avaliação de retina e coroideia por tomografia de ... · pdf...

D 2014

Avaliação de Retina e Coroideia porTomografia de Coerência Óptica EspectralImplIcações da agressão cIrúrgIca usando como modelo a cIrurgIa de catarata

manuel Falcão

TESE DE DOUTORAMENTO APRESENTADA

À FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO EM 2014

MEDICINA

Manuel Alberto de Almeida e Sousa Falcão

Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral:

Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata

Dissertação de candidatura ao grau de Doutor em Medicina, apresentada à

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Porto -‐ 2014

Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral: Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata

i

Manuel Alberto de Almeida e Sousa Falcão

Avaliação da retina e coroideia por tomografia de coerência óptica espectral:

Implicações da agressão cirúrgica usando como modelo a cirurgia de catarata

Orientador: Professor Doutor Fernando Manuel M. Falcão dos Reis

Co-‐orientador: Professor Doutor Amândio António R. Dias de Sousa

Co-‐orientadora: Professora Doutora Ângela Maria V. Guimarães Carneiro


ii

Esta investigação foi realizada, ao abrigo do Programa Doutoral em Medicina, no Serviço

de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João e no Departamento de Órgãos dos Sentidos

da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, sob a orientação do Prof. Doutor

Fernando Falcão-‐Reis, e co-‐orientação do Prof. Doutor Amâmdio Rocha-‐Sousa e da Prof.ª

Doutora Ângela Carneiro.

O candidato declara que teve uma contribuição determinante na realização do trabalho,

interpretação dos resultados e discussão dos mesmos. Além disso contribuiu ativamente

para a redação dos trabalhos apresentados.

Artigo 48º, parágrafo 3º: “A Faculdade não responde pelas doutrinas expendidas na

dissertação (Regulamento da Faculdade de Medicina do Porto – Decreto 19 337, de 29 de

Janeiro de 1931).

Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

iii

CORPO CATEDRÁTICO DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO

PROFESSORES EFETIVOS

Doutor Manuel Alberto Coimbra Sobrinho Simões

Doutora Maria Amélia Duarte Ferreira

Doutor José Agostinho Marques Lopes

Doutor Patrício Manuel Vieira Araújo Soares Silva

Doutor Daniel Filipe Lima Moura

Doutor Alberto Manuel Barros Da Silva

Doutor José Manuel Lopes Teixeira Amarante

Doutor José Henrique Dias Pinto de Barros

Doutora Maria Fátima Machado Henriques Carneiro

Doutora Isabel Maria Amorim Pereira Ramos

Doutora Deolinda Maria Valente Alves Lima Teixeira

Doutora Maria Dulce Cordeiro Madeira

Doutor Altamiro Manuel Rodrigues Costa Pereira

Doutor Rui Manuel Almeida Mota Cardoso

Doutor António Carlos Freitas Ribeiro Saraiva

Doutor José Carlos Neves da Cunha Areias

Doutor Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos

Doutor João Francisco Montenegro Andrade Lima Bernardes

Doutora Maria Leonor Martins Soares David

Doutor Rui Manuel Lopes Nunes

Doutor José Eduardo Torres Eckenroth Guimarães

Doutor Francisco Fernando Rocha Gonçalves

Doutor José Manuel Pereira Dias de Castro Lopes

Doutor António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira

Doutor Joaquim Adelino Correia Ferreira Leite Moreira

Doutora Raquel Ângela Silva Soares Lino


iv

CORPO CATEDRÁTICO DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO

PROFESSORES JUBILADOS OU APOSENTADOS

Doutor Abel José Sampaio da Costa Tavares

Doutor Abel Vitorino Trigo Cabral

Doutor Alexandre Alberto Guerra Sousa Pinto

Doutor Álvaro Jerónimo Leal Machado de Aguiar

Doutor Amândio Gomes Sampaio Tavares

Doutor António Augusto Lopes Vaz

Doutor António Carvalho Almeida Coimbra

Doutor António Fernandes da Fonseca

Doutor António Fernandes Oliveira Barbosa Ribeiro Braga

Doutor António Germano Pina Silva Leal

Doutor António José Pacheco Palha

Doutor António Manuel Sampaio de Araújo Teixeira

Doutor Belmiro dos Santos Patrício

Doutor Cândido Alves Hipólito Reis

Doutor Carlos Rodrigo Magalhães Ramalhão

Doutor Cassiano Pena de Abreu E Lima

Doutor Daniel Santos Pinto Serrão

Doutor Eduardo Jorge Cunha Rodrigues Pereira

Doutor Fernando de Carvalho Cerqueira Magro Ferreira

Doutor Fernando Tavarela Veloso

Doutor Francisco de Sousa Lé

Doutor Henrique José Ferreira Gonçalves Lecour de Menezes

Doutor Jorge Manuel Mergulhão Castro Tavares

Doutor José Carvalho de Oliveira

Doutor José Fernando Barros Castro Correia

Doutor José Luís Medina Vieira

Doutor José Manuel Costa Mesquita Guimarães

Doutor Levi Eugénio Ribeiro Guerra

Doutor Luís Alberto Martins Gomes de Almeida

Doutor Manuel António Caleira Pais Clemente

Doutor Manuel Augusto Cardoso de Oliveira

Doutor Manuel Machado Rodrigues Gomes


v

Doutor Manuel Maria Paula Barbosa

Doutora Maria da Conceição Fernandes Marques Magalhães

Doutora Maria Isabel Amorim de Azevedo

Doutor Mário José Cerqueira Gomes Braga

Doutor Serafim Correia Pinto Guimarães

Doutor Valdemar Miguel Botelho dos Santos Cardoso

Doutor Walter Friedrich Alfred Osswald

ix

Aos meus Pais,

Aos meus filhos, Manuel Duarte e Madalena

xi

e a ti, Sónia

xiii

AGRADECIMENTOS

xiv

AGRADECIMENTOS

Decorrida esta longa jornada de realização dos trabalhos de doutoramento, impõe-‐se

um pequeno período de reflexão para recordar e agradecer a todos aqueles que, em

diferentes fases ajudaram este projeto a chegar à sua conclusão.

As primeiras palavras são para o Sr. Prof. Doutor Fernando Falcão-‐Reis, meu Orientador,

que na qualidade de Diretor de Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João e da

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto me motivou e desafiou para a realização

deste trabalho. Simultaneamente criou todas as condições para que o trabalho pudesse ser

realizado com sucesso. Agradeço-‐lhe profundamente os conhecimentos transmitidos no

âmbito da investigação clínica, e a possibilidade que me dá para me continuar a diferenciar

enquanto oftalmologista especialista na área da Retina.

Agradeço ao Sr. Prof. Doutor Amândio Rocha-‐Sousa, meu co-‐orientador, que me

recebeu como médico interno “ingénuo” no início do meu Internato Complementar e me

soube incutir o espírito científico desde cedo. Obrigado pelo entusiasmo e solidez com que

apoiou este projeto. Mas, acima de tudo, agradeço o exemplo de profissionalismo,

dedicação e excelência que demonstra no seu quotidiano quer como médico quer como

cientista. Agradeço também o seu altruísmo, paciência e ensino que me proporciona no

bloco operatório.

Agradeço à Sra. Prof.a Doutora Ângela Carneiro, minha co-‐orientadora, com quem

comecei a dar os primeiro passos na área da retina e que cedo demonstrou a sua

disponibilidade para fazer parte deste projeto. Agradeço a preocupação que sempre

demonstrou comigo e com a realização dos diferentes artigos, bem como o seu empenho na

conclusão dos trabalhos. Agradeço também o seu exemplo de profissionalismo, dedicação e

excelência como médica e cientista.

Aos dois co-‐orientadores, agradeço o espírito crítico que me incutiram na análise de

resultados e na elaboração dos manuscritos.

Não posso deixar de agradecer nominalmente a todos os co-‐autores dos diferentes

artigos que ainda não referi. Sem o Vosso precioso contributo não teria sido possível chegar

até aqui. Por isso o meu muito obrigado ao Dr. Marco Vieira, Dr. Pedro Brito, Dra. Elisete

Brandão, Dr. Nuno Gonçalves, Dr. Paulo Freitas-‐Costa, Dr. João Beato, Dr. Vítor Rosas, Dr.

Luís Coentrão e Dr. João Pinheiro-‐Costa.

xv

Ao Sr. Prof. Doutor Philip Rosenfeld por ser um médico e cientista excepcional... Pelos

ensinamentos que me transmitiu não só a nível profissional como a nível pessoal. Sinto-‐me

privilegiado por ter tido a possibilidade de trabalhar com ele.

À Sra. Prof. Doutora Raquel Soares, que me incentivou a começar com este projeto e

que me motivou, pelo seu exemplo, a prosseguir ao longo dos anos.

Ao Serviço de Oftalmologia do Centro Hospitalar São João (médicos, enfermeiros,

técnicos, administrativos e auxiliares) estou grato por todo o apoio e pela amizade

dispensada ao longo de quase 10 anos. Obrigado por fazerem deste Serviço um local onde

posso desenvolver a minha atividade médica e científica com gosto. Nasci no Hospital de São

João, frequentei o seu infantário, visitei-‐o diversas vezes na infância e adolescência por ser o

local de trabalho dos meus pais. Estudei na Faculdade de Medicina da Universidade do

Porto. Prossigo no Serviço de Oftalmologia deste Hospital/Faculdade. Sinto-‐me em casa...

Agradeço especialmente a todos os médicos que compõem ou pertenceram à secção

de Retina. Sou dos elementos mais novos desta distinta Secção; estou-‐vos grato por todos os

ensinamentos que me vão transmitindo no dia-‐a-‐dia da nossa prática clínica.

À minha família e amigos, obrigado por fazerem parte desta aventura.

Agradeço aos meus sogros pelo apoio dado longo dos anos.

Aos meus Pais, porque lhes devo a minha existência, educação e formação. Agradeço os

sacrifícios que fizeram ao longo da minha vida. Estou grato pelo Vosso apoio incondicional;

grato por me terem transmitido os valores do justiça, do trabalho e da honestidade; sei que

posso contar sempre convosco. Estou feliz porque sei que o final desta caminhada vos enche

de orgulho.

Ao meus filhos, Manuel Duarte e Madalena, por terem tornado a minha vida muito mais

rica, por me ensinarem a amar de uma forma que não sabia possível.

E a ti Sónia, agradeço-‐te a tua compreensão e a tua perene disponibilidade. Agradeço a

paciência que tiveste, o incentivo que me ofereceste e a força que me deste. Agradeço a tua

incansável dedicação e... agradeço-‐te por seres parte do meu projeto mais importante que é

a nossa Vida

xvi

Ao abrigo do Art.º 8º do Decreto-‐Lei n.º 388/70, são parte integrante desta dissertação

as seguintes publicações:

1. Falcão M, Vieira M, Brito P, Rocha-‐Sousa A, Brandão EM, Falcão-‐Reis FM. Spectral-‐domain optical coherence tomography of the choroid during Valsalva maneuver. American journal of ophthalmology. 2012;154(4):687-‐92.e1.

2. Falcão MS, Gonçalves NM, Freitas-‐Costa P, Beato JB, Rocha-‐Sousa A, Carneiro A, et al. Choroidal and macular thickness changes induced by cataract surgery. Clin Ophthalmol. 2014;8:55-‐60.

3. Brito PN, Rosas VM, Coentrão LM, Carneiro AV, Rocha-‐Sousa A, Brandão E, Falcão-‐Reis F, Falcão MA. Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy. E-‐Pub in Retina

4. Falcão MS, Freitas-‐Costa P, Beato JB, Pinheiro-‐Costa J, Rocha-‐Sousa A, Carneiro A, Brandão EM, Falcão-‐Reis F. Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD. Submitted

1

ÍNDICE

I. RESUMO ..................................................................................................................................... 3

II. ABSTRACT .................................................................................................................................. 7

III. INTRODUÇÃO .......................................................................................................................... 11

IV. PUBLICAÇÕES ......................................................................................................................... 35 SPECTRAL DOMAIN OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY OF THE CHOROID DURING VALSALVA MANEUVER .......... 37 CHOROIDAL AND MACULAR THICKNESS CHANGES INDUCED BY CATARACT SURGERY ......................................... 45 EVALUATION OF VISUAL ACUITY, MACULAR STATUS AND SUBFOVEAL CHOROIDAL THICKNESS CHANGES FOLLOWING CATARACT SURGERY IN EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY .......................................................................... 53 CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI-‐VEGF IN WET AMD (SUBMITTED) .. 63

V. DISCUSSÃO GERAL ................................................................................................................... 83

VI. CONCLUSÕES .......................................................................................................................... 99

VII. REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 101

3

I. RESUMO

Resumo


4

RESUMO

A Tomografia de Coerência Óptica de Domínio Espectral (SD-‐OCT) é um método de imagem

inócuo, não invasivo que permite avaliar à escala micrométrica alterações da espessura retiniana e

coroideia permitindo a avaliação das respostas estruturais a estímulos fisiológicos e iatrogénicos.

A cirurgia de catarata por facoemulsificação com implante de lente intraocular permite a

melhoria da acuidade visual em doentes sem outra patologia ocular. Esta cirurgia provoca uma

reação inflamatória intraocular levando à libertação de fatores inflamatórios como o Fator de

Crescimento Vascular Endotelial (VEGF). O VEGF está envolvidos na patogenia de doenças retinianas

como a retinopatia diabética e a degenerescência macular da idade (DMI) neovascular. Efetuar a

cirurgia de facoemulsificação em doentes com estas patologias pode potencialmente agravar a

doença retiniana de base. A utilização simultânea de anti-‐VEGF na altura da facoemulsificação pode

prevenir o agravamento da doença retiniana permitindo um melhor resultado visual final.

O objectivo foi avaliar a resposta da retina e coroideia a estímulos fisiológicos e a estímulos

inflamatórios induzidos pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana e em doentes

com retinopatia diabética e DMI neovascular. Tem também como objectivo determinar a eficácia e

segurança de associar tratamento anti-‐VEGF intravítreo à cirurgia de catarata em doentes com

edema macular diabético e DMI neovascular.

Em nove voluntários saudáveis, estudámos os efeitos da manobra de Valsalva na coroideia

posterior. Esta manobra está associada a um aumento da espessura da coroideia anterior e a um

aumento da pressão intraocular. A manobra de Valsalva não altera a espessura da coroideia

posterior. Isto ajuda a explicar porque é que esta manobra não aumenta a pressão intraocular para

os níveis que seriam esperados se o aumento detetado na coroideia anterior ocorresse também na

coroideia posterior.

Em 14 olhos de 14 doentes sem qualquer patologia ocular para além de catarata, avaliámos o

efeito da facoemulsificação na espessura da retina e coroideia. Observámos ao longo de um mês

um aumento progressivo subclínico da espessura retiniana macular. Em média, a espessura macular

retiniana aumentou 8.7µm (p=0.001). Este aumento não foi acompanhado por uma variação

estatisticamente significativa da espessura coroideia sub-‐macular ou peripapilar. Nos cortes

maculares verticais a variação da espessura coroideia foi de +4.1µm (p=0.47) e nos cortes

horizontais a variação foi de -‐9.11µm (p=0.41). A variação da espessura coroideia peripapilar foi de

+3.25µm (p=0.36).

Resumo


5

Em 35 olhos de 35 doentes com retinopatia diabética, avaliámos o efeito da facoemulsificação

na acuidade visual e na morfologia da retina e da coroideia. Os doentes com retinopatia diabética

foram divididos em três grupos: grupo 1 doentes sem edema macular; grupo 2 doentes com edema

macular observado no SD-‐OCT; e, grupo 3 doentes com edema macular clinicamente significativo de

acordo com o ETDRS. Os doentes dos grupos 1 e 2 fizeram cirurgia de catarata. Nos doentes do

grupo 3 a cirurgia de catarata foi acompanhada por uma injeção intravítrea de bevacizumab. Os

doentes foram comparados com um grupo controlo. Verificámos uma melhoria da acuidade visual

ao fim de um mês nos três grupos e no grupo controlo. Verificámos um aumento da espessura da

retina nos doentes do grupo de controlo e nos doentes dos grupos 1 e 2 enquanto a espessura

retiniana média permaneceu estável nos doentes do grupo 3. A espessura coroideia não variou

significativamente em nenhum dos grupos avaliados.

Em 21 olhos de 20 pacientes com DMI exsudativa previamente tratada com bevacizumab ou

ranibizumab, que se apresentavam sem atividade neovascular no SD-‐OCT, avaliámos o efeito na

acuidade visual e na morfologia da retina e coroideia da facoemulsificação associada à injeção

intravítrea de anti-‐VEGF. Verificámos uma melhoria significativa da acuidade visual média um mês

após a cirurgia (+13.4 letras ETDRS; p<0.001). Este aumento ocorreu sem alterações significativas da

morfologia retino-‐coroideia. A DMI neovascular foi tratada com anti-‐VEGF intravítreo utilizando um

protocolo de tratamento de acordo com as necessidades baseado em monitorizações mensais com

SD-‐OCT durante um ano. No final do ano os pacientes mantiveram ganhos significativos da acuidade

visual (+11.3 letras; p<0.001) sem variações significativas das espessuras retiniana e coroideia.

Estes resultados demonstram que a variação da espessura coroideia submaculares não estão

dependentes de alterações hemodinâmicas bruscas como a manobra de Valsalva. Demonstraram

que a agressão inflamatória provocada pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana

leva a um aumento da espessura retiniana sem condicionar alterações da espessura coroideia. A

espessura coroideia não varia significativamente com a facoemulsificação em situações de

compromisso das barreiras hemato-‐retinianas interno ou externa.

Em doentes com retinopatia diabética, a associação do bevacizumab intravítreo à

facoemulsificação melhora a acuidade visual no curto prazo e poderá prevenir o agravamento do

edema macular provocado pela cirurgia. Em doentes com DMI exsudativa, a cirurgia de catarata

associada a tratamento intravítreo com anti-‐VEGF é seguro e eficaz permitindo uma melhoria da

acuidade visual sem prejuízo da morfologia retiniana ou da coroideia. Estes resultados abrem novas

perspectivas para podermos efetuar a cirurgia de catarata com melhores resultados visuais em

doentes com estas patologias retinianas.


6


7

II. ABSTRACT

Abstract


8

ABSTRACT

Spectral-‐Domain Optical Coherence Tomography (SD-‐OCT) is a non-‐invasive, innocuous,

imaging method that analyzes retinal and choroidal morphology at the micrometric level. This

technology can be used to evaluate retinal and choroidal responses to physiologic and iatrogenic

challenges. Phacoemulsification and intra-‐ocular lens implantation is the most frequently

performed intra-‐ocular surgery and it leads to visual improvement in patients without other ocular

diseases. However, this surgery causes an intra-‐ocular inflammatory response. Several growth

factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are released into the eye. VEGF is involved

in the pathogenesis of frequent retinal disorders such as diabetic retinopathy and neovascular age-‐

related macular degeneration (AMD). Performing cataract surgery in these patients may potentially

worsen the retinal disease. Using simultaneous intravitreal anti-‐VEGF therapy at the time of

phacoemulsification may prevent the worsening of the retinal disease allowing better visual results.

The aim of the present study was to evaluate the retinal and choroidal responses to physiologic

and inflammatory (induced by cataract surgery) stimuli using SD-‐OCT. This was done in healthy

retinas and in retinas with diabetic retinopathy and wet AMD. It also aimed to evaluate the

effectiveness and safety of associating intravitreal anti-‐VEGF therapy to cataract surgery in patients

with diabetic macular edema and wet AMD.

In nine healthy volunteers we evaluated the effects of the Valsalva maneuver at the posterior

choroid. This maneuver is associated with an increase in the anterior choroidal thickness and to an

increase in intra-‐ocular pressure. The Valsalva maneuver did not lead to significant thickness

changes at the posterior choroid. This helps to explain why the rise in intra-‐ocular pressure caused

by the Valsalva maneuver is not as great as would be expected if a homogenous increase in

choroidal thickness occurred.

In 14 eyes of 14 patients without ocular pathology besides cataract, we evaluated the effect of

phacoemulsification on retinal and choroidal thickness. At one month we observed a progressive

subclinical increase of the macular thickness. At one month we recorded a mean increase of 8.7µm

(p=0.001). This variation in retinal thickness was not accompanied by statistically significant changes

of the choroidal thickness. In vertical scans we recorded a mean variation of +4.1µm (p=0.47) whilst

in horizontal scans we recorded a mean variation of -‐9.11µm (p=0.41). The peripapillary choroidal

thickness had a variation of +3.25µm (p=0.36)

In 35 eyes of 35 patients with diabetic retinopathy, we evaluated the effect of

phacoemulsification on visual acuity, and retinal and choroidal morphology. The patients were

divided into three groups: group 1, patients without macular edema; group 2, patients with macular

Abstract


9

edema detected on the SD-‐OCT; and, group 3, patients with ETDRS clinically significant macular

edema. In group 3, an intravitreal injection of bevacizumab was combined with

phacoemulsification. The patients were compared to a control group. At the end of one month,

there was a statistically significant increase in visual acuity in all the study groups and in the control

group. A statistically significant increase in macular thickness was observed in patients in the control

group and in groups 1 and 2. Mean macular thickness remained stable in group 3. There were no

statistically significant changes in choroidal thickness in any of the studied groups.

In 21 eyes of 20 patients with wet AMD that had been previously treated with ranibizumab or

bevacizumab and that showed no evidence of neovascular activity of their retinal disease on SD-‐

OCT, we evaluated the effect on visual acuity and retinal and choroidal morphology of combining

phacoemulsification with an intravitreal anti-‐VEGF injection (either bevacizumab or ranibizumab).

Mean visual acuity improved 13.4 ETDRS (p<0.001) letters at the end of the first month. This

occurred without significant changes in choroidal or retinal morphology. The patients were followed

for one year and the wet AMD was treated with intravitreal anti-‐VEGF using an “as needed”

treatment protocol based on monthly SD-‐OCT evaluation. At the end of the year, the patients

maintained their visual acuity gains (+11.3 letters; p<0.001) without changes in choroidal and retinal

morphology.

These results show that variations in choroidal thickness are not associated with acute

hemodynamic changes such as the Valsalva maneuver.

They also show that the inflammatory insult caused by phacoemulsification in patients without

retinal pathology leads to increases in retinal thickness without affecting the choroidal thickness.

Choroidal thickness does not seem to change either when phacoemulsification is performed in eyes

that have compromised internal or external blood retinal barriers.

In patients with diabetic retinopathy, combining intravitreal bevacizumab and

phacoemulsification increases visual acuity in the short-‐term and may prevent the worsening of the

macular edema caused by the surgery alone. In patients with wet AMD, combining cataract surgery

with intravitreal anti-‐VEGF therapy is effective and safe. It increases visual acuity without harming

choroidal and retinal morphology. These results open new perspectives for performing cataract

surgery with optimized visual results in patients with these retinal diseases.


10


11

III. INTRODUÇÃO

Introdução


12

INTRODUÇÃO

Cerca de 80% da atividade sensorial humana ocorre através da visão. Assim, a visão

desempenha um papel preponderante na vida da maioria das pessoas nas mais variadas vertentes

do quotidiano.

A visão normal ocorre através de um evoluído processo biológico de formação de imagem a

partir de fotões. Nesse processo desempenham ações indispensáveis o globo ocular e o sistema

nervoso central que estão ligados através do nervo óptico. O globo ocular tem a capacidade de

focar e de transformar estímulos luminosos (foto-‐transdução) em impulsos nervosos que depois são

conduzidos até ao córtex occipital para serem finalmente convertidos naquilo que nós vemos.

Os tecidos que compõem o olho apresentam uma diferenciação muito específica. O normal

funcionamento destes tecidos permite uma função visual adequada. A córnea e o cristalino,

juntamente com os humores aquoso e vítreo, formam um sistema óptico complexo cuja função é

focar a radiação luminosa sobre a retina. A retina é o local onde ocorre a foto-‐transdução. A

coroideia é o tecido vascular do segmento posterior do olho que permite a oxigenação e a nutrição

da retina externa. Pode ocorrer baixa visual em pessoas que tenham alterações em qualquer uma

destas estruturas.

Estas estruturas são frequentemente sede de doença especialmente na população idosa.

Frequentemente as alterações patológicas ocorrem simultaneamente. Felizmente, existem opções

terapêuticas para muitas dessas patologias, no entanto necessitamos de compreender melhor como

é que o tratamento de uma doença pode interferir com a progressão das doenças concomitantes.

Recentemente, surgiu um novo exame auxiliar de diagnóstico denominado tomografia de

coerência óptica (OCT) que permite a observação detalhada da microestrutura retiniana e coroideia.

Esta tecnologia pode servir de base para uma melhor compreensão do funcionamento destes

tecidos, quer em situações fisiológicas quer em condições patológicas e, numa situação muito

frequente na prática clínica oftalmológica: a cirurgia do cristalino.

Tomografia de Coerência Óptica Espectral

A tecnologia do OCT baseia-‐se na no princípio da interferometria de baixa coerência em que um

feixe de luz é dirigido para um tecido alvo e em que a luz reflectida é combinada com um feixe

luminoso de referência. Os padrões de interferência resultantes são utilizados para reconstruir uma

imagem bidimensional em corte transversal com uma grande ampliação. As primeiras imagens de

Intodução


13

OCT obtidas em olhos humanos foram publicadas em 1991.1 Estas imagens foram obtidas em olhos

de cadáver porque a aquisição da imagem demorava vários minutos. Inicialmente, este sistema só

permitia detetar três zonas diferentes de refletividade: Uma zona interna que correspondia a

camada de fibras nervosa, uma zona hiporrefletiva que correspondia à retina externa e uma zona

externa hiperrefletiva que correspondia ao complexo do epitélio pigmentado da retina e coroideia.

Com o aperfeiçoamento da tecnologia foi possível efetuar este tipo de imagem em retinas humanas

in vivo.2 As primeiras aplicações clínicas do OCT começaram a ser descritas em 1995 através de

estudos preliminares em retinas normais e em doentes com buracos maculares.3,4 Em 2001 foram

publicadas as primeiras imagens de OCT que demonstravam que a camada externa hiperrefletiva

era na realidade composta por várias camadas retinianas.5 Este estudo de Drexler e colaboradores,

identificou três bandas hiperrefletivas na retina externa. Em 2002, foi comercializado o OCT Time-‐

Domain OCT 3000 (Stratus OCT; Carl Zeiss Meditec, Dublin, California, USA) que foi durante alguns

anos o gold-‐standard em OCT na prática clínica. Estes aparelhos apresentavam uma resolução axial

de 10µm. Em 2004 surgiram os primeiros OCT de domínio espectral.6 Estes aparelhos baseiam-‐se na

premissa matemática da transformação de Fourier. Joseph Fourier descreveu que uma função

periódica pode ser decomposta num somatório de funções oscilatórias sinusoidais. Graças a esta

fórmula, é possível medir simultaneamente todos os ecos de luz simultaneamente em vez de

sequencialmente (como acontecia com os OCT Time-‐Domain). Como resultado, é possível adquirir

muito mais informação a uma velocidade mais rápida e com muito menos artefactos.7 Os aparelhos

de OCT espectral disponíveis comercialmente permitem imagens com resoluções de 7µm ou seja,

semelhantes a um microscópio óptico de baixa potência. Eles permitem uma análise detalhada da

estrutura da retina e da coroideia bem como estudar resposta morfológica destas estruturas aos

processos patológicos e terapêuticos. O detalhe da estrutura laminar da retina que é possível

observar nestas imagens levou à necessidade de reuniões de consenso para poder haver uma

nomenclatura universal à prática clínica e investigação.8 Nesta reunião de consenso foram

identificadas 18 zonas que correspondem a estruturas histológicas retinianas e coroideia diferentes,

incluindo 4 bandas hiperrefletivas na retina externa.8 Isto demonstra um grande progresso quando

fazemos a comparação com as três bandas para todo o complexo retino-‐coroideu detetado nos

primeiros OCT. Este método inócuo, rápido e não invasivo, revolucionou a prática clínica da

oftalmologia.1,9

Os primeiros OCT disponíveis comercialmente apresentavam uma qualidade de imagem

bastante inferior em relação ao que existe atualmente. Os OCT Time-‐Domain, como o Stratus® (Carl

Zeiss Meditec, Inc, Dublin, California), permitem uma boa resolução das estruturas retinianas, com

uma resolução axial de 8-‐10µm10, no entanto, não permitem a observação de detalhes coroideus.

Intodução


14

Os OCT de domínio espectral, melhoraram significativamente a resolução da imagem retiniana para

5-‐7µm. Estes aparelhos têm a possibilidade de efetuar vários cortes tomográficos na mesma

localização retiniana e reconstruir uma imagem que é uma média das várias imagens obtidas. Esta

característica permite obter uma melhor visualização das estruturas mais externas da retina.9

Graças a esta capacidade é possível analisar individualmente as diferentes camadas da retina e é

possível identificar as alterações patológicas presentes nas camadas individuais.

Os OCT espectrais também permitiram a observação mais detalhada da coroideia graças a uma

técnica especial de aquisição de imagem denominada “Enhanced Depth Imaging” (EDI).11 Este

método de imagem privilegia a imagem coroideia em detrimento da qualidade da imagem

retiniana, no entanto permitiu o estudo detalhado e aprofundado da estrutura tomográfica da

coroideia in vivo com uma resolução muito superior ao que era possível obter com as técnicas

clássicas de ecografia.

Alguns dos equipamentos de OCT espectral (como o Spectralis® da Heidelberg Engineering®)

apresentam a capacidade de mapear e de reconhecer o fundo ocular em estudo. Isto permite que

os “cortes” tomográficos possam ser repetidos na mesma localização retiniana e coroideia em

relação ao exame anterior. A vantagem que se obtém graças a esta tecnologia, é que passou a ser

possível reproduzir o estudo da morfologia retino-‐coroideia na mesma localização. As variações

detectadas por estes sistemas de imagem correspondem a verdadeiras variações estruturais e não

são o resultado de medições efectuadas em localizações diferentes. Assim podemos correlacionar

as modificações anatómicas com o elemento temporal.

Estas novas tecnologias permitiram aprofundar a investigação retinocoroideia, permitindo

avanços importantes no conhecimento de diversas situações fisiológicas e patológicas. A tecnologia

dos OCT tem continuado a sua evolução. Existem atualmente protótipos de novos aparelhos como o

OCT de ultra-‐alta-‐resolução (UHR-‐OCT) com uma resolução axial de 4µm e “Swept-‐Source” OCT que

permitem uma maior resolução das estruturas retinianas mais profundas.9

O software de análise de imagem presente nos OCT tem capacidade de detectar

automaticamente as diferentes camadas retinianas e permite realizar mapas de espessuras

retinianas e comparar automaticamente as variações que possam existir ao longo do tempo. No

entanto, algoritmos com capacidade para detectar de uma forma fidedigna a coroideia ainda não

estão disponíveis comercialmente para plataformas como o Spectralis® o que faz com que as

medições da coroideia tenham que ser sempre feitas de um modo manual. Por outro lado, sendo a

coroideia um tecido vascular, é possível que alterações da fisiologia vascular como o ciclo cardíaco

ou manobras como a manobra de Valsalva possam interferir com a espessura desta estrutura.

Intodução


15

Agora temos capacidade de medir a espessura da coroideia à unidade do micrómetro, mas temos

que compreender se variações fisiológicas da circulação interferem com as medições efectuadas na

prática oftalmológica.

O cristalino

O cristalino é uma estrutura oblata assimétrica sem vasos ou tecido nervoso. Funciona como

uma lente óptica com uma potência média de +19.00 dioptrias.12

Situa-‐se na porção mais posterior do segmento anterior do olho fazendo a separação entre os

dois humores oculares: o humor aquoso, no segmento anterior; e, o humor vítreo, no segmento

posterior.

Nos primeiros anos de vida, a disposição celular específica deste órgão e a ausência dos

organelos celulares permitem a esta estrutura ser transparente. No entanto, com o

envelhecimento, alterações resultantes do metabolismo celular levam à acumulação de pigmentos

amarelados e também à clivagem das proteína cristalinas. Ocorre também uma agregação proteica

anómala. O resultado, a longo prazo, leva à perda da transparência do cristalino, dando origem à

catarata senil. Esta perda da transparência interfere com a passagem das ondas luminosas através

do olho, impedindo a sua normal focagem na retina. Isto leva a uma deterioração da função visual

devido a uma opacidade dos meios.

A catarata senil é um processo normal do envelhecimento, sendo universal no ser humano. As

suas manifestações clínicas mais frequentes, são a perda da acuidade visual, o “glare” ou a diplopia

monocular. Apesar de ser um processo universal, a idade das suas manifestações clínicas varia

muito de indivíduo para indivíduo. No entanto, a prevalência aumenta com a idade. Existem

indivíduos com cataratas senis clinicamente significativas aos 60 anos enquanto outros poderão

apresentar cataratas senis sem significado visual aos 85 anos. Existem três tipos essenciais de

cataratas senis: catarata nuclear, catarata cortical e catarata subcapsular posterior. No entanto, a

discussão dos tipos de catarata não é do âmbito desta dissertação visto que todos estes tipos de

catarata são tratados da mesma forma, cirurgicamente.

A catarata senil tem uma óptima solução terapêutica. Consiste numa cirurgia de remoção do

cristalino opacificado seguido da sua substituição por uma lente intraocular. Nesta cirurgia, a

catarata é removida, e no seu local é colocada uma prótese (lente intraocular) com um poder

dióptrico que pode ser selecionado de acordo com as necessidades do sistema óptico do olho

humano em causa. Apesar da maioria destas lentes não terem capacidade acomodativa como um

Intodução


16

cristalino jovem, esta prótese devolve ao olho a transparência dos seus meios, permitindo uma

recuperação da acuidade visual para níveis semelhantes ao normal.

A cirurgia de catarata sofreu uma grande evolução ao longo dos séculos XX e XXI. Passaram-‐se

de cirurgias oculares com incisões corneanas “grandes” como a cirurgia intracapsular e a cirurgia

extracapsular em que havia necessidade de encerrar o globo ocular recorrendo a suturas, para uma

cirurgia com incisões inferiores a 3 mm e que por isso não necessitam de suturas. A técnica cirúrgica

atual, e a mais frequentemente utilizada no mundo ocidental, é a facoemulsificação que utiliza

ultrassons para fragmentar e aspirar o cristalino, permitindo a colocação da lente intraocular no

saco capsular13-‐16.

A modificação do paradigma cirúrgico da catarata apresentou várias vantagens para o globo

ocular. Em primeiro lugar, a eliminação da necessidade de suturas levou a uma diminuição marcada

do astigmatismo pós operatório. Por outro lado, a técnica cirúrgica é mais rápida. As complicações

associadas a esta técnica são também menos graves e menos frequentes. E, finalmente, a agressão

cirúrgica é muito menor. Esta agressão cirúrgica pode ser medida através da inflamação intraocular

pós operatória. As técnicas intracapsulares e extracapsulares causam uma quebra mais acentuada

da barreira hemato-‐aquosa e um consequente aumento dos marcadores inflamatórios no humor

aquoso no pós operatório.17-‐19

A tecnologia utilizada na própria facoemulsificação também tem evoluído para formas

cirúrgicas com incisões cada vez mais pequenas e menos agressivas para o globo ocular.14

Assim, a cirurgia de catarata tornou-‐se uma cirurgia rápida, segura, altamente eficiente, com

óptimos resultados visuais. A indicação cirúrgica foi sofrendo alterações com o tempo. Enquanto no

passado, a cirurgia estava reservada a pessoas com uma baixa da acuidade visual muito acentuada,

atualmente são operadas pessoas que ainda têm uma boa função visual mas que já têm

sintomatologia visual que perturba a sua vida quotidiana.

A facoemulsificação tornou-‐se a cirurgia intraocular mais frequente em todo o mundo.20

A demonstração da menor inflamação causada por esta técnica cirúrgica pode ser inferida pela

diminuição da incidência da síndrome de Irvine-‐Gass,17 um edema macular que pode surgir após

uma cirurgia de catarata.21,22

No entanto, qualquer cirurgia funciona como uma agressão externa, e mesmo a

facoemulsificação não é exceção. Apesar da evolução cirúrgica a que assistimos nas últimas

décadas, a facoemulsificação continua a estar associada um processo inflamatório no pós

operatório. Já foram descritos vários mediadores inflamatórios que são libertados com esta cirurgia

Intodução


17

como por exemplo as prostaglandinas, o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), o factor

de crescimento derivado do hepatócito (HGF) e a interleucina-‐1 (IL-‐1).23 A nível celular também já

foi demonstrado que a cirurgia de catarata promove a expressão de genes pró-‐inflamatórios.

As prostaglandinas, produtos metabólicos do ácido araquidónico, são um dos principais

transmissores bioquímicos que contribuem para o desenvolvimento de edema nos tecidos em geral

e nos tecidos oculares em particular.24 As prostaglandinas libertadas durante a cirurgia, levam a

uma disrupção da barreira hemato-‐aquosa que vai resultar numa acumulação de prostaglandinas e

outros factores inflamatórios como endotoxinas e outras citoquinas.24,25 Estes mediadores

inflamatórios difundem para o segmento posterior podendo levar ao desenvolvimento raro e

patológico de um edema macular cistóide pós cirúrgico (síndrome de Irvine-‐Gass). O mecanismo

proposto está relacionado com a perda da integridade de barreira hemato-‐retiniana interna. A

aplicação tópica de anti-‐inflamatórios não esteroides como o cetorolac diminuem a incidência da

síndrome de Irvine-‐Gass no pós operatório. Por este motivo, faz parta da prática clínica

oftalmológica utilizar estes fármacos no período pós operatório,26 assim diminuindo a resposta

inflamatória global da cirurgia.

Os níveis de VEGF intraoculares também aumentam com a facoemulsificação.23 O VEGF é

simultaneamente um potente angiogénico e um potente factor de permeabilidade vascular. Em

altas concentrações é capaz por si só de levar ao aparecimento de edema macular, hemorragias

retinianas, microaneurismas e neovascularização retiniana, ou seja, as manifestações clínicas

frequentes da retinopatia diabética.27,28 Por outro lado, o HGF também já demonstrou que pode

levar à disrupção da barreira hemato-‐retiniana interna.29 A difusão posterior destas duas citoquinas

poderá contribuir para alterações morfológicas e patológicas da retina e coroideia.

A expressão genética pró-‐inflamatória induzida pela cirurgia de catarata também já foi

evidenciada em modelos animais quer na retina quer na coroideia. Em roedores, a expressão

genética e a expressão proteica da IL-‐1β apresentava-‐se aumentada na camada nuclear interna, na

camada de células ganglionares e na coroideia.30 Outros estudos demonstraram que a cirurgia de

catarata induziu um aumento da espessura retiniana e uma quebra da barreira hemato-‐retiniana

interna em macacos Rhesus.31 Um outro estudo demonstrou que os fragmentos lenticulares podem

levar a uma quebra desta barreira.32

Sendo a facoemulsificação uma agressão inflamatória para o globo ocular e sendo a

facoemulsificação uma cirurgia tão frequente, é necessário compreender os seus efeitos nos

diferentes tecidos oculares.

Intodução


18

Por um lado, é necessário compreender bem o efeito desta cirurgia em doentes que não

possuem patologia do segmento posterior para podermos compreender e contrariar os riscos da

cirurgia em indivíduos com patologia do segmento posterior concomitante. Existem muitas pessoas

com catarata senis visualmente significativas que também apresentam doenças retino-‐coroideias. A

retinopatia diabética e a degenerescência macular da idade são das patologias mais frequentes.

Os primeiros OCTs permitiram os primeiros estudo morfológico da retina na escala

micrométrica. Foi demonstrado, através do OCT, que mesmo em cirurgias de facoemulsificação não

complicadas há um aumento da espessura retiniana macular causada pela cirurgia. 33-‐37 Este

aumento, na maioria dos casos não parece ser clinicamente significativo, mas demonstra

inequivocamente que o segmento posterior é afectado pela cirurgia.33-‐37 O aumento da espessura

retiniana atinge o seu pico entre as 4 e as 6 semanas de pós operatório. Pensa-‐se que aumento da

espessura ocorre principalmente devido ao aumento da espessura da camada nuclear externa.38

Este aumento da espessura da retina é ligeiramente maior em doentes com diabetes mas sem

retinopatia do que em doentes não diabéticos.39 Ao fim de 6 meses, a espessura retiniana volta aos

seus valores iniciais, demonstrando que este é um fenómeno dinâmico.36 Estudos realizados

utilizando simultaneamente a angiografia fluoresceínica e o OCT demonstraram que o aumento da

espessura macular observada no OCT correspondia a áreas de hiperfluorescência macular nos

tempos finais da angiografia. Assim demonstra-‐se que este aumento da espessura retiniana está

provavelmente associado a uma quebra da barreira hemato-‐retiniana interna provocada pela

agressão inflamatória da facoemulsificação.33 Utilizando uma nova tecnologia denominada “Femto-‐

Facoemulsificação” (em que as incisões corneanas e na catarata são feitas através de um LASER e

por isso poderão ser menos traumáticas), o aumento da espessura retiniana parece ser menos

marcado.38

Os efeitos da facoemulsificação ao nível da morfologia da coroideia ainda não se encontrava

estudado com os novos OCT espectrais. A ecografia demonstrou que a espessura coroideia está

aumentada em algumas situações intraoculares inflamatórias como uveítes, traumatismo ocular e

alguns pós-‐operatórios.40 No entanto, estes trabalhos são anteriores à facoemulsificação e

anteriores ao OCT. É importante perceber se as alterações da morfologia retiniana observadas com

a facoemulsificação são acompanhadas de alterações ao nível estrutural da coroideia ou se o

aumento da espessura retiniana é independente da espessura coroideia bem como as implicações

que estas alterações podem ter em indivíduos sem e com patologia retino-‐coroideia.

Intodução


19

A Retina

A retina compõe a túnica interna do globo ocular. É considerada uma extensão do sistema

nervoso central. A retina é o tecido metabolicamente mais ativo do ser humano. É um tecido

extremamente sensível à hipóxia respondendo a este estímulo patológico com a libertação de

citoquinas e factores de crescimento. A sua principal função é transformar um impulso físico (luz)

num impulso biológico (nervoso) através de um processo denominado foto-‐transdução que ocorre

num tipo celular especial denominado fotorreceptor. Ainda dentro da retina, a informação é

transmitida para a célula bipolar e desta para a célula ganglionar. O axónio desta célula conduz

depois a informação para o corpo geniculado lateral e finalmente para o córtex occipital.

A retina humana apresenta uma configuração curiosa no sentido em que o fotorreceptor se

encontra nas camadas externas da retina. O impulso luminoso tem que atravessar as camadas mais

internas da retina até chegar ao local da fototransdução. Na maioria dos invertebrados, a estrutura

retiniana apresenta uma configuração inversa. Apesar da retina ser bastante transparente, a sua

histologia apresenta uma estrutura em que os diferentes grupos celulares se dispõem em diferentes

camadas. A estruturação celular sequencial (fotorreceptor – célula bipolar – célula ganglionar) tem

uma disposição vertical que permite uma menor interferência óptica da retina sobre as ondas

luminosas. Alterações patológicas ao nível bioquímico e estrutural vão alterar a normal

morfofisiologia da retina dando origem a perdas significativas na acuidade visual. A presença de

líquido no espaço extracelular retiniano (edema da retina) faz com que a luz ao atravessar a retina

possa ser difractada levando a uma diminuição da acuidade visual. Outros mecanismos pelos quais

o edema macular pode levar a uma diminuição da acuidade visual incluem anomalias das interações

intercelulares e alterações dos fluxos iónicos retinianos.41

A manutenção da organização celular é conseguida pelas barreiras hemato-‐retinianas.42-‐45 Esta

barreiras asseguram uma zona de permeabilidade limitada entre a retina e o sangue. Basicamente,

são constituídas por dois componentes, um interno e outro externo. A principal função destas

estruturas é impedir a passagem de macromoléculas e de componentes celulares intravasculares

para o espaço extracelular retiniano. Quando ocorre uma disrupção destas barreiras

invariavelmente ocorre uma acumulação de fluido no espaço intrarretiniano e edema macular.

Quando a região foveal da retina é atingida ocorre uma consequente perda da acuidade visual.

A barreira hemato-‐retiniana interna, é composta pela membrana endotelial dos vasos

retinianos. Ao nível capilar existem “zonulae occludente” entre as células endoteliais fazendo com

que estes vasos apresentem um comportamento semelhante a células epiteliais. Estes achados

Intodução


20

explicam porque é que os vasos retinianos não têm um aumento marcado da sua permeabilidade

quando expostos à histamina.46-‐48

A barreira hemato-‐retiniana externa é composta pelas células do epitélio pigmentado e pelas

“tight-‐junctions” presentes na porção apical das células. Estas estruturas separam a retina

neurossensorial da coriocapilar e são eficazes na prevenção da a difusão dos componentes

hemáticos da coriocapilar para a estrutura retiniana. A perda da função desta barreira e a sua

implicação na formação do edema macular já foi determinada.49

A tecnologia de OCT espectral permite identificar as dez camadas da retina, e ao mesmo tempo

é possível quantificar a espessura das diferentes camadas. Inclusivamente, é possível identificar

algumas estruturas subcelulares como a camada elipsoide do segmento interno dos

fotorreceptores.50 No entanto, ainda não é possível observar as barreiras hemato-‐retinianas.

Quando ocorre disrupção destas estruturas, observa-‐se o aparecimento de líquido no espaço

extracelular (edema). Isto pode ser observado no OCT espectral como aumento da espessura

retiniana, ou então nos casos mais dramáticos consegue-‐se mesmo observar líquido subretiniano ou

cistos intrarretinianos (note-‐se que os “cistos” retinianos não são verdadeiros cistos porque não se

encontram recobertos por células epiteliais).

A Coroideia

A coroideia é a maior porção do trato uveal, a camada intermédia do globo ocular. Recobre

externamente toda a retina até à ora serrata. Classicamente é descrita como tendo três camadas: a

camada mais externa (camada de Haller), constituída por vasos sanguíneos de maior calibre; a

camada intermédia (camada de Sattler), com vasos sanguíneos de calibre intermédio; e, a

coriocapilar. A coriocapilar é constituída por um complexo vascular de capilares fenestrados

permeáveis à fluoresceína, que é responsável pela oxigenação e nutrição da retina externa pelo que

é fundamental para o normal funcionamento retiniano. Esta circulação é responsável pela

oxigenação e nutrição do epitélio pigmentado e dos fotorreceptores.

Cerca de 80% da corrente sanguínea ocular ocorre na coriocapilar pelo que é necessária uma

barreira eficaz para manter a retina estanque. A coriocapilar está separada da retina pela

membrana de Bruch, uma estrutura elástica composta por cinco camadas (a membrana basal da

coriocapilar, zona colagenosa externa, membrana elástica, zona colagenosa interna e a membrana

basal do epitélio pigmentado da retina). A barreira hemato-‐retiniana externa é composta pelos

complexos juncionais da porção apical das células do epitélio pigmentado da retina. Este complexos

juncionais foram descritos como sendo uma membrana ocular independente, denominada

Intodução


21

membrana de Verhoeff.51 Alguns autores consideraram que esta estrutura seria visível no OCT

espectral52,53. No entanto, a nomenclatura mais recente, considera que esta estrutura não consegue

ser observada independentemente do restante epitélio pigmentado da retina e que na realidade, a

estrutura observada no OCT espectral corresponde ao cone de contacto entre os cones perifoveais

e as células do epitélio pigmentado da retina.50

Antes do aparecimento do OCT espectral, a avaliação clínica da coroideia estava limitado ao

estudo vascular dinâmico angiográfico com fluoresceína e com verde de indocianina. A angiografia

com verde de indocianina permite estudar a morfologia vascular coroideia, no entanto não permite

avaliar a sua espessura em corte transversal. Isto só podia ser efetuado recorrendo à ecografia. O

limite de resolução ecográfico é bastante inferior ao limite de resolução do OCT espectral pelo que,

pequenas variações da espessura coroideia não podiam ser avaliadas por este método. A

vascularização coroideia também pode ser avaliada por fluxometria de Laser Doppler,54,55 no

entanto, estes aparelhos não são frequentemente utilizados na prática clínica convencional.

O OCT espectral permitiu efetuar cortes tomográficos da coroideia com resolução e

reprodutibilidades muito maiores que a ecografia. No entanto, é necessário fazer uma ligeira

alteração ao procedimento do OCT espectral original. É necessário aproximar mais o aparelho do

olho quando se adquire a imagem. Quando isto ocorre, melhoramos a visualização das estruturas

mais externas à custa duma perda da resolução das estruturas internas (retinianas). A técnica foi

inicialmente descrita por Spaide et al.11 e revolucionou a investigação coroideia pois permitiu

estudar com mais pormenor um tecido ocular com um exame auxiliar de diagnóstico que está

presente na maioria das práticas clínicas que se dedicam ao tratamento de doenças da retina. Esta

técnica é conhecida como “Enhanced Depth Imaging” (EDI). Nesta técnica, por vezes adquirem-‐se

duas imagens para cada doente, uma normal e outra em modo EDI. Apesar da maioria dos sistemas

OCT espectral permitirem a realização de OCT em EDI,56 o mais frequentemente utilizado é o

sistema Spectralis® da Heidelberg Engineering®.

Esta técnica permitiu caracterizar melhor algumas patologias em que a coroideia tem espessura

aumentada como por exemplo a coriorretinopatia serosa central57 ou a doença de Vogt-‐Koyanagi-‐

Harada.58 Também permitiu demonstrar que a coroideia é um tecido dinâmico e que responde aos

tratamentos instituídos com variações de espessura. No caso das duas doenças anteriores, o

tratamento com verteporfina (na coriorretinopatia serosa central) e com corticoterapia sistémica

(na doença de Vogt-‐Koyanagi-‐Harada) levam a uma diminuição marcada da espessura da

coroideia.59-‐61 Por outro lado, também foi possível demonstrar que a coroideia pode variar de

espessura em resposta a estímulos farmacológicos como o sildenafil.62,63

Intodução


22

No entanto, e apesar do EDI permitir visualizar na maioria dos casos o limite externo da

coroideia, ainda não existem algoritmos automáticos disponíveis comercialmente que permitam

detectar de uma forma reprodutível a espessura coroideia. Frequentemente, os investigadores têm

necessidade de recorrer a medições manuais. Isto não acontece para a medição das espessuras

retinianas em que o “software” de análise disponível comercialmente nos aparelhos conseguem

efetuar de uma forma sistemática e reprodutível estas medições.64-‐67 Assim, a maioria dos autores

faz medições subfoveais, perifoveais ou peripapilares para conseguir ter medições reprodutíveis.68,69

Todos estes factores abriram portas para um estudo mais aprofundado das respostas

morfológicas da coroideia a várias situações fisiológicas e patológicas.

As Barreiras Hemato-‐Retinianas

As barreiras hemato-‐retinianas são frequentemente sede de patologia que levam a uma

disrupção da estrutura retiniana e consequente perda da função visual. Em situações em que ocorre

diminuição da perfusão dos capilares retinianos como nas oclusões venosas ou retinopatia

diabética, resulta uma disfunção da barreira hemato-‐retiniana interna que condiciona edema

macular. Em situações de isquemia coroideia como na retinopatia hipertensiva severa ou na

eclampsia, ocorre uma disfunção da barreira hemato-‐retiniana externa, que pode levar ao

aparecimento de líquido subretiniano (descolamento exsudativo da retina).

A retinopatia diabética é doença mais prevalente na qual ocorre lesão da barreira hemato-‐

retiniana interna. Esta barreira é composta pelos capilares retinianos não fenestrados, pericitos,

astrócitos e células de Müller.70 A retinopatia diabética resulta de um estímulo isquémico e da

hiperglicemia crónica que podem culminar num processo angiogénico (retinopatia diabética

proliferativa) ou num processo de hiperpermeabilidade vascular que leva ao aparecimento de

edema macular.71 É a principal causa de cegueira em países industrializados em pessoas entre os 40-‐

60 anos.72 É uma doença progressiva que evolui por estádios assintomáticos antes de afectar a

visão. Quer a angiogénese quer o edema macular resultam num aumento da permeabilidade

vascular; ambos os processos estão relacionados com a produção de factores de crescimento

patológicos.73 A maioria das perdas de visão causada pela retinopatia diabética ocorrem por edema

macular.74 Clinicamente, este edema macular resulta da exsudação do plasma sanguíneo para o

espaço extracelular com aumento da espessura retiniana.41,75,76 A reabsorção dos elementos

líquidos leva a uma acumulação de exsudados lipo-‐proteicos que se acumulam nas camadas

retinianas externas (denominados exsudados duros). Se a acumulação de líquido extracelular for

Intodução


23

demasiada, ocorre a formação de cistos retinianos. Se este líquido afectar a região foveal ou se os

exsudados duros se acumularem sob a fóvea, ocorre perda visual.

Em relação à fisiopatologia do edema macular diabético, apesar de alguns estudos terem

demonstrado algum papel da barreira hemato-‐retiniana externa,49 a barreira hemato-‐retiniana

interna ocupa o papel central. As alterações celulares e microvasculares induzidas pela

hiperglicemia crónica levam à morte de pericitos e de células endoteliais. Como consequência

ocorre isquemia que promove a quebra da barreira hemato-‐retiniana interna. A quebra desta

barreira pode ocorrer por vários factores: disfunção das “tight junctions”; aumento do transporte

transcelular; ou, através da destruição de células endoteliais.75 A isquemia leva a produção do

“hypoxia inducible factor 1-‐α” (HIF1-‐α) que por sua vez leva a produção de óxido nítrico e VEGF.70

Como referido anteriormente, o VEGF é um potente factor angiogénico e um potente factor de

permeabilidade vascular que desempenha um papel preponderante na evolução da retinopatia

diabética (quer no edema macular diabético, quer na retinopatia diabética proliferativa). Na

angiogénese, promove a proliferação e a sobrevivência das células endoteliais;77 em relação à

patogenia do edema, o VEGF é 50000 vezes mais potente que a histamina na indução do edema

cutâneo.78

A injeção de VEGF para o vítreo de primatas não humanos reproduziu as manifestações clínicas

da retinopatia diabética. O seu concomitante antagonismo, inibiu o processo patológico

demonstrando inequivocamente a função patogénica deste factor de crescimento.79-‐81 O papel do

VEGF é tão importante na retinopatia diabética que o uso intravítreo de moléculas anti-‐VEGF como

o ranibizumab, o aflibercept ou o bevacizumab revolucionaram o tratamento da doença. Estas

tornaram-‐se fármacos de primeira linha no tratamento do edema macular diabético82-‐91 e também

são utilizadas como adjuvantes no tratamento da retinopatia diabética proliferativa.92,93 O efeito

anti-‐VEGF quer do ranibizumab quer do bevacizumab nas dose utilizadas intraocularmente foi

demonstrado in vitro em culturas de células endoteliais humanas.94-‐96

Também é importante referir que a inflamação desempenha um papel importante na

patogénese do edema macular diabético. Muitas das características da retinopatia diabética como o

edema macular, o aumento da permeabilidade vascular e a migração de células inflamatórias estão

associadas ao processo inflamatório. A hipóxia, presente na retinopatia diabética, aumenta a

produção de várias citoquinas inflamatórias.97 O VEGF também contribui para o processo

inflamatório ao aumentar a expressão de “intracellular adhesion molecule-‐1” (ICAM-‐1) e de

“vascular cell adhesion molecule-‐1” (VCAM-‐1).98 Ambas as moléculas são responsáveis pela atração

de leucócitos para os tecidos extra-‐vasculares. 99 Estes leucócitos promovem a disrupção da barreira

hemato-‐retiniana interna levando a um agravamento do edema e promovendo a angiogénese. Por

Intodução


24

este motivo, a terapêutica intravítrea com anti-‐inflamatórios (nomeadamente corticoides como a

triancinolona, dexametasona e fluocinolona) também tem sido utilizada no tratamento do edema

macular diabético.100,101 No entanto, esta terapêutica está associada a efeitos secundários locais

como catarata e glaucoma, pelo que o seu uso não tem sido tão recomendado como o uso dos

fármacos anti-‐VEGF.102

Assim, facilmente se percebe que a retinopatia diabética é uma doença multifactorial em que

vários mecanismos fisiopatológicos podem levar a um agravamento da doença.

A degenerescência macular da idade (DMI) é uma doença retiniana muito prevalente que

afecta a região macular em pessoas com mais de 50 anos. É a principal causa de cegueira no mundo

ocidental72,103-‐105 e a terceira causa de cegueira a nível mundial.106 Esta patologia atinge

preferencialmente a visão central interferindo nas funções visuais de leitura, condução e

reconhecimento de pessoas. Existem duas formas terminais da doença, uma atrófica e uma

neovascular. Na forma atrófica ocorre a perda dos fotorreceptores, do epitélio pigmentado da

retina e da coriocapilar dando origem a atrofia geográfica. Na forma neovascular ocorre um

processo angiogénico em que neovasos com ponto de partida na coriocapilar, invadem a estrutura

retiniana suprajacente ultrapassando em alguns casos a barreira hemato-‐retiniana externa.107

Apesar da forma neovascular ser a forma menos frequente das fases terminais da doença, é a forma

que está mais vezes associada a perdas visuais graves.104

Ao contrário do que acontece na retinopatia diabética, em que se sabe que a hiperglicemia

crónica é o “motor” da doença, na degenerescência macular da idade, os mecanismos moleculares

que levam à doença não estão estabelecidos.

Tendo em conta que tanto os fotorreceptores como o epitélio pigmentado da retina são tecidos

metabolicamente muito ativos em que ocorre uma elevada produção de radicais livres de oxigénio,

foi sugerido que a acumulação do stress oxidativo retiniano ao longo de uma vida pode ser o

estímulo inicial desta doença.108 Por outro lado, factores inflamatórios e disfunção mitocondrial

podem estar associados.109-‐111 Sabe-‐se que factores genéticos relacionados com polimorfismos dos

factores do complemento, do ARMS2 e HTRA1112-‐114 e factores ambientais como o tabagismo115

contribuem para a doença. No entanto, não são conhecidos os factores que fazem com que a

doença progrida no sentido atrófico ou no sentido neovascular.

Atualmente, a DMI atrófica não tem tratamento eficaz quer para atrasar a sua progressão quer

no sentido de regenerar o tecido retiniano perdido. No entanto, a forma neovascular tem opções

terapêuticas.107

Intodução


25

Na forma neovascular os neovasos que crescem a partir da coriocapilar podem progredir por

baixo do epitélio pigmentado da retina (neovascularização coroideia do tipo I) ou então podem

atravessar a camada do epitélio pigmentado da retina proliferando no espaço subretiniano

(neovascularização coroideia do tipo 2).116,117 Estes neovasos têm um crescimento anárquico.

Apresentam uma grande permeabilidade vascular permitindo o extravasamento do conteúdo

intravascular para o espaço subretiniano e para o espaço intrarretiniano dando origem a edema

macular. Nesta situação ocorre a acumulação de um fluido rico em lípidos que acumula primeiro

sob o epitélio pigmentado da retina mas que depois leva a uma ruptura da barreira hemato

retiniana externa causando a acumulação de fluidos no espaço subretiniano.118 Por vezes este fluido

pode ser mesmo sangue dando origem a hemorragias submaculares. A história natural desta

neovascularização é a progressão do tecido vascular pelas estruturas retinianas levando a uma

desorganização marcada da citoarquitectura celular macular e consequente perda de visão. Após

esta fase proliferativa, o complexo neovascular dá origem a uma fase involutiva que se caracteriza

pelo aparecimento de uma cicatriz com tecido fibrótico com hiperplasia ou atrofia do epitélio

pigmentar da retina que acaba por substituir o tecido neuro-‐sensorial.119

A neovascularização coroideia ocorre através de um processo angiogénico através da

proliferação e da migração de células endoteliais da coriocapilar para a retina avascular. É um

processo complexo que envolve a proliferação, migração e anastomose das células endoteliais.120

Na fase inicial deste processo patológico, o VEGF (tal como na retinopatia diabética) vai

desempenhar um papel fundamental.121-‐126 No entanto, o processo angiogénico da

neovascularização coroideia, tal como na retinopatia diabética está associado a outros factores de

crescimento como “fibroblast growth factor”, angiopoietina-‐1 e 2, “transforming growth factor” alfa

e beta, “platelet derived growth factor”, óxido nítrico, “hepatocyte growth factor” e “insulin-‐like

growth factor”.127-‐133 Factores que inibem esta angiogénese incluem o “pigment epithelial derived

growth factor”, a angiostatina, a endostatina e o interferão alfa.134-‐136

A história natural da neovascularização coroideia da DMI tem um mau prognóstico. Três anos

após o diagnóstico, cerca de 80% dos doentes apresentam acuidades visuais inferiores a 1/10.137 No

entanto, a possibilidade de tratar estes doentes com anti-‐VEGF administrados de forma intravítrea

veio revolucionar o tratamento destes doentes. Atualmente, os fármacos mais utilizados na prática

clínica são o ranibizumab, o aflibercept e o bevacizumab.138,139 Não podemos deixar de referir que o

bevacizumab é utilizado em regime off-‐label. Para além de poderem melhorar a acuidade visual

numa fase inicial do tratamento, estas terapêuticas permitem pelo menos a manutenção da visão

dos doentes ao longo de 2 anos. Estes resultados foram demonstrados em ensaios clínicos mas

também em alguns estudos da prática clínica.140-‐151 Estes fármacos atuam ao sequestrar o VEGF

Intodução


26

intraocular livre. Sem o VEGF disponível, os neovasos não sobrevivem o que leva a uma supressão e

por vezes regressão do complexo neovascular, frenando o processo patológico. Consequentemente

há uma diminuição da exsudação para o espaço extracelular e do edema macular. Frequentemente,

o tratamento leva a uma recuperação parcial da normal anatomia da região macular. Graças a estes

tratamentos, dentro das cegueiras causadas pela DMI, a proporção da doença neovascular terá

tendência a diminuir.

Dos parágrafos anteriores compreende-‐se que as terapêuticas com fármacos anti-‐VEGF

passaram a desempenhar um papel fulcral no tratamento de doenças retinianas. Para além do

tratamento da retinopatia diabética e da DMI neovascular, estes fármacos também têm sido

utilizados noutras patologias retinianas como as oclusões venosas152-‐156 e em neovascularizações

coroideia de outras causas que não a DMI.157,158

Terapêutica anti-‐VEGF

Como referido acima, atualmente na prática clínica, utilizam-‐se três tipos de fármacos com

propriedades anti-‐VEGF-‐A: bevacizumab, ranibizumab e aflibercept.

O bevacizumab é um anticorpo monoclonal com um peso molecular de 148kD que inibe todas

as isoformas de VEGF-‐A.159. Foi desenvolvido inicialmente para o tratamento do adenocarcinoma

colo-‐rectal metastizado.121,160 A sua utilização em oftalmologia continua a ser “off-‐label” desde a sua

primeira administração intravítrea em 2005.161 Devido ao seu baixo custo relativamente aos outros

anti-‐VEGF e à sua demonstrada eficácia em várias patologias oculares como a retinopatia diabética,

a DMI neovascular e as oclusões venosas, a utilização deste fármaco passou a ser uma prática

corrente na oftalmologia mundial, não só em patologia do segmento posterior mas também em

patologia do segmento anterior.162-‐166 Quando comparado com um dos fármaco aprovados para uso

intraocular (ranibizumab), o uso “off-‐label” do bevacizumab poderá aumentar o risco de efeitos

secundários sistémicos.167 No entanto esta intervenção é considerada uma segura quer a nível local

quer sistémico.140,141,168-‐170 Pensa-‐se que o aumento dos efeitos secundários sistémicos poderá estar

relacionada com uma diminuição dos níveis plasmáticos de VEGF causado pelo uso intravítreo do

bevacizumab.171 É importante referir que o seu uso nas doenças oculares tem sido autorizado por

diferentes comissões de ética incluindo a do Centro Hospitalar São João.

O ranibizumab é um fragmento Fab, humanizado, com um peso molecular de 48kD, modificado

por DNA recombinante de forma a ter uma afinidade maior ao VEGF-‐A. Como resultado, tem uma

potência de afinidade 5-‐20 vezes superior ao bevacizumab. Após a sua aplicação intraocular, os seus

níveis séricos são 1000-‐2000 vezes inferiores às concentrações oculares e a sua semivida sistémica é

Intodução


27

de algumas horas.159,172 Este fármaco foi desenvolvido porque em modelos animais de coelho e

primatas, o anticorpo monoclonal completo (parecido com o bevacizumab) não parecia ter

capacidade de atravessar a retina toda para chegar à coroideia em concentrações suficientemente

altas para tratar uma neovascularização coroideia.159,173 Como o ranibizumab é um fragmento Fab

de dimensões mais reduzidas, tem capacidade para penetrar melhor através das camadas retinianas

e assim chegar em maior concentração ao espaço subretiniano. Este fármaco iniciou o processo

revolucionário dos anti-‐VEGF em oftalmologia nomeadamente para o tratamento de doenças

retinianas. Demonstrou em vários ensaios clínicos uma eficácia nunca antes vista na DMI

exsudativa.146,174 Atualmente, este fármaco encontra-‐se aprovado para tratar a DMI exsudativa, o

edema macular diabético, o edema macular após oclusões venosas e a neovascularização coroideia

secundária a miopia patológica. No entanto, este fármaco também é utilizado “off-‐label” em

algumas patologias como a retinopatia da prematuridade, retinopatias proliferativas e outras causas

de neovascularização coroideia.92,158,175-‐180

Surgiu recentemente um novo fármaco com propriedades anti-‐VEGF para aplicação intravítrea,

o aflibercept.181 Esta molécula é uma proteína de fusão com capacidade de ligações a todas as

formas de VEGF-‐A, VEGF-‐B e fator de crescimento placentário.182 Para além de ter uma capacidade

de ligação a moléculas a que o bevacizumab e o ranibizumab não têm capacidade de ligação,

modelos teóricos propõem que este fármaco tem um maior tempo de ação quando comparados

com os outros dois. Atualmente, o aflibercept já se encontra aprovado para uso na degenerescência

macular da idade e no tratamento do edema macular causado por oclusões da circulação venosa

retiniana.

Várias questões se têm colocado em relação a eficácia relativa dos vários tratamentos. Não

existem ensaios clínicos em larga escala que comparem estes três agentes entre eles. No entanto,

existem ensaios que compararam o ranibizumab com o bevacizumab e ensaios que compararam o

ranibizumab com o aflibercept. Na realidade, não ocorreram grandes diferenças em termos de

melhoria da acuidade visual nos ensaios que compararam o bevacizumab com o ranibizumab.

Porém, o ranibizumab tem uma maior capacidade de reduzir a espessura macula.r141,168,170,183 Os

estudos que compararam o aflibercept com o ranibizumab também não mostraram diferenças

relevantes em termos de acuidade visual ao fim de um ou dois anos de tratamento.143,145

Atualmente considera-‐se que para a DMI neovascular, a eficácia em termos visuais é semelhante;

no entanto estão descritos vários casos de doentes que respondem mal a um fármaco e respondem

melhor a um dos outros, 184-‐189 demonstrando que fatores relacionados com o próprio doente

poderão interferir na resposta terapêutica.

Intodução


28

Os anti-‐VEGF não eliminam completamente o processo neovascular em curso pelo que o

tratamento crónico é uma realidade. Os anti-‐VEGF têm um tempo de duração de ação a rondar as 4

semanas o que leva a que muitas vezes seja necessário recorrer a tratamentos mensais. Em relação

aos regimes de tratamento utilizados na DMI neovascular na prática clínica, existem basicamente

três opções: O regime mensal, o regime PRN (Pro Re Nata) , e o regime “treat and extend”. O

regime mensal é o que obteve melhores resultados visuais nos ensaios clínicos mas também é o que

exige um número interminável de injeções mensais e em que em muitos casos pode existir sobre

tratamento.140,141 O regime PRN consiste em avaliações mensais dos doentes e tratamento se o

doente apresenta critérios de atividade observados no OCT.140,141,190,191 No regime “treat and

extend” os doentes são tratados mensalmente até não terem atividade da doença; quando não têm

atividade são tratados e o tempo até à próxima avaliação é aumentado. Se na visita seguinte o

doente não apresentar atividade é tratado e o intervalo de tempo até à próxima visita continua a

ser aumentado; se apresentar atividade é tratado mas o tempo até à próxima visita é

reduzido.163,192-‐194 No Serviço de Oftalmologia do Hospital de São João os doentes com DMI

neovascular são tratados em regime PRN com bons resultados.150,151

Catarata e Doença Retiniana Simultâneas

As terapêuticas anti-‐VEGF modificaram o tratamento e o prognóstico de múltiplas patologias

retinianas. Estes fármacos são eficazes nas duas doenças retinianas acima descritos. Em ambas as

doenças existe uma disfunção da barreira hemato-‐retiniana: no edema macular diabético há

compromisso da barreira hemato-‐retiniana interna; na DMI exsudativa há compromisso da barreira

hemato-‐retiniana externa. Estas doenças surgem frequentemente em pessoas que também

apresentam cataratas e que assim apresentam dois factores distintos que levam à perda visual.

Frequentemente é necessário tratar as duas doenças.

É importante ressalvar que a fisiopatologia da catarata no doente com DMI e no doente

diabético são diferentes.

Enquanto nos doentes com DMI, a catarata ocorre pelos mecanismos de envelhecimento

fisiológicos, nos doentes com diabetes mellitus a hiperglicemia acelera o processo patológico. Na

população diabética, a incidência de catarata é maior e surge numa idade mais precoce.195-‐198 Sabe-‐

se que a enzima aldose reductase reduz a glicose em sorbitol através da via poliol. A acumulação

intracelular de sorbitol leva a uma alteração do perfil osmótico celular que conduz a alterações

hidrópicas nas fibras do cristalino. Estas alterações levam à perda de transparência e ocupam um

papel importante na formação da catarata diabética.199-‐201 No doente hiperglicémico, a produção

Intodução


29

sorbitol é mais rápida do que a sua transformação em frutose pela enzima sorbitol desidrogenase.

Por outro lado, o sorbitol é uma molécula polarizada pelo que não consegue difundir para o espaço

extracelular, levando à sua acumulação intracelular que finalmente leva à formação das opacidades

lenticulares.202 Isto dá origem a uma situação de “stress” osmótico ao nível do retículo

endoplasmático rugoso que leva à formação de radicais livres de oxigénio. Por outro lado, os

elevados níveis de glicose no humor aquoso leva à formação de radicais de oxigénio através da

formação de “advanced glycation end products”. Estes factores aliados à baixa capacidade

antioxidante das células do cristalino levam a uma aceleração da formação da catarata.199,203-‐205 Os

tipos de catarata mais frequentes nos doentes diabéticos são as subcapsulares posteriores e as

corticais.206

A cirurgia de catarata nos doentes com retinopatia diabética tem sido uma área de grande

controvérsia em oftalmologia. Como referido anteriormente, a cirurgia leva à libertação de fatores

inflamatórios que estão na base da patogénese da retinopatia diabética e que podem levar ao seu

agravamento. É muitas vezes necessário contrabalançar as vantagens da remoção da catarata com

os riscos associados à cirurgia. Por outro lado, por vezes, é necessário remover a catarata para se

poder efetuar os tratamentos laser.

Após a cirurgia de catarata, a retinopatia diabética pode evoluir para fases mais avançadas da

doença e com pior prognóstico. Destas complicações destacam-‐se o glaucoma neovascular e o

agravamento do edema macular.207 Estas complicações surgem por agravamento da disfunção da

barreira hemato-‐retiniana interna208 induzida pelos factores inflamatórios como o VEGF-‐A e o

HGF.209 Estas alterações ocorrem quer com a cirurgia extracapsular quer com a

facoemulsificação,210-‐213 e são muito mais frequentes em doentes que apresentam proliferação ativa

ou edema macular no pré-‐operatório.214

Um ano após a cirurgia de catarata, a evolução da retinopatia ocorre em 21-‐32% dos casos,

dependendo das séries.215-‐217

Por outro lado, a retinopatia diabética também está associada a alterações coroideia, por

exemplo, está associada a uma atrofia da coriocapilar.218 Dois estudos com fluxometria Doppler

demonstraram que a coroideia dos doentes com retinopatia diabética apresentam um fluxo

diminuído na retinopatia diabética proliferativa e não proliferativa.219,220

Sabemos que a inflamação provocada pela cirurgia é limitada no tempo. É possível, que

inibindo alguns dos factores libertados no pós-‐operatório imediato, se consiga prevenir o

agravamento da doença retiniana. Já foram propostas terapias adjuvantes com anti-‐VEGF e com

corticoterapia intravítrea.221 Mas é necessário conhecer melhor os efeitos deste tipo de abordagem

Intodução


30

terapêutica na retina e coroideia. Recentemente alguns estudos demonstraram que o tratamento

com anti-‐VEGF (bevacizumab e ranibizumab) na proximidade da cirurgia de catarata, poderão

impedir a progressão da doença.222-‐224 No entanto, o resultado destas ações na coroideia não se

encontram estudados.

Por outro lado, a DMI também está associada à catarata. Neste caso, à catarata senil. Ambas as

doenças surgem em pessoas de idade avançada pelo que é natural a sua associação. Porém, a

relação entre as duas continua a ser um fator de ampla discussão entre os oftalmologistas. Por um

lado, ainda não foi possível determinar se existe alguma relação causal entre a doenças ou se a

cirurgia de catarata pode acelerar a progressão das formas menos graves da doença para as formas

mais graves. Os resultados dos estudos disponíveis são muitas vezes contraditórios225-‐227 havendo

estudos que demonstram uma associação entre a cirurgia de catarata e o agravamento da DMI228

enquanto outros não mostram qualquer relação.229 No entanto, a maioria dos estudos prende-‐se

com as formas menos graves da DMI. A DMI neovascular é uma doença grave que leva a perda da

função retiniana central cujo processo angiogénico é altamente dependente do VEGF. Antes do

aparecimento dos tratamentos com anti-‐VEGF intravítreo, raramente se fazia a cirurgia de catarata

nestes doentes pelo risco marcado de agravamento da atividade neovascular e consequente

deterioração da função visual. Atualmente existem doentes com DMI neovascular que se

encontram controlados com a terapêutica anti-‐VEGF mas que apresentam cataratas densas que

prejudicam de forma séria uma visão já comprometida pela patologia macular e em que a catarata

impede o seguimento da doença macular pelas técnicas de imagem disponíveis. Da mesma forma

que na retinopatia diabética se pode tentar controlar o insulto cirúrgico da facoemulsificação

através da injeção de anti-‐VEGF, o mesmo também se pode fazer no doente com DMI exsudativa.

Neste caso estaremos a lidar com uma doença em que a patologia se encontra ao nível da barreira

hemato-‐retiniana externa. Alguns autores já tentaram demonstrar a eficácia desta abordagem

simultânea de facoemulsificação com anti-‐VEGF, demonstrando que nestes doentes é possível

melhorar a acuidade visual.230-‐234 No entanto a avaliação por OCT espectral da retina e coroideia

nestes doente encontra-‐se incompleta. Numa situação em que a barreira hemato-‐retiniana externa

se encontra comprometida é possível que a coroideia também apresente respostas morfológicas ao

insulto cirúrgico da facoemulsificação.

Como descrito anteriormente, o tratamento eficaz da catarata é efectuado através da cirurgia.

No entanto, a cirurgia leva à libertação intraocular de VEGF, um dos principais promotores das duas

doenças. Ou seja, a cirurgia pode agravar a doença retiniana, que pode levar a uma deterioração da

função visual. Existe, graças aos anti-‐VEGF, a possibilidade de antagonizar farmacologicamente o

VEGF libertado antes e após a cirurgia. Faz sentido teórico administrar um anti-‐VEGF intraocular em

Intodução


31

doentes com determinadas doenças retinianas no final da cirurgia de catarata para prevenir o

agravamento da doença. No entanto é importante compreender como é que a cirurgia da catarata

influencia a coroideia e a retina em pessoas sem doenças retinianas para depois compreendermos o

seu efeito em pessoas com retinopatia diabética e DMI para finalmente compreendermos os efeitos

e a segurança de se fazer a cirurgia de catarata simultaneamente com cirurgia anti-‐VEGF.

Atualmente podemos utilizar a tomografia de coerência óptica espectral para compreendermos as

implicações da agressão inflamatória da cirurgia de catarata na retina e coroideia.

Intodução


32

OBJECTIVOS:

Como se depreende, múltiplas questões relacionadas com os efeitos da facoemulsificação na

retina e coroideia permanecem em aberto e foi no sentido de ajudar a elucidar algumas delas que

se realizou o presente estudo. Os objectivos específicos consistiram em:

1 – Compreender alguns aspectos da fisiologia da coroideia que podem levar a erros de

medição da sua espessura quando se aplica a metodologia de Enhanced Depth Imaging,

nomeadamente, perceber se manobras respiratórias como a manobra de Valsalva alteram de forma

significativa a espessura coroideia. Simultaneamente aperfeiçoar o método de medição das

espessuras coroideias normalmente utilizado quando se aplica a metodologia de Enhanced Depth

Imaging. Atualmente o software do OCT espectral Spectralis® da Heidelberg Engineering® não tem

capacidade de reconhecer automaticamente a espessura coroideia, obrigando a medições manuais.

Tentamos aplicar um método semiautomático de quantificação da espessura coroideia que permite

a medição de espessura médias. Está descrito que esta manobra pode aumentar a espessura do

corpo ciliar e da coroideia anterior e por isso, se vamos avaliar espessuras coroideias, é importante

compreender se a coroideia do polo posterior também é influenciada. Esta variável poderá ser uma

causa desconhecida de variações de espessura coroideia que pode enviesar resultados.

2 – Avaliar a variação da espessura da retina e coroideia em doentes sem patologia retiniana

que são submetidos à facoemulsificação. Nestes casos está descrito um aumento da espessura

retiniana na maioria das vezes subclínica; no entanto a resposta coroideia a este insulto cirúrgico

não se encontrava avaliado, nem a sua relação com a variação da espessura retiniana.

3 – Avaliar a variação da espessura da retina e coroideia em doentes com deficiência da

barreira hemato-‐retiniana interna. Neste modelo, avaliamos a resposta da retina e coroideia em

doentes com diversos graus de retinopatia diabética. Nos doentes com as formas mais graves de

retinopatia diabética em que já existe edema macular clinicamente significativo, os doentes foram

tratados simultaneamente com um anti-‐VEGF com o intuito de ao mesmo tempo evitar a

progressão e tratar a retinopatia diabética. O anti-‐VEGF usado nestes casos é o bevacizumab. O

objectivo é compreender nos doentes diabéticos quais as vantagens e os riscos da terapêutica

simultânea e perceber quais os doentes que realmente podem beneficiar do tratamento

simultâneo.

4. Avaliar a variação da espessura da retina e coroideia em doentes com deficiência da barreira

hemato-‐retiniana externa. Neste modelo avaliamos a resposta da retina e coroideia à

Intodução


33

facoemulsificação em doentes com DMI exsudativa previamente tratada com anti-‐angiogénicos.

Nestes casos, como a doença que afecta a visão já encontra num estadio avançado, todos os

doentes foram submetidos a terapêutica simultâneo com bevacizumab ou ranibizumab. Os

objectivo são compreender a segurança desta intervenção simultânea e avaliar a sua eficácia em

termos de recuperação da acuidade visual e investigar as respostas morfológicas da retina e

coroideia. Por outro lado, também compreender se a cirurgia altera os padrões de tratamento da

doença ou se influencia a agressividade do complexo neovascular responsável por esta doença.


34


35

IV. PUBLICAÇÕES


36

Spectral Domain Optical Coherence tomography of the Choroid During Valsalva Maneuver


37

SPECTRAL DOMAIN OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY OF THE CHOROID DURING VALSALVA MANEUVER



38

Spectral-domain Optical Coherence Tomography of theChoroid During Valsalva Maneuver

MANUEL FALCÃO, MARCO VIEIRA, PEDRO BRITO, AMÂNDIO ROCHA-SOUSA, ELISETE M. BRANDÃO,AND FERNANDO M. FALCÃO-REIS

! PURPOSE: To evaluate the influence of Valsalva ma-neuver on the morphology and thickness of the choroidat the macular area.! DESIGN: Prospective interventional case series.! METHODS: Institutional setting. Nine healthy volun-teers performed macular spectral-domain optical coher-ence tomography using enhanced-depth imaging at restand during a Valsalva maneuver. Horizontal and verticalB-scans centered on the fovea were acquired. Subfovealand average choroidal thickness in the central 3 mm werecompared in the resting position and during the Valsalvamaneuver using manual and semiautomatic measuringtools. Changes in choroidal thickness were evaluated.! RESULTS: There was no statistically significant differ-ence in choroidal thickness at rest or during Valsalvamaneuver in any of the compared groups. The subfovealthickness difference was !4.1 "m on horizontal scans(P # .28) and 1.4 "m on vertical scans (P # .75). Themean choroidal thickness difference in the central 3000"m was 8.5 "m on horizontal scans (P # .73) and !5.3"m on vertical scans (P # .41).! CONCLUSIONS: Valsalva maneuver does not changechoroidal thickness at the posterior pole. The increase inocular pressure caused by this maneuver cannot beexplained by an increase in choroidal thickness in thisportion of the uveal tract. (Am J Ophthalmol 2012;154:687–692. © 2012 by Elsevier Inc. All rightsreserved.)

T HE VALSALVA MANEUVER OCCURS WHEN A FORCEDexhalation is performed against a closed glottis. Thiscauses an increase in intrathoracic venous pressure

and a sustained decrease of the venous flow into thethoracic cavity, leading to an increase in the venouspressure in the head and neck. The increase in intratho-racic venous pressure is transmitted through the jugular,orbital, and vortex veins to the choroid. This has beenpostulated to cause choroidal vascular engorgement and an

increased choroidal volume that ultimately leads to anincrease in intraocular pressure (IOP).1,2 Valsalva maneu-ver has been shown to transiently increase IOP3 in specialcircumstances such as weight lifting and isometric exer-cises.4,5 In people who repeatedly perform Valsalva ma-neuvers, such as musicians who play wind instruments,visual field loss has been reported and attributed to thisrepeated phenomenon.6

The mechanism for IOP rise has not been completelyexplained. One hypothesis is that the increase in systemicvenous pressure may lead to a decrease of the ocular venousflow through the vortical veins and a consequent increasein choroidal volume and intraocular pressure.2 Othershave related this IOP increase with an increase in epis-cleral venous pressure.4

Shuman and associates demonstrated that, in patientsperforming Valsalva maneuver while playing high-resistancewind instruments, there was an increase in thickness of thechoroid that is situated right posterior to the pars plana of theciliary body. Measurements were performed with ultrasonicbiomicroscopy at the posterior part of the ciliary body beforeand during wind instrument blowing. The authors hypothe-sized that this increase in the uveal tract would occurthroughout the whole globe. This increase in the uvealthickness would lead to an increase in the IOP.6

Recently, with the advent of spectral-domain opticalcoherence tomography (OCT), the ability to image thechoroid at the posterior pole of the eye has increased.Spaide and associates described a technique called “en-hanced depth imaging” using the Heidelberg Spectralisspectral-domain OCT imaging system (Heidelberg Engi-neering, Heidelberg, Germany). By pushing the OCTcloser to the eye, one is able to obtain an inverted imagethat penetrates deeper into the choroidal tissue, allowing across-sectional image of the full choroidal thickness at theposterior pole.7,8

With this technique it is possible to investigate choroidalthickness changes that occur at the posterior pole in variousphysiologic and pathologic conditions. The choroidal thick-ness is increased in diseases such as Vogt-Koyanagi-Haradadisease9 and central serous chorioretinopathy10 and after theintake of sildenafil.11

Using this method, the authors studied the effect of theValsalva maneuver on choroidal thickness at the posteriorpole in order to better understand the mechanisms of IOPrise associated with the maneuver.

Accepted for publication April 4, 2012.From the Department of Ophthalmology of Hospital de São João

(M.F., M.V., P.B., A.R.S., E.M.B., F.M.F.R.), and the Faculty of Medi-cine, University of Porto (M.F., A.R.S., F.M.F.R.), Porto, Portugal.

Inquiries to Manuel Falcão, Department of Ophthalmology of Hospitalde São João, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Al. Prof.Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal; e-mail: [email protected]

© 2012 BY ELSEVIER INC. ALL RIGHTS RESERVED.0002-9394/$36.00 687http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2012.04.008



39

METHODS

THIS WAS A PROSPECTIVE INTERVENTIONAL CASE SERIESperformed in an institutional setting. Eighteen eyes of 9young, healthy volunteers were included in this study.

The volunteers had no history of systemic or oculardiseases (except for refractive error). However, as highmyopia has been shown to influence choroidal thickness,12

no one with myopia greater than 6.0 diopters was acceptedas a volunteer. Subjects were excluded if they had anyphysical disability that would prevent performing theValsalva maneuver. All participants underwent a fullophthalmic examination including visual acuity, slit-lampevaluation, IOP measurement by Goldmann tonometry,and macular and optic disc examination to exclude ocularpathology.

Each volunteer was submitted to 2 perpendicular (hor-izontal and vertical) OCT B-scans, centered on the fovea,with the Spectralis Heidelberg apparatus.

The Spectralis scans were single 30-degree B-scanscentered on the fovea averaged 100 times. These B-scanswere then used for reference, using the “follow-up” func-tion of the Spectralis, for the following scans.

An enhanced depth imaging scan averaged 100 timeswas performed in both perpendicular B-scans in a restingposition. Finally, the volunteer engaged in a Valsalvamaneuver by blowing forcefully against his hand whileoccluding the nose with the index finger and thumb. After15 seconds of expiratory pressure, the enhanced depthimaging scans averaged 100 times were repeated on thesame choroidal section. The Valsalva maneuver was main-tained while the scan was being acquired by keeping theexpiratory pressure against the hand. After a brief rest,the volunteer engaged in a second Valsalva maneuver andthe remaining perpendicular scan was acquired. All thescans were carried out in the sitting position.

Only images with a signal quality greater than 25 dBwere included in the study.

Choroidal thickness was compared in each eye beforeand during the Valsalva maneuver both in vertical andhorizontal scans using a semiautomatic method and amanual method.

In the semiautomatic algorithm, the images were ex-ported from the Spectralis as .tiff files and analyzed usingNIH software ImageJ (http://fiji.sc/wiki/index.php/Fiji, Ac-cessed November 2011). Choroidal scans were cropped

FIGURE 1. Plotted points used to define the choroidal limits. (Top) Enhanced depth imaging horizontal and (Bottom) verticalB-scans centered on the fovea of a resting individual. The user-defined points correspond to the choroidal inner and outer limits.Their coordinates were used in a least squares polynomial regression (a ! bx ! cx2 ! dx3 ! ex4) to construct best-fit curve forboth normal choroidal outline and the choroidal outline during Valsalva maneuver (not shown). The curves were used to determinesubfoveal choroidal thickness and mean choroidal thickness in the central 3000 "m.

AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY688 OCTOBER 2012



40

into standard 32-bit gray-level images. Manual segmenta-tion was performed under a 200% magnification by placingan average of 30 points sequentially under the hyperreflec-tive line of the retinal pigment epithelium. Additionalpoints were placed sequentially at the inner scleral bound-ary (Figure 1). Single subfoveal points were also selected.The xy coordinates were extracted and a polynomialregression (a ! bx ! cx2 ! dx3 ! yx4) using the leastsquares method was performed for each set of user-definedpoints. We obtained a function (f(x)) for the externalboundary of the retinal pigment epithelium and a secondfunction (f(x=)) for the inner scleral boundary. Normal andValsalva maneuver segmented limits were graphically plottedusing the obtained polynomial equations in Microsoft Excel.Subfoveal thickness, total thickness (f[th] " [f(x) # f(x=)]),and thickness variation (v[th] " [f(th1) # f(th2)]) of thecentral 3000 $m were calculated for resting scans and scansacquired during Valsalva maneuver. This method of measure-ments was classified as semiautomatic. In order to test thereproducibility of the semiautomatic algorithm, the methodwas repeated 5 times for the same image. To test thereproducibility of the Valsalva maneuver, a volunteer per-formed 5 successive Valsalva maneuvers.

Subfoveal manual measurements were performed usingthe calipers provided in the Spectralis Heidelberg software.

These were compared to the semiautomatic subfovealpoints.

Investigators performing manual and semiautomaticchoroidal thickness measurements were masked regard-ing the Valsalva maneuver status of the B-scan beingevaluated.

Statistical analysis was performed with PASW Statistics(version 18.0 for MAC; IBM Corporation, Chicago, Illi-nois, USA). Changes in choroidal thickness were evalu-ated using paired sample t tests. Statistical significance wasconsidered when P % .05. The intraclass correlationcoefficient (ICC) of reproducibility was used as a summarystatistic to quantify the test-retest reproducibility. ABland-Altman plot was used to assess the inter-test vari-ability between subfoveal semiautomatic and subfovealmanual measurements of choroidal thickness.

RESULTS

EIGHTEEN EYES OF 9 HEALTHY VOLUNTEERS WERE ANA-lyzed. Volunteers were aged 25 to 38; 7 subjects (78%)were male.

FIGURE 2. Registered vertical B-scans centered on the fovea at rest and during Valsalva maneuver. There are no observabledifferences in the choroidal thickness during Valsalva maneuver (Bottom) as compared to the choroidal thickness at rest (Top).There are no observable changes in the size of the large choroidal vessels. The Valsalva maneuver does not seem to influence theuveal morphology at the posterior pole.

CHOROIDAL THICKNESS CHANGES WITH VALSALVA MANEUVERVOL. 154, NO. 4 689



41

Valsalva maneuver did not have any significant influ-ence on macular choroidal thickness. This was indepen-dent of the orientation of the scan and of the eye measured(Figure 2).

When comparing all 36 baseline subfoveal choroidalthicknesses with the respective Valsalva maneuvers,using the semiautomatic method, the mean recordedchange was !1.34 " 16.9 #m (P $ .64). The subfovealthickness difference was !4.1 #m on horizontal scans(P $ .28) and 1.4 #m on vertical scans (P $ .75). Themean choroidal thickness difference in the central 3000#m was 8.5 #m on horizontal scans (P $ .73) and !5.3#m on vertical scans (P $ .41). The main results areoutlined in the Table.

In semiautomatic measurements the mean subfovealchoroidal thickness was 323.9 " 121.4 #m on horizon-tal baseline scans and 319.8 " 113.9 #m on horizontalValsalva maneuver scans (P $ .28); the mean choroidalthickness was 334.3 " 129.3 #m on vertical baselinescans and 335.7 " 137.3 #m on Valsalva maneuververtical scans (P $ .745).

When evaluating the mean choroidal thickness at the3000 #m centered on the fovea, mean choroidal thicknesswas 301.2 " 115.0 #m on horizontal baseline scans and292.7 " 111.8 #m on Valsalva maneuver horizontal scans(P $ .73). Mean choroidal thickness was 323.1 " 114.4#m on vertical baseline scans and 328.4 " 106.4 #m onValsalva maneuver vertical scans (P $ .41).

On the manual measurements, the mean subfovealchoroidal thickness was 312.9 " 123.1 #m at horizontalbaseline against 307.2 " 120.2 #m with the Valsalvamaneuver horizontal scans (P $ .46), and 329.1 " 116.7#m on resting vertical scans and 324.8 " 114.2 #m withValsalva maneuver vertical scans (P $ .44).

Reproducibility, as assessed with the intraclass corre-lation coefficient, for the “semiautomatic” algorithmwas excellent (ICC $ 0.894). The effect of the Valsalvamaneuver on the choroid was also highly reproducible(ICC $ 0.956). There was a good inter-test correlationbetween subfoveal manual measurements and subfovealsemiautomatic measurements in the Bland-Altmananalysis.

DISCUSSION

ENHANCED DEPTH IMAGING OF THE CHOROID DEMON-strated that the Valsalva maneuver does not cause signif-icant changes in choroidal thickness at the macular area.

We chose to use the central 3000 #m centered on thefovea to avoid artifacts of more peripheral areas of thescan that could eventually bias choroidal thicknessmeasurements.

Increases in IOP caused by the Valsalva maneuver havebeen widely studied in the literature. Changes in IOP havebeen reported to be as low as 2 mm Hg and as high as 26mm Hg. The changes have been correlated with both theamount of expiratory force produced and the length oftime taken in the maneuver. In some cases, decreases inIOP have also been documented.2,3,6

The mechanism of IOP increase could be related to anengorgement of the choroidal vessels and a consequentincrease in uveal volume. Schuman and associates usedultrasonic biomicroscopy (UBM) to demonstrate that theposterior ciliary body thickness increased up to 70 #mwhen a wind instrument was played in order to simulate aValsalva maneuver. The increase in thickness was attrib-uted to the choroidal engorgement caused by the reducedvenous flow. However, this study was unable to showchanges at the posterior choroid when the Valsalva ma-neuver was performed. The 70-#m variation in choroidalthickness described for the anterior choroid would be easilydetected in the posterior choroid with enhanced depthimaging, but it was not. This asymmetry in the choroidalresponse to the Valsalva challenge could be explained bythe existence of different vascular response mechanisms indifferent parts of the uvea. The Valsalva maneuver reducesvenous outflow through the vortex veins; the anteriorciliary veins may compensate this reduced outflow byholding a proportionately larger volume of blood in theanterior part of the eye and increasing its size.6

Schuman and associates designed a formula to predictIOP rise based on the changes of the choroidal thicknessthat they observed in the anterior choroid of a trumpeterwhile he blew his instrument. This formula predicted that,if the entire uvea increased in width to the same extent as

TABLE. Choroidal Thickness Measurementsa in a Resting Position and During Valsalva Maneuver

Choroidal Thickness (#m)

Semiautomatic Subfoveal Manual SubfovealMean Choroidal Thicknessb (Central 3

mm)

Rest Valsalva Rest Valsalva Rest Valsalva

Horizontal 323.9 " 121.4 319.8 " 113.9 312.9 " 123.1 307.2 " 120.2 301.2 " 115.2 292.7 " 111.8Vertical 334.3 " 129.3 335.7 " 137.3 329.1 " 116.7 324.8 " 114.2 323.1 " 114.4 328.4 " 106.4

aResults show mean " standard deviation (n $ 18). There were no statistically significant differences in choroidal thickness at rest or duringValsalva maneuver.

bThe mean choroidal thickness refers to the mean thickness measured semiautomatically in an area within 3 mm of the center of the fovea.




42

that measured in the trumpeter’s anterior choroid, thenthe increase in IOP would be around 66 mm Hg. The IOPof the trumpeter increased 26 mm Hg.6 We demonstratedthat the posterior uvea does not change with Valsalvamaneuver, which could explain why the trumpeter’s in-crease in IOP was lower than what was expected in thetheoretical model. The possibility of a choroidal asymmet-ric response was accounted by Schuman and associates.This study helps to explain why the theoretical modelproposed may not be applicable and that, in fact, thechoroidal response may be segmental and asymmetrical. Ifchoroidal volume changes occurred in the choroid under-lying the macula, then the retina could be anteriorlydisplaced. This could eventually cause a hyperopic shift inindividuals performing the maneuver.

On the other hand, the eye-tracking software present inthe Spectralis Heidelberg gives us some certainty that thescans are being produced on the same choroidal section.UBM is an operator-dependent examination in whichsubtle shifts in the position of the probe can change thespot where the thickness is being measured. This can leadto measurements in different positions and, therefore,biased measurement. OCTs with eye-tracking capacityreduce position shifts and therefore may be more repro-ducible in detecting subtle changes in choroidal thickness.Unfortunately, the Spectralis Heidelberg does not allowOCT of the ciliary body, and so we were not able toreproduce the results of thickness changes in the posteriorpars plana/anterior choroid. Finally, wind instrument play-ers perform frequent daily Valsalva maneuvers. This couldhave repercussions on their circulatory system and even ontheir choroidal circulation. One could speculate that therepeated maneuver could lead to an increase in thecompliance of choroidal vessels as a result of the frequentacute rises in intrathoracic venous pressure. If this weretrue, then they would have a choroidal engorgementfollowing a Valsalva maneuver that other individualswould not have.

Our experiment was conducted in a group of young,healthy individuals who do not perform frequent Valsalvamaneuvers. These results cannot be extrapolated to otherimportant groups such as older patients or patients withopen globes that are being submitted to surgery. Physio-logic changes occur with age at the choroid and retinalpigment epithelium, so it is possible that the choroidresponds differently to the Valsalva challenge in this agegroup. However, it may be difficult to reproduce theexperiment in older individuals because of the physicalstrain caused by a sustained Valsalva maneuver.

The Valsalva maneuver has been linked to suprachoroi-dal hemorrhages during intraocular surgery.13 It has beensuggested that patients who perform Valsalva maneuverswith a hypotonous eye are those who are most likely todevelop a hemorrhage.14 The choroidal hemorrhage isthought to be the result of the choroidal vascular conges-tion in the setting of hypotony.13,14 The results of our

study cannot be compared to open globe situations as in asurgical setting because we performed this experiment inclosed, normotensive eyes. For the same reason, we cannotdraw any conclusions for eyes that have performed trab-eculectomy or have intraocular drainage devices.

The choriocapillaris was not assessed separately from thechoroid. The choriocapillaris is 40 to 60 !m thick. Eventhough the Spectralis OCT may have enough resolution toidentify the choriocapillaris, it is, for the moment, verydifficult to identify its limits with certainty, and thereforeit is not possible to assess changes in its thickness.

One major limitation to this study was the inability tomeasure IOP during the Valsalva maneuver simultaneouslywith the choroidal OCT acquisition. This occurs mainlybecause of physical difficulties caused by the SpectralisHeidelberg hardware that did not allow the simultaneoususe of available ocular pressure–measuring devices. Variousstudies have documented the increase in IOP caused by theValsalva maneuver; however, the magnitude of IOPchange has been variable, probably because of the differentmethods used to evaluate it.1–3,15

One other limitation was the nonuniformization of theValsalva maneuver. Blowing forcefully against a closedhand cannot be measured in mm Hg and it is most likelythat different individuals performed different expiratoryefforts. The low number of volunteers is a limitation.However, variations in choroidal thickness were not foundin any of the individuals. This is a strong indicator that theValsalva maneuver does not change the posterior choroi-dal thickness.

The cardiac cycle could also be a cause of minor changes inchoroidal thickness and therefore be a confounder for itsmeasurement. However, the 100-scan composite used tomeasure choroidal thickness lasts longer than a full cardiaccycle. As a result, the 100-scan composite will show anaverage of the different stages of the cardiac cycle. Full cardiaccycles also occur in resting individuals that perform enhanceddepth imaging, and in the literature, the cardiac cycle has notbeen known to interfere with choroidal thickness.

It is possible that the Valsalva maneuver could induceshort-lived changes in choroidal thickness that would berapidly reversible after a return to normal intrathoracicpressure. For this reason, the maneuver was maintained bykeeping the expiratory pressure against the hand during theacquisition of the 100 B-scans, thus sustaining any acutechoroidal congestion created. It is possible that a truly forcefulValsalva maneuver is necessary to create acute choroidalthickness changes and that blowing against a closed handmay not be enough to create this change.

Commercially available spectral-domain OCTs lack thecapacity to measure blood flow into and from choroidalvessels and, therefore, we were not able to detect any changesthat occurred in blood flow through the choroid. The ex-pected reduced blood flow from the uvea can be caused by anincrease in episcleral venous pressure and this would lead toa consequent rise in IOP. This would lead to a much slower

CHOROIDAL THICKNESS CHANGES WITH VALSALVA MANEUVERVOL. 154, NO. 4 691



43

rate of IOP increase than would choroidal engorgement.4

However, the effect of increased episcleral venous pressureshould not be completely discarded when identifying thecauses of increased IOP in a Valsalva maneuver.

Even though enhanced depth imaging has demonstratedthat the choroid is a dynamic structure and that itsthickness varies with both pathophysiologic9,10 and phar-macologic challenges,11 we failed to demonstrate that thechoroid changes its thickness with acute rises in intratho-racic pressure and consequent decrease in ocular venous

outflow. This is also important because some patients whenperforming an OCT hold their breaths when asked to staystill and fixate. If the Valsalva maneuver changed theposterior choroidal thickness, these patients could beunwillingly altering the results of their OCTs.

IOP changes that occur during the Valsalva maneuverare not related to volume changes of the posterior choroid.Other mechanisms such as increase in anterior choroidalthickness or increase in episcleral venous pressure areprobably more related with this phenomenon.

ALL AUTHORS HAVE COMPLETED AND SUBMITTED THE ICMJE FORM FOR DISCLOSURE OF POTENTIAL CONFLICTS OFInterest. Dr Falcão has received research support from Essilor Portugal and Carl Zeiss Meditec, Inc. Publication of this article was supported by Portuguesegrants from FCT, Lisbon, Portugal (PTDC/SAU-ORG/110683/2009), through Unidade I&D Cardiovascular, Porto, Portugal (51/94-FCT). Involved indesign of study (M.F., E.B., A.R.S., F.F.R.); collection of data and conduct of study (M.F., M.V., P.B.); analysis and interpretation of data (M.F., M.V.,P.B.); and preparation and review of manuscript (M.F., M.V., P.B., E.B., A.R.S., F.F.R.); and approval of the final version of the manuscript (M.F., M.V.,P.B., E.B., A.R.S., F.F.R.). This prospective study was approved by the Ethics Committee of Hospital São João (Comissão de Ética para a Saúde – CentroHospitalar São João). Informed consent was obtained from the volunteers.

REFERENCES

1. Rafuse PE, Mills DW, Hooper PL, Chang TS, Wolf R. Effectsof Valsalva’s manoeuvre on intraocular pressure. Can JOphthalmol 1994;29(2):73–76.

2. Rosen DA, Johnston VC. Ocular pressure patterns in theValsalva maneuver. Arch Ophthalmol 1959;62:810–816.

3. Aykan U, Erdurmus M, Yilmaz B, Bilge AH. Intraocularpressure and ocular pulse amplitude variations during theValsalva maneuver. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248(8):1183–1186.

4. Dickerman RD, Smith GH, Langham-Roof L, McConathyWJ, East JW, Smith AB. Intra-ocular pressure changesduring maximal isometric contraction: does this reflect intra-cranial pressure or retinal venous pressure? Neurol Res 1999;21(3):243–246.

5. Vieira GM, Oliveira HB, de Andrade DT, Bottaro M, RitchR. Intraocular pressure variation during weight lifting. ArchOphthalmol 2006;124(9):1251–1254.

6. Schuman JS, Massicotte EC, Connolly S, Hertzmark E,Mukherji B, Kunen MZ. Increased intraocular pressure andvisual field defects in high resistance wind instrument play-ers. Ophthalmology 2000;107(1):127–133.

7. Spaide RF, Koizumi H, Pozzoni MC. Enhanced depth imag-ing spectral-domain optical coherence tomography. Am JOphthalmol 2008;146(4):496–500.

8. Margolis R, Spaide RF. A pilot study of enhanced depthimaging optical coherence tomography of the choroid innormal eyes. Am J Ophthalmol 2009;147(5):811–815.

9. Maruko I, Iida T, Sugano Y, et al. Subfoveal choroidalthickness after treatment of Vogt-Koyanagi-Harada disease.Retina 2011;31(3):510–517.

10. Imamura Y, Fujiwara T, Margolis R, Spaide RF. Enhanceddepth imaging optical coherence tomography of the choroidin central serous chorioretinopathy. Retina 2009;29(10):1469–1473.

11. Vance SK, Imamura Y, Freund KB. The effects of sildenafilcitrate on choroidal thickness as determined by enhanceddepth imaging optical coherence tomography. Retina 2011;31(2):332–335.

12. Fujiwara T, Imamura Y, Margolis R, Slakter JS, Spaide RF.Enhanced depth imaging optical coherence tomography ofthe choroid in highly myopic eyes. Am J Ophthalmol 2009;148(3):445–450.

13. Pollack AL, McDonald HR, Ai E, et al. Massive suprachoroidalhemorrhage during pars plana vitrectomy associated with Val-salva maneuver. Am J Ophthalmol 2001;132(3):383–387.

14. van Meurs JC, van den Bosch WA. Suprachoroidal hemor-rhage following a Valsalva maneuver. Arch Ophthalmol 1993;111(8):1025–1026.

15. Brody S, Erb C, Veit R, Rau H. Intraocular pressure changes:the influence of psychological stress and the Valsalva ma-neuver. Biol Psychol 1999;51(1):43–57.




44

Biosketch

Manuel Falcão, MD, received his MD from the Faculty of Medicine of the University of Porto, Portugal. He completedhis ophthalmology residency at the Hospital de São João, Porto, Portugal and a short-term retinal research fellowship atBascom Palmer Eye Institute, University of Miami, Miami, Florida. He is practicing at the Hospital de São João Porto andteaching at the University of Porto. His research interests pertain to diabetic retinopathy, age-related maculardegeneration and retinal vascular diseases.

CHOROIDAL THICKNESS CHANGES WITH VALSALVA MANEUVERVOL. 154, NO. 4 692.e1

Choroidal and Macular Thickness Changes Induced by Cataract Surgery


45

CHOROIDAL AND MACULAR THICKNESS CHANGES INDUCED BY CATARACT SURGERY



46

© 2014 Falcão et al. This work is published by Dove Medical Press Limited, and licensed under Creative Commons Attribution – Non Commercial (unported, v3.0) License. The full terms of the License are available at http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/. Non-commercial uses of the work are permitted without any further

permission from Dove Medical Press Limited, provided the work is properly attributed. Permissions beyond the scope of the License are administered by Dove Medical Press Limited. Information on how to request permission may be found at: http://www.dovepress.com/permissions.php

Clinical Ophthalmology 2014:8 55–60

Clinical Ophthalmology Dovepress

submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress 55

O R I G I N A L R E S E A R C H

open access to scientific and medical research

Open Access Full Text Article

http://dx.doi.org/10.2147/OPTH.S53989

Choroidal and macular thickness changes induced by cataract surgery

Manuel S Falcão1,2

Nuno M Gonçalves2

Paulo Freitas-Costa1,3

João B Beato2

Amândio Rocha-Sousa1,2

Ângela Carneiro1,2

Elisete M Brandão2

Fernando M Falcão-Reis1,2

1Department of Sense Organs, Faculty of Medicine, University of Porto, 2Department of Ophthalmology of Hospital de São João, 3Department of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal

Correspondence: Manuel Falcão Department of Sense Organs, Faculty of Medicine, University of Porto, Al Prof Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal Tel 35 12 2551 3669 Email [email protected]

Background: The aim of this study was to evaluate the effect of uneventful phacoemulsification on the morphology and thickness of the macula, the submacular choroid, and the peripapillary choroid.Methods: In 14 eyes from 14 patients, retinal macular thickness, choroidal submacular thick-ness, and choroidal peripapillary thickness were measured preoperatively and at one week and one month after phacoemulsification using enhanced depth imaging spectral domain optical coherence tomography. Changes in thickness of the different ocular tissues were evaluated.Results: There was a statistically significant increase in mean retinal macular thickness at one month. In horizontal scans, the mean increase was 8.67 6.75 m (P 0.001), and in vertical scans, the mean increase was 8.80 7.07 m (P 0.001). However, there were no significant changes in choroidal morphology in the submacular and peripapillary areas one month after surgery. In vertical scans, there was a nonsignificant increase in choroidal thickness ( 4.21 20.2 m; P 0.47) whilst in horizontal scans a nonsignificant decrease was recorded ( 9.11 39.59 m; P 0.41). In peripapillary scans, a nonsignificant increase in mean choroidal thickness was registered ( 3.25 11.80 m; P 0.36).Conclusion: Uncomplicated phacoemulsification induces nonpathologic increases in retinal macular thickness probably due to the inflammatory insult of the surgery; however these changes are not accompanied by significant changes in choroidal thickness. In the posterior segment, the morphologic response to the inflammatory insult of phacoemulsification is mainly observed at the retinal level, and seems to be independent of choroidal thickness changes.Keywords: phacoemulsification, macular thickness, choroidal thickness, prostaglandins

IntroductionCataract surgery by phacoemulsification is an invasive procedure that has become the most common intraocular surgery and usually improves the visual outcome. However, it is an inflammatory insult to the eye and in many cases can lead to worsening of pre-existing retinal diseases such as diabetic macular edema1,2 or development of new diseases such as Irvine-Gass syndrome.3,4 This inflammatory response is mostly induced by the release of prostaglandins.5

There are not a lot of data regarding the effects of cataract surgery on the pos-terior segment of the eye. In most cases, phacoemulsification does not change the macroscopic funduscopic appearance of the retina. However, novel noninvasive imag-ing techniques such as cross-sectional imaging of the retina with time domain and spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) have shown that macular thickness may increase subclinically after surgery. This subclinical thickening can be



47

Clinical Ophthalmology 2014:8submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

Dovepress

56

Falcão et al

detected in many cases of uneventful surgery, with a peak occurring 4–6 weeks after surgery.6–10 About 6 months after cataract surgery, macular thickness returns to baseline.8 The clinical effects of this subclinical increase are not completely known, and in most cases, they probably have no influence on final best-corrected visual acuity. The peripapillary reti-nal nerve fiber layer has also been shown to increase after cataract surgery, both with SD-OCT11 and with scanning laser polarimetry.12 Part of these increases may be caused by changes in the optical means of the eye or by an increase in signal strength caused by the surgery.

There are not a lot of biochemical data regarding the effects of cataract surgery on the retina and choroid. Some studies confirm that cataract surgery leads to proinflam-matory changes in the posterior segment of the eye. In a rodent model, cataract surgery induced proinflammatory gene expression and protein secretion in the retina and choroid.13 Expression of chemokine (C-C motif) ligand 2 and interleukin-1 genes was upregulated in both the retina and choroid and an increase of interleukin-1 expression was observed in the inner nuclear layer, choroid, and ganglion cell layer of operated eyes. Other animal studies showed that cataract surgery led to an increase in macular thickness and a breakdown in the outer blood–retinal barrier in rhesus monkeys.14 One other study showed that lenticular frag-ments could lead to a breakdown of the inner blood–retinal barrier.15 These inflammatory consequences of surgery may be associated with the subclinical macular changes that have been reported in uneventful cataract surgery and may also be related to pathologic events such as Irvine-Gass syndrome.

Thus, inflammatory changes occur in the retina and chor-oid with cataract surgery. However, the morphologic changes that this inflammatory insult produces in the choroid have not yet, to our knowledge, been studied. Until recently, the chor-oid had been studied mainly with angiography (indocyanine green and fluorescein) or ultrasound. These imaging methods have several limitations for studying choroidal morphology, especially in detecting small changes in thickness. Enhanced depth imaging (EDI) of the choroid using SD-OCT has allowed a greater capacity for evaluating these choroidal changes.16 Small changes in choroidal thickness have been assessed using this technology in several pathologic and physiologic conditions.17–20

Because cataract surgery is an inflammatory insult to the eye, we investigated the possibility that it may lead to an increase in the choroidal and retinal thickness at the posterior pole and that this eventual increase in choroidal thickness may be related to the changes in retinal macular thickness that

have been previously described. Our aim in this study was to evaluate morphologic changes in the macular, choroidal submacular, and peripapillary choroidal tissues caused by uneventful phacoemulsification.

Materials and methodsThis study was approved by the ethics committee of Centro Hos-pitalar São João, fulfilled all requirements of the Declaration of Helsinki, and was carried out as a prospective interven-tional cases series in an institutional setting. Fourteen eyes of 14 patients undergoing routine cataract surgery were included. Exclusion criteria included any refractive errors greater than 6 diopters and the presence of any ocular pathology except for cataract. Patients with diabetes mellitus were also excluded. All participants underwent a full ophthalmic examination includ-ing visual acuity, slit-lamp evaluation, intraocular pressure measurement by Goldmann tonometry, and macular and optic disc examination to exclude other ocular pathologies.

Preoperatively, the patients underwent EDI SD-OCT using the Spectralis® Heidelberg® apparatus (Heidelberg Engineering, Carlsbad, CA, USA). In each patient, two perpendicular (horizontal and vertical) OCT EDI B-scans averaged 100 times, centered on the fovea, and one peripap-illary scan using the default glaucoma application and the preset circular retinal nerve fiber layer scan, consisting of 100 averaged EDI B-scans were obtained.

These scans were marked as the patient’s baseline and were used for referencing the subsequent scans using the “follow-up” function of the Spectralis Heidelberg, assuring us that the scans would be performed in the same position. The scans were repeated postoperatively one week and 4 weeks after surgery.

In the horizontal and vertical macular scans, measure-ments of retinal and choroidal thickness were performed manually using the calipers provided by the Spectralis Heidelberg software on the center of the fovea and 500 m, 1,000 m, and 1,500 m away from the fovea in the cardinal directions (vertical, horizontal, nasal, and temporal). A mean of these five values was calculated in order to obtain mean horizontal and mean vertical retinal and choroidal thicknesses. Retinal thickness was measured from the inner limiting membrane to the outer boundary of the retinal pigment epithelium. Choroidal thickness was measured from the outer limit of the retinal pigment epithelium to the choroidal-scleral junction (Figure 1).

In the peripapillary scans, retinal nerve fiber layer thick-ness was measured automatically using the software provided by the Spectralis Heidelberg. Choroidal measurements of the



48

Clinical Ophthalmology 2014:8 submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

Dovepress

57

Choroidal and macular response to cataract surgery

peripapillary area were performed by manually changing the automatic detection of the retinal nerve fiber layer of the peripapillary area to the choroidal limits (the outer limit of the retinal pigment epithelium and the choroidal-scleral junction). The software then performed the measurements automatically. The measurements obtained were mean peri-papillary choroidal thickness, and the mean choroidal thick-ness of the temporal, superior temporal, superior nasal, nasal, inferior nasal, and inferior temporal segments (Figure 2). Changes in thickness in the macular retina, in the submacular choroid, and in the peripapillary choroid were analyzed.

The surgical procedure was similar for all patients. All cataract surgeries were performed by phacoemulsification

(Infiniti Vision System, Alcon, Fort Worth, TX, USA) with acrylic intraocular lens implantation in the capsular bag. No intraoperative complications were reported. Postoperative medication was the same for all cases and consisted of dexa-methasone, flurbiprofen, and ofloxacin eyedrops four times daily for 3 weeks.

Statistical analysisStatistical analysis was performed with PASW Statistics (version 18.0 for Mac; IBM Corporation, Chicago, IL, USA). Preoperative and postoperative parameters were compared using paired two-tailed t-tests.

ResultsFourteen eyes from 14 patients were included in the study. Of the 14 patients, eight were male. Their mean age was 76 (median 75.5, range 69–83) years. Before surgery, mean retinal thickness was 308.77 14.69 m in vertical scans and 304.49 15.37 m in horizontal scans. Mean choroidal thickness was 238.63 76.12 m in vertical sub-macular scans, 239.28 79.08 m in horizontal submacular scans, and mean peripapillary choroidal thickness was 114.08 54.07 m.

There were no intraoperative complications in the study patients. None of the studied patients developed clinically significant macular edema (Irvine-Gass syndrome) in the postoperative period.

After cataract surgery, there was a statistically significant increase in mean macular thickness one week after surgery in the horizontal scans ( 3.45 4.59 m; P 0.015) and an even greater increase in both the mean horizontal ( 8.67 6.75 m ; P 0.001) and mean vertical ( 8.80 7.07; P 0.001) scans one month after surgery (see Tables 1 and 2).

200 µm

200 µm

Figure 1 Retinal and choroidal thickness measurements. Using the calipers provided by the Spectralis® Heidelberg® software, manual retinal macular thickness measurements were performed at seven different locations centered on the fovea, 500 m apart (top). A mean retinal thickness value was obtained from these measurements. On the same locations used to measure the retinal thickness, manual choroidal measurements were also performed using the calipers, and a mean choroidal thickness was obtained (bottom). Measurements were performed on both horizontal and vertical scans.

A B C

200 µm 200 µm

ILM

RNFL

G89

(94)

NI64

(103)

N66

(72)

TI61

(134)

T102(69)

TS144

(129)

NS112

(102)

Figure 2 Peripapillary choroidal thickness measurements. Peripapillary SD-OCT scans were performed using the EDI mode (A). The automatic detection of the internal limiting membrane and retinal nerve fiber layer were manually changed so that they would correspond to the external border of the retinal pigment epithelium and the

external limit of the choroid respectively (B). Automatic readings of the choroidal thickness were obtained in the quadrants provided by the Spectralis® Heidelberg® software (C). Choroidal thickness values are the numbers in black. The numbers in brackets and the color-coding refer to the normative database for RNFL evaluation of the Spectralis Heidelberg and are therefore irrelevant for the results.Abbreviations: EDI, enhanced depth imaging; SD-OCT, spectral domain optical coherence tomography; RNFL, retinal nerve fiber layer; G, general; N, nasal; NS, nasal

superior; TS, temporal superior; T, temporal; TI, temporal inferior; NI, nasal inferior.



49


Dovepress

Dovepress

58

Falcão et al

However, there were no statistically significant changes in choroidal thickness one month after cataract surgery (Tables 1–3). This was true for both the choroidal submacular scans and the choroidal peripapillary scans. In the horizontal choroidal scans, a tendency towards a decrease in choroidal thickness was observed, but this failed to reach statistical significance (–9.11 39.59 m; P 0.41). In the peripapil-lary scans, there was a statistically significant increase in choroidal thickness in the superonasal and inferotemporal quadrants at one week. However, these changes were not significant one month after surgery (Table 3).

DiscussionOur results confirm previous findings that phacoemulsifica-tion surgery causes slight increases in macular thickness one month after surgery.6–10 These changes in macular thickness eventually return to normal after 2–6 months.6,8 The changes in macular thickness seem to be induced by the inflammatory insult of surgery itself. Prostaglandins released during surgery play an important role in the development of postoperative cystoid macular edema and may also play an important part in the increases in macular thickness documented by OCT.5,21 This has led to the widespread use of topical steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the postoperative period of cataract surgery because these agents decrease the incidence of Irvine-Gass syndrome. As is current medical

practice, these anti-inflammatory agents were used in all our patients, blunting the inflammatory insult caused by the surgery. At this moment, we are not able to study the effect of phacoemulsification on retinal and choroidal morphology in patients who are not treated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs and steroids because this would unacceptably increase their risk of developing Irvine-Gass syndrome. Therefore, the true effect of phacoemulsifica-tion on choroidal thickness cannot be evaluated. However, studying choroidal morphology in patients who do develop this syndrome, despite postoperative anti-inflammatory prophylaxis, may help to understand the possible choroidal changes induced by phacoemulsification.

In the majority of surgical cases, the inflammatory insult of phacoemulsification is not enough to cause patho-logic macular or choroidal changes that significantly lower vision. Nagy et al22 have shown that the increase in retinal macular thickness is less pronounced in patients submitted to femtosecond-assisted cataract surgery and that the increase in macular thickness is mostly dependent on an increase in thickness of the outer nuclear layer. They postulated that this could be the result of less anterior segment manipulation dur-ing surgery and a consequent lower release of prostaglandins inside the eye. Lobo et al have shown that the increase in macular thickness is accompanied by an increase in localized fluorescein leakage from the retina into the vitreous due to a breakdown of the blood–retinal barrier.6 Animal studies have shown that a surgical insult can lead to a breakdown of both the internal and external blood–retinal barrier.14 However, our study shows that despite the changes that have been

Table 1 Mean change in retinal and choroidal thickness in horizontal macular scans

Preoperative horizontal

Week 1 horizontal (P)

Month 1 horizontal (P)

Retinal thickness

304.49 15.37 3.45 4.59 (0.015)

8.67 6.75 (0.000)

Choroidal thickness

239.28 79.08 1.27 37.17 (0.90)

9.11 39.59 (0.41)

Notes: Results show the mean standard deviation (n 14); all measurements are in m.

Table 3 Mean change in peripapillary choroidal thickness one week and one month after uncomplicated phacoemulsification

Peripapillary choroid

Preoperative Week 1 (P) Month 1 (P)

Mean 114.08 54.07 6.64 9.31 (0.040)

3.25 11.80 (0.36)

Temporal 117.85 57.60 4.00 12.02 (0.30)

3.17 14.92 (0.48)

Superotemporal 133.08 63.92 7.64 17.00 (0.17)

5.92 16.52 (0.24)

Superonasal 134.23 63.40 13.27 17.83 (0.033)

1.67 11.56 (0.63)

Nasal 115.08 61.32 4.18 6.40 (0.055)

2.00 17.07 (0.69)

Inferonasal 92.46 46.33 2.91 21.07 (0.66)

3.33 15.99 (0.49)

Inferotemporal 88.31 50.67 11.18 11.47 (0.009)

4.08 14.30 (0.34)


Table 2 Mean change in retinal and choroidal thickness in vertical macular scans

Preoperative vertical

Week 1 vertical (P)

Month 1 vertical (P)

Retinal thickness

308.77 14.69 1.69 4.18 (0.17)

8.80 7.07 (0.001)

Choroidal thickness

238.63 76.12 0.47 25.81 (0.95)

4.21 20.23 (0.47)




50

Clinical Ophthalmology 2014:8 submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

Dovepress

59

Choroidal and macular response to cataract surgery

described at the retinal pigment epithelium level,14 changes in macular thickness are not accompanied by significant changes in submacular choroidal thickness and only cause slight changes in peripapillary choroidal thickness in the first week after surgery. This shows that the choroidal response is similar at different locations of the posterior pole. Even though in animal models cataract surgery leads to expression of inflammatory markers in the choroid,13 this inflamma-tion is unable to produce significant changes in choroidal thickness as measured by EDI SD-OCT. Diffuse choroidal thickening is well known and was detected by ultrasound in the previous century in several intraocular inflammatory conditions, including uveitis, post-surgical situations, and ocular trauma.23 However, it seems that the inflammation and trauma induced by phacoemulsification is not sufficient to cause choroidal thickening that can be measured with a more sensitive imaging method (EDI SD-OCT). However, it is important to state that changes at the level of the chorio-capillaris, changes in choroidal blood flow, and even in the production of inflammatory cytokines cannot be assessed by this imaging method. It is plausible that changes at the cellular level may participate in the mechanisms that lead to the increase in retinal thickness.

The measured changes in retinal thickness appear to be a dynamic pathophysiologic change that is not only related to optical changes that occur in the eye with intraocular lens implantation. These optical changes have also been shown to change retinal nerve fiber layer thickness measurements.11 However, the fact that macular thickness varies throughout the first postoperative month, when optical characteristics are kept stable, shows that changes in macular thickness do occur and are not exclusively an optical phenomenon. This has also been demonstrated in studies that have lasted longer (up to 6 months).8 Limitations to the study include the low number of patients included; however, we were able to detect and confirm the previously described retinal macular changes.

At present, the clinical significance of these slight macular thickness increases that are not accompanied by a choroidal volume change are not clear. Phacoemulsification is a very frequent procedure and the long-term effects on retinal and choroidal function are not known. However, the retinal changes observed with cataract surgery are not mirrored by an increase in choroidal thickness. In regular clinical practice, the inflammatory insult caused by phacoemulsi-fication is strongly counteracted by postoperative topical anti-inflammatory treatment. However, even with this kind of therapy, surgery still induced changes in retinal thickness probably caused by a breakdown in the internal blood–retinal

barrier; importantly, these inflammatory mechanisms seem to be incapable of causing significant morphologic choroidal changes.

DisclosureThe authors report no conflicts of interest in this work.

References 1. Jaffe GJ, Burton TC, Kuhn E, Prescott A, Hartz A. Progression of non-

proliferative diabetic retinopathy and visual outcome after extracapsular cataract extraction and intraocular lens implantation. Am J Ophthalmol. 1992;114(4):448–456.

2. Chew EY, Benson WE, Remaley NA, et al. Results after lens extraction in patients with diabetic retinopathy: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 25. Arch Ophthalmol. 1999;117(12):1600–1606.

3. Gass JD, Norton EW. Cystoid macular edema and papilledema following cataract extraction. A fluorescein fundoscopic and angiographic study. Arch Ophthalmol. 1966;76(5):646–661.

4. Irvine SR. A newly defined vitreous syndrome following cataract surgery. Am J Ophthalmol. 1953;36(5):599–619.

5. Kim SJ, Flach AJ, Jampol LM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ophthalmology. Surv Ophthalmol. 2010;55(2):108–133.

6. Lobo CL, Faria PM, Soares MA, Bernardes RC, Cunha-Vaz JG. Macular alterations after small-incision cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2004;30(4):752–760.

7. Biro Z, Balla Z, Kovacs B. Change of foveal and perifoveal thickness measured by OCT after phacoemulsification and IOL implantation. Eye. 2008;22(1):8–12.

8. Vukicevic M, Gin T, Al-Qureshi S. Prevalence of optical coherence tomography-diagnosed postoperative cystoid macular oedema in patients following uncomplicated phaco-emulsification cataract surgery. Clin Experiment Ophthalmol. 2012;40(3):282–287.

9. Sourdille P, Santiago PY. Optical coherence tomography of macular thickness after cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 1999;25(2):256–261.

10. von Jagow B, Ohrloff C, Kohnen T. Macular thickness after uneventful cataract surgery determined by optical coherence tomography. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(12):1765–1771.

11. Kok PH, van den Berg TJ, van Dijk HW, et al. The relationship between the optical density of cataract and its influence on retinal nerve fibre layer thickness measured with spectral domain optical coherence tomography. Acta Ophthalmol. 2013;91(5):418–424.

12. Dada T, Behera G, Agarwal A, Kumar S, Sihota R, Panda A. Effect of cataract surgery on retinal nerve fiber layer thickness parameters using scanning laser polarimetry (GDxVCC). Indian J Ophthalmol. 2010;58(5):389–394.

13. Xu H, Chen M, Forrester JV, Lois N. Cataract surgery induces retinal pro-inflammatory gene expression and protein secretion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(1):249–255.

14. Tso MO, Shih CY. Experimental macular edema after lens extraction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1977;16(5):381–392.

15. Liu H, Demetriades AM, Xiao WH, Campochiaro PA, Vinores SA. Mouse model of post-surgical breakdown of the blood-retinal barrier. Curr Eye Res. 2004;28(6):421–426.

16. Margolis R, Spaide RF. A pilot study of enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in normal eyes. Am J Ophthalmol. 2009;147(5):811–815.

17. Imamura Y, Fujiwara T, Margolis R, Spaide RF. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in central serous chorioretinopathy. Retina. 2009;29(10):1469–1473.

18. Fujiwara T, Imamura Y, Margolis R, Slakter JS, Spaide RF. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in highly myopic eyes. Am J Ophthalmol. 2009;148(3):445–450.



51

Clinical Ophthalmology

Publish your work in this journal

Submit your manuscript here: http://www.dovepress.com/clinical-ophthalmology-journal

Clinical Ophthalmology is an international, peer-reviewed journal covering all subspecialties within ophthalmology. Key topics include: Optometry; Visual science; Pharmacology and drug therapy in eye diseases; Basic Sciences; Primary and Secondary eye care; Patient Safety and Quality of Care Improvements. This journal is indexed on

PubMed Central and CAS, and is the official journal of The Society of Clinical Ophthalmology (SCO). The manuscript management system is completely online and includes a very quick and fair peer-review system, which is all easy to use. Visit http://www.dovepress.com/ testimonials.php to read real quotes from published authors.


Dovepress

Dovepress

Dovepress

60

Falcão et al

19. Fong AH, Li KK, Wong D. Choroidal evaluation using enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography in Vogt-Koyanagi-Harada disease. Retina. 2011;31(3):502–509.

20. Falcao M, Vieira M, Brito P, Rocha-Sousa A, Brandao EM, Falcao-Reis FM. Spectral-domain optical coherence tomography of the choroid during valsalva maneuver. Am J Ophthalmol. 2012;154(4): 687–692. e681.

21. Miyake K, Ibaraki N. Prostaglandins and cystoid macular edema. Surv Ophthalmol. 2002;47 Suppl 1:S203–S218.

22. Nagy ZZ, Ecsedy M, Kovacs I, et al. Macular morphology assessed by optical coherence tomography image segmentation after femtosecond laser-assisted and standard cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2012;38(6):941–946.

23. Jalkh AE, Avila MP, Trempe CL, Schepens CL. Diffuse choroidal thickening detected by ultrasonography in various ocular disorders. Retina. 1983;3(4):277–283.


52

Evaluation of visual acuity, macular status and subfoveal choroidal thickness changes following cataract surgery in eyes with diabetic retinopathy


53

EVALUATION OF VISUAL ACUITY, MACULAR STATUS AND SUBFOVEAL CHOROIDAL THICKNESS CHANGES FOLLOWING CATARACT SURGERY

IN EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY



54

EVALUATION OF VISUAL ACUITY,MACULAR STATUS, AND SUBFOVEALCHOROIDAL THICKNESS CHANGESAFTER CATARACT SURGERY IN EYESWITH DIABETIC RETINOPATHYPEDRO N. BRITO, MD,* VÍTOR M. ROSAS, MD,* LUÍS M. COENTRÃO, MD,*ÂNGELA V. CARNEIRO, MD, PHD,*† AMÂNDIO ROCHA-SOUSA, MD, PHD,*† ELISETE BRANDÃO, MD,*FERNANDO FALCÃO-REIS, MD, PHD,*† MANUEL A. FALCÃO, MD*†

Purpose: Progression of diabetic macular edema has been reported as a common causeof poor visual acuity recovery after cataract surgery in patients with diabetes. Despite beingresponsible for the blood supply to the outer retina, the role of the choroidal layer in thepathogenesis of diabetic retinopathy (DR) is not yet understood. Our objective is tocharacterize macular and subfoveal choroidal thickness changes after cataract surgery ineyes with DR.

Methods: Thirty-five eyes with clinically significant cataract of patients with DR weredivided into three groups based on clinical and optical coherence tomography findings:patients with DR without macular edema, patients with DR and macular thickeningdetected on optical coherence tomography, and finally patients with clinically significantmacular edema. All cases were submitted to ophthalmologic examination and spectraldomain optical coherence tomography 1 week before cataract surgery and repeated1 month after surgery. Patients with preoperative clinically significant macular edema weretreated with intravitreal bevacizumab at the time of surgery.

Results: All groups showed a significant increase in visual acuity 1 month after surgery(P , 0.001). Mean foveal thickness increased significantly in all groups, including controls(P = 0.013), except in patients who were simultaneously treated with intravitreal bevacizu-mab (P = 0.933). An increase of maximum macular thickness of at least 11% was found in25.7% of the DR eyes, but no such increase occurred in the control eyes. No significantchange was verified for subfoveal choroidal thickness in any of the studied groups.

Conclusion: Surgical inflammation associated with cataract surgery caused a significantincrease of macular thickness in control and DR eyes that were not treated withintravitreous bevacizumab. Such macular changes were not accompanied by subfovealchoroidal thickness changes in any of the study groups, suggesting that the changes inmacular thickness associated with the surgery are not related to changes in choroidalthickness and that there is no relation between inner blood–retinal barrier status and dia-betic choroidal angiopathy.

RETINA 0:1–9, 2014

Diabetic retinopathy (DR) is a common ocularcomplication occurring in patients with diabetes

mellitus, which according to recent data may accountfor 4.8% of the total cases of worldwide blindness;this may rise to 16% in developed countries.1 Thepathogenesis of DR is related to a loss of integrityof the inner blood–retinal barrier (BRB), resulting

from structural changes at the capillary endothelium.Visual loss results from increased capillary permeabil-ity leading to macular edema and from capillary oc-clusions that lead to retinal ischemia.Oxygen and glucose supply to the macular region

depends mainly from choroidal blood flow,2 and thereis evidence that DR is associated with choriocapillary

1

Copyrightª by Ophthalmic Communications Society, Inc. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.



55

atrophy.3 Several studies have investigated the role ofthe choroidal layer in the pathogenesis of DR; indoc-yanine green angiography demonstrated the presenceof hyperfluorescent and hypofluorescent areas in eyeswith DR, which were correlated with disease severityand such areas corresponded to choroidal nodularchanges and to ischemic foci, respectively.4 Twostudies using laser Doppler fluxometry have verifieda significant reduction of choroidal blood flow in pa-tients with nonproliferative5 and proliferative DR.6

Until recently, indocyanine green angiography andB-scan ultrasound7 were the only instruments for cho-roidal visualization; nevertheless, these techniques arenot able to perform detailed axial imaging, meaningthat the obtained information is more interpretative5

than objective, making comparisons between casesdifficult. The advent of spectral domain optical coher-ence tomography (SD-OCT) allowed axial imaging ofthe retina with a great level of detail, but visualizationof the choroid was still difficult because of light dis-persion induced by the retinal pigment epithelium.Such constraint was surpassed when Spaide et al8

described the “enhanced depth imaging” technique,which allowed reproducible and comparable choroi-dal imaging. It is now well known that choroidalthickness varies with subject age and axial length ofthe eye.9–12 A few studies have evaluated choroidalthickness in patients with DR; however, the results arenot unanimous.13–15

An important cause of visual acuity loss in patientswith diabetes, besides macular edema, is the acceler-ated development of visually significant cataracts.16

There is still great debate as to what might be the idealclinical time frame to perform cataract surgery in pa-tients with DR. The controversy stems from nonunan-imous reports of DR progression17,18 and/or macularedema aggravation after cataract surgery.19 A possibleexplanation for the eventual postoperative progressionof DR consists of increased release of proinflammatorymediators into the aqueous humor, namely vascularendothelial growth factor (VEGF), IL-1, and HGF.20

Two studies21,22 have shown that inhibiting VEGFwith an intravitreal injection of bevacizumab at thetime of surgery improved visual acuity while maintain-ing clinical stability of the DR. Considering that post-operative inflammation may accelerate retinal

microangiopathy and that the choroidal layer may playa role in DR, one may speculate that by the sameprocess, subfoveal choriocapillary changes could leadto changes of the subfoveal choroidal thickness (SCT).To evaluate such hypotheses, we used enhanced depthimaging SD-OCT to study the subfoveal choroid inpatients with various stages of DR, 1 month after pha-coemulsification. Our main goals were to assess thepossible relation between postoperative macular andchoroidal thickness in eyes with a compromised innerBRB due to DR angiopathy, as well as to investigatehow these variables affect visual acuity recovery.

Methods

This prospective interventional study included 35eyes of 35 individuals with DR and visuallysignificant cataract, as well as 14 age-matchedcontrols. The DR cases were recruited from the DRUnit of our department, and the control cases wererandomly selected from the general OphthalmologyClinic. Cases with clinical history of age-relatedmacular disease or any other choroidal neovascularmembranes were excluded, as well as cases withhistory of central serous chorioretinopathy, posterioruveitis, or advanced glaucoma. History of retinalsurgery or intravitreal treatments was also consid-ered exclusion criteria.A complete ophthalmologic examination was per-

formed for every case, as well as fluorescein angiog-raphy (obtained at most 6 months before cataractsurgery) and SD-OCT obtained 1 to 2 weeks beforesurgery and repeated 1 month after surgery. Best-corrected visual acuity (BCVA) was evaluated withSnellen charts and converted to logMAR.The stage of DR was established based on fundo-

scopic signs, fluorescein angiography findings, andSD-OCT. We used the clinical classification based onthe Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.23

Cases with untreated ischemic areas or active retinalneovascularization identified on fluorescein angiogra-phy were excluded, and any case submitted to lasertherapy within the 6 months before cataract surgerywere also excluded.To study the changes found on visual acuity,

macular edema, and choroidal thickness, DR caseswere divided into 3 groups, according to fundoscopicand tomographic criteria: Group 1 included nonproli-ferative diabetic retinopathy (NPDR) cases withouttomographic or fundoscopic evidence of macularedema (n = 18); Group 2 included cases with any stageof DR, without clinically significant macular edema(CSME) as defined by the Early Treatment Diabetic

From the *Department of Ophthalmology, Hospital S. João,Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal; and †Depart-ment of Sense Organs, Faculty of Medicine of Porto University,Hospital S. João, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal.

None of the authors have any financial/conflicting interests todisclose.

Reprint requests: Pedro N. Brito, MD, Department of Ophthal-mology, Hospital S. João, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto4200–319, Portugal; e-mail: [email protected]

2 RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES ! 2014 ! VOLUME 0 ! NUMBER 0




56

Retinopathy Study but with tomographic signs of mac-ular edema (n = 9); and finally Group 3 was composedby cases with fundoscopic signs of CSME accordingto the definition of the Early Treatment Diabetic Ret-inopathy Study, despite previous macular grid lasertreatment; such cases were selected to receive an intra-vitreal bevacizumab injection immediately after cata-ract surgery (n = 8). We defined the concept oftomographic macular thickening (Group 2) as any casewith a macular OCT map displaying an area witha maximum thickness .350 mm. Age-matched con-trols consisted of patients undergoing routine phacoe-mulsification without any other ocular pathology.Optical coherence tomography images obtained aftersurgery were performed using the “follow-up” func-tion of the Spectralis to ensure that the same retinaland choroidal areas were being scanned. The OCTimaging technique consisted in obtaining a macularsquare (20 · 20°) composed of 25 horizontal B-scans,spaced at 240 mm. Each B-scan was averaged 30times. Additionally, for each case, a single horizontalB-scan, averaged 100 times, centered on the fovea wasobtained. All scans were performed in enhanced depthimaging mode to improve the quality of choroidalimaging. Tomographic evaluation of macular statuswas performed for all DR and control cases, and theclassification was based on the macular thickness mapfound in Spectralis OCT Eye Explorer software. Suchmap divides the macular area into 3 concentric rings:an inner ring (1-mm diameter) corresponding to thefoveal area, an intermediate ring (3-mm diameter) thatincludes the parafoveal area, which is subdivided into4 cardinal sectors, and finally an outer ring (6-mmdiameter) that includes the most peripheral maculararea and is also subdivided into 4 cardinal sectors.Each of these sectors has a color and a numeric value,which indicates the average retinal thickness of thecorresponding area. Optical coherence tomographyscans displaying retinal layer segmentation errors wereeliminated.Choroidal thickness was measured on the single

horizontal B-scans using the caliper found on theSpectralis software. The choroid was measured fromthe outer limit of the subfoveal retinal pigmentepithelium to the inner scleral boundary. For eachcase, two choroidal thickness measurements wereobtained using the foveal line scan. Cases with poorchoroidal reflectivity were eliminated.The following variables were analyzed for each

case before cataract surgery and 1 month aftersurgery: average foveal thickness (FT—thickness ofthe central macular ring), maximum macular thick-ness (MaxMT—the thickest sector of the OCT retinalmap), and SCT.

All included cases were submitted to cataractsurgery by phacoemulsification (Infiniti Vision Sys-tem; Alcon) and acrylic intraocular lens implantationin the capsular bag. No cases with intraoperativecomplications were included. Postoperative medica-tion was the same for all the cases and consisted ofdexamethasone, flurbiprofen, and ofloxacin eyedrops,4 times daily for 2 weeks. All the cases included inGroup 3 were submitted to an intravitreal bevacizumabinjection (1.25 mg) immediately after cataract surgery,the injection was performed at 3.5 mm from the limbusat the inferotemporal quadrant.

Results

This study included 35 eyes from 35 individuals(21 women and 14 men) with DR and 14 eyes of 14age-matched healthy control individuals, all withvisually significant cataract. Mean patient age was68.5 ± 7.8 years for the DR group and 72.6 ± 4.5 forthe control group (P = 0.055). Group 1 was com-posed of 6 eyes with mild NPDR, 9 eyes withmoderate NPDR, and 3 eyes with severe NPDR;Group 2 was composed of 2 eyes with mild NPDR,3 eyes with severe NPDR, and 4 eyes with laser-treated proliferative DR; Group 3 was composed of2 eyes with moderate NPDR, 3 eyes with severeNPDR, and 3 eyes with laser-treated proliferativeDR. Average time interval from DR diagnosis was21.55 ± 8.3 years. There was no correlation betweenthe time since DR diagnosis and DR stage or pre-operative or postoperative visual acuity, FT,MaxMT, or SCT.

Visual Acuity

Mean preoperative BCVA for DR eyes was 0.69 ±0.35 logMAR and 0.42 ± 0.22 logMAR for controls(P = 0.005). Among DR eyes, BCVA was signifi-cantly lower in the group of patients with CSME(Group 3, 1.10 ± 0.30 logMAR) than in the other 2DR groups (P = 0.002). A significant direct correla-tion was found between preoperative BCVA and pre-operative MaxMT (P = 0.013) for DR eyes.Mean postoperative BCVA was 0.35 ± 0.32 log-

MAR for the DR groups and 0.08 ± 0.05 logMARfor the control group (P , 0.001). Among diabeticcases, those patients without any preoperative mac-ular edema (Group 1) had the best postoperativeBCVA (0.19 ± 0.09), whereas those in Group 3had the worst BCVA (0.81 ± 0.33). This visual acu-ity was significantly lower than the BCVA value forall the other DR groups (P , 0.001). Also, in the DR

MACULAR AND CHOROIDAL STUDY IN DR EYES ! BRITO ET AL 3




57

groups, significant correlations with postoperativeBCVA were found for preoperative FT, MaxMT,and BCVA (P = 0.012, P , 0.001, P , 0.001), aswell as with postoperative FT and MaxMT (P =0.002, P , 0.001). Average gain of visual acuitywas !0.34 ± 0.20 for DR eyes and !0.33 ± 0.19logMAR for control eyes. The improvement ofBCVA was statistically significant (P , 0.001) forall studied groups.

Macular Status

Mean preoperative FT (242.71 ± 40.41 mm) andMaxMT (336.85 ± 10.12 mm) were lower in the con-trol eyes than in the DR eyes (P , 0.001, P = 0.034),and FT was significantly lower in control eyes than inthe DR patients without preoperative macular edema(Group 1, P = 0.013). Preoperatively, among diabeticeyes, mean FT was 331.62 ± 146.29 mm. The highestvalue was found in the group with preoperative CSME(Group 3, 472.50 ± 258.45 mm). Such difference wasstatistically significant when compared with DR pa-tients without any macular edema (Group 1, P =0.013).In the DR cases, average preoperative MaxMT was

391.14 ± 129.37 mm, and the most frequently affectedmacular sector was the parafoveal nasal one (n = 15/17). Group 3 had the highest MaxMT value (542.12 ±210.29 mm), and the difference was significant whencompared with the other 2 DR groups (P , 0.001).During follow-up, 3 cases from Group 1 developed

severe macular edema (Figure 1); 2 of these were pa-tients with mild NPDR. Among control eyes, meanpostoperative FT was 247.57 ± 39.68 mm, signifi-cantly lower than the DR groups (P , 0.001) and alsolower than the isolated diabetic patients without anymacular edema (Group 1, P = 0.004). Mean postoper-ative MaxMT of the control eyes was 346.28 ± 14.82mm, again significantly lower than any of the DRgroups (P = 0.043).Postoperatively, among DR eyes, mean FT was

highest in patients of Group 3 (474.12 ± 222.09 mm).This was statistically greater than the postoperative FTof patients in Group 1 (296.72 ± 71.37 mm, P =0.013). Mean postoperative MaxMT was greatest inGroup 3 (540.50 ± 168.02 mm). This was statisticallydifferent than patients in Group 1 (353.38 ± 51.50 mm,P , 0.001). The parafoveal nasal sector remained thethickest macular sector.Considering the changes in macular thickness

induced by cataract surgery, there was a statisticallysignificant increase in FT and MaxMT in the controlgroup and in patients in Groups 1 and 2. However,in the patients with CSME submitted to intravitreal

bevacizumab (Group 3), there were nonstatisticalchanges in both FT and MaxMT (Table 1). Theincrease in FT and MaxMT was significantly lower(P = 0.035, P = 0.023, respectively) in diabeticpatients without macular edema (Group 1) whencompared with the diabetic patients with tomo-graphic edema (Group 2). Among controls, theaverage change in FT was 4.85 ± 5.11 mm (P =0.013). When analyzing the diabetic patients witha postoperative increase in macular thickness, sig-nificant direct correlations were verified betweenpreoperative FT and MaxMT and postoperative FT(P = 0.020, P = 0.011) or MaxMT increments (P =0.017, P = 0.020).Analyzing macular thickness change as percentage, we

verified an average increase in MaxMT of 8.3%, varyingbetween a maximum increase of 63.3% (Figure 1)and a maximum decrease of 12.2% (Figure 2). Anincrease of at least 11% in thickest macular area(FT or MaxMT) was found in 9 of 35 diabetic eyes(25.7%). Such percentage was higher in Group 2(44.4%), followed by Group 3 (37.5%) and finallyGroup 1 (11.1%). No eyes in the control group hadan increase of thickest macular area .11%, such dif-ference between DR eyes and control eyes was sig-nificant (chi square, P = 0.045).

Subfoveal Choroid Thickness

To perform a correct analysis of SCT, 4 cases fromthe DR population were eliminated because of poorposterior choroid–scleral limit visualization (1 fromGroup 1, 1 from Group 2, and 2 from Group 3). Aver-age preoperative SCT was 254.93 ± 83.58 mm for DReyes and 246.64 ± 82.48 mm for controls (P = 0759).There were no statistically significant differences inSCT between the three DR groups. No correlationwas found between preoperative SCT and preoperativeor postoperative BCVA (P = 0.078 and P = 0.133,respectively).Average postoperative SCT was 251.51 ± 84.25

mm for DR eyes and 239.50.93 ± 64.89 mm for con-trols (P = 0.639). There were no statistically signifi-cant differences in choroidal thickness among thethree DR groups.Mean SCT variation was !3.41 ± 22.71 mm for DR

eyes and !7.14 ± 22.71 mm for controls (P = 0.689).Such SCT variation was not significant for any of thestudied groups (Table 2). Also, mean SCT variationdid not differ significantly between any of the differentstudy groups (P = 0.961). There was no quantitative orqualitative evidence of choroidal thickness changes inthe patients who showed significant increases in mac-ular edema.





58

Fig. 1. Macular thickness map of a case with mild NPDR, with a preoperative FT of 323 mm (A). Despite a preserved foveal depression, SD-OCTrevealed two intraretinal cysts (B). Postoperative OCT imaging reveals a significant increase in macular thickness particularly on the foveal area (C),with evident increase in size and number of intraretinal cystoid lesions, loss of foveal depression, and a small serous retinal detachment (D). Note thatSCT was nearly unchanged (257–263 mm).





59

Discussion

Our results emphasize important topics relating tocataract surgery in patients with DR. Overall, 1month after surgery, there was a statistically signif-icant increase in visual acuity in all studied groups.We confirmed that postoperative inflammatoryactivity causes statistically significant increases inmacular thickness, even in healthy control eyes.Such an increase was progressively higher withincreased baseline damage to the inner BRB astranslated by FT and MaxMT in control, Group 1,and Group 2 eyes. However, in our series, theinflammatory insult did not cause an increase ofthe mean FT or MaxMT in the majority of cases withCSME, submitted to cataract surgery with simulta-neous anti-VEGF injection.Interestingly, we documented that the changes in

macular thickness are not mirrored by detectablechanges in choroidal thickness, and this is independentof the inner BRB status.Considering visual acuity recovery and postopera-

tive macular status changes, the most important

clinical precaution seems to be accurate documenta-tion of preoperative and postoperative macular status.We found significant correlations between BCVA, FT,and MaxMT, indicating that these variables are pre-dictive of final BCVA. Thus, OCT macular analysisshould be performed on any patient with DR consid-ering cataract surgery, independently of DR severitygrade. We documented cases with large increases inmacular thickness, although, preoperatively, theypresented only mild NPDR without macular edema(Group 1). Also, no cases with recent (,6 months)laser treatments or previous intraocular procedureswere included, meaning that the marked change inmacular thickness was related to the surgically inducedinflammatory activity.Considering the macular changes induced by the

surgery, we verified that Group 2 had the highestincreases of MaxMT, despite patients in Group 3having a greater preoperative macular thickness andtherefore a more compromised inner BRB. Despite thesmall number of cases, we could hypothesize that thedifferences in MaxMT variation are probably a resultof a protective effect of intravitreal bevacizumab. In

Table 1. Variation of Foveal and Maximum Macular Thickness by Study Group

PreoperativeFT, mm

PostoperativeFT, mm

Var. FT,mm Significance

PreoperativeMaxMT

PostoperativeMaxMT

Var.MaxMT,

mm Significance

Group 1 274.55 296.72 +19.83 0.003 333.66 353.38 +19.72 0.004Group 2 320.55 367.11 +46.55 0.008 371.88 423.00 +51.11 0.008Group 3 472.50 474.12 +1.62 0.933 542.12 540.50 !1.62 0.889Controls 242.71 247.57 +4.85 0.013 336.85 346.28 +9.42 0.001

Var. FT, mean postoperative FT change (mm); Var. MaxMT, mean postoperative MaxMT change (mm).

Fig. 2. Macular thickness map of one of the most severe cases included in our study: a patient with severe NPDR included in Group 3, with completemacular and panretinal laser treatment, but maintaining persistent macular edema (A). One month after cataract surgery with bevacizumab injection,a decrease of 12% in FT was verified (B), but choroidal thickness was nearly unchanged (207–217 mm).





60

fact, only in Group 3, a decrease in macular thicknesswas registered in some patients. This monoclonalantibody inhibits all VEGF-A isoforms, combatingthe increased vascular permeability caused by thisinflammatory mediator.24 Effectively considering allcases with preoperative macular edema (clinically sig-nificant or tomographic), we verified that FT andMaxMT variation was lower in cases that underwentbevacizumab injection. Also, one must take intoaccount that although in this series, the cases thatunderwent injection had severe diabetic maculopathywith the highest preoperative FT and MaxMT (Group 3),our results revealed that a significant improvement ofBCVA was obtained, while avoiding macular statusaggravation in the majority of treated cases. Theseresults suggest that there could be a role for simulta-neous cataract surgery and intravitreal bevacizumabeither for the treatment or prophylaxis of macularedema in patients with DR and significant cataract.Nevertheless, to know the true role of anti-VEGFagents in diabetic maculopathy in patients with cata-ract, a large-scale prospective clinical trial would berequired, with study groups matched by macularthickness and randomized to cataract surgery withor without anti-VEGF injection.25

Cataract surgery has been shown to induce releaseof inflammatory mediators into the vitreous and/oraqueous,20,26 with posterior diffusion that could pre-cipitate a change in the macular anatomy. The effectof these mediators on the choroid is unknown, but itwas experimentally verified that cataract surgery in-duces the expression of proinflammatory genes in thechoroid.27 In patients without retinal pathology, cat-aract surgery did not induce choroidal changes asdetected by SD-OCT.28 To the best of our knowl-edge, this is the first study to analyze SCT changesafter cataract surgery in patients with diabetes. Nosignificant differences were found in the SCT of thestudied groups, meaning that SCT was independentof the macular status. Our findings suggest that SCTdoes not seem to influence the clinical course of mac-ular edema induced by phacoemulsification. In a recentstudy, Esmaeelpour et al14 used 3-dimensional 1,060-nmOCT to obtain high choroidal detail and verified thatmean SCT was significantly lower in patients with DR

when compared with healthy controls; nevertheless,no relation was found with macular edema and noevident changes were found in the choroidal areasunderlying retinal injury. Vujosevic et al13 usedSD-OCT to measure choroidal thickness in 25 mac-ular points, having verified a significant decrease incases with NPDR or proliferative DR when com-pared with controls, but again no correlation withFT was found. Xu et al15 studied SCT in diabeticpatients, with no signs of retinopathy, and patientswith DR, but contrarily to the previous authors, theydid not find significant differences. Although suchdifferent results are probably attributed to the dif-ferent study methodology, namely the several pos-sible combinations of DR stages, the presence ofDME and previous laser or intraocular treatments,and the usage of different OCT devices and imagingtechniques, one would expect that if any componentof the choroidal layer was significantly affected bythe diabetic angiopathic process, an aggressor agentsuch as cataract surgery could cause some tomo-graphically identifiable changes. That was not thecase in our study. Such finding is even more perti-nent, considering that with the exception of Group 3cases (those treated with anti-VEGF), all the otherDR groups and the control group had significantincreases in FT, suggesting that there is no relationbetween the status of the inner BRB and the vas-cular integrity of the choroidal layer, as far asenhanced depth imaging SD-OCT can measure. Itseems that either the postoperative proinflammatoryactivity spares the choroidal circulation or the dia-betic angiopathic changes tend to be less severe inthe choroidal capillaries and therefore cannot bedetected by SD-OCT. Whatever the pathogenesismay be, our results clearly show that the postoper-ative increase in macular thickness verified in bothDR and control eyes is not accompanied by obviouschoroidal changes.Globally, we can admit that cataract surgery is

beneficial for patients with DR, as all groups obtaineda significant improvement in visual acuity. However,one must be aware that an increase in macularthickness is a common event. In fact, in our series,we verified that 9 of 35 DR eyes (25.7%) presented

Table 2. Variation of Subfoveal Choroidal Thickness by Study group

Preoperative SCT Postoperative SCT Var. SCT Significance

Group 1 266.12 262.43 !3.68 0.553Group 2 230.37 229.00 !1.37 0.863Group 3 257.42 252.28 !5.14 0.580Controls 246.64 239.50 !7.14 0.506

Var. SCT, mean change in SCT (mm).





61

an increase in highest macular thickness of at least11% (this percentage change was considered signif-icant by the DR Clinical Research Network29). Ourresults are close to those verified by Kim et al30

whose results indicated an increase in FT of 30%on the first postoperative month, in 22% of patientswith diabetes. To provide patients with DR the bene-fits of cataract surgery while avoiding the progressionof macular edema, it is important to take preoperativeprecautions. All patients with DR should be evaluatedwith OCT and if necessary fluorescein angiography,particularly in the early postoperative period to detectmacular changes, so that timely adequate manage-ment can be ensured.Our study has some limitations such as the fact that

we have a small study population, considering thevarious possible combinations of DR severity grades,and treatment status. Diabetic retinopathy is a complexdisease, with many local and systemic variables. Wetried to identify and isolate different stages of macularedema. Therefore, we only selected cases that hadlaser treatment at least 6 months before surgery andhad no evidence of peripheral retinal ischemia. Also,we did not account for metabolic variables such asglycosylated hemoglobin or possible confoundingconditions such as arterial hypertension. Althoughsuch limitations mean that caution is required in theinterpretation of our results, this was a transversalstudy reporting the current clinical approach to DMEmanagement, in patients with diabetes undergoingcataract surgery at a reference Ophthalmology depart-ment, in Northern Portugal.In conclusion, we verified that cataract surgery

allows improvement of BCVA in an ample spectrumof DR cases; nevertheless, the postoperative recoveryrequires close clinical surveillance with OCT imagingand adequate therapeutic measure to protect macularstatus. Simultaneous cataract surgery and intravitrealbevacizumab may play a role in the management ofpatients with cataract and diabetic macular edema.Finally, the proinflammatory mechanisms taking placeafter cataract surgery lead to significant increases inmacular thickness but do not seem to cause anyevident change on the choroidal vascular network,meaning that the eventual presence of diabetic cho-roidopathy does not seem to have any significantrelation with inner BRB integrity.

Key words: cataract, diabetic retinopathy, macularedema, choroid thickness.

References

1. Latinovic S. Global initiative for the prevention of blindness:vision 2020–the right to sight. Med Pregl 2006;59:207–212.

2. Bill A, Sperber GO. Aspects of oxygen and glucose consump-tion in the retina: effects of high intraocular pressure and light.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990;228:124–127.

3. McLeod DS, Lutty GA. High-resolution histologic analysis ofthe human choroidal vasculature. Invest Ophthalmol Vis Sci1994;35:3799–3811.

4. Shiragami C, Shiraga F, Matsuo T, et al. Risk factors fordiabetic choroidopathy in patients with diabetic retinopathy.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002;240:436–442.

5. Nagaoka T, Kitaya N, Sugawara R, et al. Alteration of choroi-dal circulation in the foveal region in patients with type 2diabetes. Br J Ophthalmol 2004;88:1060–1063.

6. Schocket LS, Brucker AJ, Niknam RM, et al. Foveolar choroi-dal hemodynamics in proliferative diabetic retinopathy. IntOphthalmol 2004;25:89–94.

7. Coleman DJ, Silverman RH, Chabi A, et al. High-resolutionultrasonic imaging of the posterior segment. Ophthalmology2004;111:1344–1351.

8. Spaide RF, Koizumi H, Pozzoni MC. Enhanced depth imagingspectral-domain optical coherence tomography. Am J Ophthal-mol 2008;146:496–500.

9. Margolis R, Spaide RF. A pilot study of enhanced depth imag-ing optical coherence tomography of the choroid in normaleyes. Am J Ophthalmology 2009;147:811–815.

10. Ikuno Y, Tano Y. Retinal and choroidal biometry in highlymyopic eyes with spectral-domain optical coherence tomogra-phy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:3876–3880.

11. Nishida Y, Fujiwara T, Imamura Y, et al. Choroidal thicknessand visual acuity in highly myopic eyes. Retina 2012;32:1229–1236.

12. Wei WB, Xu L, Jonas JB, et al. Subfoveal choroidal thickness:the Beijing Eye Study. Ophthalmology 2013;120:175–180.

13. Vujosevic S, Martini F, Cavarzeran F, et al. Macular and peri-papillary choroidal thickness in diabetic patients. Retina 2012.

14. Esmaeelpour M, Povazay B, Hermann B, et al. Mapping cho-roidal and retinal thickness variation in type 2 diabetes usingthree-dimensional 1060-nm optical coherence tomography.Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:5311–5316.

15. Xu J, Xu L, Du KF, et al. Subfoveal choroidal thickness indiabetes and diabetic retinopathy. Ophthalmology 2013.

16. Klein BE, Klein R, Moss SE. Incidence of cataract surgery inthe Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.Am J Ophthalmol 1995;119:295–300.

17. Kato S, Fukada Y, Hori S, et al. Influence of phacoemulsifi-cation and intraocular lens implantation on the course of dia-betic retinopathy. J Cataract Refract Surg 1999;25:788–793.

18. Mittra RA, Borrillo JL, Dev S, et al. Retinopathy progressionand visual outcomes after phacoemulsification in patients withdiabetes mellitus. Arch Ophthalmol 2000;118:912–917.

19. Dowler JG, Sehmi KS, Hykin PG, et al. The natural history ofmacular edema after cataract surgery in diabetes. Ophthalmol-ogy 1999;106:663–668.

20. Patel JI, Hykin PG, Cree IA. Diabetic cataract removal: post-operative progression of maculopathy—growth factor and clin-ical analysis. Br J Ophthalmol 2006;90:697–701.

21. Lanzagorta-Aresti A, Palacios-Pozo E, Menezo Rozalen JL,et al. Prevention of vision loss after cataract surgery in diabeticmacular edema with intravitreal bevacizumab: a pilot study.Retina 2009;29:530–535.

22. Takamura Y, Kubo E, Akagi Y. Analysis of the effect of intra-vitreal bevacizumab injection on diabetic macular edema aftercataract surgery. Ophthalmology 2009;116:1151–1157.

23. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundusphotographs—an extension of the modified Airlie House





62

classification. ETDRS report number 10. Early TreatmentDiabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology1991;98:786–806.

24. Aiello LP, Bursell SE, Clermont A, et al. Vascular endothelialgrowth factor-induced retinal permeability is mediated by pro-tein kinase C in vivo and suppressed by an orally effectivebeta-isoform-selective inhibitor. Diabetes 1997;46:1473–1480.

25. Shah AS, Chen SH. Cataract surgery and diabetes. Curr OpinOphthalmol 2010;21:4–9.

26. Hartnett ME, Tinkham N, Paynter L, et al. Aqueous vascularendothelial growth factor as a predictor of macular thickeningfollowing cataract surgery in patients with diabetes mellitus.Am J Ophthalmol 2009;148:895–901.

27. Xu H, Chen M, Forrester JV, et al. Cataract surgery inducesretinal pro-inflammatory gene expression and protein secretion.Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:249–255.

28. Falcao MS, Goncalves NM, Freitas-Costa P, et al. Choroidaland macular thickness changes induced by cataract surgery.Clin Ophthalmol 2014;8:55–60.

29. Krzystolik MG, Strauber SF, Aiello LP, et al. Reproducibilityof macular thickness and volume using Zeiss optical coherencetomography in patients with diabetic macular edema. Ophthal-mology 2007;114:1520–1525.

30. Kim SJ, Equi R, Bressler NM. Analysis of macular edema aftercataract surgery in patients with diabetes using optical coher-ence tomography. Ophthalmology 2007;114:881–889.



Choroidal and Retinal Response to Phacoemulsification and Anti-‐VEGF in Wet AMD


63

CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI-‐VEGF IN WET AMD (SUBMITTED)



64

CHOROIDAL AND RETINAL RESPONSE TO PHACOEMULSIFICATION AND ANTI-‐VEGF IN WET AMD

(Submitted)

Manuel S Falcão, MD1,2; Paulo Freitas-‐Costa, MD1,3; João B Beato, MD2; João Pinheiro-‐Costa,

MD1,3; Amândio Rocha-‐Sousa, MD, PhD1,2; Ângela Carneiro1,2, MD, PhD; Elisete M. Brandão, MD2;

Fernando M. Falcão-‐Reis, MD, PhD1,2

1. Department of Sense Organs

2. Ophthalmology Department, Hospital S. João

3. Department of Anatomy

Faculty of Medicine of the University of Porto

Alameda Prof. Hernâni Monteiro

4200 – 319 Porto

Portugal

Running head: Phacoemulsification for wet AMD patients on Anti-‐VEGF therapy



65

ABSTRACT

Purpose: To evaluate effects on visual acuity (VA), retinal and choroidal morphology of

phacoemulsification and simultaneous ranibizumab or bevacizumab on wet age-‐related macular

degeneration (wet-‐AMD) patients with cataract.

Procedures: 21 eyes with wet-‐AMD previously controlled with intravitreal ranibizumab or

bevacizumab were submitted to simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF and

followed for one year using a PRN strategy. VA, foveal and choroidal thicknesses were evaluated at

one, six and 12 months.

Results: There was a statistically significant increase in mean VA at one (13.4 letters), six (11.5

letters) and twelve months (11.3 letters) without significant retinal or choroidal changes. 86%

maintained visual improvements at 12 months. The procedure was safe.

Conclusion: Simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF is safe and allows

visual improvement in patients with cataracts and wet-‐AMD, without deleterious effects on retinal

disease. The PRN strategy maintained visual gains for 12 months; in wet-‐AMD patients,

phacoemulsification may be beneficial.

Keywords: bevacizumab, cataract, choroidal neovascularization, choroidal thickness, macular

edema, phacoemulsification, ranibizumab, wet age-‐related macular degeneration.



66

INTRODUCTION

Age-‐related macular degeneration (AMD) and senile cataract are two age-‐related ocular

pathologies that frequently coexist. In patients without retinal pathology, cataract surgery with

intra-‐ocular lens implantation improves visual function. However, in patients with AMD, the

implications of cataract surgery on retinal disease, namely a possible progression towards choroidal

neovascularization (CNV) has greatly been debated with contradictive results. It is not clear at the

present time if cataract surgery leads to AMD progression.[1-‐3] Some studies have shown this

association[4] whilst others have failed to do so.[5] Most of these studies have been performed on

patients with the early stages of AMD and have evaluated the risk of progression to wet AMD.

However, in an era in which wet AMD can be treated successfully with anti-‐VEGF agents few studies

have addressed cataract surgery in patients being treated with the anti-‐VEGF agents.[6-‐10] It is

important to understand the effect of cataract surgery on these patients.

Phacoemulsification has been a widely used technique for cataract surgery. It has been linked

with worsening of pre-‐existing retinal diseases such as diabetic macular edema.[11,12] This

deleterious effect of the surgery has been attributed to the release of inflammatory mediators (such

as prostaglandins and Vascular Endothelial Growth Factor -‐VEGF) as a result of the surgical

aggression.[12] Several authors have shown that even in patients without retinal pathology,

phacoemulsification may lead to a subclinical increase in macular thickness.[13-‐16] Since wet AMD

is a VEGF dependent disease cataract surgery could theoretically lead to a worsening of the CNV if

the released VEGF is not antagonized.

Intravitreal anti-‐VEGF agents such as ranibizumab,[17,18] bevacizumab[19] and aflibercept[20]

have been used to treat this disease with relative success. These drugs have been shown to improve

and maintain visual acuity for at least two years.

Some patients with wet AMD have visually significant cataracts that contribute to their poor

visual acuity and may require surgery. With simultaneous intravitreal anti-‐VEGF therapy, the

inflammatory insult of cataract surgery may be counteracted by pharmacological activity. Furino et

al. showed that in 20 eyes with cataract and treatment naïve wet AMD, a single injection of

bevacizumab performed at the end of the surgery improved visual acuity and decreased retinal

thickness one month after surgery.[9] The long-‐term effects of cataract surgery in patients with

established CNV secondary to AMD that are being treated with intravitreal anti-‐VEGF therapy, has

not been extensively studied. Rosenfeld et al. showed, in a retrospective analysis of the MARINA

and ANCHOR trials that eyes submitted to cataract surgery while on treatment with ranibizumab,



67

increased visual acuity more than 10 ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) letters.[8]

This visual acuity gain was maintained for four months. However, the study was not able to evaluate

retinal thickness changes induced by surgery or the effect of the surgery on treatment frequencies.

In this study, we evaluated the effect and safety of cataract surgery and simultaneous

intravitreal bevacizumab or ranibizumab injection on visual acuity and retinal and choroidal

morphology in patients whose wet AMD had been previously controlled with intravitreal anti-‐VEGF

agents.

MATERIALS AND METHODS

We conducted a retrospective unicentric study. The study followed the Tenets of the

Declaration of Helsinki. We retrospectively reviewed the charts of consecutive patients of our clinic

who had the diagnosis of wet AMD and had cataract surgery and simultaneous intravitreal anti-‐

VEGF therapy between April 2010 and January 2013. In our department, after the results of the

CATT trial[19] in May 2011, patients have been treated preferentially with bevacizumab. Before this

date patients were treated with ranibizumab.

Inclusion criteria for our study were: the presence of wet AMD with subfoveal, juxtafoveal or

extrafoveal CNV that had had been treated with an anti-‐VEGF agent and had no evidence of disease

activity at the time of surgery on spectral-‐domain optical coherence tomography (SD-‐OCT);

phacoemulsification with intra-‐ocular lens implantation with a simultaneous intravitreal injection of

bevacizumab or ranibizumab; and, at least one year of follow-‐up after the cataract surgery. Other

inclusion criteria were a baseline best-‐corrected visual acuity (BCVA) greater than 20/1000.

Exclusion criteria are included in Table 1.

In our tertiary center, the diagnosis of wet AMD is made by fundoscopy, fluorescein

angiography and SD-‐OCT using the Spectralis® Heidelberg®. Visual acuity is measured using

standardized ETDRS charts. The SD-‐OCT imaging technique consists of a macular rectangle (20x15º)

composed of 19 horizontal B-‐Scans, spaced at 240 µm, averaged 9 times. Additionally, for each case,

a single horizontal B-‐scan, averaged 100 times, centered on the fovea is obtained. Patients are

treated with intravitreal anti-‐VEGF therapy using a 1+PRN strategy. In this strategy, monthly

treatments are performed until there are no signs of choroidal neovascular activity. These signs are



68

based on the PrONTO study[21] and include the presence of hemorrhage on fundoscopy or the

presence of intra-‐retinal or sub-‐retinal fluid on SD-‐OCT. When the retinal disease is controlled,

patients are followed monthly; treatment is resumed if fundoscopic or OCT disease activity is found

on follow-‐up.

Simultaneous cataract surgery and intravitreal bevacizumab/ranibizumab injection was offered

to wet AMD patients only when a dense cataract was present and the retina had no intra-‐retinal or

subretinal fluid after intravitreal anti-‐VEGF therapy. The decision to perform surgery therefore

depended on patients’ will to have surgery. Due to these subjective criteria, there were differences

amongst patients in the injection-‐free time period before surgery. This allowed us to perform a

subgroup analysis as we divided the patients into two groups: group 1 included patients with an

injection-‐free period greater than 6 months and group 2 included patients with an injection free

period lower than six months.

All cataract surgeries were performed by phacoemulsification (Infiniti® Vision System, Alcon®)

with acrylic intraocular lens implantation in the capsular bag. At the end of the cataract surgery, an

intravitreal injection of 1.25mg of bevacizumab or 0.5mg of ranibizumab was performed via pars

plana. Postoperative medication was the same for all the cases and consisted of dexamethasone,

flurbiprofen and ofloxacin eye drops, 4 times daily for 3 weeks.

The first retinal follow-‐up visit occurred one-‐month after the surgery and consisted of BCVA

measurements, fundoscopy and SD-‐OCT. The PRN regimen for treating wet AMD was followed in

subsequent visits.

In our analysis, we considered the baseline visual acuity as the visual acuity of the first visit to

the clinic. This BCVA was compared to the BCVA before surgery. This was used to redefine BCVA and

was compared to visual acuity one month, six months and one year after surgery.

The effect of cataract surgery on central foveal thickness and choroidal thickness was also

evaluated. We did not include retinal thickness analysis before the first intravitreal injection as

some patients had their initial OCT performed on the Stratus® time domain OCT. In this analysis, we

only used central foveal thickness measured using the SD-‐OCT (Spectralis®). Manual measurements

of the foveal and choroidal thickness were performed on the single horizontal B-‐scans averaged 100

times, immediately before surgery, one month, six months and one year after surgery. The “follow-‐

up” function of the Spectralis® was used for all the measurements to ensure that the same locations

were evaluated. In a secondary analysis, we compared differences in visual acuity and retinal

morphology of the patients in group 1 and patients in group 2.

Two investigators (JB and PFC) performed the measurements independently.



69

Statistical analysis was performed with SPSS statistical package (PASW 22.0 for MAC, Chicago).

Changes in BCVA and central retinal thickness were evaluated using paired sample t-‐tests. Statistical

significance was considered when p<0.05.

RESULTS

The study included 21 eyes of 20 patients. None of the operated eyes were lost to follow-‐up

during the twelve months. Nine eyes had simultaneous phacoemulsification with ranibizumab and

12 eyes had simultaneous bevacizumab. After the results of the CATT trial[19] the patients in our

department that were being treated with ranibizumab for their wet AMD were switched to

bevacizumab. Only one patient completed the twelve months of follow-‐up exclusively with

ranibizumab PRN treatment. The mean patient age was 81.3 years (63-‐92). Thirteen patients were

females.

Eight patients had an injection free period before cataract surgery greater than 6 months

(group 1). Of these, three were treated with ranibizumab. Of the remaining 13 eyes in group 2, 6

were treated with ranibizumab. There were no intra-‐operative or perioperative complications.

The mean baseline visual acuity was 36.00 ETDRS letters. At the time of cataract surgery,

intravitreal therapy had increased mean BCVA by 2.14 letters (not statistically significant; p=0.495).

The cataract surgery associated with intravitreal anti-‐VEGF led to a statistically significant increase

in BCVA of 13.4 ETDRS letters one month after surgery, 11.5 letters six months after surgery and

11.3 letters one year after surgery (p≤0.01 for all time points; Figure 1; Table 2). There were no

statistically significant differences in visual acuity changes between patients treated with

ranibizumab or bevacizumab (table 3). At one month, only 1 patient (4.7%) lost BCVA (5 letters); all

other eyes improved. Eight eyes (38.1%) improved up to 10 ETDRS letters and 12 eyes (57.1%)

improved more than 10 letters. At twelve months, three eyes had lost letters compared to the pre-‐

operative state: the patient that had lost letters at one month and two others that had had minor

improvements at one month (4 and 7 letters). None of these eyes lost more than 5 letters

compared to the pre-‐operative BCVA. The remaining eyes maintained their visual acuity gain.

One month after the simultaneous phacoemulsification and anti-‐VEGF injection, there were no

significant quantitative changes on the SD-‐OCT mean foveal thickness; however qualitative changes,



70

namely recurrent intraretinal or subretinal was observed in 9 eyes; these eyes were re-‐injected one

month after surgery. At six and twelve months, the slight variations in foveal thickness were not

statistically significant either (Figure 2; Table 2).

Two eyes were not included in the choroidal analysis as it was impossible to determine the

external limit of the choroid pre-‐operatively due to opacity of the means. One of the excluded eyes

was injected with ranibizumab. Both belonged to group 2. Of the 19 eyes that were analyzed, no

significant changes in choroidal thickness were observed (Table 2).

In the subgroup analysis, the 8 patients with a treatment free period greater than six-‐months

(Group 1) increased their visual acuity 8.2 letters (p=0.03) whilst the patients in Group 2 increased

their visual acuity 16.6 letters (p=0.01). The difference between the groups was not statistically

significant (p=0.13). One year after surgery, VA gains were 8.5 and 13.1 letters respectively (Table

4).

We did not find any statistically significant changes between the groups in mean foveal

thickness one month and one year after surgery. However, of the patients in Group 1, only one

resumed bevacizumab injections during the post-‐operative period. All the 13 patients in Group 2

maintained the need of regular injections throughout the year. However, 33% (2/6) patients treated

with ranibizumab needed retreatment one month after surgery compared to 85% (6/7) of the

bevacizumab group. This difference failed to reach statistical significance.

Phacoemulsification did not change the injection rate of the patients in group 2. Before surgery

and after surgery the mean yearly injection rate was 6.0 and 6.2 injections per year respectively.

During follow-‐up, one of the patients in group 2 developed a juxtafoveal macular hemorrhage

six-‐months after surgery and 4 months after the last bevacizumab injection. The hemorrhage

slightly decreased BCVA to levels that were higher than the pre-‐operative evaluation. The patient

was treated with monthly bevacizumab injections with improvement of the submacular

hemorrhage without any further changes in visual acuity.

No cases of endophthalmitis or retinal detachments were reported.

DISCUSSION

Cataract surgery on patients with AMD has been widely debated. One large systematic review

published in 2008 was unable to determine whether cataract surgery is beneficial or harmful in



71

people with early stages of AMD.[2] Our results show that simultaneous phacoemulsification and

intravitreal anti-‐VEGF therapy in patients with wet AMD can indeed be beneficial. The visual

benefits can be maintained for at least one year if the CNV is followed using a PRN strategy. One

month and one year after surgery 95% and 85% of patients, respectively, had improved BCVA. Also,

the visual gains of cataract surgery go beyond visual acuity measurements and include better

contrast and color perception. These benefits were observed as soon as one month.

Our results consolidate the results of other studies.[7-‐10] However, we provide a longer follow-‐

up of the patients as well as an SD-‐OCT evaluation of the retina and choroid throughout the first

post-‐operative year. In this series, the visual acuity gain with phacoemulsification was greater than

2 Snellen lines, similar to the ones reported in the patients of the MARINA and ANCHOR trials that

had surgery;[8] importantly, our results were obtained outside a clinical trial setting. The MARINA

and ANCHOR analysis was not able to provide data regarding several critical aspects including: the

pre operative retinal condition; the post-‐operative retinal changes, the time relationship between

the anti-‐VEGF injection (ranibizumab) and the surgery; and, the type of cataract surgery. The data

presented included visual acuity results up to four months after the surgery and there is no

reference to the percentage of patients that gained or lost vision. Furino et al.[9] showed favorable

results one month after combined phacoemulsification and bevacizumab in an active wet AMD

setting. Tabandeh et al[10] reported similar visual acuity gains in a follow-‐up period that was

shorter than twelve months, in patients with wet AMD that had phacoemulsification whilst being

treated with either ranibizumab or bevacizumab. However, they did not report their subsequent SD-‐

OCT analysis and the peri-‐operative anti-‐VEGF treatment was performed 1-‐2 weeks before surgery

and was not performed in all cases. Like Tabandeh et al, we included patients that at the time of the

cataract surgery procedure were being treated with either ranibizumab or bevacizumab. Clinical

trials and clinical setting studies have shown that these drugs have similar results for the treatment

of wet AMD.[19,22-‐24] In this specific setting, visual results were also similar for the two drugs.

The sequential retinal follow-‐up with SD-‐OCT performed throughout the year allowed us to

determine that, if this combined procedure is performed and PRN treatment maintained visual

acuity improves without significantly affecting the retinal and choroidal morphology. Thus, the

combined procedure does not seem to aggravate the choroidal neovascular exudation.

In our series, the mean BCVA gain from cataract surgery was greater than the visual gain

obtained with anti-‐VEGF therapy alone (>10 letters versus 2 letters). The reported visual acuity

gains from anti-‐VEGF therapy in our clinical setting were inferior to the results of clinical trials.[17-‐

19] This has been previously reported and is attributed to the difficulties in complying with strict



72

follow-‐up criteria of the trials.[25,26] However, the fundamental aspect of our results was the

significant visual acuity gain obtained from phacoemulsification.

Even though throughout the year there were no significant changes in foveal thickness, we

must stress that the qualitative analysis of the SD-‐OCT is of paramount importance. Criteria of

disease reactivation were found on SD-‐OCT one month after surgery in 43% of cases. There was a

trend showing it to be more frequent in the bevacizumab treated patients. This could be because

ranibizumab may be more effective in antagonizing the surgically released VEGF. However, at the

end of the study period, the visual acuity benefits were independent of the drug at the time of

surgery.

All the patients in group 2 needed at least one more anti-‐VEGF injection throughout the year.

This shows that active exudation persists after the phacoemulsification, an expected result.

However, we did not find a change in retreatment frequencies in the year before and after surgery,

suggesting that phacoemulsification “protected” by the anti-‐VEGF does not alter treatment

frequencies. We were not able to compare retreatment rates for the two different drugs as only

one patient completed the year of follow-‐up exclusively on ranibizumab, whilst the others were

switched to bevacizumab during follow-‐up.

Amongst the patients without disease activity for more than 6 months, only one resumed

treatments after surgery. This led us to question the need for a “prophylactic” anti-‐VEGF injection in

this setting. The authors feel that, in patients that have previously been treated with intravitreal

injections, the possible risks of CNV reactivation are greater than the risks of a simultaneous

intravitreal injection and that the injection makes sense as a preventive step. However, the answer

to this question can only be answered with further studies.

We did not find any statistically significant changes in choroidal thickness. Wet AMD is

characterized by the loss of the outer blood retinal barrier. In this situation, it could be possible that

the ocular inflammatory response to surgery could lead to changes in choroidal thickness. In

patients without retinal disease, phacoemulsification does not lead to large variations in choroidal

thickness[15,27], and in our series we did not find any significant changes in choroidal thickness as

far as SD-‐OCT can measure. This could be either because the inflammatory mediators released into

an eye with a damaged external blood retinal barrier do not lead to vascular changes that can be

detected by SD-‐OCT or because the intravitreal anti-‐VEGF blunts this possible response. Most

importantly, the combined procedure does not seem to have a deleterious effect on the choroid.

The final effect of the simultaneous procedure depends on the density of the cataract and on

eventual deleterious effects on the retina. Eyes with denser cataracts have a greater potential for



73

visual acuity increases. Our study was only performed in patients with visually significant cataracts;

probably visual acuity gains in patients with milder cataracts will not be as significant and the

decision to perform phacoemulsification should be evaluated case by case.

Overall the procedure was very safe. There were no intra-‐operative complications caused by

the simultaneous procedure and there were no endophthalmitis. The case of subretinal hemorrhage

six months after phacoemulsification, was not considered a late surgical complication but a case of

CNV recurrence. It occurred in an eye that had been without any treatment for four months due to

apparent disease stabilization.

In our series we did not have any acute retinal complications such as significant macular

edema. However we cannot rule out the possibility that even with a preventive anti-‐VEGF injection,

cataract surgery may precipitate a significant worsening of the macular disease, or even other

retinal diseases such as Irvine-‐Gass syndrome.

From our data we cannot conclude if phacoemulsification by itself worsens CNV because we did

not operate patients without the “protective” effect of anti-‐VEGF therapy. However, it is known

that uneventful phacoemulsification increases retinal thickness in both healthy eyes[13] and in eyes

with diabetic macular edema.[11,12] Therefore phacoemulsification without a bevacizumab

injection in patients with wet AMD should lead to increased macular thickening and worsening of

the retinal disease due to the release of VEGF. In our series, this was probably blunted by the anti-‐

VEGF injection. Performing phacoemulsification on an eye with wet AMD without antagonizing

intravitreal VEGF may put the patient at risk of worsening his retinal condition. However, this can

only be demonstrated in a clinical trial.

The best timing for a bevacizumab injection is debatable. An injection immediately at the end

of the phacoemulsification is a good option because it is the time point at which the inflammatory

mediators are released into the eye and it will be simultaneously the time point at which the

highest concentration of anti-‐VEGF will be achieved. Furino et al. and Jonas et al. adopted the same

strategy without increased complications.[7,9] Tabandeh et al. have advocated an injection 1-‐2

weeks before the surgery; they will probably have the same protective effect, however, a combined

intervention is probably less cumbersome for the patient as less visits have to be performed.

We did not study cataract surgery with simultaneous bevacizumab injection in patients with

active wet AMD as Furino et al.[9] Even though, this study reported visual gains at one month, the

long-‐term results of this approach are unknown.

Since visual acuity gains and retinal thickness stabilization were similar in both groups 1 and 2,

we consider that it is not necessary to maintain a “dry” retina for a long period of time prior to



74

phacoemulsification. In fact, patients whose disease was not stable showed a non-‐significant

greater visual improvement.

One patient lost BCVA one month after surgery, and two more lost BCVA during the first year.

This visual loss was not caused by increases in subretinal or intraretinal fluid and are probably

related either to retinal disease progression in the first case or due to posterior capsular

opacification (or both) in the latter cases. Nonetheless, visual loss at one year was less than 5 ETDRS

letters.

Our study has several limitations. These include the low number of patients and the absence of

a control group. We did not perform potential acuity measurements prior to surgery to estimate the

BCVA after surgery. Also, we did not evaluate the effect of aflibercept in this specific setting.

In conclusion, our results show that simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐

VEGF is safe and beneficial in the subset of AMD patients with visually significant cataracts and wet

AMD that has been previously “dried. The visual results obtained last for at least one year. The

simultaneous procedure did not cause quantitative changes in retinal or choroidal morphology. The

injection-‐free time period before phacoemulsification may not be important for the final visual

result. Provided that a close follow-‐up and correct management of the retinal disease can be

obtained, phacoemulsification can be safely performed in these patients, and visual benefits may be

expected.

Acknowledgments:

The paper was partially presented at the 13th Euretina Congress, in Hamburg, Germany in

September 2013.

Financial Disclosure: Manuel S Falcão, Paulo Freitas-‐Costa, João Pinheiro-‐Costa, and Angela

Carneiro have received travel grants from Novartis®. Angela Carneiro has participated in Advisory

Boards for Novartis® and Bayer®

This paper received grants from: FCT Portuguese grants from FCT, Lisbon, Portugal (PTDC/SAU-‐

ORG/110683/2009), through Unidade I&D Cardiovascular, Porto, Portugal (51/94-‐FCT)



75

REFERENCES

1 Bockelbrink A, Roll S, Ruether K, Rasch A, Greiner W, Willich SN: Cataract surgery and the development or progression of age-‐related macular degeneration: A systematic review. Survey of ophthalmology 2008;53:359-‐367.

2 Casparis H, Lindsley K, Bressler NB: Surgery for cataracts in people with age-‐related macular degeneration. The Cochrane database of systematic reviews 2009:CD006757.

3 Chew EY, Sperduto RD, Milton RC, Clemons TE, Gensler GR, Bressler SB, Klein R, Klein BE, Ferris FL, 3rd: Risk of advanced age-‐related macular degeneration after cataract surgery in the age-‐related eye disease study: Areds report 25. Ophthalmology 2009;116:297-‐303.

4 Cugati S, Mitchell P, Rochtchina E, Tan AG, Smith W, Wang JJ: Cataract surgery and the 10-‐year incidence of age-‐related maculopathy: The blue mountains eye study. Ophthalmology 2006;113:2020-‐2025.

5 Dong LM, Stark WJ, Jefferys JL, Al-‐Hazzaa S, Bressler SB, Solomon SD, Bressler NM: Progression of age-‐related macular degeneration after cataract surgery. Archives of ophthalmology 2009;127:1412-‐1419.

6 Muzyka-‐Wozniak M: Phacoemulsification in eyes with neovascular amd treated with anti-‐vegf injections. European journal of ophthalmology 2011;21:766-‐770.

7 Jonas JB, Spandau UH, Schlichtenbrede F, Libondi T, Vossmerbaeumer U, von Baltz S: Intravitreal bevacizumab combined with cataract surgery for treatment of exudative macular degeneration. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics 2007;23:599-‐600.

8 Rosenfeld PJ, Shapiro H, Ehrlich JS, Wong P: Cataract surgery in ranibizumab-‐treated patients with neovascular age-‐related macular degeneration from the phase 3 anchor and marina trials. American journal of ophthalmology 2011;152:793-‐798.

9 Furino C, Ferrara A, Cardascia N, Besozzi G, Alessio G, Sborgia L, Boscia F: Combined cataract extraction and intravitreal bevacizumab in eyes with choroidal neovascularization resulting from age-‐related macular degeneration. Journal of cataract and refractive surgery 2009;35:1518-‐1522.

10 Tabandeh H, Chaudhry NA, Boyer DS, Kon-‐Jara VA, Flynn HW, Jr.: Outcomes of cataract surgery in patients with neovascular age-‐related macular degeneration in the era of anti-‐vascular endothelial growth factor therapy. Journal of cataract and refractive surgery 2012;38:677-‐682.

11 Mittra RA, Borrillo JL, Dev S, Mieler WF, Koenig SB: Retinopathy progression and visual outcomes after phacoemulsification in patients with diabetes mellitus. Archives of ophthalmology 2000;118:912-‐917.

12 Patel JI, Hykin PG, Cree IA: Diabetic cataract removal: Postoperative progression of maculopathy-‐-‐growth factor and clinical analysis. The British journal of ophthalmology 2006;90:697-‐701.

13 Lobo CL, Faria PM, Soares MA, Bernardes RC, Cunha-‐Vaz JG: Macular alterations after small-‐incision cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 2004;30:752-‐760.

14 Biro Z, Balla Z, Kovacs B: Change of foveal and perifoveal thickness measured by oct after phacoemulsification and iol implantation. Eye 2008;22:8-‐12.

15 Falcao MS, Goncalves NM, Freitas-‐Costa P, Beato JB, Rocha-‐Sousa A, Carneiro A, Brandao EM, Falcao-‐Reis FM: Choroidal and macular thickness changes induced by cataract surgery. Clin Ophthalmol 2014;8:55-‐60.



76

16 von Jagow B, Ohrloff C, Kohnen T: Macular thickness after uneventful cataract surgery determined by optical coherence tomography. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2007;245:1765-‐1771.

17 Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, Kim RY: Ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2006;355:1419-‐1431.

18 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, Sy JP, Schneider S: Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2006;355:1432-‐1444.

19 Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ: Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2011;364:1897-‐1908.

20 Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, Kirchhof B, Ho A, Ogura Y, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Soo Y, Anderesi M, Groetzbach G, Sommerauer B, Sandbrink R, Simader C, Schmidt-‐Erfurth U: Intravitreal aflibercept (vegf trap-‐eye) in wet age-‐related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119:2537-‐2548.

21 Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Dubovy SR, Michels S, Feuer WJ, Puliafito CA, Davis JL, Flynn HW, Jr., Esquiabro M: An optical coherence tomography-‐guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (lucentis) for neovascular age-‐related macular degeneration. American journal of ophthalmology 2007;143:566-‐583.

22 Investigators IS, Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, Wordsworth S, Reeves BC: Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-‐related macular degeneration: One-‐year findings from the ivan randomized trial. Ophthalmology 2012;119:1399-‐1411.

23 Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying GS, Jaffe GJ, Grunwald JE, Toth C, Redford M, Ferris FL, 3rd: Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-‐related macular degeneration: Two-‐year results. Ophthalmology 2012;119:1388-‐1398.

24 Carneiro AM, Mendonca LS, Falcao MS, Fonseca SL, Brandao EM, Falcao-‐Reis FM: Comparative study of 1+prn ranibizumab versus bevacizumab in the clinical setting. Clin Ophthalmol 2012;6:1149-‐1157.

25 Gabai A, Veritti D, Lanzetta P: One-‐year outcome of ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration: A thorough analysis in a real-‐world clinical setting. European journal of ophthalmology 2013:0.

26 Cohen SY, Dubois L, Ayrault S, Dourmad P, Delahaye-‐Mazza C, Fajnkuchen F, Nghiem-‐Buffet S, Quentel G, Tadayoni R: Ranibizumab for exudative amd in a clinical setting: Differences between 2007 and 2010. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2013;251:2499-‐2503.

27 Ohsugi H, Ikuno Y, Ohara Z, Imamura H, Nakakura S, Matsuba S, Kato Y, Tabuchi H: Changes in choroidal thickness after cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 2014;40:184-‐191.



77

FIGURE LEGENDS

Figure 1: Changes in visual acuity following simultaneous phacoemulsification and intravitreal

anti-‐VEGF therapy.

In the clinical setting, anti-‐VEGF therapy showed a non-‐significant increase in visual acuity. After

simultaneous phacoemulsification and intravitreal anti-‐VEGF therapy there was a statistically

significant increase in visual acuity that was maintained one year after the surgery. A PRN strategy

was used to manage the patients during the study period. Bars represent the standard error of the

mean.



78

Figure 2: Changes in foveal thickness following simultaneous phacoemulsification and

intravitreal anti-‐VEGF therapy.

The combined procedure did not lead to significant changes in retinal thickness one month

after the surgery. The PRN strategy followed maintained foveal thickness stable for the first post-‐

operative 12 months. Overall, the mean variation of foveal thickness was inferior to 20µm at all

studied time points. Bars represent the standard error of the mean.



79

TABLES

Table 1: Inclusion and Exclusion Criteria Inclusion Criteria Neovascular AMD previously “dried” with anti-‐VEGF therapy Visual Significant Cataract submitted to phacoemulsification with IOL implant and simultaneous intravitreal bevacizumab or bevacizumab Baseline visual acuity > 20/1000 12 months of follow-‐up after phacoemulsification Exclusion Criteria Choroidal neovascular lesions secondary to causes other than AMD Myopia greater than -‐6.00 D Other retinal vascular disorders Other intraocular surgeries performed during the study period including YAG capsulotomy AMD: Age-‐Related Macular Degeneration; IOL: intra-‐ocular lens.



80

Table 2: Overall visual acuity, foveal and choroidal thickness variation after combined phacoemulsification and intravitreal ranibizumab or bevacizumab Baseline Before

Surgery 1 Month after surgery

6 months after surgery

1 year after surgery

VA (n=21) 36,00 38,14 51,57* 49,67* 48,25* Foveal Thickness (µm; n=21)

-‐ 157,38 158,67† 160,48† 152,55†

Subfoveal Choroidal Thickness [µm; n=19)

-‐ 171,32 177,21† 177,47† 178,38†

The table shows significant increases in visual acuity (VA) without significant changes in foveal or choroidal thickness. VA is measured as an ETDRS score. * The improvements in VA one month, six months and 1 year after surgery were statistically significant (p<0.05) when compared to baseline and pre-‐operative VA. † There were no statistically significant changes in foveal and choroidal thickness at any of the time points (p>0.05). In two eyes, choroidal measurements were not performed because it was impossible to determine the external choroidal boundary.



81

Table 3: Differences between visual acuity, retinal and choroidal thickness changes after simultaneous phacoemulsification with either bevacizumab or ranibizumab Bevacizumab (n=12) Ranibizumab (n=9) p Visual Acuity Variation

1 month after surgery +14.4 +12.1 0.68

6 months after surgery +12.4 +10.3 0.70

12 months after surgery +13.7 +8.2 0.35

Foveal Thickness change 1 month after surgery

+0.33 +2.56 0.86

Choroidal Thickness change 1 month after surgery

-‐0.8* +15.1† 0.20

Visual Acuity changes are measured in ETDRS letters. Foveal and choroidal thicknesses are measured in micrometers. There were no statistically between the two groups in any of the time points. * n=11. † n=8.



82

Table 4 Differences in visual acuity and foveal thickness in patients with stable disease (group 1) and patients with recent intravitreal anti-‐VEGF therapy (group 2) VA before

surgery VA variation 1 mo after surgery

VA variation 12 mo after surgery

Foveal Th before surgery

Foveal Th variation 1 mo after surgery

Foveal Th variation 12 mo after surgery

Group 1 n=8 35,75 +8,25 7,43 159,88 -‐1,38 -‐21,29

Group 2 n=13 39,62 +16,62 13,08 155,85 2,92 -‐1,69

Changes in visual acuity and foveal thickness in the two subgroups of patients: Group 1-‐ patients with no injections 6 months (mo) before surgery; Group 2-‐ patients with injections in the 6 months prior to surgery. There were significant increases in visual acuity (VA) in both groups at 1 month and 12 months after surgery (p<0.05). The differences between visual acuity gains between the two groups were not statistically significant at these time points (p>0.05). There were no statistically significant changes in foveal thickness (Th) with phacoemulsification and simultaneous anti-‐VEGF injection


83

V. DISCUSSÃO GERAL

Discussão Geral


84

DISCUSSÃO GERAL

Nesta dissertação foi nosso objectivo principal caracterizar as respostas da retina e coroideia a

situações fisiológicas e à agressão cirúrgica mais frequente em oftalmologia (facoemulsificação). Foi

igualmente nosso objectivo estabelecer a segurança e definir as potenciais vantagens da cirurgia de

facoemulsificação associada ao tratamento com anti-‐VEGF em doentes que padecem

simultaneamente de patologia retiniana e de catarata. Até há pouco tempo, realizar cirurgia de

catarata nestes doentes estava associado a um risco elevado de progressão da doença retiniana

com eventual perda da qualidade de visão. Com o tratamento anti-‐VEGF adjuvante poderá ser

possível prevenir o agravamento de algumas doenças retinianas concomitantes.

Efeito da Manobra de Valsalva na Espessura Coroideia

O primeiro passo destes estudos foi averiguar potenciais variações fisiológicas da espessura

coroideia que ainda não estavam estudadas e que podiam alterar as medições efectuadas na prática

clínica. Simultaneamente tentou-‐se criar um sistema de medição da espessura coroideia semi-‐

quantitativo que fosse reprodutível.

A coroideia é um tecido altamente vascularizado. Sabemos que a espessura coroideia pode

variar significativamente em casos patológicos como na doença de Vogt-‐Koyanagi-‐Harada ou na

coriorretinopatia serosa central. Sabemos também que, nestas doenças, quando há uma boa

resposta à terapêutica, a coroideia diminui de espessura. Também já foi demonstrado, por Schuman

e colaboradores que a manobra de Valsalva pode levar a aumento da espessura da parte mais

anterior da coroideia.235 Os autores desse trabalho teorizaram que este aumento da espessura

coroideia ocorreria por toda a coroideia e que seria responsável pelo aumento da pressão

intraocular que se verifica com a manobra de Valsalva.235-‐238 Estes estudos foram realizados

utilizando ultrassonografia biomicroscópica (UBM), uma tecnologia de imagem que permite a

obtenção de ecografias com melhor resolução mas que não tem a capacidade de observar o

segmento posterior do globo ocular. Como todas as ecografias, é um exame dependente do

operador e não há a certeza absoluta que os cortes ecográficos obtidos se encontrem no mesmo

local de exame para exame. Como a coroideia anterior pode aumentar de volume com a manobra

de Valsalva, era fundamental compreender se a coroideia posterior também apresenta uma

resposta semelhante.239 Se a manobra de Valsalva aumentasse a espessura da coroideia posterior,

ao realizar um OCT, o doente podia inadvertidamente realizar este tipo de manobra e falsear

resultados. Com o OCT espectral é possível obter medições da espessura coroideia a nível

micrométrico e assim é possível monitorizar variações ligeiras. Utilizámos o OCT espectral

Discussão Geral


85

Spectralis®. Selecionámos voluntários saudáveis, jovens, sem patologia ocular conhecida (com

exceção de erros refractivos inferiores a 6 dioptrias) para efetuar medições da espessura coroideia

em repouso e durante a manobra de Valsalva. Escolher voluntários jovens teve duas vantagens.

Primeiro, a de não existirem opacidades dos meios permitindo assim uma melhor qualidade da

imagem adquirida. Em segundo lugar, permitia a realização de uma manobra de Valsalva vigorosa

que permitiria observar alterações da coroideia posterior caso elas acontecessem. Foram adquiridas

imagens em repouso e durante a manobra de Valsalva utilizando o método do EDI já descrito.

Também foi utilizado o método de “eye-‐tracking” que permitiu que as imagens fossem obtidas nos

mesmos locais retinianos de exame para exame. Foram obtidos cortes horizontais e cortes verticais

centrados na fóvea para se fazerem medições nas quatro direções cardinais.

Para podermos medir a maior área possível de coroideia tivemos necessidade de criar uma

nova metodologia de tratamento de imagem que nos permitisse estudar variações médias da

coroideia.

Para estas medições semiautomáticas foi utilizado um software de imagem específico (ImageJ).

Com este software, foi feita uma segmentação manual dos limites internos e externos da coroideia.

Posteriormente, as coordenadas dos pontos foram utilizadas para obter uma regressão polinomial

para cada um dos limites definidos (limite interno e limite externo da coroideia). Isto permitiu obter

uma função linear para cada um dos limites. Este método apresentava vantagens para o estudo em

questão porque permitia analisar gradientes de curvatura em cada um dos pontos da coroideia

analisados.

Validamos o método comparando a espessura da coroideia subfoveal medida através das

funções polinomiais com a espessura coroideia medida manualmente utilizando o compasso de

calibre do software (o método normalmente realizado na maioria dos estudos).11,240

A nossa avaliação demonstrou que a manobra de Valsalva não induz alterações significativas

nas espessura coroideia na região submacular. Sabe-‐se que a manobra de Valsalva pode induzir

hipertensão ocular. Teorias para este aumento da pressão intraocular incluem a possibilidade da

manobra de Valsalva levar a um ingurgitamento vascular e um consequente aumento do volume

uveal. Medições feitas por UBM por Schuman e colaboradores, na região posterior do corpo ciliar e

da coroideia anterior permitiram detectar aumentos da espessura na ordem dos 70µm.235 Uma

variação desta ordem de grandeza na coroideia submacular seria facilmente observável com o OCT

espectral; no entanto, não verificámos este ingurgitamento. Esta assimetria da resposta coroideia à

manobra de Valsalva pode ser explicada por uma existência de diferentes mecanismos de respostas

vasculares em diferentes locais da úvea. A manobra de Valsalva reduz o fluxo venoso das veias

Discussão Geral


86

vorticosas; é possível que as veias ciliares anteriores compensem esta diminuição de fluxo

aumentando o seu calibre assim retendo uma maior quantidade de sangue no seu interior sem

interferir com a coroideia posterior.235 Schuman e colaboradores propuseram uma fórmula para

calcular o aumento da pressão intraocular induzida pela manobra de Valsalva partindo do princípio

que a coroideia aumentaria a sua espessura de forma igual em toda a sua extensão. Esta fórmula

levaria a aumentos da pressão intraocular muito superiores aos que na realidade foram medidos na

experiência que realizaram. O modelo previa um aumento da pressão na ordem dos 66 mmHg

quando na realidade a pressão só aumentou 26 mmHg.235 Com o nosso estudo, demonstramos que

a coroideia posterior não aumenta a sua espessura durante esta manobra. E se a manobra de

Valsalva induz alterações na espessura coroideia assimétricas, o modelo teórico proposto por

Schuman e colaboradores não pode ser aplicado na realidade. A possibilidade da coroideia ter uma

resposta segmentar e assimétrica a este estímulo também tinha sido proposta por estes autores.235

Infelizmente o OCT espectral não permite a medição da coroideia anterior para podermos confirmar

essa variação da espessura.

A coriocapilar pode sofrer alterações com a manobra de Valsalva. No entanto estas variações

estarão além da capacidade de resolução do OCT espectral. A coriocapilar apresenta uma espessura

de 40-‐60µm pelo que a sua localização facilmente se identifica. No entanto, como o seu limite

externo é indistinto, o OCT espectral não tem capacidade de o identificar para se poderem fazer

medições. Por outro lado, o OCT espectral é incapaz de estudar fluxos sanguíneos, logo é incapaz de

estuda alterações no fluxo da coriocapilar induzidos pela manobra de Valsalva. No entanto, mesmo

que ocorra um aumento da espessura da coriocapilar, este aumento é insuficiente para causar uma

alteração significativa na totalidade da espessura coroideia.

Outra variável fisiológica que este estudo permitiu excluir foi a possibilidade do ciclo cardíaco

interferir com as medições da espessura coroideia. Como as imagens coroideia são obtidas através

da média obtida a partir de 100 scans independentes, a medição obtida para a espessura coroideia

vai corresponder a uma média das diferentes fases do ciclo cardíaco. Se estas variações fossem

amplas, seriam também visíveis aquando da aquisição das imagens. Logo eventuais alterações

minor da fisiologia coroideia induzidas pelo ciclo cardíaco são irrelevantes para os estudos de

medição da espessura coroideia.

Este primeiro estudo apresenta como grandes mais valias a confirmação de que apesar da

coroideia ser uma estrutura dinâmica com respostas marcadas a diferentes doenças e às suas

terapêuticas, a manobra de Valsalva não causa alterações significativas. As medições obtidas com

OCT espectral são reprodutíveis e não dependentes de factores circulatórios externos ao globo

ocular. Por outro lado, demonstrou que a variação da pressão intraocular induzida pela manobra de

Discussão Geral


87

Valsalva é independente de alterações volumétricas da coroideia posterior. Finalmente, validou um

novo modelo de análise de imagem e de análise da espessura coroideia que poderá eventualmente

ser usada em futuros algoritmos de medição da espessura da coroideia.

Efeito da Facoemulsificação na Espessura da Retina e Coroideia em Doentes sem Patologia

Retiniana

Após o esclarecimento de algumas questões fisiológicas relacionadas com a espessura

coroideia, passou-‐se à fase de avaliar a resposta da retina e coroideia à agressão inflamatória

induzida pela facoemulsificação em doentes sem patologia retiniana.241 Em modelos animais

demonstrou-‐se que a cirurgia de catarata leva a quebras das barreiras hemato-‐retinianas interna e

externa31 e por isso a cirurgia pode levar a alterações morfológicas da retina e coroideia.

O espectro inflamatório da facoemulsificação é bem conhecido, tanto que no pós operatório

desta cirurgia utilizam-‐se anti-‐inflamatóriose não-‐esteroides (AINEs) e anti-‐inflamatórios esteroides

(corticoides) para prevenir complicações inflamatórias no segmento anterior do olho (como as

sinéquias anteriores e posteriores) e no segmento posterior do olho como a síndrome de Irvine-‐

Gass.17,242-‐245 Nestes estudos de base clínica em seres humanos, como o nosso, não seria eticamente

aceitável avaliar os efeitos da facoemulsificação na retina e coroideia sem fazer a profilaxia

medicamentosa das complicações inflamatórias. Sabemos por isso de antemão que teoricamente a

resposta inflamatória intraocular induzida é inferior à que seria de esperar se não houvesse a

intervenção farmacológica. No entanto, estes estudos pretendem reproduzir a prática clínica para

podermos compreender o que se passa na realidade médica, sem estarmos limitados a conceitos

teóricos.

O estudo foi efetuado em doentes que foram submetidos a cirurgia de catarata durante a

prática clínica. Não apresentavam outras patologias oculares ou sistémicas. As imagens de OCT

espectral obtidas para o estudo foram efectuadas recorrendo ao EDI. Foram efectuadas medições

em “cortes” horizontais e verticais centrados na fóvea. Também foram obtidas imagens da

coroideia peripapilar. Recorremos ao método manual de medição das imagens pois é o método

mais frequentemente utilizado para podermos comparar com os outros estudos clínicos. Nos cortes

horizontais e verticais efetuámos 7 medições com 1500µm de intervalo centrados na fóvea. Os

doentes efetuaram os OCTs na semana antes da cirurgia e uma semana e um mês após a cirurgia.

Não ocorreram complicações cirúrgicas. Todos os doentes foram tratados com um anti-‐inflamatório

não esteroide tópico (flurbiprofeno) e uma corticoide tópico (dexametasona) no pós-‐operatório.

Discussão Geral


88

Este estudo confirmou o que outros autores haviam descrito em relação à resposta retiniana à

facoemulsificação. Com a facoemulsificação sem complicações ocorre um aumento subclínico da

espessura retiniana que pode ser medida por OCT.33-‐37 Na nossa série, o aumento médio da

espessura retiniana foveal foi de +8.7µm ao final do mês. Esta variação é muito pequena e só com a

alta resolução do OCT é que é possível verificá-‐la. No entanto tem sido reportada sistematicamente

na literatura. Tal como já fora descrito, obtivemos o pico do aumento da espessura da retina ao fim

das 4 semanas. O facto da catarata ser substituída por uma lente intraocular leva uma alteração dos

meios ópticos do olho, e isto pode teoricamente interferir com a capacidade de aquisição de

imagens por parte do OCT e consequente levar a alterações nas medições das estruturas oculares.

No entanto, o nosso estudo demonstra que continuam a existir variações na espessura da retina em

situações em que os meios ópticos estão estáveis (no período pós operatório) mostrando o seu

aspecto dinâmico. Esta variação é provavelmente causada pela quebra da barreira hemato-‐retiniana

interna como foi demonstrado angiograficamente por Lobo e colaboradores.33 Apesar de haver um

antagonismo farmacológico à resposta inflamatória induzida pela cirurgia, esta inflamação ainda é

suficiente para levar a um aumento da espessura retiniana. O que este estudo traz de novo é a

avaliação da coroideia a este insulto cirúrgico. Foi demonstrado em estudos animais que a coroideia

também sofre alterações pró-‐inflamatórias através da ativação de genes inflamatórios e pela sua

expressão proteica.30 No entanto, o nosso estudo demonstrou que essas alterações observadas a

nível celular e molecular não são suficientes para causar variações da espessura coroideia que

possam ser detectada por OCT espectral. Nos cortes horizontais, a variação média da espessura

coroideia foi de -‐9µm (p=0.41) e nos cortes verticais, a variação média foi de +4µm (p=0.47), não

estatisticamente significativo. Na avaliação peripapilar, verificámos aumentos ligeiros da espessura

coroideia nos quadrantes superonasais e inferotemporais ao fim de uma semana. No entanto, no

final de 4 semanas, as variações não eram estatisticamente significativas. Ou seja, a resposta

coroideia não varia muito no polo posterior. Após a publicação do nosso estudo foi publicado um

outro semelhante.246 Este estudo apresentou um número maior de doentes e refere que as

variações da coroideia detectadas poderão ser estatisticamente significativas. No entanto, é

importante referir que só foram medidos 5 pontos coroideus enquanto o nosso estudo mediu 13

pontos e a coroideia peripapilar. Só foram efectuadas medições nos pontos não tendo sido avaliada

a média da espessura coroideia e a variação da espessura coroideia medida em qualquer dos pontos

é sempre inferior a 5µm, ou seja dentro dos limites de resolução do aparelho. Finalmente, a

terapêutica pós operatória anti-‐inflamatória utilizada foi diferente (nepafenac e fluorometalona).

Outas cirurgias oftalmológicas como a trabeculectomia aparentemente levam a aumentos da

espessura coroideia.40,247 No entanto, as alterações da fisiologia ocular causadas por uma

Discussão Geral


89

trabeculectomia são muito diferentes da facoemulsificação. É criada uma fístula para a drenagem

do humor aquoso e há uma diminuição marcada da pressão intraocular. Os efeitos desta cirurgia

não podem ser diretamente comparados com a facoemulsificação. Na trabeculectomia, a variação

da espessura coroideia foi de 40µm.247

Contudo não podemos deixar de frisar que este método de avaliação não permite determinar a

ocorrência de alterações ao nível da coriocapilar, ao nível do fluxo sanguíneo coroideu e ao nível da

produção local de citocinas.

As principais conclusões deste estudo foram que, a agressão traumática e inflamatória da

facoemulsificação leva a um aumento da espessura da retina sem aumento da espessura coroideia.

Apesar da inflamação operatória ser contrariada farmacologicamente pelo uso de anti-‐inflamatórios

não esteroides e esteroides tópicos, ainda é capaz de levar a alterações da barreira hemato-‐

retiniana interna com consequente aumento da espessura retiniana.

Efeito da Facoemulsificação na Espessura da Retina e Coroideia em Doentes com Retinopatia

Diabética

O passo seguinte do nosso estudo foi avaliar o efeito da facoemulsificação em doentes com

disfunção da barreira hemato-‐retiniana interna, nomeadamente em doentes com diabetes mellitus

em diferentes fases de retinopatia diabética.

A retinopatia diabética é principalmente uma doença micro angiopática retiniana em que

ocorre perda dos capilares retinianos com consequente isquemia e disfunção da barreira hemato-‐

retiniana interna. Porém, também já foram descritas alterações na circulação coroideia em doentes

diabéticos.219,248,249 Os efeitos da retinopatia diabética na espessura coroideia ainda não se

encontram bem estabelecidos havendo relatos contraditórios na literatura.

Neste estudo prospectivo, foram selecionados doentes com cataratas densas (e que por isso

tinham indicação cirúrgica) com diferentes graus de retinopatia diabética. Os doentes com

retinopatia diabética foram divididos em três grupos tendo como base critérios clínicos e critérios

de OCT espectral. O objectivo foi classificar os doentes em grupos distintos de gravidade crescente

de retinopatia diabética, para podermos avaliar a influência da facoemulsificação na retina e

coroideia nesta patologia. A classificação clínica foi feita de acordo com o Early Treatment Diabetic

Retinopathy Study (ETDRS).250 O primeiro grupo era composto por doentes que apresentavam

retinopatia diabética não proliferativa mínima ou moderada e sem evidência fundoscópica ou

tomográfica de edema macular (grupo 1). O grupo 2 era composto por doentes com retinopatia

Discussão Geral


90

diabética e com evidência tomográfica de edema macular mas que não cumpriam os critérios de

edema macular clinicamente significativo de acordo com os critérios do ETDRS. Foi considerado um

espessamento macular tomográfico quando nos mapas maculares de OCT espectral retiniano (do

Spectralis®) existia uma área com uma espessura média superior a 350µm. O grupo 3 era composto

por doentes com edema macular diabético clinicamente significativo de acordo com os critérios do

ETDRS. Devido à existência concomitante de uma catarata densa, tomou-‐se a decisão terapêutica

de tratar os doentes do grupo 3 simultaneamente com facoemulsificação e anti-‐VEGF (no caso

bevacizumab). Também existia um grupo controlo composto por doentes não diabéticos que não

apresentavam qualquer outro tipo de patologia ocular excepto a catarata.

Todos os doentes diabéticos realizaram uma angiografia pelo menos 6 meses antes da cirurgia.

Foram critérios de exclusão para o estudo a presença retinopatia diabética proliferativa ou a

presença de áreas de isquemia periférica não tratadas com laser. Foram excluídos doentes que já

tinham sido submetidos a qualquer tipo de cirurgia intraocular incluindo a injeção de anti-‐VEGF ou

de corticoides. A presença ou não de laser retiniano prévio não foi um critério de exclusão.

Na nossa série, a cirurgia de catarata melhorou a acuidade visual média dos três grupos de

doentes com retinopatia diabética e do grupo controlo. Verificou-‐se que ocorreu um aumento da

espessura macular média um mês após a cirurgia nos controlos e nos doentes dos grupos 1 e 2. A

espessura macular média do grupo 3 não sofreu alterações. No entanto, em alguns doentes a

espessura macular aumentou, enquanto noutros diminuiu. Não ocorreram variações significativas

ao nível da espessura subfoveal coroideia nos controlos nem nos 3 grupos de doentes. Não se

registaram complicações neovasculares no primeiro mês como retinopatia diabética proliferativa ou

rubeose da íris.

Em relação à acuidade visual, podemos afirmar de uma forma generalizada que no curto prazo,

nos doentes com retinopatia diabética e com cataratas densas, a facoemulsificação promove uma

melhoria da acuidade visual média. O facto da acuidade visual pré-‐operatória ser progressivamente

pior nos diferentes grupos à medida que avançamos dos controlos até ao grupo 3 está de acordo

com a gravidade da patologia macular à medida que progredimos na escala de gravidade. A

diferença da acuidade visual do grupo 3 para os outros grupos de diabéticos era estatisticamente

significativa. Também não estranhamos que a acuidade visual final respeitasse esta mesma regra.

No entanto, seria teoricamente possível que os doentes do grupo 3 pudessem ter uma melhoria

mais marcada da acuidade visual por terem feito simultaneamente tratamento do edema macular

com anti-‐VEGF. No entanto, apesar da terapia combinada, a acuidade visual manteve-‐se inferior à

dos grupos 1 e 2 (com significado estatístico). Ou seja, apesar da cirurgia de catarata melhorar a

Discussão Geral


91

acuidade visual em doentes com retinopatia diabética, o estado pré-‐operatório macular é um

provável fator de prognóstico para a acuidade visual pós operatória.

Em relação às variações da espessura retiniana média induzidas pela facoemulsificação

observámos um padrão de comportamento extremamente interessante. Já foi demonstrado

noutros estudos que a injeção peri-‐operatória de anti-‐VEGF pode impedir o agravamento e até

melhorar o edema macular.223,251,252 No entanto existem estudos que não demonstraram uma

vantagem inequívoca na injeção de anti-‐VEGF.222,253,254 Já sabemos de antemão que mesmo em

doentes sem patologia retiniana, a cirurgia da catarata induz um aumento subclínico da espessura

macular. Demonstrámos isso nos nossos controlos, mas demonstrámos também que o aumento da

espessura macular é maior à medida a disrupção da barreira hemato-‐retiniana interna é mais

marcada. Ou seja, o aumento da espessura macular foi maior no grupo 2 do que no grupo 1 e maior

no grupo 1 do que nos controlos. Por outro lado, demonstrámos também que os doentes com

retinopatia diabética têm aparentemente um risco aumentado de desenvolver um edema macular

cistoide no pós-‐operatório. Isso aconteceu em três doentes do grupo 1 que apresentavam uma

retinopatia diabética mínima. No grupo 3, o que tinha um maior compromisso da barreira hemato-‐

retiniana interna pré operatória, não ocorreram variações estatisticamente significativas da

espessura retiniana média. Este foi o único grupo em que foi efectuada uma injeção intravítrea de

1.25mg de bevacizumab no final da cirurgia. Apesar de ter ocorrido aumento do edema macular em

alguns doentes, só neste grupo é que se observaram casos de diminuição da espessura retiniana.

Sabemos que o bevacizumab intravítreo é eficaz na redução do edema macular diabético por

diminuir o VEGF intravítreo disponível.90 Nos doentes deste grupo em que ocorreu uma diminuição

da espessura retiniana, a injeção intravítrea de bevacizumab no final da facoemulsificação permitiu

não só antagonizar o edema macular diabético VEGF dependente do pré-‐operatório como também

foi capaz de antagonizar o VEGF libertado pelo trauma cirúrgico. O resultado final foi uma melhoria

do edema macular, uma melhoria dos meios ópticos oculares e, consecutivamente, uma melhoria

da acuidade visual. No entanto, mesmo alguns doentes que foram tratados simultaneamente com

bevacizumab intravítreo tiveram aumentos da espessura retiniana. Isto é um reflexo da

complexidade fisiopatológica da retinopatia diabética. Como referido na introdução, o edema

macular diabético é uma patologia multifatorial em que o VEGF desempenha um papel importante

mas em que outras mecanismos patológicos inflamatórios estão envolvidos. É conhecido que há

doentes com edema macular diabético que não respondem a tratamentos intravítreos com anti-‐

VEGF.255,256 Desta forma, também é possível que estes doentes que não têm resposta ao anti-‐VEGF

são os que apresentaram aumento da espessura macular após a facoemulsificação mesmo quando

esta é associada ao bevacizumab. É importante referir que não avaliamos a eficácia de outros anti-‐

Discussão Geral


92

VEGF como o ranibizumab ou o aflibercept. Por outro lado, não nos podemos esquecer que outros

grupo farmacológicos como os corticoides também poderão desempenhar um papel importante no

tratamento simultâneo da catarata e do edema macular. O papel da triancinolona ou de dispositivos

de libertação lenta de dexametasona ou fluocinolona não se encontra completamente estabelecido

nem está comparada a sua eficácia relativa com os anti-‐VEGF nesta situação específica. No entanto,

o estudo FAME demonstrou que, em doentes com o implante de libertação lenta de fluocinolona, a

necessidade de cirurgia de catarata durante o estudo, não alterou a acuidade visual final dos

doentes quando comparados com os doentes que já eram pseudofáquicos à partida.257 Não é

demais referir que a catarata foi causada pelo próprio implante. É também importante referir que a

corticoterapia intraocular está associada a glaucoma pelo que esta abordagem deverá ser sempre

efetuada com cautela. O risco de catarata causada pela corticoterapia aqui não se coloca porque a

catarata é removida. A associação de anti-‐VEGF e corticoterapia também poderá ser outra

alternativa terapêutica merecedora de avaliação mais detalhada.252

Em relação à espessura coroideia, não verificamos diferenças entre os grupos no pré-‐

operatório; também não identificamos variações significativas em nenhum dos grupos, incluindo os

que fizeram tratamento intravítreo com bevacizumab e consequentemente não identificamos

diferenças entre os grupos no período pós operatório. Ou seja, a resposta coroideia à cirurgia de

catarata parece não ter qualquer relação com o estado em que se encontra a barreira hemato-‐

retiniana interna. Por outro lado, a espessura coroideia, tanto quanto o OCT espectral consegue

medir, não influencia a resposta retiniana à facoemulsificação. Isto pode ocorrer ou porque a

atividade inflamatória da cirurgia da catarata poupa a circulação coroideia, ou então o processo de

microangiopatia diabética na coroideia é pouco exuberante e não consegue ser detetado por OCT

espectral.

Finalmente, é muito importante salientar que o procedimento simultâneo foi seguro e que não

ocorreram complicações infecciosas por efetuarmos o mesmo tratamento no mesmo ato

operatório.

Este estudo apresenta várias limitações. A mais importante está relacionada com a própria

fisiopatologia da doença. Os doentes com retinopatia diabética apresentam um número muito

elevado de variáveis que interferem com a sua doença como, por exemplo, o tempo total de

doença, o controlo metabólico peri-‐operatório, o controlo metabólico no último ano, o controlo da

tensão arterial, a dislipidemia, presença ou não de laser macular, e presença de laser panretiniano.

Isto torna muito difícil uniformizar os grupos. No entanto, este estudo demonstra a realidade clínica

em que muitas vezes não se tem acesso a toda a informação prévia e é necessário tomar decisões

terapêuticas para os doentes. Por outro lado, o número baixo de doentes faz com que seja difícil

Discussão Geral


93

apresentar recomendações inequívocas. No entanto, consideramos que, se for necessário efetuar a

facoemulsificação em doentes com edema macular diabético, deve ser feito tratamento

farmacológico simultâneo. Pensamos no entanto que poderá fazer sentido tentar tratar primeiro o

edema macular antes de se avançar para a facoemulsificação. Apesar de não ser possível muitas

vezes efetuar um laser macular eficaz nestes doentes devido à opacidade da catarata, podemos

tentar aferir a resposta aos diferentes anti-‐VEGF antes de se proceder à cirurgia. Sabemos que

diferentes doentes respondem de formas diferentes aos anti-‐VEGF disponíveis, e poderemos

selecionar o anti-‐VEGF que mais se adequa a cada doente. Assim poderemos proteger melhor o

doente da agressão à retina provocada pela facoemulsificação. Em última análise, é necessário

estudar com mais pormenor uma eventual associação à corticoterapia intravítrea se os anti-‐VEGF

não resultarem. Mas neste caso temos que ter sempre em atenção o risco de glaucoma. No caso de

se decidir começar pela facoemulsificação, os nossos dados sugerem que faz sentido associar um

tratamento anti-‐VEGF que vai proteger do agravamento edema macular. A grande questão coloca-‐

se em doentes com retinopatia diabética mas sem edema macular clinicamente significativo. Nestes

casos, ainda não existe indicação para se fazer tratamento intravítreo com anti-‐VEGF. No entanto,

sabemos que o aumento dos mediadores inflamatórios causados pela facoemulsificação ocorre

principalmente no primeiro mês após a cirurgia. Este também é aproximadamente o tempo de ação

dos fármacos anti-‐VEGF. Se injetarmos doentes aquando da cirurgia, podemos prevenir o

aparecimento de um edema macular por inibirmos o VEGF libertado pela cirurgia. Esta opção

poderá ser pensada na prática clínica e a sua aplicação deve ser ponderada caso a caso. No entanto,

mais estudos são necessários para podermos alargar esta recomendação de forma sustentada. É

fundamental no pós operatório acompanhar regularmente estes doentes e tratar adequadamente o

edema macular que possa surgir.

Efeito da Facoemulsificação na Espessura da Retina e Coroideia em Doentes com

Degenerescência Macular da Idade Neovascular

A DMI neovascular é uma doença retiniana agressiva em que a neovascularização coroideia

dependente do VEGF leva a uma rápida deterioração da normal morfologia e fisiologia maculares. A

maior parte dos estudos que versam a DMI e a cirurgia de catarata foram feitos em fases iniciais de

DMI. O objectivo desses estudos era tentar compreender se a cirurgia de catarata aumentava o

risco da progressão da DMI para as formas mais graves. Isto porque na maior parte dos casos, antes

do aparecimento dos anti-‐VEGF, os casos de DMI neovascular não tinham tratamento eficaz e por

isso o prognóstico era à partida muito reservado. No entanto com o aparecimento dos anti-‐VEGF e

com a possibilidade de estabilizar a doença neovascular, surgiu uma nova questão para a

Discussão Geral


94

problemática DMI/catarata. Como responderá a retina e a coroideia num doente que tem uma DMI

neovascular que está a ser tratada com anti-‐VEGF?

Para avaliar esta questão estudámos doentes com DMI neovascular que haviam sido

previamente tratados com anti-‐angiogénicos e que apresentavam cataratas densas e visualmente

significativas. A doença neovascular coroideia destes doentes foi tratada com anti-‐VEGF intravítreo

até se atingir um estado sem atividade neovascular. A determinação da “não atividade” desta

doença é feita através do OCT espectral. Quando não há atividade neovascular, no OCT não se

observa a presença de líquido intrarretiniano ou de líquido sub-‐retiniano, ou seja não existe

exsudação para os espaços extracelulares. A estes doentes foi proposta cirurgia de catarata por

facoemulsificação. Como esta cirurgia leva à libertação intraocular de VEGF, é provável que a

cirurgia possa condicionar uma reativação do complexo neovascular e um agravamento da doença

retiniana. Assim, foi proposta uma injeção do anti-‐VEGF com o qual ele se encontrava a ser tratado

(bevacizumab ou ranibizumab) e que seria realizada no final da cirurgia.

Avaliamos nesta coorte de doentes os efeitos que a facoemulsificação e anti-‐VEGF simultâneos

tiveram na acuidade visual, na espessura retiniana, na espessura coroideia e eventuais alterações

que a cirurgia pudesse induzir nos padrões de tratamentos em regime PRN da DMI neovascular.

Estes doentes tiveram um seguimento de um ano após a facoemulsificação.

Foram estudados 21 olhos de 20 doentes, dos quais nove olhos foram tratados com

ranibizumab e 12 olhos com bevacizumab. Destes 21 olhos, 8 tinham tido um período de

quiescência da doença superior a 6 meses (estavam há 6 meses sem qualquer injeção intravítrea).

Isto permitiu uma avaliação mais aprofundada pois pudemos comparar por um lado os efeitos dos

diferentes fármacos e pudemos avaliar os riscos de reativação em doentes com doença quiescente.

Os principais resultados deste estudo foram que em média, os doentes melhoraram a sua visão,

em 13.4 letras ao fim de um mês e 11.3 letras ao fim de um ano após a cirurgia; a cirurgia não

influenciou quantitativamente as espessuras coroideia e retiniana médias. Ou seja, a libertação de

fatores inflamatórios induzida pela cirurgia foi contrariada pelo anti-‐VEGF e não ocorreram

alterações da significativas da espessura da retina e coroideia; assim, a melhoria dos meios ópticos

permitiu melhorar a função visual dos pacientes. Estes doentes foram seguidos ao longo de um ano

e a DMI foi tratada em regime PRN mensal (até Maio de 2011 os doentes foram tratados com

ranibizumab; posteriormente foram tratados com bevacizumab). Ao fim de um ano, a melhoria da

acuidade visual manteve-‐se e as espessuras retinianas e coroideia também não sofreram variações.

Ou seja, este estudo demonstra que num doente com uma DMI exsudativa controlada com anti-‐

VEGF, uma cirurgia de facoemulsificação acompanhada por uma injeção de bevacizumab ou

Discussão Geral


95

ranibizumab seguido de um acompanhamento intensivo em consulta leva a um aumento

sustentado da acuidade visual dos doentes, sem alterações morfológicas significativas ao nível

retino-‐coroideu.

Um mês e um ano após a facoemulsificação 95% e 85% dos doentes respectivamente

apresentavam uma melhoria da acuidade visual. No final do primeiro mês, 57% dos doentes

melhoraram mais de 10 letras ETDRS. Os nossos resultados consolidaram resultados de outros

trabalhos que avaliaram a acuidade visual de doentes com DMI exsudativa em tratamento com anti-‐

VEGF que foram submetidos a facoemulsificação.230-‐234 No entanto, o que este estudo traz de novo

é a duração do tempo do follow-‐up e as análises morfológica da coroideia e retina. Nenhum dos

estudos anteriores avaliou as implicações da agressão inflamatória na anatomia retiniana e

coroideia nem avaliaram o resultado final visual a longo prazo.

Verificámos que a terapêutica simultânea preveniu, no curto prazo, um aumento da espessura

retiniana que já foi documentado em doentes sem patologia retiniana e em doentes com

retinopatia diabética sem terapêutica anti-‐VEGF simultânea.23,33,34,241 Por outro lado, apesar do

compromisso da barreira hemato-‐retiniana externa presente nesta patologia, a morfologia

coroideia também não variou. Estas espessuras retinianas e coroideia mantiveram-‐se estáveis não

só no mês após a cirurgia de catarata como também ao longo do ano de seguimento com a

terapêutica PRN.

Em relação à visão dos doentes, é importante referir que ocorreram perdas visuais. No entanto,

no final do primeiro ano não ocorreram perdas visuais superiores a 5 letras. No final do primeiro

mês, um doente perdeu acuidade visual por alterações morfológicas observadas na retina externa

no OCT espectral (perdeu 5 letras). No final do primeiro ano, mais dois doentes perderam letras em

relação à visão pré-‐operatória, provavelmente por opacificação da cápsula posterior.

Na DMI exsudativa a avaliação retinocoroideia pormenorizada é fundamental para o sucesso da

terapêutica PRN.258 Nesta coorte de doentes a agressão inflamatória da facoemulsificação foi

fortemente inibida quer pelos anti-‐VEGF injetados quer pelo tratamento tópico com flurbiprofeno e

dexametasona. Como resultado não se observou uma variação significativa das espessuras

retinianas e coroideia em nenhum dos pontos temporais avaliados. Este estudo analisou também as

alterações retinianas qualitativas. Apesar de no final do primeiro mês, não ter havido uma variação

estatisticamente significativa da espessura retiniana, em 9 doentes (43%) observou-‐se o

aparecimento de líquido intrarretiniano ou sub-‐retiniano escasso que demonstrava reativação da

doença neovascular coroideia. De acordo com os tratamentos em PRN estes doentes tinham

indicação para novo tratamento com anti-‐VEGF e por isso foram novamente injetados um mês após

Discussão Geral


96

a cirurgia. Destes 9, só 1 pertencia ao grupo de doentes que tinha um período sem injeções superior

a 6 meses. Estes doentes foram tratados novamente com um anti-‐VEGF um mês após a cirurgia. Dos

treze doentes que tinham feito o último tratamento anti-‐VEGF menos de 6 meses antes da cirurgia,

os que foram injetados com ranibizumab tiveram uma menor taxa de reativação de lesão ao

primeiro mês. No entanto a diferença não atingiu significado estatístico (2/6 doentes para o

ranibizumab contra 6/7 doentes para o bevacizumab). Esta aparente vantagem do ranibizumab

poderá estar relacionada com uma maior eficácia deste fármaco em inibir o VEGF libertado pela

cirurgia.

Analisámos os regimes de tratamento PRN dos doentes pré e pós operatório. Dos 8 olhos que

apresentavam a doença inativa por um período superior a 6 meses, só um teve necessidade de

retomar tratamento com anti-‐VEGF. Os restantes 13 doentes tiveram necessidade de fazer novas

injeções durante o ano. A frequência de injeções no ano antes da cirurgia não foi diferente da

frequência de injeções no ano seguinte (6.0 injeções por ano antes e 6.2 injeções por ano após a

cirurgia). Em termos de acuidade visual no final do ano, os doentes do grupo com doença inativa

apresentaram uma melhoria da acuidade visual média de 8.5 letras, enquanto o outro grupo

melhorou 13.1 letras (a diferença não foi estatisticamente significativa). Estes resultados mostraram

que não é necessário manter os doentes durante grandes períodos sem atividade neovascular para

podermos fazer a cirurgia de facoemulsificação com anti-‐VEGF simultâneo em segurança uma vez

que o resultado visual final não foi diferente nos dois grupos. No entanto, foi levantada a questão

da necessidade de fazer o tratamento simultâneo em doentes que apresentam a lesão neovascular

estabilizada. É possível que a injeção simultânea tenha prevenido a reativação da doença retiniana,

mas como não temos um grupo controlo, não sabemos se a reativação iria acontecer. Em estudos

em que a injeção simultânea não foi feita observou-‐se um aumento da espessura da retina no

primeiro mês de pós operatório.259 No entanto, na era dos anti-‐VEGF, em doentes que já fizeram

tratamento no passado, os possíveis benefícios de uma injeção “profilática”, na nossa opinião,

ultrapassam os riscos fazer a cirurgia sem esta cobertura, pelo que não seria ético efetuar somente

a facoemulsificação. Dito isto, esta problemática, na nossa opinião, só deverá ser avaliada em sede

de ensaios clínicos.

Não encontrámos também variações significativas ao nível da espessura coroideia. A DMI

neovascular caracteriza-‐se por uma perda da função da barreira hemato-‐retiniana externa. Devido a

esta situação, e como alguns insultos cirúrgicos promovem um aumento da espessura coroideia,

investigámos se a resposta inflamatória à facoemulsificação poderia levar a alterações da espessura

coroideia. Em doentes sem patologia retiniana, esta cirurgia não leva a variações marcadas da

espessura coroideia.241,246 Nesta população de doentes com DMI neovascular, também não

Discussão Geral


97

encontrámos variações significativas na coroideia nos limites de resolução do OCT espectral. Isto

pode acontecer porque os fatores inflamatórios libertados intraocularmente num olho com defeito

da barreira hemato-‐retiniana externa não levam a alterações vasculares que possam ser detetadas

pelo OCT espectral ou então porque o anti-‐VEGF intraoperatório e a terapêutica anti-‐inflamatória

pós-‐operatória impedem esta possível resposta. No entanto, o mais importante é que a terapia

combinada não tem qualquer efeito prejudicial aparente ao nível da coroideia.

Este estudo também tem a vantagem de avaliar a terapêutica simultânea. Os estudos

anteriores avaliam a facoemulsificação e a injeção intravítrea em tempos operatórios separados,

enquanto o nosso estudo demonstrou a eficácia e segurança da terapêutica simultânea. Esta

abordagem tem a grande vantagem de ser menos custosa para o doente e para os serviços de

saúde pois requer menos visitas aos hospitais. No entanto a injeção pré-‐operatória também poderá

ser uma solução a adoptar como foi feito em alguns estudos.231

Não operámos doentes com DMI neovascular em fase ativa de exsudação, isto é doentes com

sinais de edema retiniano no OCT espectral como outros autores.230 Os resultados a longo prazo

desta abordagem não são conhecidos. Optar por esta terapêutica de uma forma inicial terá que ser

melhor avaliada.

Na nossa série, os ganhos visuais obtidos com a cirurgia de catarata foram superiores a 2 linhas

da escala de Snellen. Este resultado visual é tão bom como os melhores resultados obtidos para o

tratamento da DMI exsudativa exclusivamente com anti-‐VEGF intravítreos em ensaios clínicos. Isto

demonstra um maior potencial visual final para os doentes com catarata e DMI exsudativa. Estes

resultados foram obtidos fora de um contexto de um ensaio clínico o que ainda valoriza mais a

recuperação visual obtida.

A questão da segurança da cirurgia também foi avaliada. Não registámos casos de

endoftalmite. Na nossa série não encontramos complicações retinianas agudas como edema

macular. No entanto, não podemos descartar completamente a possibilidade de que, em alguns

casos, mesmo com uma injeção preventiva de um anti-‐VEGF, possa ocorrer um agravamento da

doença macular ou mesmo o aparecimento de outras doenças retinianas como a síndrome de

Irvine-‐Gass.

Registámos um caso de hemorragia justafoveal sub-‐retiniana extensa que ocorreu 6 meses

após a cirurgia e 4 meses após a última injeção de bevacizumab. Como a hemorragia foi justa foveal

não interferiu significativamente com a acuidade visual e a paciente em causa manteve uma

acuidade visual superior à acuidade visual pré-‐operatória. A hemorragia sub-‐retiniana é uma das

complicações com pior prognóstico da DMI exsudativa e um dos grandes medos de efetuar a

Discussão Geral


98

cirurgia de catarata em doentes com DMI. Existem relatos na literatura260 com hemorragias

extensas e baixa de visão significativa irreversível a seguir à cirurgia. No entanto, na nossa série nós

não consideramos este caso de hemorragia macular uma complicação do procedimento cirúrgico

pois ocorreu 6 meses após a cirurgia. Tratou-‐se provavelmente da história natural da doença e uma

consequência da doente não ter feito tratamento anti-‐VEGF por um período de 4 meses por uma

presumida estabilização da membrana neovascular coroideia.

Este estudo apresenta várias limitações. Não tem um grupo de controlo de doentes com DMI

exsudativa que foram submetidos a facoemulsificação sem cobertura anti-‐VEGF. Por outro lado, o

número de doentes é limitado e algumas diferenças que poderiam ter sido estatisticamente

significativas (como a eficácia no final do primeiro mês entre o ranibizumab e o bevacizumab) não o

foram. Finalmente, fomos limitados pela diferente disponibilidade dos dois fármacos (ranibizumab

ou bevacizumab) ao longo do período do estudo. Não é do âmbito desta tese discutir a

problemática económica que envolve as terapias anti-‐VEGF em oftalmologia, mas neste caso

prático, as opções terapêuticas foram alteradas após os resultados do estudo CATT em Maio de

2011.141,261 No entanto, a mudança de ranibizumab para bevacizumab permitiu uma comparação

entre estes dois fármacos. Finalmente, neste estudo, a outra molécula anti-‐VEGF disponível

(aflibercept) não foi utilizada.

A conclusões mais importante deste estudo foram que a facoemulsificação e a injeção

simultânea de bevacizumab ou ranibizumab é segura e melhora a acuidade visual no subgrupo de

doentes com DMI neovascular e catarata cuja atividade neovascular tenha sido controlada

previamente com terapêutica anti-‐VEGF. Os ganhos visuais são duradouros (pelo menos um ano). O

procedimento simultâneo não condiciona alterações quantitativas significativas quer a nível da

retina quer a nível da coroideia. O período livre de injeção antes da cirurgia de catarata poderá não

ser importante para o resultado visual final pós operatório. Assim, desde que se consiga fazer um

bom acompanhamento da doença macular destes doentes no pós operatório, a facoemulsificação

pode ser efectuada com segurança nestes doentes e espera-‐se que estes doentes tenham um

benefício visual.


99

VI. CONCLUSÕES

Conclusões


100

CONCLUSÕES

A discussão que acabamos de efetuar permite-‐nos apresentar as seguintes conclusões:

1. Conseguimos criar um modelo semiautomático de medição da espessura coroideia aceite

pela comunidade internacional. Este método foi utilizado para estudar aspetos fisiológicos da

coroideia com OCT espectral. Verificámos que a manobra de Valsalva não interfere

significativamente com a espessura coroideia. Isto permitiu determinar que o aumento da pressão

intraocular que ocorre com a manobra de Valsalva não está dependente de um espessamento da

coroideia no polo posterior do globo ocular.

2 – A cirurgia de facoemulsificação, apesar de ser micro-‐invasiva e de ser acompanhada por

terapêutica anti-‐inflamatória no pós-‐operatório, leva a variações subclínicas da espessura retiniana

provavelmente por quebra da barreira hemato-‐retiniana interna por mecanismos inflamatórios. No

entanto, o aumento da espessura retiniana não é acompanhado por uma variação significativa da

espessura coroideia. Apesar da coroideia apresentar uma resposta inflamatória à cirurgia de

catarata, na facoemulsificação essa inflamação não é suficiente para causar um aumento da

espessura coroideia como ocorre noutras cirurgias oculares.

3 – Em doentes com retinopatia diabética, existe um benefício aparente em associar o

bevacizumab à facoemulsificação nomeadamente em doentes com edema macular diabético.

Quando existe compromisso da barreira hemato-‐retiniana interna, a facoemulsificação leva a um

aumento da espessura retiniana, que é tanto maior quanto maior o grau de compromisso dessa

barreira. No entanto, a resposta edematosa pode ser contrariada pela injeção simultânea de

bevacizumab que pode proteger a retina da agressão inflamatória da cirurgia. Quando há

compromisso da barreira hemato-‐retiniana interna, a coroideia não varia a sua espessura com a

facoemulsificação.

4. Em doentes com DMI neovascular previamente tratada com ranibizumab ou bevacizumab, é

seguro e benéfico efetuar cirurgia de catarata com injeção simultânea de um anti-‐VEGF. Se

mantivermos os tratamentos anti-‐VEGF em regime PRN ao longo de pelo menos um ano, os ganhos

visuais podem ser mantidos. Nestes doentes, a injeção simultânea de anti-‐VEGF preveniu o

aumento da espessura retiniana. Quando há compromisso da barreira hemato-‐retiniana externa, a

coroideia não varia a sua espessura com a facoemulsificação associada a anti-‐VEGF. A

facoemulsificação e anti-‐VEGF simultâneos não alteraram a frequência dos tratamentos anti-‐VEGF

dos doentes com DMI exsudativa.


101

VII. REFERÊNCIAS

Referências


102

REFERÊNCIAS

1. Huang D, Swanson EA, Lin CP, et al. Optical coherence tomography. Science (New York, NY) 1991;254:1178-‐81. 2. Swanson EA, Izatt JA, Hee MR, et al. In vivo retinal imaging by optical coherence tomography. Optics letters 1993;18:1864-‐6. 3. Puliafito CA, Hee MR, Lin CP, et al. Imaging of macular diseases with optical coherence tomography. Ophthalmology 1995;102:217-‐29. 4. Hee MR, Puliafito CA, Wong C, et al. Optical coherence tomography of macular holes. Ophthalmology 1995;102:748-‐56. 5. Drexler W, Morgner U, Ghanta RK, Kartner FX, Schuman JS, Fujimoto JG. Ultrahigh-‐resolution ophthalmic optical coherence tomography. Nature medicine 2001;7:502-‐7. 6. Drexler W, Sattmann H, Hermann B, et al. Enhanced visualization of macular pathology with the use of ultrahigh-‐resolution optical coherence tomography. Archives of ophthalmology 2003;121:695-‐706. 7. Kiernan DF, Mieler WF, Hariprasad SM. Spectral-‐domain optical coherence tomography: a comparison of modern high-‐resolution retinal imaging systems. American journal of ophthalmology 2010;149:18-‐31. 8. Staurenghi G, Sadda S, Chakravarthy U, Spaide RF. Proposed Lexicon for Anatomic Landmarks in Normal Posterior Segment Spectral-‐Domain Optical Coherence Tomography: The IN*OCT Consensus. Ophthalmology 2014. 9. Adhi M, Duker JS. Optical coherence tomography-‐-‐current and future applications. Current opinion in ophthalmology 2013;24:213-‐21. 10. Sull AC, Vuong LN, Price LL, et al. Comparison of spectral/Fourier domain optical coherence tomography instruments for assessment of normal macular thickness. Retina 2010;30:235-‐45. 11. Spaide RF, Koizumi H, Pozzoni MC. Enhanced depth imaging spectral-‐domain optical coherence tomography. American journal of ophthalmology 2008;146:496-‐500. 12. Tasman W, Jaeger EA. Duane's Ophthalmology 2013: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. 13. Pershing S, Kumar A. Phacoemulsification versus extracapsular cataract extraction: where do we stand? Current opinion in ophthalmology 2011;22:37-‐42. 14. Shah PA, Yoo S. Innovations in phacoemulsification technology. Current opinion in ophthalmology 2007;18:23-‐6. 15. Ohrloff C, Zubcov AA. Comparison of phacoemulsification and planned extracapsular extraction. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde 1997;211:8-‐12. 16. Linebarger EJ, Hardten DR, Shah GK, Lindstrom RL. Phacoemulsification and modern cataract surgery. Survey of ophthalmology 1999;44:123-‐47. 17. Lobo C. Pseudophakic cystoid macular edema. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde 2012;227:61-‐7. 18. Oshika T, Yoshimura K, Miyata N. Postsurgical inflammation after phacoemulsification and extracapsular extraction with soft or conventional intraocular lens implantation. Journal of cataract and refractive surgery 1992;18:356-‐61. 19. Pande MV, Spalton DJ, Kerr-‐Muir MG, Marshall J. Postoperative inflammatory response to phacoemulsification and extracapsular cataract surgery: aqueous flare and cells. Journal of cataract and refractive surgery 1996;22 Suppl 1:770-‐4. 20. Bellan L. The evolution of cataract surgery: The most common eye procedure in older adults. Geriatrics and Aging 2008;11:328-‐32. 21. Gass JD, Norton EW. Cystoid macular edema and papilledema following cataract extraction. A fluorescein fundoscopic and angiographic study. Archives of ophthalmology 1966;76:646-‐61. 22. Irvine SR. A newly defined vitreous syndrome following cataract surgery. American journal of ophthalmology 1953;36:599-‐619. 23. Patel JI, Hykin PG, Cree IA. Diabetic cataract removal: postoperative progression of maculopathy-‐-‐growth factor and clinical analysis. The British journal of ophthalmology 2006;90:697-‐701. 24. Miyake K, Ibaraki N. Prostaglandins and cystoid macular edema. Survey of ophthalmology 2002;47 Suppl 1:S203-‐18.

Referências


103

25. Ursell PG, Spalton DJ, Whitcup SM, Nussenblatt RB. Cystoid macular edema after phacoemulsification: relationship to blood–aqueous barrier damage and visual acuity. Journal of Cataract & Refractive Surgery 1999;25:1492-‐7. 26. Rossetti L, Chaudhuri J, Dickersin K. Medical prophylaxis and treatment of cystoid macular edema after cataract surgery: the results of a meta-‐analysis. Ophthalmology 1998;105:397-‐405. 27. Tolentino MJ, Miller JW, Gragoudas ES, et al. Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate. Ophthalmology 1996;103:1820-‐8. 28. Qaum T, Xu Q, Joussen AM, et al. VEGF-‐initiated blood-‐retinal barrier breakdown in early diabetes. Investigative ophthalmology & visual science 2001;42:2408-‐13. 29. Jiang WG, Martin TA, Matsumoto K, Nakamura T, Mansel RE. Hepatocyte growth factor/scatter factor decreases the expression of occludin and transendothelial resistance (TER) and increases paracellular permeability in human vascular endothelial cells. Journal of cellular physiology 1999;181:319-‐29. 30. Xu H, Chen M, Forrester JV, Lois N. Cataract surgery induces retinal pro-‐inflammatory gene expression and protein secretion. Investigative ophthalmology & visual science 2011;52:249-‐55. 31. Tso MO, Shih CY. Experimental macular edema after lens extraction. Investigative ophthalmology & visual science 1977;16:381-‐92. 32. Liu H, Demetriades AM, Xiao WH, Campochiaro PA, Vinores SA. Mouse model of post-‐surgical breakdown of the blood-‐retinal barrier. Current eye research 2004;28:421-‐6. 33. Lobo CL, Faria PM, Soares MA, Bernardes RC, Cunha-‐Vaz JG. Macular alterations after small-‐incision cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 2004;30:752-‐60. 34. von Jagow B, Ohrloff C, Kohnen T. Macular thickness after uneventful cataract surgery determined by optical coherence tomography. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2007;245:1765-‐71. 35. Biro Z, Balla Z, Kovacs B. Change of foveal and perifoveal thickness measured by OCT after phacoemulsification and IOL implantation. Eye 2008;22:8-‐12. 36. Vukicevic M, Gin T, Al-‐Qureshi S. Prevalence of optical coherence tomography-‐diagnosed postoperative cystoid macular oedema in patients following uncomplicated phaco-‐emulsification cataract surgery. Clinical & experimental ophthalmology 2012;40:282-‐7. 37. Sourdille P, Santiago PY. Optical coherence tomography of macular thickness after cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 1999;25:256-‐61. 38. Nagy ZZ, Ecsedy M, Kovacs I, et al. Macular morphology assessed by optical coherence tomography image segmentation after femtosecond laser-‐assisted and standard cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 2012;38:941-‐6. 39. Degenring RF, Vey S, Kamppeter B, Budde WM, Jonas JB, Sauder G. Effect of uncomplicated phacoemulsification on the central retina in diabetic and non-‐diabetic subjects. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2007;245:18-‐23. 40. Jalkh AE, Avila MP, Trempe CL, Schepens CL. Diffuse choroidal thickening detected by ultrasonography in various ocular disorders. Retina 1983;3:277-‐83. 41. Singh A, Stewart JM. Pathophysiology of diabetic macular edema. International ophthalmology clinics 2009;49:1-‐11. 42. Cunha-‐Vaz J. The blood-‐ocular barriers. Survey of ophthalmology 1979;23:279-‐96. 43. Cunha-‐Vaz JG. The blood-‐ocular barriers: past, present, and future. Documenta ophthalmologica Advances in ophthalmology 1997;93:149-‐57. 44. Cunha-‐Vaz JG. The blood-‐retinal barriers. Documenta ophthalmologica Advances in ophthalmology 1976;41:287-‐327. 45. Cunha-‐Vaz JG. The blood-‐retinal barriers system. Basic concepts and clinical evaluation. Experimental eye research 2004;78:715-‐21. 46. Ashton N, Cunha-‐Vaz JG. EFFECT OF HISTAMINE ON THE PERMEABILITY OF THE OCULAR VESSELS. Archives of ophthalmology 1965;73:211-‐23. 47. Cunha-‐Vaz JG, Shakib M, Ashton N. Studies on the permeability of the blood-‐retinal barrier. I. On the existence, development, and site of a blood-‐retinal barrier. The British journal of ophthalmology 1966;50:441-‐53. 48. Shakib M, Cunha-‐Vaz JG. Studies on the permeability of the blood-‐retinal barrier. IV. Junctional complexes of the retinal vessels and their role in the permeability of the blood-‐retinal barrier. Experimental eye research 1966;5:229-‐34.

Referências


104

49. Xu HZ, Le YZ. Significance of outer blood-‐retina barrier breakdown in diabetes and ischemia. Investigative ophthalmology & visual science 2011;52:2160-‐4. 50. Spaide RF, Curcio CA. Anatomical correlates to the bands seen in the outer retina by optical coherence tomography: literature review and model. Retina 2011;31:1609-‐19. 51. VERHOEFF FH. A hitherto undescribed membrane of the eye and its significance. The Boston Medical and Surgical Journal 1903;149:456-‐8. 52. Zawadzki RJ, Jones SM, Olivier SS, et al. Adaptive-‐optics optical coherence tomography for high-‐resolution and high-‐speed 3D retinal in vivo imaging. Optics express 2005;13:8532-‐46. 53. Puche N, Querques G, Benhamou N, et al. High-‐resolution spectral domain optical coherence tomography features in adult onset foveomacular vitelliform dystrophy. The British journal of ophthalmology 2010;94:1190-‐6. 54. Riva CE, Cranstoun SD, Grunwald JE, Petrig BL. Choroidal blood flow in the foveal region of the human ocular fundus. Investigative ophthalmology & visual science 1994;35:4273-‐81. 55. Riva CE, Titze P, Hero M, Movaffaghy A, Petrig BL. Choroidal blood flow during isometric exercises. Investigative ophthalmology & visual science 1997;38:2338-‐43. 56. Branchini L, Regatieri CV, Flores-‐Moreno I, Baumann B, Fujimoto JG, Duker JS. Reproducibility of choroidal thickness measurements across three spectral domain optical coherence tomography systems. Ophthalmology 2012;119:119-‐23. 57. Imamura Y, Fujiwara T, Margolis R, Spaide RF. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in central serous chorioretinopathy. Retina 2009;29:1469-‐73. 58. Maruko I, Iida T, Sugano Y, et al. Subfoveal choroidal thickness after treatment of Vogt-‐Koyanagi-‐Harada disease. Retina 2011;31:510-‐7. 59. Maruko I, Iida T, Sugano Y, Ojima A, Ogasawara M, Spaide RF. Subfoveal choroidal thickness after treatment of central serous chorioretinopathy. Ophthalmology 2010;117:1792-‐9. 60. Kang NH, Kim YT. Change in subfoveal choroidal thickness in central serous chorioretinopathy following spontaneous resolution and low-‐fluence photodynamic therapy. Eye 2013;27:387-‐91. 61. Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-‐year choroidal thickness results after photodynamic therapy for central serous chorioretinopathy. Retina 2011;31:1921-‐7. 62. Kim DY, Silverman RH, Chan RV, et al. Measurement of choroidal perfusion and thickness following systemic sildenafil (Viagra((R)) ). Acta ophthalmologica 2013;91:183-‐8. 63. Vance SK, Imamura Y, Freund KB. The effects of sildenafil citrate on choroidal thickness as determined by enhanced depth imaging optical coherence tomography. Retina 2011;31:332-‐5. 64. Lee S, Fallah N, Forooghian F, et al. Comparative analysis of repeatability of manual and automated choroidal thickness measurements in nonneovascular age-‐related macular degeneration. Investigative ophthalmology & visual science 2013;54:2864-‐71. 65. Tian J, Marziliano P, Baskaran M, Tun TA, Aung T. Automatic measurements of choroidal thickness in EDI-‐OCT images. Conference proceedings : Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society IEEE Engineering in Medicine and Biology Society Conference 2012;2012:5360-‐3. 66. Tian J, Marziliano P, Baskaran M, Tun TA, Aung T. Automatic segmentation of the choroid in enhanced depth imaging optical coherence tomography images. Biomedical optics express 2013;4:397-‐411. 67. Shao L, Xu L, Chen CX, et al. Reproducibility of subfoveal choroidal thickness measurements with enhanced depth imaging by spectral-‐domain optical coherence tomography. Investigative ophthalmology & visual science 2013;54:230-‐3. 68. Brito PN, Vieira MP, Falcao MS, Faria OS, Falcao-‐Reis F. Optical Coherence Tomography Study of Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer and Choroidal Thickness in Eyes With Tilted Optic Disc. Journal of glaucoma 2013. 69. Ehrlich JR, Peterson J, Parlitsis G, Kay KY, Kiss S, Radcliffe NM. Peripapillary choroidal thickness in glaucoma measured with optical coherence tomography. Experimental eye research 2011;92:189-‐94. 70. Kaur C, Foulds WS, Ling EA. Blood-‐retinal barrier in hypoxic ischaemic conditions: basic concepts, clinical features and management. Progress in retinal and eye research 2008;27:622-‐47. 71. Falcão M, Falcão-‐Reis F, Rocha-‐Sousa A. Diabetic Retinopathy: Understanding Pathologic Angiogenesis and Exploring its Treatment Options. Open Circulation & Vascular Journal 2010. 72. Congdon N, O'Colmain B, Klaver CC, et al. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States. Archives of ophthalmology 2004;122:477-‐85. 73. Bates DO, Harper SJ. Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors. Vascular pharmacology 2002;39:225-‐37.

Referências


105

74. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology 1984;91:1464-‐74. 75. Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A, Zarbin MA. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Survey of ophthalmology 2009;54:1-‐32. 76. Antcliff RJ, Marshall J. The pathogenesis of edema in diabetic maculopathy. Seminars in ophthalmology 1999;14:223-‐32. 77. Costa C, Soares R, Schmitt F. Angiogenesis: now and then. APMIS : acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica 2004;112:402-‐12. 78. Senger DR, Connolly DT, Van de Water L, Feder J, Dvorak HF. Purification and NH2-‐terminal amino acid sequence of guinea pig tumor-‐secreted vascular permeability factor. Cancer research 1990;50:1774-‐8. 79. Tolentino MJ, McLeod DS, Taomoto M, Otsuji T, Adamis AP, Lutty GA. Pathologic features of vascular endothelial growth factor-‐induced retinopathy in the nonhuman primate. American journal of ophthalmology 2002;133:373-‐85. 80. Tolentino MJ, Miller JW, Gragoudas ES, Chatzistefanou K, Ferrara N, Adamis AP. Vascular endothelial growth factor is sufficient to produce iris neovascularization and neovascular glaucoma in a nonhuman primate. Archives of ophthalmology 1996;114:964-‐70. 81. Adamis AP, Shima DT, Tolentino MJ, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor prevents retinal ischemia-‐associated iris neovascularization in a nonhuman primate. Archives of ophthalmology 1996;114:66-‐71. 82. Arevalo JF. Diabetic macular edema: Current management 2013. World journal of diabetes 2013;4:231-‐3. 83. Comyn O, Sivaprasad S, Peto T, et al. A randomized trial to assess functional and structural effects of ranibizumab versus laser in diabetic macular edema (The LUCIDATE study). American journal of ophthalmology 2014. 84. Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010;117:1064-‐77.e35. 85. Elman MJ, Qin H, Aiello LP, et al. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-‐year randomized trial results. Ophthalmology 2012;119:2312-‐8. 86. Evoy KE, Abel SR. Ranibizumab: the first vascular endothelial growth factor inhibitor approved for the treatment of diabetic macular edema. The Annals of pharmacotherapy 2013;47:811-‐8. 87. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-‐Erfurth U, et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology 2011;118:615-‐25. 88. Mitchell P, Wong TY. Management paradigms for diabetic macular edema. American journal of ophthalmology 2014;157:505-‐13.e1-‐8. 89. Schmidt-‐Erfurth U, Lang GE, Holz FG, et al. Three-‐Year Outcomes of Individualized Ranibizumab Treatment in Patients with Diabetic Macular Edema: The RESTORE Extension Study. Ophthalmology 2014. 90. Wu L, Martinez-‐Castellanos MA, Quiroz-‐Mercado H, et al. Twelve-‐month safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin): results of the Pan-‐American Collaborative Retina Study Group (PACORES). Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2008;246:81-‐7. 91. Moradi A, Sepah YJ, Sadiq MA, et al. Vascular endothelial growth factor trap-‐eye (Aflibercept) for the management of diabetic macular edema. World journal of diabetes 2013;4:303-‐9. 92. Lucena CR, Ramos Filho JA, Messias AM, et al. Panretinal photocoagulation versus intravitreal injection retreatment pain in high-‐risk proliferative diabetic retinopathy. Arquivos brasileiros de oftalmologia 2013;76:18-‐20. 93. Demir M, Oba E, Can E, Kara O, Cinar S. Effect of Bevacizumab Injection before Vitrectomy on Intravitreal Hemorrhage in Pseudophakic Patients with Proliferative Diabetic Retinopathy. Ophthalmology and eye diseases 2013;5:11-‐5. 94. Carneiro A, Falcao M, Azevedo I, Falcao Reis F, Soares R. Multiple effects of bevacizumab in angiogenesis: implications for its use in age-‐related macular degeneration. Acta ophthalmologica 2009;87:517-‐23. 95. Carneiro A, Falcao M, Pirraco A, Milheiro-‐Oliveira P, Falcao-‐Reis F, Soares R. Comparative effects of bevacizumab, ranibizumab and pegaptanib at intravitreal dose range on endothelial cells. Experimental eye research 2009;88:522-‐7. 96. Costa R, Carneiro A, Rocha A, et al. Bevacizumab and ranibizumab on microvascular endothelial cells: A comparative study. Journal of cellular biochemistry 2009;108:1410-‐7.

Referências


106

97. Adamis AP, Berman AJ. Immunological mechanisms in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Seminars in immunopathology 2008;30:65-‐84. 98. Joussen AM, Poulaki V, Qin W, et al. Retinal vascular endothelial growth factor induces intercellular adhesion molecule-‐1 and endothelial nitric oxide synthase expression and initiates early diabetic retinal leukocyte adhesion in vivo. The American journal of pathology 2002;160:501-‐9. 99. Muller WA. Mechanisms of transendothelial migration of leukocytes. Circulation research 2009;105:223-‐30. 100. Ciulla TA, Harris A, McIntyre N, Jonescu-‐Cuypers C. Treatment of diabetic macular edema with sustained-‐release glucocorticoids: intravitreal triamcinolone acetonide, dexamethasone implant, and fluocinolone acetonide implant. Expert opinion on pharmacotherapy 2014. 101. Schwartz SG, Flynn HW, Jr., Scott IU. Intravitreal Corticosteroids in the Management of Diabetic Macular Edema. Current ophthalmology reports 2013;1. 102. Kiernan DF, Mieler WF. The use of intraocular corticosteroids. Expert opinion on pharmacotherapy 2009;10:2511-‐25. 103. Bressler NM, Bressler SB, Congdon NG, et al. Potential public health impact of Age-‐Related Eye Disease Study results: AREDS report no. 11. Archives of ophthalmology 2003;121:1621-‐4. 104. Klein R, Peto T, Bird A, Vannewkirk MR. The epidemiology of age-‐related macular degeneration. American journal of ophthalmology 2004;137:486-‐95. 105. Friedman DS, O'Colmain BJ, Munoz B, et al. Prevalence of age-‐related macular degeneration in the United States. Archives of ophthalmology 2004;122:564-‐72. 106. Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bulletin of the World Health Organization 2004;82:844-‐51. 107. Chakravarthy U, Evans J, Rosenfeld PJ. Age related macular degeneration. BMJ (Clinical research ed) 2010;340:c981. 108. Beatty S, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-‐related macular degeneration. Survey of ophthalmology 2000;45:115-‐34. 109. Ambati J, Ambati BK, Yoo SH, Ianchulev S, Adamis AP. Age-‐related macular degeneration: etiology, pathogenesis, and therapeutic strategies. Survey of ophthalmology 2003;48:257-‐93. 110. Zarbin MA. Current concepts in the pathogenesis of age-‐related macular degeneration. Archives of ophthalmology 2004;122:598-‐614. 111. Holz FG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC. Pathogenesis of lesions in late age-‐related macular disease. American journal of ophthalmology 2004;137:504-‐10. 112. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al. Complement factor H polymorphism in age-‐related macular degeneration. Science (New York, NY) 2005;308:385-‐9. 113. Yates JR, Sepp T, Matharu BK, et al. Complement C3 variant and the risk of age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2007;357:553-‐61. 114. Hughes AE, Orr N, Esfandiary H, Diaz-‐Torres M, Goodship T, Chakravarthy U. A common CFH haplotype, with deletion of CFHR1 and CFHR3, is associated with lower risk of age-‐related macular degeneration. Nature genetics 2006;38:1173-‐7. 115. Smith W, Assink J, Klein R, et al. Risk factors for age-‐related macular degeneration: Pooled findings from three continents. Ophthalmology 2001;108:697-‐704. 116. Gass JD. Stereoscopic atlas of macular Diseases: diagnosis and treatment, 4th Edition. St. Louis: Mosby; 1997. 117. Yannuzzi LA, Freund KB, Takahashi BS. Review of retinal angiomatous proliferation or type 3 neovascularization. Retina 2008;28:375-‐84. 118. Yannuzzi LAG, D.R. Green, WR. The retina atlas. St. Louis: Mosby; 1995. 119. Coleman HR, Chan CC, Ferris FL, 3rd, Chew EY. Age-‐related macular degeneration. Lancet 2008;372:1835-‐45. 120. Costa C, Incio J, Soares R. Angiogenesis and chronic inflammation: cause or consequence? Angiogenesis 2007;10:149-‐66. 121. Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 2005;438:967-‐74. 122. Ferrara N, Mass RD, Campa C, Kim R. Targeting VEGF-‐A to treat cancer and age-‐related macular degeneration. Annual review of medicine 2007;58:491-‐504. 123. D'Amore PA. Mechanisms of retinal and choroidal neovascularization. Investigative ophthalmology & visual science 1994;35:3974-‐9. 124. Frank RN. Growth factors in age-‐related macular degeneration: pathogenic and therapeutic implications. Ophthalmic research 1997;29:341-‐53.

Referências


107

125. Frank RN, Amin RH, Eliott D, Puklin JE, Abrams GW. Basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor are present in epiretinal and choroidal neovascular membranes. American journal of ophthalmology 1996;122:393-‐403. 126. Kvanta A, Algvere PV, Berglin L, Seregard S. Subfoveal fibrovascular membranes in age-‐related macular degeneration express vascular endothelial growth factor. Investigative ophthalmology & visual science 1996;37:1929-‐34. 127. Gariano RF. Special features of human retinal angiogenesis. Eye 2010;24:401-‐7. 128. Gariano RF, Gardner TW. Retinal angiogenesis in development and disease. Nature 2005;438:960-‐6. 129. Gariano RF, Kalina RE, Hendrickson AE. Normal and pathological mechanisms in retinal vascular development. Survey of ophthalmology 1996;40:481-‐90. 130. Presta M, Dell'Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, Rusnati M. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine & growth factor reviews 2005;16:159-‐78. 131. Lambooij AC, van Wely KH, Lindenbergh-‐Kortleve DJ, Kuijpers RW, Kliffen M, Mooy CM. Insulin-‐like growth factor-‐I and its receptor in neovascular age-‐related macular degeneration. Investigative ophthalmology & visual science 2003;44:2192-‐8. 132. Campochiaro PA. Ocular neovascularization. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) 2013;91:311-‐21. 133. Zehetner C, Kirchmair R, Neururer SB, Kralinger MT, Bechrakis NE, Kieselbach GF. Systemic upregulation of PDGF-‐B in patients with neovascular AMD. Investigative ophthalmology & visual science 2014;55:337-‐44. 134. Dawson DW, Volpert OV, Gillis P, et al. Pigment epithelium-‐derived factor: a potent inhibitor of angiogenesis. Science (New York, NY) 1999;285:245-‐8. 135. O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88:277-‐85. 136. O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994;79:315-‐28. 137. Wong TY, Chakravarthy U, Klein R, et al. The natural history and prognosis of neovascular age-‐related macular degeneration: a systematic review of the literature and meta-‐analysis. Ophthalmology 2008;115:116-‐26. 138. Lally DR, Gerstenblith AT, Regillo CD. Preferred therapies for neovascular age-‐related macular degeneration. Current opinion in ophthalmology 2012;23:182-‐8. 139. Veritti D, Sarao V, Lanzetta P. Neovascular age-‐related macular degeneration. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde 2012;227 Suppl 1:11-‐20. 140. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-‐related macular degeneration: two-‐year results. Ophthalmology 2012;119:1388-‐98. 141. Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2011;364:1897-‐908. 142. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Sy JP, Ianchulev T. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-‐related macular degeneration: Two-‐year results of the ANCHOR study. Ophthalmology 2009;116:57-‐65 e5. 143. Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-‐eye) in wet age-‐related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119:2537-‐48. 144. Kodjikian L, Souied EH, Mimoun G, et al. Ranibizumab versus Bevacizumab for Neovascular Age-‐related Macular Degeneration: Results from the GEFAL Noninferiority Randomized Trial. Ophthalmology 2013;120:2300-‐9. 145. Schmidt-‐Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-‐related macular degeneration: ninety-‐six-‐week results of the VIEW studies. Ophthalmology 2014;121:193-‐201. 146. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2006;355:1419-‐31. 147. Busbee BG, Ho AC, Brown DM, et al. Twelve-‐month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovascular age-‐related macular degeneration. Ophthalmology 2013;120:1046-‐56. 148. Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, double-‐masked, sham-‐controlled trial of ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration: PIER study year 2. American journal of ophthalmology 2010;150:315-‐24.e1.

Referências


108

149. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomized, double-‐masked, sham-‐controlled trial of ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration: PIER Study year 1. American journal of ophthalmology 2008;145:239-‐48. 150. Carneiro AM, Mendonca LS, Falcao MS, Fonseca SL, Brandao EM, Falcao-‐Reis FM. Comparative study of 1+PRN ranibizumab versus bevacizumab in the clinical setting. Clin Ophthalmol 2012;6:1149-‐57. 151. Carneiro AM, Falcao MS, Brandao EM, Falcao-‐Reis FM. Intravitreal bevacizumab for neovascular age-‐related macular degeneration with or without prior treatment with photodynamic therapy: one-‐year results. Retina 2010;30:85-‐92. 152. Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, et al. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-‐month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology 2010;117:1124-‐33.e1. 153. Campochiaro PA, Sophie R, Pearlman J, et al. Long-‐term outcomes in patients with retinal vein occlusion treated with ranibizumab: the RETAIN study. Ophthalmology 2014;121:209-‐19. 154. Epstein DL, Algvere PV, von Wendt G, Seregard S, Kvanta A. Bevacizumab for macular edema in central retinal vein occlusion: a prospective, randomized, double-‐masked clinical study. Ophthalmology 2012;119:1184-‐9. 155. Holz FG, Roider J, Ogura Y, et al. VEGF Trap-‐Eye for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: 6-‐month results of the phase III GALILEO study. The British journal of ophthalmology 2013;97:278-‐84. 156. Korobelnik JF, Holz FG, Roider J, et al. Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema Resulting from Central Retinal Vein Occlusion: One-‐Year Results of the Phase 3 GALILEO Study. Ophthalmology 2014;121:202-‐8. 157. Carvalho B, Freitas-‐Costa P, Pinheiro-‐Costa J, Falcao M, Carneiro A, Falcao-‐Reis F. [Evaluation of antiangiogenic treatment results in choroidal neovascularization related to pathological myopia]. Acta medica portuguesa 2014;27:49-‐58. 158. Carneiro AM, Silva RM, Veludo MJ, et al. Ranibizumab treatment for choroidal neovascularization from causes other than age-‐related macular degeneration and pathological myopia. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde 2011;225:81-‐8. 159. Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R. Development of ranibizumab, an anti-‐vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-‐related macular degeneration. Retina 2006;26:859-‐70. 160. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England journal of medicine 2004;350:2335-‐42. 161. Rosenfeld PJ, Fung AE, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (avastin) for macular edema from central retinal vein occlusion. Ophthalmic surgery, lasers & imaging : the official journal of the International Society for Imaging in the Eye 2005;36:336-‐9. 162. Kaiser PK, Cruess AF, Bogaert P, Khunti K, Kelly SP. Balancing risk in ophthalmic prescribing: assessing the safety of anti-‐VEGF therapies and the risks associated with unlicensed medicines. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2012;250:1563-‐71. 163. Haller JA. Current anti-‐vascular endothelial growth factor dosing regimens: benefits and burden. Ophthalmology 2013;120:S3-‐7. 164. Grisanti S, Ziemssen F. Bevacizumab: off-‐label use in ophthalmology. Indian journal of ophthalmology 2007;55:417-‐20. 165. Stevenson W, Cheng SF, Dastjerdi MH, Ferrari G, Dana R. Corneal neovascularization and the utility of topical VEGF inhibition: ranibizumab (Lucentis) vs bevacizumab (Avastin). The ocular surface 2012;10:67-‐83. 166. Ventrice P, Leporini C, Aloe JF, et al. Anti-‐vascular endothelial growth factor drugs safety and efficacy in ophthalmic diseases. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics 2013;4:S38-‐s42. 167. Johnson D, Sharma S. Ocular and systemic safety of bevacizumab and ranibizumab in patients with neovascular age-‐related macular degeneration. Current opinion in ophthalmology 2013;24:205-‐12. 168. Ahfat FG, Zaidi FH. Bevacizumab vs ranibizumab-‐an appraisal of the evidence from CATT and IVAN. Eye 2013;27:289-‐90. 169. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-‐related choroidal neovascularisation: 2-‐year findings of the IVAN randomised controlled trial. Lancet 2013;382:1258-‐67.

Referências


109

170. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-‐related macular degeneration: one-‐year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology 2012;119:1399-‐411. 171. Carneiro AM, Costa R, Falcao MS, et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels before and after treatment of neovascular age-‐related macular degeneration with bevacizumab or ranibizumab. Acta ophthalmologica 2012;90:e25-‐30. 172. Gaudreault J, Fei D, Rusit J, Suboc P, Shiu V. Preclinical pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration. Investigative ophthalmology & visual science 2005;46:726-‐33. 173. Mordenti J, Cuthbertson RA, Ferrara N, et al. Comparisons of the intraocular tissue distribution, pharmacokinetics, and safety of 125I-‐labeled full-‐length and Fab antibodies in rhesus monkeys following intravitreal administration. Toxicologic pathology 1999;27:536-‐44. 174. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-‐related macular degeneration. The New England journal of medicine 2006;355:1432-‐44. 175. Montero JA, Ruiz-‐Moreno JM, Correa ME. Intravitreal anti-‐VEGF drugs as adjuvant therapy in diabetic retinopathy surgery. Current diabetes reviews 2011;7:176-‐84. 176. Salam A, Mathew R, Sivaprasad S. Treatment of proliferative diabetic retinopathy with anti-‐VEGF agents. Acta ophthalmologica 2011;89:405-‐11. 177. Castellanos MA, Schwartz S, Garcia-‐Aguirre G, Quiroz-‐Mercado H. Short-‐term outcome after intravitreal ranibizumab injections for the treatment of retinopathy of prematurity. The British journal of ophthalmology 2013;97:816-‐9. 178. Lin CJ, Chen SN, Hwang JF. Intravitreal ranibizumab as salvage therapy in an extremely low-‐birth-‐weight infant with rush type retinopathy of prematurity. Oman journal of ophthalmology 2012;5:184-‐6. 179. Mota A, Carneiro A, Breda J, et al. Combination of intravitreal ranibizumab and laser photocoagulation for aggressive posterior retinopathy of prematurity. Case reports in ophthalmology 2012;3:136-‐41. 180. Erol MK, Ozdemir O, Coban DT, Ceran BB, Bulut M. Ranibizumab treatment for choroidal neovascularization secondary to causes other than age-‐related macular degeneration with good baseline visual acuity. Seminars in ophthalmology 2014;29:108-‐13. 181. Stewart MW. Aflibercept (VEGF-‐TRAP): the next anti-‐VEGF drug. Inflammation & allergy drug targets 2011;10:497-‐508. 182. Ohr M, Kaiser PK. Aflibercept in wet age-‐related macular degeneration: a perspective review. Therapeutic advances in chronic disease 2012;3:153-‐61. 183. Investigators IS, Chakravarthy U, Harding SP, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-‐related macular degeneration: one-‐year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology 2012;119:1399-‐411. 184. Almony A, Mansouri A, Shah GK, Blinder KJ. Efficacy of intravitreal bevacizumab after unresponsive treatment with intravitreal ranibizumab. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie 2011;46:182-‐5. 185. Fassnacht-‐Riederle H, Becker M, Graf N, Michels S. Effect of aflibercept in insufficient responders to prior anti-‐VEGF therapy in neovascular AMD. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2014. 186. Cho H, Shah CP, Weber M, Heier JS. Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on ranibizumab and/or bevacizumab. The British journal of ophthalmology 2013;97:1032-‐5. 187. Aslankurt M, Aslan L, Aksoy A, Erden B, Cekic O. The results of switching between 2 anti-‐VEGF drugs, bevacizumab and ranibizumab, in the treatment of neovascular age-‐related macular degeneration. European journal of ophthalmology 2013;23:553-‐7. 188. Ehlken C, Jungmann S, Bohringer D, Agostini HT, Junker B, Pielen A. Switch of anti-‐VEGF agents is an option for nonresponders in the treatment of AMD. Eye 2014. 189. Ehlers JP, Spirn MJ, Shah CP, et al. Ranibizumab for exudative age-‐related macular degeneration in eyes previously treated with alternative vascular endothelial growth factor inhibitors. Ophthalmic surgery, lasers & imaging : the official journal of the International Society for Imaging in the Eye 2010;41:182-‐9. 190. Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, et al. An optical coherence tomography-‐guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-‐related macular degeneration. American journal of ophthalmology 2007;143:566-‐83. 191. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. A variable-‐dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. American journal of ophthalmology 2009;148:43-‐58 e1.

Referências


110

192. Engelbert M, Zweifel SA, Freund KB. "Treat and extend" dosing of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy for type 3 neovascularization/retinal angiomatous proliferation. Retina 2009;29:1424-‐31. 193. Rush RB, Simunovic MP, Vandiver L, Aragon AV, 2nd, Ysasaga JE. TREAT-‐AND-‐EXTEND BEVACIZUMAB FOR NEOVASCULAR AGE-‐RELATED MACULAR DEGENERATION: The Importance of Baseline Characteristics. Retina 2014;34:846-‐52. 194. Shienbaum G, Gupta OP, Fecarotta C, Patel AH, Kaiser RS, Regillo CD. Bevacizumab for neovascular age-‐related macular degeneration using a treat-‐and-‐extend regimen: clinical and economic impact. American journal of ophthalmology 2012;153:468-‐73.e1. 195. Harding JJ, Egerton M, van Heyningen R, Harding RS. Diabetes, glaucoma, sex, and cataract: analysis of combined data from two case control studies. The British journal of ophthalmology 1993;77:2-‐6. 196. Kahn HA, Leibowitz HM, Ganley JP, et al. The Framingham Eye Study. II. Association of ophthalmic pathology with single variables previously measured in the Framingham Heart Study. American journal of epidemiology 1977;106:33-‐41. 197. Klein BE, Klein R, Moss SE. Prevalence of cataracts in a population-‐based study of persons with diabetes mellitus. Ophthalmology 1985;92:1191-‐6. 198. Nielsen NV, Vinding T. The prevalence of cataract in insulin-‐dependent and non-‐insulin-‐dependent-‐diabetes mellitus. Acta Ophthalmol (Copenh) 1984;62:595-‐602. 199. Pollreisz A, Schmidt-‐Erfurth U. Diabetic cataract-‐pathogenesis, epidemiology and treatment. Journal of ophthalmology 2010;2010:608751. 200. Kinoshita JH. Mechanisms initiating cataract formation. Proctor Lecture. Investigative ophthalmology 1974;13:713-‐24. 201. Kinoshita JH, Fukushi S, Kador P, Merola LO. Aldose reductase in diabetic complications of the eye. Metabolism: clinical and experimental 1979;28:462-‐9. 202. Kador PF, Kinoshita JH. Diabetic and galactosaemic cataracts. Ciba Foundation Symposium 106-‐Human Cataract Formation; 1984: Wiley Online Library. p. 110-‐31. 203. Chung SS, Ho EC, Lam KS, Chung SK. Contribution of polyol pathway to diabetes-‐induced oxidative stress. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2003;14:S233-‐6. 204. Bron AJ, Sparrow J, Brown NA, Harding JJ, Blakytny R. The lens in diabetes. Eye 1993;7 ( Pt 2):260-‐75. 205. Hong SB, Lee KW, Handa JT, Joo CK. Effect of advanced glycation end products on lens epithelial cells in vitro. Biochemical and biophysical research communications 2000;275:53-‐9. 206. Klein BE, Klein R, Lee KE. Diabetes, cardiovascular disease, selected cardiovascular disease risk factors, and the 5-‐year incidence of age-‐related cataract and progression of lens opacities: the Beaver Dam Eye Study. American journal of ophthalmology 1998;126:782-‐90. 207. Sadiq SA, Chatterjee A, Vernon SA. Progression of diabetic retinopathy and rubeotic glaucoma following cataract surgery. Eye 1995;9 ( Pt 6):728-‐38. 208. Liu Y, Luo L, He M, Liu X. Disorders of the blood-‐aqueous barrier after phacoemulsification in diabetic patients. Eye 2004;18:900-‐4. 209. Patel JI, Hykin PG, Cree IA. Diabetic cataract removal: postoperative progression of maculopathy—growth factor and clinical analysis. British journal of ophthalmology 2006;90:697-‐701. 210. Hykin PG, Gregson RM, Hamilton AM. Extracapsular cataract extraction in diabetics with rubeosis iridis. Eye 1992;6 ( Pt 3):296-‐9. 211. Hykin PG, Gregson RM, Stevens JD, Hamilton PA. Extracapsular cataract extraction in proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 1993;100:394-‐9. 212. Antcliff RJ, Poulson A, Flanagan DW. Phacoemulsification in diabetics. Eye 1996;10 ( Pt 6):737-‐41. 213. Dowler JG, Sehmi KS, Hykin PG, Hamilton A. The natural history of macular edema after cataract surgery in diabetes. Ophthalmology 1999;106:663-‐8. 214. Chew EY, Benson WE, Remaley NA, et al. Results after lens extraction in patients with diabetic retinopathy: early treatment diabetic retinopathy study report number 25. Archives of ophthalmology 1999;117:1600-‐6. 215. Zaczek A, Olivestedt G, Zetterstrom C. Visual outcome after phacoemulsification and IOL implantation in diabetic patients. The British journal of ophthalmology 1999;83:1036-‐41. 216. Mittra RA, Borrillo JL, Dev S, Mieler WF, Koenig SB. Retinopathy progression and visual outcomes after phacoemulsification in patients with diabetes mellitus. Archives of ophthalmology 2000;118:912-‐7. 217. Kato S, Fukada Y, Hori S, Tanaka Y, Oshika T. Influence of phacoemulsification and intraocular lens implantation on the course of diabetic retinopathy. Journal of cataract and refractive surgery 1999;25:788-‐93.

Referências


111

218. McLeod DS, Lutty GA. High-‐resolution histologic analysis of the human choroidal vasculature. Investigative ophthalmology & visual science 1994;35:3799-‐811. 219. Nagaoka T, Kitaya N, Sugawara R, et al. Alteration of choroidal circulation in the foveal region in patients with type 2 diabetes. The British journal of ophthalmology 2004;88:1060-‐3. 220. Schocket LS, Brucker AJ, Niknam RM, Grunwald JE, DuPont J, Brucker AJ. Foveolar choroidal hemodynamics in proliferative diabetic retinopathy. International ophthalmology 2004;25:89-‐94. 221. Shah AS, Chen SH. Cataract surgery and diabetes. Current opinion in ophthalmology 2010;21:4-‐9. 222. Lanzagorta-‐Aresti A, Palacios-‐Pozo E, Menezo Rozalen JL, Navea-‐Tejerina A. Prevention of vision loss after cataract surgery in diabetic macular edema with intravitreal bevacizumab: a pilot study. Retina 2009;29:530-‐5. 223. Akinci A, Batman C, Ozkilic E, Altinsoy A. Phacoemulsification with intravitreal bevacizumab injection in diabetic patients with macular edema and cataract. Retina 2009;29:1432-‐5. 224. Rauen PI, Ribeiro JA, Almeida FP, Scott IU, Messias A, Jorge R. Intravitreal injection of ranibizumab during cataract surgery in patients with diabetic macular edema. Retina 2012;32:1799-‐803. 225. Bockelbrink A, Roll S, Ruether K, Rasch A, Greiner W, Willich SN. Cataract surgery and the development or progression of age-‐related macular degeneration: a systematic review. Survey of ophthalmology 2008;53:359-‐67. 226. Casparis H, Lindsley K, Bressler NB. Surgery for cataracts in people with age-‐related macular degeneration. The Cochrane database of systematic reviews 2009:CD006757. 227. Chew EY, Sperduto RD, Milton RC, et al. Risk of advanced age-‐related macular degeneration after cataract surgery in the Age-‐Related Eye Disease Study: AREDS report 25. Ophthalmology 2009;116:297-‐303. 228. Cugati S, Mitchell P, Rochtchina E, Tan AG, Smith W, Wang JJ. Cataract surgery and the 10-‐year incidence of age-‐related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology 2006;113:2020-‐5. 229. Dong LM, Stark WJ, Jefferys JL, et al. Progression of age-‐related macular degeneration after cataract surgery. Archives of ophthalmology 2009;127:1412-‐9. 230. Furino C, Ferrara A, Cardascia N, et al. Combined cataract extraction and intravitreal bevacizumab in eyes with choroidal neovascularization resulting from age-‐related macular degeneration. Journal of cataract and refractive surgery 2009;35:1518-‐22. 231. Tabandeh H, Chaudhry NA, Boyer DS, Kon-‐Jara VA, Flynn HW, Jr. Outcomes of cataract surgery in patients with neovascular age-‐related macular degeneration in the era of anti-‐vascular endothelial growth factor therapy. Journal of cataract and refractive surgery 2012;38:677-‐82. 232. Jonas JB, Spandau UH, Schlichtenbrede F, Libondi T, Vossmerbaeumer U, von Baltz S. Intravitreal bevacizumab combined with cataract surgery for treatment of exudative macular degeneration. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics 2007;23:599-‐600. 233. Muzyka-‐Wozniak M. Phacoemulsification in eyes with neovascular AMD treated with anti-‐VEGF injections. European journal of ophthalmology 2011;21:766-‐70. 234. Rosenfeld PJ, Shapiro H, Ehrlich JS, Wong P. Cataract surgery in ranibizumab-‐treated patients with neovascular age-‐related macular degeneration from the phase 3 ANCHOR and MARINA trials. American journal of ophthalmology 2011;152:793-‐8. 235. Schuman JS, Massicotte EC, Connolly S, Hertzmark E, Mukherji B, Kunen MZ. Increased intraocular pressure and visual field defects in high resistance wind instrument players. Ophthalmology 2000;107:127-‐33. 236. Brody S, Erb C, Veit R, Rau H. Intraocular pressure changes: the influence of psychological stress and the Valsalva maneuver. Biological psychology 1999;51:43-‐57. 237. Aykan U, Erdurmus M, Yilmaz B, Bilge AH. Intraocular pressure and ocular pulse amplitude variations during the Valsalva maneuver. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 2010;248:1183-‐6. 238. Rafuse P, Mills D, Hooper P, Chang T, Wolf R. Effects of Valsalva's manoeuvre on intraocular pressure. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie 1994;29:73-‐6. 239. Falcao M, Vieira M, Brito P, Rocha-‐Sousa A, Brandao EM, Falcao-‐Reis FM. Spectral-‐domain optical coherence tomography of the choroid during valsalva maneuver. American journal of ophthalmology 2012;154:687-‐92.e1. 240. Margolis R, Spaide RF. A pilot study of enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in normal eyes. American journal of ophthalmology 2009;147:811-‐5. 241. Falcao MS, Goncalves NM, Freitas-‐Costa P, et al. Choroidal and macular thickness changes induced by cataract surgery. Clin Ophthalmol 2014;8:55-‐60.

Referências


112

242. Heier JS, Topping TM, Baumann W, Dirks MS, Chern S. Ketorolac versus prednisolone versus combination therapy in the treatment of acute pseudophakic cystoid macular edema. Ophthalmology 2000;107:2034-‐8;discussion 9. 243. Miyake K, Sugiyama S, Norimatsu I, Ozawa T. Prevention of cystoid macular edema after lens extraction by topical indomethacin (III) radioimmunoassay measurement of prostaglandins in the aqueous during and after lens extraction procedures. Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie Albrecht von Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology 1978;209:83-‐8. 244. Kraff MC, Sanders DR, Jampol LM, Peyman GA, Lieberman HL. Prophylaxis of pseudophakic cystoid macular edema with topical indomethacin. Ophthalmology 1982;89:885-‐90. 245. Kim SJ, Flach AJ, Jampol LM. Nonsteroidal anti-‐inflammatory drugs in ophthalmology. Survey of ophthalmology 2010;55:108-‐33. 246. Ohsugi H, Ikuno Y, Ohara Z, et al. Changes in choroidal thickness after cataract surgery. Journal of cataract and refractive surgery 2014;40:184-‐91. 247. Kara N, Baz O, Altan C, Satana B, Kurt T, Demirok A. Changes in choroidal thickness, axial length, and ocular perfusion pressure accompanying successful glaucoma filtration surgery. Eye 2013;27:940-‐5. 248. Shiragami C, Shiraga F, Matsuo T, Tsuchida Y, Ohtsuki H. Risk factors for diabetic choroidopathy in patients with diabetic retinopathy. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 2002;240:436-‐42. 249. Schocket LS, Brucker AJ, Niknam RM, Grunwald JE, DuPont J, Brucker AJ. Foveolar choroidal hemodynamics in proliferative diabetic retinopathy. International ophthalmology 2004;25:89-‐94. 250. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs-‐-‐an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number 10. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1991;98:786-‐806. 251. Takamura Y, Kubo E, Akagi Y. Analysis of the effect of intravitreal bevacizumab injection on diabetic macular edema after cataract surgery. Ophthalmology 2009;116:1151-‐7. 252. Akinci A, Muftuoglu O, Altinsoy A, Ozkilic E. Phacoemulsification with intravitreal bevacizumab and triamcinolone acetonide injection in diabetic patients with clinically significant macular edema and cataract. Retina 2011;31:755-‐8. 253. Fard MA, Yazdanei Abyane A, Malihi M. Prophylactic intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema (thickening) after cataract surgery: prospective randomized study. European journal of ophthalmology 2011;21:276-‐81. 254. Salehi A, Beni AN, Razmjoo H, Beni ZN. Phacoemulcification with intravitreal bevacizumab injection in patients with cataract and coexisting diabetic retinopathy: prospective randomized study. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics 2012;28:212-‐8. 255. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy for persistent diffuse diabetic macular edema. Retina 2006;26:999-‐1005. 256. Jeon S, Lee WK. EFFECT OF INTRAVITREAL TRIAMCINOLONE IN DIABETIC MACULAR EDEMA UNRESPONSIVE TO INTRAVITREAL BEVACIZUMAB. Retina 2014. 257. Campochiaro PA, Brown DM, Pearson A, et al. Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2012;119:2125-‐32. 258. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. A variable-‐dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-‐related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. American journal of ophthalmology 2009;148:43-‐58.e1. 259. Grixti A, Papavasileiou E, Cortis D, Kumar BV, Prasad S. Phacoemulsification Surgery in Eyes with Neovascular Age-‐Related Macular Degeneration. ISRN ophthalmology 2014;2014. 260. Blair CJ, Ferguson J, Jr. Exacerbation of senile macular degeneration following cataract extraction. American journal of ophthalmology 1979;87:77-‐83. 261. Rosenfeld PJ. Bevacizumab versus ranibizumab for AMD. The New England journal of medicine 2011;364:1966-‐7.

UNIVERSIDADE DO PORTO

avaliação de retina e coroideia por tomografia de ... · pdf...

Documents