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1
Avaliação genética do homem infértil
Edson Borges Jr.
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Declaração:
Declaro o recebimento de honorários para palestras e/ou
ensaios clínicos da Merck, Ferring e Abbott
(não relacionados ao assunto desta palestra).
Nenhum outro conflito de interesse para divulgar.
Resolução do Conselho Federal de Medicina
nº 1.595/2.000
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Fator masculino isolado: 20% - 30%
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Outros7% Endometriose
14%ESCA8%
Fator ovariano23%Fator Tubáreo
8%
Fator Masculino40%
4
DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE INFERTILIDADE
FERTILITY Medical Group, 2.005 – 2.018
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5
Taxa de Fecundidade
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Incidência de Criptorquidia
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Incidência de Câncer de Testículo
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Idade da Puberdade
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10
Declínio tempo-dependente na concentração espermática observada de 1965 to 2015
(r= -0.307, p<0.02; diminuição de 32.5%)
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Genética e Infertilidade Masculina
FERTILIDADEGENÉTICA
Gregor Mendel
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ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS EM HOMENS INFÉRTEIS
REFERÊNCIAS NºCROMOSSÔMOS
SEXUAISTOTALAUTOSSÔMOS
CHANDLEY (1979 )
ABRAMSSON et al (1982)
ZUFFARDI E
TIEPOLO (1982)
de GARDELLE et al (1983)
KOULISCHER E
SCHOYSMAN (1974)
20 (6.3)
51 (2.1)2372
342
2542
318
1000
MATSUDA et al (1989) 5 (1.7)295 0 (0)
175 (6.9)
6 (1.8)
33 (1.4)
13 (4.1)
27 (2.7) 33 (3.3)
215 (8.6)
10 (2.9)
YOSHIDA et al (1995) 1007 41 (4.1) 65 (6.5)
TOTAL 7876 295 (3.8) 399 (5.1)
5 (1.7)
18 (0.7)
40 (1.6)
4 (1.2)
7 (2.2)
6 (0.6)
24 (2.4)
104 (1.3)
NASCIDOS 94.465 131 (0.14) 232 (0.25) 366 (0.38)
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Alterações cromossômicas maiores &
densidade espermática
total homens ICSI 6,1% (134 / 2.190)
oligo moderada 2,37 %
oligo grave 14,55 %
azoospermia 18,71%
Gekas et al. Human Reprod 16:82-90, 2001Crausz et al. Nat Ver Urol, 15:369-84, 2018
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➢ alterações cromossômicas(Klinefelter / translocações)
➢ deleções gênicas (cromossomo Y)
➢ mutações genéticas (CFTR)
➢ outras doenças genéticas
(polimorfismos, mutações, gens de expressão testicular)
➢ doenças do imprinting
➢ ICSI – crianças diferentes??
Investigação Genética em Infertilidade Masculina
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➢ 1 / 500 homens
➢ 1- 2 % homens inférteis
➢ 2 - 5% oligo graves
➢ 5 - 10 % azoospérmicos
➢ 47, XXY = 90 % 46, XY / 47, XXY = 10 % (+ 30 cariótipos )
não disjunção meiótica do cromossomo X
(40 % paterna / 60 % materna)
fenotipo: alta estatura, obesidade, diminuição da inteligência,
acondroplasia, ginecomastia, testículos diminuídos / normais
> probabilidade de gerar prole c/ alterações genéticas
Síndrome de Klinefelter
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Outras alterações no cariótipo
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Translocação Robertsoniana
➢ Os braços curtos de dois
cromossomos não-homólogos
são perdidos e os fundem no
centrômero, formando um só
cromossomo.
➢ Confinado aos cromossomos
13, 14, 15, 21 e 22
➢ Espermatozóides alterados:
abortamento / síndrome Down
0,8% homens inférteis
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➢ 1:10.000 nascidos
➢ 3 - 13 % homens inférteis
➢ 5 - 20 % oligo grave / azoospérmicos
➢ braço longo do cromossomo Y
AZF a = SCOS syndrome (tipo I)
AZF b = maturation arrest
AZF c (daz) = SCOS c / focos espermatogênese (tipo II)
DAZ h = deleção no cromossomo 3
FERTILIDADE FUTURA DO FILHO ?
MicroDeleção do Cromossomo Y
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Microdeleções no cromossomo Y
AZFa – 5%
AZFb – 15%
AZFc – 60%
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AZFa
AZFb
AZFc
• 5%
• Ausência completa de células
germinativas
• Síndrome de células de Sertoli
Microdeleções no cromossomo Y
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• 15%
• Parada de maturação
Microdeleções no cromossomo Y
AZFa
AZFb
AZFc
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• 60%
• Amplo espectro
• oligozoospermia grave
• azoospermia
AZFa
AZFb
AZFc
Microdeleções no cromossomo Y
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Deleção parcial Y (gr/gr deleção)
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MicroDeleção parcial do Cromossomo Y
Uma relação entre deleções terminais AZFb+c e distúrbios anormais
do crescimento e distúrbios neuropsiquiátricos foi descrito.
A exclusão de dois genes que são expressos no sistema nervoso
central, NLGN4Y e KDM5D, pode ser responsável pela fenótipo
neuropsiquiátrico.
Castro, A. et al. Pseudoautosomal abnormalities in terminal AZFb+c deletions are associated
with isochromosomes Yp and may lead to abnormal growth and neuropsychiatric function.
Hum. Reprod. 32, 465–475 (2017).
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Fibrose Cística
Herança autossômica recessiva
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➢ 1 / 1.000 homens
➢ 1- 2 % homens inférteis
➢ 10 % azoospermias obstrutivas
➢ autossômica recessiva ( CFTR gen ) braço longo do cromossomo 7
forma mínima da fibrose cística (60-70%)
agenesia bilateral / unilateral dos deferentes
obstrução epididimária idiopática (47 %)
+ 2.000 MUTAÇÕES
Agenesia Congênita Bilateral dos Ductos
Deferentes
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Klinefelter: 7 - 13% azoospérmicos
MicroDeleleção Y: 2 - 20% oligo grave / azoospérmicos
CBAVD: 1 - 2% homens inférteis
10% azoospermias obstrutivas
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Mutação no gen receptor de andrógeno(Síndrome de Morris)
❖ ligado ao cromossomo X, recessiva (Xq11-12)
❖ ~2% homens inférteis
❖ consequência: síndrome da insensibilidade androgênica
❖ alteração na espermatogênese
➢ incidência ~ azoospermia, oligo moderada ou grave
➢ criptorquidia / hipospádia / ginecomastia (eventual)
➢ Síndrome de Kennedy (doença neurodegenerativa)
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Outras alterações genéticas
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1.223 homens candidatos ICSI: 79 azoospérmicos (6,5%)
3,1% com anormalidades cromossômicas
15,2% dos azoo (OR=7,70 – p<0,001)
FSH alto e anormalidade cromossômica (OR=2,96 – p=0,013)
Azoospérmicos com história andrológica positiva < incidência de anormalidade
cromossômica (OR=0,28 – p=0,047)
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Riscos epigenéticos
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espermatogênese
espermiogênese
maturação
fusãoespermatozóide
óvulo
descondensaçãopronúcleo
capacitação
hiperativação
interação zona
pelúcidareação acrossômica
penetração zona
pelúcda
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espermatogênese
espermiogênese
maturação
fusãoespermatozóide
óvulo
descondensaçãopronúcleo
capacitação
hiperativação
interação zona
pelúcidareação acrossômica
penetração zona
pelúcda
X
X
X
XX
X
X
X
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Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS), Angelman syndrome (AS),
Prader-Willi syndrome (PWS), and Silver-Russell syndrome (SRS).
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frequências aumentadas de 4.46, 8.91e 3.44 vezes do BWS, SRS e PWS associadas à ART, respectivamente;
transtornos de impressão tendem a ocorrer logo após a fertilização em um momento em que o epigenoma é mais vulnerável e pode ser afetado pelas técnicas de manipulação utilizadas para FIV ou ICSI e pelo meio de cultura do óvulo fertilizado.
Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS), Prader-Willi syndrome (PWS), and Silver-Russell syndrome (SRS).
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Espermatogênese prejudicada em homens adultos jovens concebidos por ICSI, como indicado pela redução da qualidade do sêmen, e possivelmente maiores níveis de FSH e
menores níveis de inibina B, em comparação com seus pares de CN
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UZ Brussel, entre 03/2013 – 04/2016, 54 jovens
Saúde reprodutiva e metabólica de jovens 18-22 anos, nascidos de ICSI com
espermatozóide ejaculado x concepção natural (CN)
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ICSI: ▪ menor concentração espermática/mL, total, TMSC (17,7 mil/ml, 31,9 mil e 12,7 mil)
que os nascidos por CN (37 mil/ml; 86.8 mil; 38.6 mil)
▪ CN: dobro na concentração espermática/mL (ratio 1.9, 95% CI 1.1-3.2)
▪ ICSI: duas vezes menor concentração espermática total (ratio 2.3, 95% CI 1.3-4.1)
e TMSC (ratio 2.1, 95% CI 1.2-3.6)
ICSI: ▪ 3X menor chance de ter concentração espermática/mL (15 mil/mL) abaixo OMS
(AOR 2.7; 95% CI 1.1–6.7)
▪ 4X menor chance de ter concentração espermática total (39 mil)
(AOR 4.3; 95% CI 1.7-11.3)
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❖ Cariótipo com banda G no sangue
❖ Microdeleção Y (AZF)
❖ Pesquisa Fibrose Cística (CFTR)
❖ aSNP (exoma), aCGH / NGS
❖ Painel genético
Investigação Genética em Infertilidade Masculina
![Page 43: Avaliação genética do homem infértil · 10 Declínio tempo-dependente na concentração espermática observada de 1965 to 2015 (r= -0.307, p](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081409/608baf38ecd5ae227a15e0a8/html5/thumbnails/43.jpg)
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“A seleção natural é o principal
agente responsável pelas
modificações das populações em
resposta às alterações
ambientais”.
“Risco potencialmente aumentado para a
transmissão de doenças genéticas que estariam
bloqueadas pela infertilidade ”