus élevée, 70 ou 80 %. Pour la CEEPS, il peut être intéressant qu’il sache, dans l’état actuel des données, qu’il n’est pas possible pour lui de trouver un prix dans lequel il n’aura pas une prise de risques de type 50 %-50 %. C’est juste cela. Cette information manque dans la conclusion.

Christian SAOUT.- Nous allons la mettre.

Catherine LE GALES.- Je suis peut-être la seule à penser cela.

Christian SAOUT.- Non. Il y a une intervention de Louis et de Jérôme.

Louis LEBRUN.- Sur l’ATU.

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Jérôme WITTWER.- C’est une question de précision. Lorsque nous regardons les courbes et surtout le nuage de points, l’incertitude n’est pas flagrante. Nous avons l’impression que c’est un nuage de points un peu standard. Nous devrions voir ce pourcentage augmenter. Nous avons du mal à comprendre pourquoi il n’augmente pas. Vous me suivez ?

Erwan AUTIN.- Cela a fait l’objet d’une réserve. Nous n’avons pas le nuage de points en multi-options. C’est pour cela que cela ne transparaît pas très bien.

Jérôme WITTWER.- OK. Vu le résultat, il y a beaucoup de points à gauche de la verticale. Effectivement, ne pas le faire apparaître dans l’avis est un peu gênant. Lorsque nous regardons ce nuage, nous pouvons penser que nous sommes sur un nuage un peu standard, où l’incertitude devrait baisser assez vite. Beaucoup de points à gauche doivent apparaître.

Christian SAOUT.- Finalement, ce nuage ?

Jérôme WITTWER.- Il faut insister sur...

Christian SAOUT.- Avec un autre outil, serait-ce plus parlant ?

Jérôme WITTWER.- Cela permettrait de comprendre ce plafond à 50 %.

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Emilie SAM.- XXXXXXXXXXXXXXXX

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXQue pourrions-nous faire avec ce nuage ?

Erwan AUTIN.- Nous pouvons préciser une phrase : « Compte tenu des limites de la méta-analyse et de l’incertitude relative, il n’est pas possible de déterminer une valeur de prix pour laquelle cette incertitude est réduite ». Nous pourrons reformuler.

Christian SAOUT.- Je sens que nous n’allons pas le voter tout de suite.

Erwan AUTIN.- Est-ce bien l’idée que nous voulions introduire ?

Catherine LE GALES.- Je serai d’avis de rajouter une phrase.

Jérôme WITTWER.- Nous sommes quasiment sur du pile ou face.

Catherine LE GALES.- Oui, c’est ce qui m’ennuie. Je suis caricaturale, pour avancer. Nous avons un risque de penser que le problème concerne uniquement le fait que nous soyons entre 60 et 100 000. Mais ce n’est pas juste cela, le problème, même si les raisons de ces problèmes ne sont pas de nature identique. C’est à la main de l’industriel. Il y a deux difficultés, un RDCR entre 60 et 100 000 euros par QALY, et par ailleurs, la probabilité plafonne à 50 %. Quelle que soit la décision que prendra la CEEPS, il accepte une prise de risque.

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Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Catherine LE GALES.- Peut-être faut-il réfléchir à une phrase pour ne pas oublier cette partie.

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Louis LEBRUN.- Avant ATU, j’ai deux petites remarques.

Christian SAOUT.- J’aimerais en terminer avec ATU et tu reviendras sur les remarques.

Louis LEBRUN.- D’accord. Pour l’ATU, dans les données complémentaires attendues peut-être serait-il correct d’ajouter en deuxième phrase : « La CEESP s’interroge notamment sur la disponibilité des données d’ATU ».

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Catherine RUMEAU-PICHON.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Christian SAOUT.- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Louis LEBRUN.- Dans le début de la première phrase du 1-3 sur l’analyse budgétaire, plutôt que selon les termes, j’aurais mis « d’après l’accord », parce que justement, les termes de l’accord ne sont pas ceux-là, puisque les termes de l’accord rappelés en bas de page parlent de la nécessité de déposer au-delà de 50 millions d’eurosXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Christian SAOUT.- « Vu l’accord-cadre ».

Louis LEBRUN.- Oui. La dernière phrase du point 4, le dernier paragraphe : « Considérant les actes et les connaissances, la CEESP n’est pas en mesure de conclure à l’exception du produit évalué dans l’ensemble de l’indicatif par lequel la demande de », je trouve la phrase un peu bancale. Tel que c’est formulé, nous nous attendrions à avoir un évalué qui se rapporte à produit. Or, cela se rapporte à l’efficience. Concluons-nous au sujet de l’efficience ? Dans ce cas, j’aurais mis : « N’est pas en mesure de conclure quant à l’efficience du produit. » J’aurais peut-être même enlevé le produit « évalué » pour éviter la question de savoir si cela se rapporte à « produit » ou à « efficience ». « La CEESP n’est pas en mesure de conclure à

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l’efficience du produit dans l’ensemble de l’indication faisant l’objet de la demande de remboursement ». Est-ce que cela ne trahit pas le sens ?

Christian SAOUT.- Oui, c’est bien comme cela. J’ai vu que vous avez marqué « vu », mais nous ne sommes pas tellement dans une formule de jugement. En même temps, il y a des considérants.

Louis LEBRUN.- « D’après l’accord », ou « selon l’accord ».

Christian SAOUT.- Y a-t-il d’autres remarques sur ce que magnifique dossier ? Tous les deux, sentez-vous que vous pouvez aménager tout cela ? Certainement, parfait.

Erwan AUTIN.- Oui.

Christian SAOUT.- Nous reprendrons la lecture en début d’après-midi pour un voteXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.

Erwan AUTIN.- Pour Lutathera, nous avons présenté les modifications que nous avons introduites. Sur l’analyse d’impact budgétaire, nous avons repris la formulation « d’après l’accord-cadre » et non pas « selon les termes de l’accord ».

En ce qui concerne la conclusion de la Commission, nous avons un peu repris la partie qui concernait la présentation des résultats. « À partir des données disponibles, il n’est pas possible d’estimer précisément le le RDCR de Lutathera en association avec le préotite 30 mg versus évérolimus au prix revendiqué. D’une part, considérant les données de survie globale disponibles en tenant compte de cette incertitude, le RDCR se situerait entre 60 000 euros par QALY et 100 000 euros par QALY. D’autre part, le manque de données robustes concernant la comparaison avec évérolimus ne permet pas de distinguer clairement les deux produits en termes d’efficience. La probabilité de maximiser le bénéfice net n’est jamais supérieure à 50 %. »

Nous avons supprimé également « le produit évalué » dans la phrase suivante. Nous avons ajouté une phrase sur les données d’ATU dans le paragraphe « données complémentaires attendues ».

Je reprends le premier paragraphe. « Un recueil de données en vie réelle est attendu, afin de permettre d’avoir une analyse de l’efficience sur la population d’indication dans son ensemble ». Nous avons précisé : « A ce titre, les données d’ATU constituent une source d’information en vie réelle qui sont attendues dès le dépôt d’une primo-institution.

Françoise ROUDOT-THORVAL.- En utilisant le terme « qui sont attendues », nous parlons au présent.

Cléa SAMBUC.- « Auraient été attendues ».

Christian SAOUT.- Y a-t-il des commentaires particuliers ? Parfait. Y’a-t-il des votes contre, des abstentions ? 19 votes.