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Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II
der Universität Würzburg
Direktor: Professor Dr. med. H. Einsele
Vergleich der diagnostischen Wertigkeit der Dobutamin-
Kontraststressechokardiographie und der Myokardszintigraphie mit der
Referenzmethode Druckdrahtmessung zur Beurteilung mittelgradiger Koronarstenosen
Inaugural- Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde der
Medizinischen Fakultät
der
Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg
vorgelegt von
Anja Nowotny
aus Dresden
Würzburg, März
Referentin: Frau Prof. Dr. med. C.E. Angermann
Koreferent: Herr Priv.- Doz. Dr. med. J. Strotmann
Dekan: Herr Prof. Dr. med. G. Ertl
Tag der mündlichen Prüfung: 29.03.2006
Die Promovendin ist Ärztin
1. Einleitung 1 1.1. Koronare Herzkrankheit 1 1.2. Pathophysiologie und Diagnostik koronarer Ischämie und die
resultierende Aussagekraft von Belastungsuntersuchungen 3 1.3. Stressechokardiographie 4 1.3.1. Indikationen zur Stressechokardiographie 5 1.3.2. Dynamische Stressechokardiographie 5 1.3.3. Pharmakologische Stressechokardiographie 6 1.3.4. Second- Harmonic- Imaging 7 1.4. Kontrastechokardiographie 8 1.4.1. Physikalische Effekte von Kontrastmittel im Ultraschallfeld 9 1.4.2. Historische Entwicklung der Kontrastmittel 10 1.4.3. Kontrastmittel der 1. Generation 11 1.4.4. Kontrastmittel der 2. Generation 12 1.4.5. Indikationen zur Echokardiographie mit Kontrastmittelapplikation 12 1.5. Myokard- Perfusions- Szintigraphie 13 1.5.1. Indikationen zur Myokardszintigraphie 14 1.6. Koronarangiographie 15 1.6.1. Druckdraht 16 1.7. Problemstellung 16 2. Methodik 18 2.1. Patienten 18 2.2 Geräte 20 2.3. Dobutamin- Stressechokardiographie 20 2.3.1. 2D- Echokardiographie 20 2.3.2. 16 Segmentmodell 20 2.3.3. Endokarddelineation 22 2.3.4. Wandbewegungsanalyse 22 2.3.5. Dobutamin 25 2.3.6. Dobutamin- Stressprotokoll 25 2.4. Kontrastechokardiographie 27 2.4.1. Echokontrastmittel 27 2.4.1.1. Optison® 27 2.4.1.2. SonoVue® 28 2.4.2. Kontrastmittelapplikation 28 2.5. Myokard- Perfusions- Szintigraphie 28 2.6. Invasive Untersuchungen: Koronarangiographie und
Druckdrahtmessung 29 2.6.1. Koronarangiographie 29 2.6.2. Druckdrahtmessung 30 2.7. Statistische Analyse 31
3. Ergebnisse 33 3.1. Stressechokardiographie 33 3.1.1. Endokarddelineation 34 3.1.1.1. Endokarddelineation der linksventrikulären Segmente 35 3.1.1.2. Endokarddelineation der linksventrikulären Regionen 36 3.1.1.3 Endokarddelineation der basalen, medialen und apikalen Segmente 37 3.1.1.4. Endokarddelineation für das RIVA-, RCX- und
RCA- Versorgungsgebiet 38 3.1.2. Wandbewegungsanalyse 39 3.1.2.1. Beurteilungsmodell A für alle Segmente des linken Ventrikels 40 3.1.2.2. Beurteilungsmodell B für alle Segmente des linken Ventrikels 41 3.1.2.3. Beurteilungsmodell C für alle Segmente des linken Ventrikels 42 3.1.2.4. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente 43 3.1.2.5. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente 44 3.1.2.6. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente 45 3.1.2.7. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente 46 3.1.2.8. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente 47 3.1.2.9. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente 48 3.1.2.10. Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente des linken Ventrikels 49 3.2. Myokardszintigraphie- Ergebnisse 50 4. Diskussion 53 4.1. Endokarddelineation 53 4.2. Wandbewegungsanalyse 62 4.3. Myokard- Perfusionsszintigraphie 74 5. Zusammenfassung 77 6. Anhang 80 7. Abkürzungsverzeichnis 82 8. Referenzen 83
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1. Einleitung
1.1. Koronare Herzkrankheit
Herz- Kreislauf- Erkrankungen sind in Deutschland, wie auch in anderen westlichen
Industriestaaten, mit fast 20% aller Todesfälle die Todesursache Nr.1 [6]. Im Jahr 2000
verstarben in Deutschland 394900 Einwohner an den Folgen einer Erkrankung des
Kreislaufsystems und 73300 Einwohner speziell durch einen Myokardinfarkt [155]. Fast die
Hälfte aller Kreislauferkrankungen sind durch die koronare Herzkrankheit (KHK) bedingt.
Obwohl die Mortalität der KHK aufgrund neuerer Therapiemöglichkeiten und verbesserter
Sekundärprävention rückläufig ist, steigt die Prävalenz durch die demographische
Entwicklung und die Häufung von Risikofaktoren immer weiter an (WHO MONICA-
Projekt). Herz-Kreislauferkrankungen nehmen mit dem Alter stetig zu und die Anzahl der
Personen, die über Jahrzehnte hinweg etablierten Risikofaktoren wie Adipositas,
Fettstoffwechselstörungen, Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Nikotinabusus und Hypertonie
ausgesetzt sind, wird in Folge dessen in den nächsten Jahrzehnten ansteigen und zu einer
Zunahme der Inzidenz führen. Der hieraus resultierende Kostendruck erhöht die zunehmende
Bedeutung einer effizienten Diagnostik besonders bei diesen Patienten.
Deutschland hat nach den USA die zweithöchsten Ausgaben im Gesundheitssystem. Allein
10% dieser Ausgaben verursacht die Kardiologie [43]. Entscheidende Faktoren für die hohen
Kosten sind neue Therapiestrategien und aufwendigere Untersuchungsverfahren. Ungefähr
ein Drittel der Ausgaben können allein den neuen Technologien zugeschrieben werden
[21,56,98].
In den USA betragen die jährlichen Aufwendungen für die koronare Herzkrankeit und den
akuten Myokardinfarkt 100 Milliarden Dollar, die zum größten Teil Folge invasiver
Diagnostik und Interventionen sind [5]. In Deutschland wurden allein 1998 6441
Koronarangiographien pro 1 Million Einwohner durchgeführt. Hingegen wurde nur bei 40%
der Patienten eine therapeutische Intervention durchgeführt [64]. Die in den letzten Jahren
2
weiter verbesserten nichtinvasiven Untersuchungsmethoden wie Stressechokardiographie,
Perfusionsszintigraphie und MRT dienen dazu, die Zahl invasiver Untersuchungen zu
begrenzen und so den Patienten eine schonendere und risikoärmere Diagnostik im Bereich der
koronaren Herzerkrankung zu ermöglichen.
Die ACC/AHA- Richtlinien für die perkutane koronare Intervention empfehlen, dass bei
Patienten mit Angina pectoris eine Koronarangioplastie erst indiziert ist, wenn der Nachweis
einer Ischämie durch objektive Tests erbracht worden ist [152]. Doch im klinischen Alltag
wird bei einem Teil der Patienten eine Intervention ohne vorausgehende nichtinvasive
Untersuchungsmethoden durchgeführt [159]. Diese nichtinvasiven Untersuchungsmethoden
werden gemäß einem Stufenmodell eingesetzt. Es stehen das Belastungs- EKG sowie die
Echokardiographie, die Perfusionsszintigraphie und die MRT in Ruhe und bei Belastung zur
Verfügung.
In der Klinik ist die Belastungselektrokardiographie als Fahrrad- oder Laufbandergometrie die
immer noch am häufigsten durchgeführte Routineuntersuchung bei Verdacht auf koronare
Herzerkrankung und steht in der Stufendiagnostik an erster Stelle [3,136,140]. Der Vorteil
liegt in der einfachen Durchführbarkeit, den niedrigen Kosten und dem geringen
Untersuchungsaufwand. Ein entscheidend limitierender Faktor im Vergleich zu anderen
nichtinvasiven Untersuchungsmethoden ist die niedrige Sensitivität, vor allem bei Ein- und
Zweigefäßerkrankungen [137]. Viele Patienten haben falsch- negative Ergebnisse und
entgehen damit dem Nachweis einer koronaren Herzkrankheit. Desweiteren kann bei einem
positiven Untersuchungsbefund weder eine Aussage über den Schweregrad der Stenose, noch
über die Anzahl der betroffenen Gefäße oder die exakte topographische Lokalisation gemacht
werden [1].
Bei einem unklaren Belastungs- EKG- Befund schließt sich im weiteren diagnostischen
Ablauf die Stressechokardiographie und/ oder nuklearmedizinische Untersuchung an. Beide
Untersuchungsmodalitäten haben sich als zuverlässige Verfahren zur Diagnostik von
hämodynamisch wirksamen Koronarstenosen und zur Prognoseabschätzung etabliert. Die
Qualität der Stressechokardiographie kann durch eine suboptimale Bildqualität und eine
geringe Erfahrung des Untersuchers limitiert sein. Vorteile sind die geringen Kosten, die
fehlende Strahlenbelastung, der relativ geringe Aufwand und die größere Verfügbarkeit im
3
Vergleich zur Myokardszintigraphie.
Bei Patienten mit schlechter Schallbarkeit steht die Stressmagnetresonanztomographie als
klinische Alternativmethode zur Verfügung. Die diagnostische Genauigkeit der Dobutamin-
Magnetresonanztomographie ist identisch mit den Ergebnissen der Stressechokardiogaphie
[78,114]. Durch die exakte Abgrenzung von Endo- und Epikard kommt es zu einer signifikant
besseren Bildqualität und zu einer genauen Beurteilbarkeit der regionalen Wandbewegung
und Wanddicke. Die Magnetresonanztomographie ist weniger untersucherabhängig und auch
bei Patienten mit Lungenemphysem und Adipositas wird eine gute Bildqualität erreicht. Der
Gebrauch von Kontrastmitteln ist nicht unbedingt notwendig. Von Nachteil ist die Tatsache,
dass Patienten mit Klaustrophobie oder metallischen Implantaten nicht untersucht werden
können sowie die z.Z. geringe Verfügbarkeit und die hohen Kosten der Untersuchung.
Ziel der Weiterentwicklung nichtinvasiver Testverfahren ist es deshalb, die Treffsicherheit zu
erhöhen und des weiteren die Kosten zur Durchführung zu begrenzen. Die Folge wäre eine
Vermeidung von unnötig durchgeführten Koronarangiographien. Eine niedrigere Rate von
falsch- positiven Tests verringert zudem die Anzahl und Dauer stationärer
Krankenhausaufenthalte.
1.2. Pathophysiologie und Diagnostik koronarer Ischämie und die
resultierende Aussagekraft von Belastungsuntersuchungen
Die pathophysiologischen Abläufe, die infolge einer kritischen Stenosierung der
Herzkranzgefäße auftreten, werden durch die Ischämiekaskade verdeutlicht. Wenn kein
adäquater koronarer Blutfluß gegeben ist, führt dies zuerst zu einer Perfusionsminderung im
poststenotischen Myokardgewebe, die lediglich durch eine nuklearmedizinische
Untersuchung quantifiziert werden kann. Abhängig von der Belastung kommt es mit
zunehmender Perfusionsstörung wegen des nicht mehr ausreichend kompensierten
Sauerstoffverbrauchs zu einem Missverhältnis zwischen Substratangebot und -bedarf und
somit zu einer metabolischen Störung [115], die nachfolgend zu einer Relaxations- und
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Kontraktionsstörung führt. Die Kontraktionsstörung lässt sich im Stressechokardiogramm
nachweisen. Wichtige Kriterien für die Befundung von Stressechokardiogrammen sind daher
verringerte Wanddickenzunahme und eine verlangsamte sowie verminderte
Einwärtsbewegung der Herzwände während der Systole (Hypo- bis Akinesien) [63].
Anschließend kommt es zu linksventrikulären Füllungsdruckveränderungen, die wiederum
nur indirekt z.B. durch einen Einschwemmkatheter oder direkt durch einen Linksherzkatheter
erfassbar sind. Erst dann treten Veränderungen im Elektrokardiogramm auf und schließlich
können Angina- pectoris Beschwerden folgen.
1.3. Stressechokardiographie
Die Stressechokardiographie hat sich seit den 90er Jahren zur Diagnostik und
Verlaufsuntersuchung der koronaren Herzkrankheit im klinischen Alltag etabliert. Die sich
ständig weiterentwickelnden Technologien führten zu einer verbesserten Bildqualität und
beeinflussten entscheidend die Zuverlässigkeit der Diagnostik. Das Ziel der
Stressechokardiographie ist, das Vorhandensein und die hämodynamische Relevanz einer
Koronararterienstenosierung zu erfassen. Die Lokalisation, der Schweregrad regionaler und
globaler Wandbewegungsabnormalitäten und die Ventrikelfunktion können bildlich
dargestellt und beurteilt werden. Im Vergleich zu anderen nichtinvasiven Untersuchungen
erfasst man zahlreiche zusätzliche Parameter wie Klappenfunktion, Vorhof- und
Ventrikelgröße, Wanddicke, sowie die systolische und diastolische Funktion des linken
Ventrikels.
Das Myokard reagiert unter Streßeinfluß mit einer Hyperkinesie, das heißt mit einer Zunahme
der systolischen Wanddicke und der konzentrischen Wandeinwärtsbewegung [57,112,144].
Entscheidend dafür ist ein Anstieg der Sauerstoffversorgung, um den erhöhten myokardialen
Stoffwechsel zu gewährleisten, was gleichzeitig einen gesteigerten koronaren Blutfluss
erfordert. Mit steigender Belastung kommt es zur Zunahme der Herzfrequenz und Verkürzung
der Diastole [52]. Koronargefäße mit einer signifikanten Stenose kompensieren den
gesteigerten Sauerstoffverbrauch nicht mehr. Im Versorgungsgebiet resultiert eine regional
verminderte Perfusion, gefolgt von metabolischen Veränderungen und einer diastolischen
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Dysfunktion. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer verminderten systolischen
Einwärtsbewegung und geringerer Wanddickenzunahme, die dann auch echokardiographisch
erfassbar ist [72]. Allerdings steht die Wandbewegungsstörung in keinem linearen Verhältnis
zum Stenosegrad des Koronargefäßes [165].
1.3.1. Indikationen zur Stressechokardiographie
Folgende Indikationen sind für die Stressechokardiographie etabliert:
1. Diagnosesicherung bei Verdacht auf koronare Herzerkrankung (Beurteilung der globalen
und regionalen Ventrikelfunktion)
2. Risikostratifizierung bei stabiler Angina pectoris (z.B. nach akutem Myokardinfarkt oder
vor extrakardialen operativen Eingriffen)
3. Transplantmonitoring nach erfolgter Herztransplantation (Diagnostik einer
Transplantvaskulopathie)
4. Abklärung uneindeutiger Befunde im Belastungs- EKG
5. Ischämielokalisation und Beurteilung des Ausmaßes der Ischämie bei bekannter
mittelgradiger Stenosen
6. Verlaufsbeurteilung nach erfolgter Bypass- Operationen und Katheterintervention.
1.3.2. Dynamische Stressechokardiographie
Die physiologische Stressuntersuchung erfolgt auf dem Fahrradergometer in sitzender oder
halbsitzender, etwas nach links gekippter Position oder stehend auf einem Laufband [3,136].
Die dynamisch- ergometrische Belastung ist die am häufigsten durchgeführte
stressechokardiographische Untersuchung. Es kommt aufgrund der zunehmenden Belastung
zu einer Steigerung der Herzfrequenz und der Inotropie. Die Aussagekraft dieser
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Untersuchung wird jedoch durch verschiedene Faktoren limitiert. Eine z.B. unzureichende
ergometrische Ausbelastung oder eine schlechte Bildqualität kann hierbei die Ursache falsch-
negativer Befunde sein. Besonders bei Patienten, bei denen eine dynamische Untersuchung
wegen peripherer arterieller Verschlusskrankheit, orthopädischer sowie aufgrund
neurologischer Begleiterkrankungen bzw. aus konditionellen Gründen (Adipositas, höheres
Alter) nicht durchführbar ist, gewinnt die pharmakologische Stressechokardiographie immer
mehr an Bedeutung [75,103].
1.3.3. Pharmakologische Stressechokardiographie
Die Medikamente der pharmakologischen Stimulation werden in zwei Kategorien unterteilt,
in den Dipyridamoltyp (Dipyridamol und Adenosin) und den Dobutamintyp (Dobutamin und
Arbutamin). Beide unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen. Der Dipyridamoltyp
hemmt die Wiederaufnahme von Adenosin im Myokard und wirkt somit indirekt
vasodilatatorisch. Es kommt zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses in den
nichterkrankten Gefäßen und distal der Koronarstenose zu einem Abfall des
Perfusionsdruckes [15,59,70,117]. Die Folge ist eine Perfusionsinhomogenität mit
Hypoperfusion des der Stenose nachgeschalteten Myokards, besonders in den
subendokardialen Gefäßen. Dieser pathophysiologische Vorgang wird als Steal- Effekt
bezeichnet [67,119]. Der Dobutamintyp vermehrt hingegen den Sauerstoffverbrauch durch
den Anstieg der Kontraktilität und bei höheren Belastungsstufen durch Zunahme der
Herzfrequenz. Der erhöhte Sauerstoffverbrauch kann aufgrund der insuffizienten Steigerung
des Koronarflusses im nachgeschalteten Perfusionsgebiet von Koronarstenosen unzureichend
gedeckt werden, es zeigen sich Wandbewegungsstörungen.
Die beiden Stresspharmaka zeigen Unterschiede in der Sensitivität bei Eingefäßerkrankungen,
wobei Dobutamin tendenziell eine bessere Sensitivität aufweist, die aber keinesfalls immer
signifikant ist [16,131,132].
Bei einer retrospektiven Meta- Analyse von 28 Dobutamin- stressechokardiographischen
Studien von 1991 bis 1996 wurde die diagnostische Genauigkeit anhand der
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Koronarangiographie validiert. Abhängig von Patientenauswahl, Studiengröße und der
Definition einer signifikanten Koronarstenose lag die Sensitivität bei 80%, die Spezifität bei
84% und die Testgenauigkeit bei 81% [60].
Das Nebenwirkungsprofil der Stressechokardiographie wurde in verschiedenen Arbeiten
untersucht [60,96,146]. Es konnte gezeigt werden, dass die Stressechokardiographie eine
relativ sichere und gut durchführbare Methode mit wenigen Nebenwirkungen ist. Bei einem
Teil kam es zu leichten, vorübergehenden Nebenwirkungen, wie Schwindelgefühl,
Unwohlsein oder Kopfschmerzen, die nach der Belastung schnell verschwanden. Bei den
kardialen Nebenwirkungen steht die Arrhythmieneigung im Vordergrund. Am häufigsten
wurde Extrasystolen, seltener SA- Blöcke oder supraventrikuläre Tachykardien beobachtet.
Schwerwiegende Komplikationen, wie ventrikuläre Rhythmusstörungen, ventrikuläre
Tachykardien oder Kammerflimmern traten sehr selten auf.
Die diagnostische Aussagekraft von Stressechokardiogrammen ist entscheidend von der
Bildqualität und der Erfahrung des Untersuchers abhängig [118]. Ein wesentlicher Schritt für
die Verbesserung der Intra- und Interobserver- Variabilität ist eine Standardisierung der
Beurteilung von Echokardiogrammen und eine einheitliche Akquisition [77].
Auf Empfehlung der American Society of Echocardiography wird für die Beurteilung von
Stressechokardiogrammen der linke Ventrikel in 16 Segmente unterteilt [139].
Bei Patienten mit einer chronischen linksventrikulären Dysfunktion als Folge einer koronaren
Herzerkrankung empfiehlt das American College of Cardiology/American Heart Association
(ACC/AHA) die Diagnostik und Prognostik mittels Dobutamin- Stressechokardiographie als
Klasse 1- Indikation durchzuführen [28].
1.3.4. Second- Harmonic- Imaging Durch die Einführung von harmonischer Bildgebung verbesserte sich die Bildqualität deutlich
im Vergleich zur konventionellen Ultraschalldiagnostik, die nur Frequenzen weiterverarbeitet,
die auch gesendet werden [17,76]. Myokardiales Gewebe oder Kontrastmittel emittieren
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zusätzliche Frequenzen, die das Doppelte oder ein Vielfaches der Grundfrequenz erreichen
und mit Harmonic- Imaging erfasst werden können [10]. Die echokardiographische
Untersuchung wird mit den üblichen Frequenzen und Sendeleistungen durchgeführt, es
werden vom Transducer aber nur Frequenzen mit doppelter Signalintensität weiterverarbeitet,
was einen wesentlichen Fortschritt in der Bildqualität bedeutet [23]. Normalerweise liegen die
gesendeten Frequenzen zwischen 1,5 MHz und 3 MHz und die vom Transducer empfangenen
Frequenzen zwischen 3 MHz und 6 MHz.
Die gesendeten sinusförmigen Ultraschallschwingungen verändern sich im Gewebe in
Abhängigkeit von der Eindringtiefe und der Dichte des beschallten Gewebes [101]. Während
der Kompressionsphase durchdringt der Schall das Gewebe schneller als in der
Ausdehnungsphase, wo das Gewebe relaxiert ist. Durch die unterschiedliche
Schallleitungsgeschwindigkeit entstehen im Gewebe harmonische Frequenzen, die ein
Vielfaches der Grundfrequenz zeigen. Für die harmonische Bildgebung wird als
Empfangsfrequenz die doppelte Grundfrequenz genutzt.
Die Verwendung von Harmonic- Imaging führt zu einer Reduzierung von Artefakten wie
Rausch- und Clutterartefakten, Reverberationen sowie Nebenkeulenartefakten [14]. Die
Artefakte entstehen vor allem im Nahfeldbereich und beeinträchtigen die Bildqualität der
tiefer gelegenen Strukturen. Harmonische Frequenzen entstehen erst ab einer bestimmten
Eindringtiefe, so dass die Artefakte im Nahfeldbereich unterdrückt werden.
Nebenkeulenartefakte bilden sich an Grenzflächen und haben eine deutlich geringere
Schallenergie als die umliegenden Strukturen. Dadurch wird weniger Energie von den
fundamentalen Frequenzen auf die harmonischen Frequenzen übertragen und Grenzflächen
lassen sich deutlicher darstellen.
1.4. Kontrastechokardiographie
Die Echokardiographie gewann in den letzten Jahrzehnten durch die harmonische Bildgebung
und die Weiterentwicklung der Kontrastmittel für die Beurteilung der linksventrikulären
Funktion immer mehr an Bedeutung. Die Nutzung der Kontrastmittel zur Diagnostik z.B. von
9
intrakardialen Shunts konnte durch die Einführung neuer lungengängiger Kontrastmittel, die
zu einer Opazifizierung des linken Ventrikels führen, erweitert werden.
1.4.1. Physikalische Effekte von Kontrastmittel im Ultraschallfeld
Kontrastmittel enthalten kleine Mikrobläschen, die Ultraschall streuen und die in
Abhängigkeit vom Aufbau der Kapsel und den unterschiedlichen Gaseigenschaften ein
charakteristisches Verhalten im Ultraschallfeld zeigen. Diese physikalischen Eigenschaften
können durch spezielle Sendeimpulssequenzen und Empfangsfilter ausgenutzt werden.
Kontrastmittel emittieren nicht nur fundamentale, sondern auch harmonische Frequenzen
[39]. Die reflektierten Signale (Backscatter) sind abhängig vom akustischen Druck. Diese
Schallausgangsleistung wird als Mechanischer Index auf den Ultraschallgeräten angezeigt und
sollte im medizinischen Bereich 1,9 nicht übersteigen. Bei niedrigem Druck (1- 50 Pascal)
stimmt die Sendefrequenz mit der zurückkommenden Ultraschallfrequenz linear überein
[110]. Werden die Bläschen höherem akustischen Druck (50- 200 Pascal) ausgesetzt,
beginnen sie im Schallfeld zu schwingen und emittieren nicht nur Ultraschallwellen mit der
Ausgangsfrequenz des Transducers, sondern auch Oberschwingungen, sogenannte
harmonische Frequenzen, die das Doppelte, Drei- oder Vierfache der Grundfrequenz betragen
[40,145]. Diese harmonischen Frequenzen können mit konventionellen Schallköpfen nicht
detektiert werden, dafür sind Breitbandschallköpfe, die Fundamentalfrequenzen ebenso wie
harmonische Frequenzen empfangen können, nötig [23,71]. Es kommt zu einem
nichtproportionalen Signalintensitätsanstieg. Die von Kontrastmitteln erzeugten harmonischen
Signale sind bei weitem stärker als die vom umliegenden Gewebe, was eine bessere
Bildqualität bedingt [100]. Noch höhere Ultraschallintensität (200- 2000 Pascal) destruiert die
Bläschen [164]. Nach einem kurzen hochamplitudigem Signal erscheint ein ungewöhnlich
helles Bild, welches sich in den nachfolgenden Bildern sofort wieder abschwächt [129].
Dieser Prozess ist durch weiteres Aussenden von akustischen Emissionen wiederholbar,
sofern noch Kontrastmittel im Körper vorhanden ist.
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Ruhe ohne KM Stress ohne KM (vereinzelt KM- Bläschen
als Restzustand)
Ruhe mit KM Stress mit KM
Abbildung1 Apikaler 4- Kammerblick mit/ohne Kontrastmittel in Ruhe und unter
maximaler Belastung, KM: transpulmonales Echokontrastmittel Sonovue®
1.4.2. Historische Entwicklung der Kontrastmittel
Die erste echokontrastverstärkende Substanz wurde während einer Herzkatheteruntersuchung
(1968) von Gramiak und Shah beschrieben, die Indocyanin in die Aortenwurzel injizierten
[65]. McKay und Rubissow zeigten, dass sich bei Injektion einer Flüssigkeit mit
suspendierten Gasbläschen, die als Ultraschallreflektoren wirken, ein Kontrast darstellte
[93,108]. Nach intravenöser Injektion fast jeder Flüssigkeit mit mikroskopischen Bläschen
kommt es im rechten Ventrikel zu einer Kontrastverstärkung [93]. Die frühen Kontrastmittel
11
bestanden aus Dextroselösungen, Indocyanin, Hydrodrenperoxid und gelantineverkapselten
Mikrosphären. Diese waren aber zu groß, um das Kapillarsystem der Lunge zu überwinden
und es kam nach periphervenöser Injektion nur zu einer Opazifizierung des rechten
Ventrikels. Der diagnostische Nutzen solcher sogenannter Rechtsherz- KM besteht in der
Aufdeckung intrakardialer oder intrapulmonaler Shunts, der Evaluierung von
Klappeninsuffizienzen und der Bestimmung der rechtsventrikulären Volumina
[34,45,62,95,162,149,].
Feinstein et al. (1994) beschrieben den Prozess der Sonikation zur Herstellung stabilerer,
kleinerer und einheitlicherer Trägersubstanzen aus Albumin, die die Größe und
Fließeigenschaften von Erythrozyten hatten und auch lungengängig sind und somit zu einer
Kontrastierung des linken Ventrikels führen [50]. Der Prozess der Sonikation verläuft in
mehreren Phasen. Durch hochfrequente Beschallung von Flüssigkeiten unter Beimischung
von Umgebungsluft bilden sich an kleinsten Partikeln energiereiche, kurzlebige
Resonanzbläschen und als Folgeprodukt entstehen stabile Mikrobläschen. Kontrastmittel
dieser Größe verhalten sich ähnlich wie Erythrozyten und okkludieren nicht mehr in der
Mikrozirkulation [32,49]. Sie sind in der Lage, zumindest teilweise die Lunge zu passieren.
1.4.3. Kontrastmittel der 1. Generation
Die erste Generation der transpulmonallen Echokontrastmittel waren Substanzen (Albunex®,
Levovist®, BY963®) mit einer mittleren Mikrobläschengröße von durchschnittlich 4µm. Sie
hatten die gewünschte Kapillarstabilität und führten zu einer Opazifizierung des linken
Herzens. Die Kontrastmittel bestanden aus Albumin- verkapselten (Albunex®) oder aus
Galaktose- verkapselten Luftbläschen (Levovist®) [12,48,90,141]. Albunex® war das erste in
Amerika (1994) im Handel erhältliche Linksherzkontrastmittel. Levovist wurde ein Jahr
später in Europa eingeführt. Die Galaktose- verkapselten Mikrobläschen werden jeweils vor
jeder Injektion mit Aqua suspendiert, dadurch ist die Dosis und die Konzentration
manipulierbar und reproduzierbar. Aufgrund der Diffusion von Luft aus den Mikrobläschen
verringerte sich deren Radius, was die Reflexionsfähigkeit des Kontrastmittels verkleinerte
12
und damit die Anwendungsdauer verkürzte [126].
1.4.4. Kontrastmittel der 2. Generation
Bei den transpulmonalen Echokontrastmitteln der zweiten Generation (z.B. Optison®,
Sonovue®, Echogen®) wird die Luft durch Fluoropentan ersetzt und die Dauer der
Kontrastwirkung damit verlängert. Fluoropentan hat ein höheres Molekulargewicht als Luft
und diffundiert nur langsam aus der Kapsel. Durch die längere Persistenz dieser
Kontrastmittel im Ultraschallfeld wird die Kontrastwirkung im linken Ventrikel verlängert.
1.4.5. Indikationen zur Echokardiographie mit Kontrastmittelapplikation
Nicht lungengängige Rechtsherzkontrastmittel (Echovist®, agitierte Lösungen):
- Quantifizierung von Klappenregurgitationen des rechten Herzens, atrialen und
pulmonalen Shunts oder komplexen kongenitalen Herzerkrankungen mit
Rechtsherzbeteiligung
Lungengängige Linksherzkontrastmittel (Optison®, SonoVue®, Levovist®):
- Bestimmung der globalen/regionalen LV- Funktion und Abgrenzung des Endokards bei
Patienten mit suboptimaler Bildqualität
- Beurteilung von Wandbewegungsstörungen bei der Stressechokardiographie
- Ausschluß links- kardialer Thromben bei apikalen Abschattungsphänomenen
- Quantifizierung von Klappenregurgitationen
- Bestimmung der koronaren Flussreserve kontrastverstärkter Doppler-Echokardiographie
- Beurteilung der Myokardperfusion
13
1.5. Myokard- Perfusions- Szintigraphie
Die nuklearmedizinische Untersuchung basiert auf der Darstellung des myokardialen
Blutflusses und der myokardialen Stoffwechselvorgänge nach intravenöser Applikation eines
Radiopharmazeutikums. Um Stoffwechselvorgänge darzustellen, müssen Substanzen
verwendet werden, die daran beteiligt sind, sie aber nicht beeinflussen oder verändern. Diese
Substanzen, sogenannte Tracer, werden mit Radionukliden markiert, deren Gammastrahlung
erfasst werden kann. Radionuklide, die im klinischen Alltag zum Einsatz kommen, sind 99mTC - Methoxy- Isopropyl- Isonitril (MIBI), 99m Tc- Tetrofosmin und 201Tl- Chlorid. Sie
werden den Patienten intravenös injiziert [125]. Die Substanzen lagern sich entsprechend der
vorherrschenden Perfusion im myokardialen Gewebe ab. Hypoxisch geschädigte
Myokardzellen nehmen die Radionuklide nur noch vermindert auf, nekrotische
Myokardzellen reichern überhaupt keine radioaktiv markierte Substanzen an [68]. Eine
Lumeneinengung, die zu einer 30%- 45%igen Verminderung des Blutflusses in einem
Koronargefäß führt, kann dadurch bereits erkannt werden [66,83].
Die Verwendung von 201Tl- Chlorid ist charakterisiert von der sogenannten Redistribution
(Rückverteilung). Damit wird das Radionuklid nicht intrazellulär gebunden, sondern
unterliegt einem dynamischen Gleichgewicht mit einer Restaktivität im Blut und einer zu
messenden Aktivität in anderen Organen. Durch den Vergleich der Ruhe- und
Belastungsaufnahmen können belastungsinduzierte Ischämien detektiert werden. Eine
gleichbleibend reduzierte Perfusion spricht am ehesten für eine narbige Veränderung. 201Tl-
Chlorid ist aufgrund seiner langen Halbwertszeit und einer niedrigen Gammaenergie für eine
Belastungsuntersuchung nicht optimal. Eine deutlich kürzere Halbwertszeit von 6h und eine
höhere Gammaenergie, wodurch eine bessere Bildqualität resultiert, zeigt 99mTechnetium. Zur
klinischen Diagnostik wird vor allem 99mTc Metoxy- Isopropyl- Isonitril (99mTc- MIBI) und 99mTc Tetrofosmin eingestezt. Diese Substanzen sind lipophil, werden in den Myokardzellen
fixiert und unterliegen keiner nennenswerten Redistribution.
Die Untersuchung sollte am nüchternen Patienten durchgeführt werden, da eine geringere
Aktivitätsanreicherung im Magen- Darm- Trakt resuliert und Überlagerungsartefakte
verringert werden. Die Injektion des Radionuklids sollte unter maximaler Belastung erfolgen.
Für die pharmakologische Belastungsuntersuchung wird wie bei der Stressechokardiographie
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zwischen Dobutamin mit einer inotropen und chronotropen Wirkung und
Dipyridamol/Adenosin mit einer vasodilatatorischen Wirkung unterschieden.
Die Aufzeichnung erfolgt mit einer Gamma- Kamera, anschließend kann die Untersuchung
im Vergleich zu einer Normaldatenbasis quantitativ analysiert werden. Während der
Untersuchung sollte sich der Patient nicht bewegen, um Artefakte zu vermeiden. Außer den
Bewegungsartefakten treten auch Schwächungsartefakte auf. Diese können durch die
Abschwächung der γ- Quanten bis zum Erreichen des Herzens hervorgerufen werden und dort
irrtümlich zu einer verminderten Anreicherung von Wandabschnitten führen und somit die
Treffsicherheit der Myokardszintigraphie reduzieren.
Im Vergleich zur Stressechokardiographie werden Perfusionsdefekte früher als
Wandbewegungsstörungen erkennbar.
Durch die exakt reproduzierbaren Schnitte ist die Myokardszintigraphie im Gegensatz zur
Stressechokardiographie geringer von der Subjektivität des Untersuchers abhängig.
Limitiert wird die Myokardszintigraphie durch die Strahlenbelastung, die vor allem bei
häufigen Folgeuntersuchungen relevant ist. Außerdem ist diese Untersuchung im Vergleich
zur Echokardiographie kostenintensiver und nur begrenzt verfügbar.
1.5.1. Indikationen zur Myokardszintigraphie
Folgende Indikationen sind für die Myokardszintigraphie etabliert:
1. Diagnosesicherung bei Verdacht auf koronare Herzerkrankung (Beurteilung der
globalen und regionalen Ventrikelfunktion)
2. Risikostratifizierung bei stabiler Angina pectoris (z.B. nach akutem Myokardinfarkt
oder vor extrakardialen operativen Eingriffen)
3. Transplantmonitoring nach erfolgter Herztransplantation (Diagnostik einer
Transplantvaskulopathie)
4. Abklärung uneindeutiger Befunde im Belastungs- EKG
15
5. Ischämielokalisation und Beurteilung des Ausmaßes der Ischämie bei mittelgradigen
Stenosen
6. Verlaufsbeurteilung nach Bypass- Operationen und Katheterinterventionen.
1.6. Koronarangiographie
Die Koronarangiographie gilt als „Goldstandard“ für die Diagnostik der stenosierenden
koronaren Herzerkrankung. Sie beschreibt die Koronarmorphologie und lässt den Grad, die
Länge und die Lokalisation von Stenosen erkennen. Sie ist damit eine wichtige
Untersuchungsmethode, um den morphologischen Schweregrad einer koronaren
Herzerkrankung zu quantifizieren. Anhand des angiographisch ermittelten Stenosegrades wird
in der Regel die Entscheidung für die Durchführung von interventionell revaskularisierenden
Maßnahmen wie PTCA, Stentimplantation, Rotablation und Atherektomie getroffen. Diese
Verfahren können jedoch auch zu Läsionen der Gefäße führen. Eine akute Komplikation ist
z.B. die Dissektion der Koronarterie, was zu einer akuten Koronarokklusion oder auch zu
einem Infarkt führen kann. Ein weiterer Nachteil ist nach initial erfolgreicher Intervention das
Risiko der Entwicklung von Restenosen im Verlauf der folgenden Monate. Daher ist eine
kritische Auswahl der zu intervenierenden Patienten unumgänglich. Neben den hochgradigen
Stenosen, bei denen eine Intervention unumstritten ist, existieren eine Reihe von mittel- und
höhergradigen Koronarstenosen, bei denen sich eine funktionelle Relevanz aus dem
angiographischen Befund nicht ableiten lässt. Bei einer erheblichen Anzahl Patienten wird
daher aufgrund der Ergebnisse der koronarangiographischen Untersuchung die Indikation zur
Revaskularisation gestellt, ohne das die Herzbeschwerden nachweislich durch die
Koronarstenose hervorgerufen werden [91,159]. Gerade hier ist die Ischämiediagnostik von
entscheidender Bedeutung, da sie die Beurteilung der klinischen Relevanz solcher mittel- und
höhergradigen, koronarangiographisch aufgezeigten Stenosen ermöglicht.
16
1.6.1. Druckdraht
Die hämodynamische Relevanz von mittelgradigen Stenosen (50-75%) kann durch die
Druckdrahtmessung und die Berechnung der fraktionalen Flussreserve (FFR) quantifiziert
werden [152]. Die fraktionelle Flussreserve ist das Verhältnis des Blutflusses in einem
stenosierten Territorium zu dem Blutfluß in dem gleichen Territorium ohne Stenose. Dieses
Verhältnis errechnet sich aus dem Quotienten des Koronararteriendrucks distal der Stenose
zum Aortendruck [36,124]. Eine wichtige Voraussetzung für den Nachweis einer Ischämie ist,
dass die Koronargefäße nach pharmakologischer Stimulation eine maximale Weitstellung
erreichen und somit die FFR unter minimalem myokardialen Widerstand gemessen wird. Die
fraktionelle Flussreserve < 0,75 ist ein Grenzwert für ischämierelevante Stenosen, das heißt
der Druck distal der Stenose ist < 75% des aortalen Druckes. Die Druckdrahtmessung gewinnt
als Referenzmethode für nichtinvasive Untersuchungsmethoden von mittelgradigen
Koronarstenosen immer mehr an Bedeutung. Vor allem aus Kosten- und Zeitgründen wird
diese Methode trotzdem relativ selten in der Routine eingesetzt.
1.7. Problemstellung
Die diagnostische Wertigkeit zweier praxisrelevanter nichtinvasiver Verfahren, der
Stressechokardiographie und der Myokardszintigraphie, sollte an einem Patientenkollektiv
mit angiographisch nachgewiesenen mittelgradigen Koronarstenosen verglichen werden. Als
Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung.
Folgende Fragestellung sollten im Einzelnen beantwortet werden:
1. Bei Patienten mit einer angiographisch mittelgradigen Koronarstenose sollte die
diagnostische Genauigkeit der Dobutamin- Stressechokardiographie mit und ohne
17
Kontrastmittel verglichen werden. Dabei sollten die Nativ- Stressechokardiogramme
nach den standardisierten Richtlinien in der modifizierten Form nach Hoffmann et al
[33] analysiert werden. Für die kontrastverstärkten Stressechokardiogramme sollte
anhand der semiquantitativen regionalen WBST das Bewertungsmodell mit der
höchsten diagnostischen Aussagekraft identifiziert werden.
2. Die visuelle Qualität der Endokarddelineation des linken Ventrikels sollte nativ und
nach Applikation der Kontrastmittel Optison®/SonoVue® beurteilt und die
Ergebnisse miteinander verglichen werden.
3. Die Anzahl nichtbeurteilbarer Segmente des linken Ventrikels sollte nativ und nach
Applikation des Kontrastmittels ermittelt und verglichen werden.
4. Die diagnostische Aussagekraft der stressechokardiographischen Untersuchung sollte
mit der Myokardperfusionsszintigraphie verglichen werden.
18
2. Methodik
2.1. Patienten
Innerhalb eines Zeitraumes von zwei Jahren (Juni 2001- Juni 2003) wurden 48 Patienten (19
Frauen, 29 Männer) mit einem Durchschnittsalter von 65±10 Jahren, die angiographisch eine
mittelgradige Stenose eines Koronargefäßes (50- 75% Lumenreduktion) zeigten, in die Studie
eingeschlossen (Tabelle1). Die Patienten hatten ihr Einverständnis zur Teilnahme an der
Studie nach vorangegangener Aufklärung über Ablauf und Risiken der Untersuchung
schriftlich erklärt. Ausschlusskriterien waren eine bekannte Anaphylaxie oder
Albuminallergie, ein frischer Myokardinfarkt oder ein ischämischer Hirninfarkt innerhalb
eines Monats und ein schweres Linksherzversagen (NYHA>III).
19
Tabelle 1 Demographische Daten, Symptomatik, Risikoprofil und Angiographie für das Studienkollektiv
Bis auf 4 Patienten erhielten alle eine antianginöse Therapie. Die Einahme von ß- Blocker
musste 36h vor Untersuchungsbeginn unterbrochen werden, die übrige antianginöse
Medikation wurde am Untersuchungstag pausiert (Tabelle 2).
ANTIANGINÖSE THERAPIE ß-Blocker (n=) 7 (14,6) Nitrate (n=) 4 (8,3%) Calciumantagonisten (n=) 6 (12,5%) Nitrate+ ß-Blocker (n=) 25 (52,1%) ß-Blocker+ Calciumantagonisten (n=) 1 (2,1%) 3- er Kombination (n=) 1 (2,1%) keine (n=) 4 (8,3%)
Tabelle 2 Antianginöse Therapie für das Studienkollektiv
PATIENTENCHARAKTERISTKA Anzahl der Patienten insgesamt (n=) 48 Frauen (n=) 19 (39,6%) Männer (n=) 29 (60,4%) Alter (Jahre) 65±10 Risikofaktoren: Diabetes mellitus (n=) 10 (20,8%) Hypertonus (n=) 33 (68,8%) Hypercholesterinämie (n=) 38 (79,2%) Frühere Raucher (> 2 Jahre kein Nikotin) (n=) 18 (37,5%) Raucher (n=) 5 (10,4%) Symptomatik: Stabile Angina pectoris (n=) 36 (75,0%) Z.n. instabiler Angina pectoris (n=) 12 (25,0%)
Z.n. anamn. Myokardinfarkt (n=) 26 (54,2%) Angiographie:
Z.n. Myokardinfarkt in der Zielregion (n=) 11 (22,9%) Eingefäßerkrankung (n=) 7 (14,6%) Zweigefäßerkrankung (n=) 21 (43,8%) Dreigefäßerkrankung (n=) 20 (41,7%)
20
2.2 Geräte
Für die Belastungsuntersuchung stand ein Vingmed System V (GE Vingmed Ultrasound,
Horton, Norwegen) mit einem 1,7/3,4 MHz Transducer zur Verfügung. Die
echokardiographischen Schnittbilder wurden mit SVHS- Videorekordern auf handelsübliche
Videokassetten aufgezeichnet. Zweidimensionale Sequenzen einzelner EKG- getriggerter
Herzzyklen speicherten wir digital auf magneto- optischer Platte. Die Auswertung erfolgte am
Echogerät mit dem integrierten Stressecho- Auswertungsprogramm „Echopac“.
2.3. Dobutamin- Stressechokardiographie
2.3.1. 2D-Echokardiographie
Während jeder Untersuchung wurden folgende Standardschnittebenen aufgezeichnet:
- apikaler 4- Kammer-, 2- Kammer- und 3- Kammerblick
- linksparastenale lange und kurze Achse
2.3.2. 16 Segmentmodell
Alle Echokardiogramme werteten wir entsprechend den Empfehlungen der American Society
of Echocardiography nach dem Segmentmodell des linken Ventrikels mit 16 Segmenten und
deren Zuordnung zu den drei großen epikardialen Koronararterien aus [139] (Abbildung 2,
Tabelle 3). Wandbewegungsstörungen der jeweiligen Segmente wurden quantitativ
beschrieben.
21
RIVA RCX RCA
Abbildung 2 16 Segmentmodell des linken Ventrikels und die Zuordnung zu den drei
großen epikardialen Koronararterien, RIVA- Ramus interventrikularis anterior, RCX- Ramus cirumflexus, RCA- rechtes Koronargefäß [34]
1 basal anterior-septal 9 medial lateral
2 basal anterior 10 medial posterior
3 basal lateral 11 medial inferior
4 basal posterior 12 medial septal
5 basal inferior 13 apikal anterior
6 basal septal 14 apikal lateral
7 medial anterior-septal 15 apikal inferior
8 medial anterior 16 apikal septal
Tabelle 3 Zuordnung der 16 Segmente den entsprechenden Wandabschnitten
22
2.3.3. Endokarddelineation
Die Auswertung der endokardialen Grenze erfolgte visuell durch die gleichzeitige Darstellung
von EKG- synchronisierten Herzzyklen verschiedener Belastungsstufen (Ruhe/ Stress) mit
und ohne Kontrastmittel in einer Endlosschleife.
Score für die Beurteilung des Endokards:
0= nicht beurteilbar: keinerlei Endokard erkennbar
1= schlecht beurteilbar: schwach und/oder punktuell Endokard abgrenzbar
2= mäßig beurteilbar: Endokard nicht komplett abgrenzbar
3= gut beurteilbar: Endokard vollständig beurteilbar
Die Bewertung nahmen wir einzeln für jedes Segment gemäß dem 16 Segmentmodell mit und
ohne Kontrastmittel in Ruhe und unter maximaler Belastung vor
2.3.4. Wandbewegungsanalyse
Zur Beurteilung der regionalen Wandbewegungsstörung wird der linke Ventrikel gemäß dem
16 Segmentmodell in die entsprechenden Segmente unterteilt. Die Segmente interpretierten
zwei erfahrene Untersucher einzeln in Ruhe und unter Belastung mit und ohne Kontrastmittel
ohne Kenntnis des angiographischen Befundes. Die Auswertung erfolgt mit Hilfe der direkten
frequenzsynchronisierten Gegenüberstellung der Ruhe- und Belastungsaufnahme, ermöglicht
durch die Seit- zu- Seit- Darstellung der betreffenden Bilderfolge in einer Endlosschleife.
23
Normokinesie Hypokinesie Akinesie Dyskinesie
Die segmentale Wandbewegung unterteilt sich in:
1. Normo- /Hyperkinesie: gleichmäßig zunehmende Einwärtsbewegung der Wand (>5mm)
und Dickenzunahme
2. Hypokinesie: <5mm Einwärtsbewegung und verminderte Dickenzunahme,
3. Akinesie: Fehlen der Einwärtsbewegung und Dickenzunahme,
4. Dyskinesie: systolisches Verdünnen und Auswärtsbewegung der Wand,
5. nicht beurteilbar: aufgrund fehlender Endokardabgrenzbarkeit
Abbildung 3 Typen der Wandbewegungstörung
Da für die KM- Stressechokardiographie bisher noch keine Empfehlungen für die adäquate
Interpretation vorliegen werden die Echokardiogramme nach drei unterschiedlichen
Beurteilungsmodellen (Tabelle 4) bewertet.
Beurteilungsmodell A
Beurteilungsmodell B
Beurteilungsmodell C
alle neu induzierten und/oder zunehmenden WBST werden
pathologisch gewertet
alle neu induzierten, zunehmenden und/oder gleichbleibenden WBST
werden pathologisch gewertet
1.Pat. mit vorrausgegangenem MI→ Bewertung nach Beurteilungsmodell A
2.Pat. ohne MI→ Bewertung nach Beurteilungsmodell B
Tabelle 4 Beurteilungsmodelle
24
Die Beurteilungsmodelle A, B und C werden nochmals nach unterschiedlichen
Bewertungskriterien analysiert:
1. alle Segmente des linken Ventrikels
2. Segmente, die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet werden und
zusätzlich Segmente, die an diese Segmente direkt angrenzen
3. nur die Segmente die direkt dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet
werden
Somit wird jedes Beurteilungsmodell A, B und C nach 3×3=9 Bewertungskriterien analysiert
(Tabelle 5). Die hervorgehoben Wörter in Tabelle 5 sind die verwendeten Abkürzungen für
die unterschiedlichen Beurteilungsmodelle, die in der vorliegenden Studie verwendet werden.
Das Gefäß mit der mittelgradigen Stenose wird „GmittelSt“ abgekürzt.
Beurteilung von Wandbewegungsstörungen aller Segmente des linken
Ventrikels
Beurteilung von Wandbewegungsstörungen, aller Segmenten, die dem
Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet werden
und zusätzlich Segmente, die an diese Segmente direkt
angrenzen
Beurteilung von Wandbewegungsstörungen,
aller Segmente die direkt dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordnet werden
alle Segmente1-KM wenn mindestens 1 Segment WBST aufweist
GmittelSt1-KM wenn mindestens 1 Segment WBST aufweist
genau GmittelSt1-KM wenn mindestens 1 Segment WBST aufweisst
alle Segmente-Nativ/ alle Segmente2-KM falls die WBST basal auftritt, müssen basal zwei sich direkt angrenzende Segmente pathologisch sein
GmittelSt-Nativ/ GmittelSt2- KM falls die WBST basal auftritt, müssen basal zwei direkt angrenzende Segmente pathologisch sein
genau GmittelSt-Nativ/ genau GmittelSt2- KM falls die WBST basal auftritt, müssen basal zwei Segmente pathologisch sein
alle Segmente3-KM wenn mindestens 2 direkt angrenzende Segmente pathologisch sind
GmittelSt3- KM wenn mindestens 2 direkt angrenzende Segmente pathologisch sind
genau GmittelSt3- KM wenn mindestens 2 direkt angrenzende Segmente pathologisch sind
Tabelle 5 Bewertungskriterien für die Anzahl der Segmente mit WBST
25
2.3.5. Dobutamin
Dobutamin ist ein synthetisches Sympathomimetikum mit einer überwiegend selektiven
Wirkung an kardialen beta1- Rezeptoren sowie einer mäßiggradigen Wirkung an alpha1- und
beta2- Rezeptoren [118,135]. Die Plasmahalbwertszeit beträgt nur ~2min durch schnelle
Metabolisierung in der Leber in inaktive Abbauprodukte. Die Aktivierung der beta1-
Rezeptoren führt zu einem Anstieg der Inotropie, einer Beschleunigung der
Sinusknotenaktivität und der atrioventrikulären Überleitungsgeschwindigkeit [135]. In
niedrigen Dosen (<20µg/kg/min) überwiegt die Zunahme der Kontraktilität, in hohen Dosen
(20- 40µg/kg/min) manifestiert sich zunehmend auch die positiv chronotrope Wirkung,
wodurch es bei höherer Belastung häufiger zu Rhythmusstörungen, wie ventrikulären
Extrasystolen, kommt. Beta2- Rezeptoren vermitteln eine Dilatation kleiner Arteriolen und
der Bronchien. Überwiegend wird die Vasodilatation durch die Aktivierung an den α-
Rezeptoren wieder aufgehoben. In hohen Dosen kann es daher zu einem verminderten
Gefäßwiderstand mit nachfolgendem Blutdruckabfall kommen.
2.3.6. Dobutamin- Stressprotokoll
Bei der echokardiographischen Untersuchung lagen die Patienten mit 30° erhöhtem
Oberkörper in Linksseitenlage. Die Belastung wurde mittels Dobutamin durchgeführt, das
über einen Perfusor kontinuierlich mit einer Anfangsdosis von 5µg/kg/min intravenös
appliziert und alle 3 min auf 10, 20, 30 bis maximal 40µg/kg/min gesteigert wurde. Bei
Nichterreichen der Zielfrequenz ([220- Lebensalter] x 0,85) applizierte man zusätzlich
Atropin fraktioniert intravenös in einer Dosis von 0.25mg bis maximal 1mg. Eine 3-Kanal-
EKG wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Blutdruck und eine 12- Kanal- EKG Registrierung
wurden in Ruhe, während der letzten Minute jeder Belastungsstufe, sowie 3 und 10 Minuten
nach Beendigung der Belastung dokumentiert (Abbildung 4). Mit Erreichen der maximalen
Belastungsherzfrequenz wurde die Untersuchung beendet. Abbruchkriterien für eine
vorzeitige Beendigung der Belastung sind in der Tabelle aufgeführt (Tabelle 6).
26
Abbruchkriterien → subjektive Abbruchkriterien
- Schwindel - periphere Erschöpfung - Ataxie - progrediente Angina pectoris - progrediente Dyspnoe
→objektive Abbruchkriterien - komplexe ventrikuläre Arrhythmien/ anhaltende supraventrikuläre Extrasystolie - Herzfrequenzabfall/ kein Herzfrequenzanstieg unter Belastung - Blutdruck- Abfall > 20 mmHg (systolisch) - Blutdruck- Anstieg > 250/115 mmHg - ischämietypische ST- Senkung oder- Hebung im EKG
Tabelle 6 Abbruchkriterien
Dobutamin-Belastung 4×0,25mg Atropin ↓↓↓↓↓
Dobutamin-Infusion
Ruhephase
10
20
30
40
Erholungsphase
µg/kg KG/min 0 5 Zeit (min) 0 3 6 9 12 15 18 28 Blutdruck RR RR RR RR RR RR RR RR 12-Kanal-EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG
kontinuierlich Herzfrequenz kontinuierlich 1-Kanal-EKG Monitoring kontinuierlich Videodokumentation Digitale Speichung DS DS DS DS DS DS DS DS
Abbildung 4 Schematischer Untersuchungsablauf einer Dobutaminstressechokardiographie mit diagnostischem Belastungsprotokoll
27
2.4. Kontrastechokardiographie
2.4.1. Echokontrastmittel
Die Untersuchungen erfolgten mit dem lungengängigen Kontrastmittel Optison® oder
SonoVue®.
2.4.1.1. Optison®
Optison® (Mallinckrodt Inc., San Diego, CA) ist eine Suspension, die durch den Prozess der
Sonikation mit einer Albuminlösung hergestellt wird. Dabei behandelt man eine 1%ige
Humanalbuminlösung mit hochfrequentem Schall und in einem in mehreren Phasen
ablaufendem Prozess entstehen stabile Mikrobläschen. Optison® ist ein Kontrastmittel der
zweiten Generation, dass aus octafluorpropanhaltigen Humanalbumin-Mikrosphären besteht.
Die durchschnittliche Größe der Mikrobläschen beträgt 3,7µm und die Konzentration beträgt
5-8×10^8 Mikrosphären/ml. Octafluorpropan hat ein höheres Molekulargewicht (188g/mol)
als Luft und vermeidet eine schnelle Löslichkeit der Mikrosphären im Blut [128,130]. Somit
ist eine hohe Stabilität und eine langandauernde Signalverstärkung gewährleistet. In
klinischen Studien der Phase 3 traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Optison®
wurde im Allgemeinen gut vertragen. Unerwünschte, vorrübergehend auftretende
Nebenwirkungen sind Geschmacksveränderungen, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und
Hautausschlag. Der Octafluorpropananteil des Optison® wird in weniger als 10 Minuten fast
vollständig durch die Lungen eliminiert [113]. Die Albuminmikrosphären zeigen eine kurze
Verweildauer im Blut und einen schnellen Abbau in der Leber. Die empfohlene Dosis beträgt
0,5- 3,0 ml. Wenn eine höhere Dosierung erforderlich ist, sollte die Gesamtdosis von 8,7 ml
nicht überschritten werden.
28
2.4.1.2. SonoVue®
SonoVue® ist ein lungengängiges Kontrastmittel der 2. Generation. Die Kapsel besteht aus
einer Phospholipidhülle und als Gas wurde Schwefelhexafluorid gewählt. Die Mikrobläschen
haben einen mittleren Durchmesser von 2,5µm. Jeder Milliliter SonoVue® enthält 8µl der
Mikrobläschen. Die Nebenwirkungen, die unter SonoVue® auftraten, waren im allgemeinen
nicht schwerwiegend. Vorübergehende Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, veränderte
Empfindungen an der Injektionsstelle und Übelkeit. Die empfohlene Dosierung von
SonoVue® beträgt 1- 2ml.
2.4.2. Kontrastmittelapplikation
In dieser Studie wurde entweder das Kontrastmittel Optison® oder das Kontrastmittel
SonoVue® in Ruhe und auch unter maximaler Belastung mit jeweils einem Bolus von 0,5-
1ml (Optison®) bzw. 1- 2ml (SonoVue®) durch eine 20 G Verweilkanüle in eine Cubitalvene
am rechten Arm des Patienten appliziert. Nach jeder Injektion wurde mit 5ml 0,9 %iger
Kochsalzlösung nachgespült.
2.5. Myokard-Perfusions-Szintigraphie
Bei 42 der 48 Patienten kam in gleicher Sitzung eine Myokardszintigraphie zur Anwendung.
Bei 6 Patienten musste aus Kapazitätsgründen auf eine Untersuchung verzichtet werden. Zur
Darstellung der myokardialen Perfusion verabreichten wir 99mTechnetium-
Methoxyisobutylisonitril (MIBI).
Die Myokard-Perfusions-Szintigraphie wurde als 1- Tages-Protokoll in der Reihenfolge
Belastung/Ruhe durchgeführt. Simultan zur Dobutamin-Belastungsechokardiographie
29
erhielten die Patienten auf dem Höhepunkt der Belastung den Perfusionstracer 400MBq 99mTechnecium MIBI als intravenösen Bolus injiziert. Die Bildfolge wurde mittels einer
Gamma-Kamera aufgezeichnet. Im Anschluß dokumentierte man noch ein postmaximales
Echokardiogramm, danach durften die Patienten essen und trinken. Zwei bis vier Stunden
später erfolgten Ruheaufnahmen.
Transversale, Lang- und Kurzachsenschnitte durch den linken Ventrikel analysierte man
quantitativ mit Hilfe eines Computersystems. Die Szintigramme wurden einmal für alle
Segmente und zusätzlich für die Segmente, die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordnet wurden, befundet. Alle neuen oder zunehmenden Defekte unter Belastung galten
als pathologisch, persitierende Defekte oder Inhomogenitäten wurden als nicht pathologisch
befundet.
2.6. Invasive Untersuchungen: Koronarangiographie und
Druckdrahtmessung
Mittels Koronarangiographie wurde die Lokalisation und das Ausmaß der Stenose beurteilt.
Als Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung mit der Berechnung der fraktionellen
Flussreserve.
2.6.1. Koronarangiographie
Die Koronarangiographie wurde bei allen Patienten nach steriler Abdeckung und lokaler
Infiltrationsanästhesie der Leistenregion in Judkins- Technik durch Punktion der Arteria
femoralis in der Leiste durchgeführt. Nach intravenöser Applikation von 7000 I.E. Heparin
wurde der Führungsdraht (6F- 8F) unter Durchleuchtungskontrolle bis ins Koronarostium
vorgeschoben. Es kam ein nichtionisches Kontrastmittel zur Anwendung und verschiedene
30
biplane Projektionen wurden aufgenommen. Die Einteilung der Koronarläsionen erfolgte
gemäß dem AHA/ACC Score. Als quantitative Parameter wurden die Läsionslänge, der
kleinste Stenosedurchmesser und der proximale und distale Referenzdurchmesser berechnet.
Nur Patienten mit einer mittelgradigen Koronarstenose in visueller Beurteilung wurden in die
Untersuchung aufgenommen.
2.6.2. Druckdrahtmessung
Untersucht wurden 48 Patienten, die in der Koronarangiographie nach visueller Beurteilung
eine mittelgradige Koronarstenose (50%- 75%) aufwiesen. Die Koronararterie sondierte man
mit einem 6F- oder 8F- Führungsdraht. Der Drucksensor von 0,014 Zoll (Pressurewire, Radi
Medical Systems, Uppsala, Schweden oder Wave Wire, JoMed, Helsingborg, Schweden)
wurde >3 cm über die Stenose vorgeschoben. Den Aortendruck (Pa) und den Koronardruck
(Pd) distal der Stenose ermittelte man in Ruhe und während maximaler Hyperämie, induziert
durch eine intrakoronare Bolusinjektion bis zu 120µg Adenosin. Die fraktionelle Flussreserve
wurde berechnet als Quotient aus poststenotischem Mitteldruck (Pd) und Aortendruck. Als
pathologisch wurde eine FFR < 0,75 (Abbildung 5a+b) gewertet.
Abbildung 5a
31
Abbildung 5a+b Berechnung der fraktionellen Flussreserve durch die Druckdrahtmessung des
mittleren arteriellen Aortendrucks (Pa) und des mittleren Koronararteriendruckes (Pd)
2.7. Statistische Analyse
Sämtliche statistischen Berechnungen erfolgten mit dem Statisikprogramm SPSS 9.01, die
Basisstatistik mit Exel 2000.
Alle kontinuierlichen Variablen sind als Mittelwerte ± Standardabweichung wiedergegeben.
Nachstehende Vergleiche zwischen verschiedenen Modalitäten wurden unter Einsatz des t-
Tests für verbundene Stichproben durchgeführt. Ein p- Wert < 0,05 wurde als signifikant
gewertet.
Die Sensitivität, Spezifität und die diagnostische Genauigkeit der Dobutamin-
Stressechokardiographie und der Myokardszintigraphie wurden mit den Referenzwerten der
fraktionellen Flußreserve nach den Standarddefinitionen berechnet. Die Sensitivität gibt an,
wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass das Vorliegen eines pathologischen Befundes durch
32
ein Testverfahren auch erkannt wird. Dagegen gibt die Spezifität die Wahrscheinlichkeit an,
mit der ein unauffälliger Befund durch einen negativen Test bestätigt wird. Die diagnostische
Genauigkeit berechnet sich durch die Summe der richtig- positiven und richtig- negativen
Tests dividiert durch die Anzahl der Patienten. Die Ergebnisse jedes Tests wurden mit dem
McNemar Test für gepaarte Daten verglichen.
33
3. Ergebnisse
3.1. Stressechokardiographie
Die echokardiographische Untersuchung erfolgte bei 48 Patienten mittels Dobutamin. Die
durchschnittliche maximale Dobutamindosis betrug 27,4µg/kg/min. Die mittlere
Herzfrequenz in Ruhe betrug 75/min und während maximaler Belastung 128/min. Die
Blutdruckwerte waren im Mittel in Ruhe 72 mmHg diastolisch und unter Belastung 60 mmHg
und stiegen systolisch von 133 mmHg auf 153 mmHg.
In dieser Studie kam es unter Dobutamingabe zu keinen ernsthaften Komplikationen. Bei 6
Patienten traten unerwünschte Nebenwirkungen auf, die durch die physiologischen
Dobutaminwirkungen erlärt werden können. Ein thorakales Engegefühl berichteten 12
Patienten, was in 5 Fällen zu einem Abbruch der Untersuchung führte. 1 Patient entwickelte
eine Hypotension, die einen Abbruch der Untersuchung bewirkte. 8 Patienten berichteten über
andere Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Palpitatationen. Diese Effekte
führten jedoch nicht zu einem Abbruch der Untersuchung.
Alle 48 Patienten erhielten eine Koronarangiographie. Anschließend wurde eine
Druckdrahtmessung im ausgewählten, mittlegradig stenosierten Gefäß durchgeführt. Der
mittlere Stenosegrad der jeweilig in die Untersuchung einbezogenen Gefäße betrug 59,9%.
Bei 10 (20,8%) Patienten war die rechte Koronarterie (RCA), bei 14 (29,2%) Patienten der
Ramus circumflexus (RCX) und bei 24 (50%) der Ramus interventrikularis anterior (RIVA)
betroffen (siehe Anhang Seite 81).
Zur Quantifizierung von Koronarstenosen betrachteten wir bei der Druckdrahtmessung eine
FFR<0,75 als signifikant. Von den 48 Patienten zeigten 15 (30,6%) eine kritische Reduktion
der fraktionellen Flussreserve < 0,75 und 33 (67,3%) eine normale FFR. Die mittlere FFR
betrug 0,8 (siehe Anhang Seite 81).
34
3.1.1. Endokarddelineation
In Ruhe war bei 42 von 48 Patienten eine Endokardabgrenzbarkeit möglich, dies war von
einer KM-Applikation unabhängig. Bei 6 Patienten war dies aufgrund schlechter
Schallbedingungen weder ohne noch mit KM möglich. Bei maximaler Belastung war bei 39
von 48 Patienten eine Abgrenzbarkeit ohne KM möglich. Diese Anzahl unter Belastung
konnte mittels KM- Gabe auf 41 von 48 Patienten gesteigert werden.
Sowohl in Ruhe als auch bei maximaler Belastung wurde nach Akquisition der nativen
Sequenzen ein Bolus der Ultraschallkontrastmittel Optison® bzw. Sonovue® in eine
Cubitalvene injiziert und nach Anflutung in den linken Ventrikel die KM- verstärkten
Sequenzen aufgezeichnet. Hier wurde ein KM- spezifischer niedriger mechanischer Index
verwendet, um eine frühe Destruktion der KM- Bläschen und damit den „Swirling“- Artefakt
zu vermeiden.
Durch die Gabe der Kontrastmittel wurden keine signifikanten Änderungen von
Herzfrequenz, Blutdruck oder elektrokardiographischen Parametern festgestellt. Bei keinem
Patienten kam es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Applikation von
Optison®/Sonovue® erwies sich als sicher und gut verträglich, lediglich Sensationen am
Injektionsarm, Geschmacksstörungen und Unwohlsein traten selten (n=12) auf. Alle
unerwünschten Wirkungen waren vorübergehend und selbstlimitierend.
Anhand einer offline- Analyse wurden die 16 Segmente des linken Ventrikels aller Patienten
während nativer und KM- verstärkter Bildgebung in Ruhe und während maximaler Belastung
hinsichtlich ihrer Beurteilbarkeit semiquantitativ bewertet. Dabei bedeutete 3=sehr gute
Beurteilbarkeit, 1= schlechte Beurteilbarkeit und 0= fehlende Erkennbarkeit des Endokards.
Aus dem Durchschnittswert aller 16 Segmente wurde ein Index der Endokarddelineation
errechnet.
35
3.1.1.1. Endokarddelineation der linksventrikulären Segmente
Die Endokarddelineation verbesserte sich durch die Applikation des Kontrastmittels in Ruhe
von 1,55 auf 2,71 und während Dobutaminbelastung von 1,63 auf 2,82 (Abbildung 6). Als
Gesamtbeurteilung ergibt sich eine signifikant (p< 0,05) bessere Beurteilbarkeit der
linksventrikulären Endokardgrenzen nach Kontrastmittelapplikation.
0
1
2
3
Seg1
Seg2
Seg3
Seg4
Seg5
Seg6
Seg7
Seg8
Seg9
Seg10
Seg11
Seg12
Seg13
Seg14
Seg15
Seg16
alle S
egmen
te
Endo
kard
delin
eatio
n
RUHE NATIV RUHE KM STRESS NATIV STRESS KM
Abbildung 6 Endokarddelineation der linksventrikulären Segmente (Segmente entsprechend dem 16 Segmentmodell der American Society of Echocardiography zugeordnet)
36
3.1.1.2. Endokarddelineation der linksventrikulären Regionen
Für alle linksventrikulären Regionen außer für die anterior- septale Region ergab ergab sich
eine signifikant verbesserte Endokardbeurteilbarkeit mit Kontrastmittel (p<0,05). Dies galt
insbesondere für die lateralen und anterioren Regionen. Die Endokarddelineation der lateralen
Segmente nahm in Ruhe von 1,32 auf 2,71 und während Belastung von 1,37 auf 2,9 zu.
Ähnliche Werte ergaben sich für die anterioren Segmente. In Ruhe zeigte sich eine
Verbesserung von 1,09 auf 2,58 und unter Belastung von 1,31 auf 2,69. Die anterior- septalen
Abschnitte zeigten lediglich eine tendenzielle Verbesserung, die jedoch kein
Signifikanzniveau erreichte (Abbildung 7).
Abbildung 7 Endokarddelineation der verschiedenen linksventrikulären Regionen
0
1
2
3
septal inferior posterior lateral anterior anterior-septal
Endo
kard
delin
eatio
n
RUHE NATIV RUHE KM STRESS NATIV STRESS KM
37
3.1.1.3 Endokarddelineation der basalen, medialen und apikalen Segmente
Die Kontrastmittelapplikation ergab in den apikalen Segmenten die deutlichste Verbesserung
von 0,94 auf 2,63 (p<0,05) in Ruhe und von 1,10 auf 2,82 (p<0,05) unter Belastung. Die
endokardiale Abgrenzbarkeit verbesserte sich für die medialen Segmente in Ruhe von 1,62
auf 2,78 (p<0,05) und unter Belastung von 1,79 auf 2,85 (p<0,05). Die basalen Segmente
zeigten in Ruhe eine Verbesserung von 1,88 auf 2,71 (p<0,05) und unter Belastung von 1,82
auf 2,80 (p<0,05) (Abbildung 8).
Abbildung 8 Endokarddelineation der basalen, medialen und apikalen Segmente
0
1
2
3
basal medial apical
Endo
kard
delin
eatio
n
RUHE NATIV RUHE KM STRESS NATIV STRESS KM
38
3.1.1.4. Endokarddelineation für das RIVA-, RCX- und RCA- Versorgungsgebiet
Nach Zuordnung der Segmente zu den Versorgungsgebieten der 3 Koronararterien zeigte sich
für das RIVA- Versorgungsgebiet in Ruhe eine Steigerung von 1,33 auf 2,68 (p<0,05) und
unter Belastung von 1,48 auf 2,81 (p<0,05). Für das RCX- Versorgungsgebiet ergab sich eine
Steigerung in Ruhe von 1,57 auf 2,70 (p<0,05) und unter maximaler Belastung von 1,61 auf
2,86 (p<0,05). Für das RCA- Versorgungsgebiet stieg die Endokardabgrenzbarkeit in Ruhe
von 2,17 auf 2,82 (p<0,05) und unter Belastung von 2,12 auf 2,84 (p<0,05) (Abbildung 9)
Abbildung 9 Endokarddelineation unterteilt nach versorgender Koronararterie RIVA, RCX und RCA
0
1
2
3
RIVA RCX RCA
Endo
kard
delin
eatio
n
RUHE NATIV RUHE KM STRESS NATIV STRESS KM
39
3.1.2. Wandbewegungsanalyse
Die Dobutamin-Stressechokardiogramme beurteilten wir für die Identifizierung einer
signifikanten koronaren Herzerkrankung nach unterschiedlichen Bewertungskriterien. Alle
Echokardiogramme wurden zum einen auf Wandbewegungsstörungen für alle Segmente des
linken Ventrikels und zum anderen auch auf Wandbewegungsstörungen der dem Gefäß mit
mittelgradiger Stenose zugeordneten Segmente untersucht.
Die Ergebnisse der Kontrastuntersuchungen verglichen wir mit den Nativuntersuchungen
entsprechend den standardisierten Richtlinien in der modifizierten Form nach Hoffmann et al.
[77]. Für die Nativechokardiogramme gilt hierbei: ein Echokardiogramm ist pathologisch,
wenn in einem Segment eine neue oder eine sich verschlechternde Wandbewegungsstörung
auftritt. Falls dieses Segment basal liegt, muss ein weiteres, direkt angrenzendes Segment
pathologisch sein. Die Kontrastechokardiogramme wurden nach drei Beurteilungsmodellen
A, B und C (siehe S. 24) mit unterschiedlichen Bewertungskriterien untersucht.
Die Wandbewegungsanalyse führten wir bei 45 der 48 Patienten für alle Segmente des linken
Ventrikels durch. Bei drei Patienten konnten wegen schlechter Bildqualität der
Echokardiographieuntersuchung verschiedene Auswertungen im Gefäß mit der mittelgradigen
Stenose nicht analysiert werden.
Abkürzungen in den Diagrammen:
• Alle Segmente nativ: Das native Echokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn
mindestens 1 Segment des linken Ventrikels WBST aufweist.
• Alle Segmente1- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 1 Segment des linken Ventrikels WBST aufweist.
40
• alle Segmente2- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 1 Segment des linken Ventrikels WBST aufweist. Falls die WBST
basal auftritt, muss ein weiteres direkt angrenzendes Segment pathologisch sein.
• alle Segmente3- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 2 direkt aneinander angrenzende Segmente des linken Ventrikels
pathologisch sind.
• GmittelSt- Nativ: Das native Echokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn
mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten
Segmente oder ein an diese Segmente angrenzendes Segment eine WBST aufweist.
• GmittelSt1- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn
mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten
Segmente oder ein an diese Segmente angrenzendes Segment eine WBST aufweist.
• GmittelSt2- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn
mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten
Segmente oder ein an diese Segmente angrenzendes Segment eine WBST aufweist.
Falls die WBST basal auftritt, muss ein weiteres direkt angrenzendes Segment
pathologisch sein.
• GmittelSt3- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet, wenn
mindestens 2 Segmente der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten
Segmente oder zwei an diese Segmente angrenzende Segmente eine WBST aufweisen.
• Genau GmittelSt- Nativ: Das native Echokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordneten Segmente eine WBST aufweist.
• Genau GmittelSt1- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordneten Segmente eine WBST aufweist.
• Genau GmittelSt2- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 1 Segment der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
41
zugeordneten Segmente eine WBST aufweist. Falls die WBST basal auftritt, muss ein
weiteres direkt angrenzendes Segment pathologisch sein.
• Genau GmittelSt3- KM: Das Kontrastechokardiogramm wird pathologisch gewertet,
wenn mindestens 2 Segmente der dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
zugeordneten Segmente pathologisch sind.
42
3.1.2.1. Beurteilungsmodell A für alle Segmente des linken Ventrikels
Für das Beurteilungsmodell A, d.h. für alle Segmente des linken Ventrikels, ergaben sich für
die Nativuntersuchung (alle Segmente- Nativ) eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von
71% und eine diagnostische Genauigkeit (Accuracy) von 64% (p= 0,804).
Nach Kontrastmittelapplikation errechnete sich eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von
58% und eine Accuracy von 62% (p=0,049) für die Auswertung alle Segmente1- KM.
Eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 65% und eine Accuracy von 67% (p= 0,118)
ergibt sich für alle Segmente2- KM.
Eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 77% und eine Accuracy 76% (p= 0,549)
errechnet sich für die Aussage alle Segmente3- KM (Abbildung 10). Die höchste
diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM-DSE (Dobutamin-
Kontraststressechokardiogramm), wenn mind. 2 pathologische Segmente für die Diagnose
„pathologisch“ verlangt wurden.
0
10
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70
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90
alle Segmente- Nativ alle Segmente1- KM alle Segmente2- KM alle Segmente3- KM
%
Sensitivität Spezifität Accuracy
Abbildung 10 Beurteilungsmodell A für alle Segmente des linken Ventikels
43
3.1.2.2. Beurteilungsmodell B für alle Segmente des linken Ventrikels
Für das Beurteilungsmodell B ergabt sich nativ (alle Segmente- Nativ) eine Sensitivität von
64%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von 58% (p= 0,064). Nach KM-
Applikation errechnete sich eine Sensitivität von 93%, eine Spezifität von 48% und eine
Accuracy von 62% (p> 0,0001) für alle Segmene1-KM. Es ergab sich weiterhin eine
Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 58% und eine Accuracy von 67% (p= 0,007) für alle
Segmente2- KM sowie eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 74% und eine Accuracy
von 78% (p= 0,109) für alle Segmente 3- KM (Abbildung 11). Die höchste diagnostische
Wertigkeit ergab sich demnach im KM- DSE, wenn mind. 2 pathologische Segmente für die
Diagnose „pathologisch“ verlangt und die Segmente des gesamten linken Ventrikels
berücksichtigt wurden.
Abbildung 11 Beurteilungsmodell B für alle Segmente des linken Ventrikels
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100
alle Segmente- Nativ alle Segmente1- KM alle Segmente2- KM alle Segmente3- KM
Sensitivität Spezifität Accuracy
44
3.1.2.3. Beurteilungsmodell C für alle Segmente des linken Ventrikels
Für das Beurteilungsmodell C errechnete sich ohne Kontrastmittel (alle Segmente- Nativ) eine
Sensitivität von 64%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von 58% (p= 0,064). Nach
KM-Applikation ergibt sich eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 52% und eine
Accuracy von 62% (p= 0,002) für alle Segmente1- KM, eine Sensitivität von 86%, eine
Spezifität von 61% und eine Accuracy von 69% (p= 0,013) für alle Segmente2- KM, eine
Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 74% und eine Accuracy von 78% (p=0,109) für alle
Segmente3- KM (Abbildung 12). Die höchste diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach
im KM- DSE, wenn mind. 2 pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“
verlangt wurden.
Abbildung 12 Beurteilungsmodell C für alle Segmente des linken Ventrikels
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60
70
80
90
100
alle Segmente- Nativ alle Segmente1- KM alle Segmente2- KM alle Segmente3- KM
Sensitivität Spezifität Accuracy
45
3.1.2.4. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen
Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente
Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden
Segmente ergaben sich für das Beurteilungsmodell A folgende Berechnungen. Für die
Nativuntersuchung (GmittelSt- Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 50%, eine
Spezifität von 77% und eine Accuracy von 68% (p=1,000). Für GmittelSt1- KM ergab sich
eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 58% und eine Accuracy von 62% (p=0,281). Es
errechnete sich weiterhin eine Sensitivität von 71%, eine Spezifität von 65% und eine
Accuracy von 67% (p=0,118) für GmittelSt2- KM und eine Sensitivität von 71%, eine
Spezifität von 77% und eine Accuracy von 76% (p= 0,549) für GmittelSt3- KM (Abbildung
13). Die höchste diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM-DSE, wenn mind. 2
pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.
Abbildung 13 Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente
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70
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90
GmittelSt- Nativ GmittelSt1- KM GmittelSt2- KM GmittelSt3- KM
Sensitivität Spezifität Accuracy
46
3.1.2.5. Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen
Stenose direkt zugeordneten Segmente
Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente ergaben sich
für das Beurteilungsmodell A folgende Ergebnisse. Ohne Kontrastmittel errechnete sich eine
Sensitivität von 43%, eine Spezifität von 86% und eine Accuracy von 71% (p= 0,388), mit
Kontrastmittel eine Sensitivität von 57%, Spezifität von 77% und Accuracy von 71% (p=
1,000) für genau GmittelSt1- KM. Für genau Gmittel2- KM ergab sich eine Sensitivität von
50%, eine Spezifität von 81% und Accuracy 73% (p= 1,000) und für genau Gmittel3-KM eine
Sensitivität von 42%, eine Spezifität von 87% und eine Accuracy von 73% (p=0,388)
(Abbildung 14). Die höchsten diagnostischen Wertigkeiten ergaben sich demnach im KM-
DSE, wenn mind. 1 pathologisches Segment WBST aufweist, falls die WBST basal auftritt,
müssen zwei direkt angrenzende Segmente pathologisch sein bzw. wenn mind. 2
pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.
Abbildung 14 Beurteilungsmodell A für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente
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80
90
100
genau GmittelSt- Nativ genau GmittelSt1- KM genau GmittelSt2- KM genau GmittelSt3- KM
Sensitivität Spezifität Accuracy
47
3.1.2.6. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen
Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente
Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden
Segmente ergaben sich für das Beurteilungsmodell B folgende Berechnungen. Für die
Nativuntersuchung (GmittelSt- Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 64%, eine
Spezifität von 60% und eine Accuracy von 61% (p=0,143). Für GmittelSt1- KM ergab sich
eine Sensitivität von 93%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von 67% (p= 0,001).
Für GmittelSt2- KM errechnete sich eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 61% und
eine Accuracy von 69% (p= 0,013).und für GmittelSt3- KM eine Sensitivität von 86%, eine
Spezifität von 74% und eine Accuracy von 78% (p= 0,109) (Abbildung 15). Die höchste
diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM-DSE, wenn mind. 2 pathologische
Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.
Abbildung 15 Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente
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GmittelSt- Nativ GmittelSt1- KM GmittelSt2- KM GmittelSt3- KM
Sensitivität Spezifität Accuracy
48
3.1.2.7. Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen
Stenose direkt zugeordneten Segmente
Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente ergaben sich
für das Beurteilungsmodell B folgende Ergebnisse. Ohne Kontrastmittel (genau GmittelSt-
Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 57%, eine Spezifität von 78% und eine Accuracy
von 71% (p= 1,000) Nach Kontrastmittelapplikation gab sich eine Sensitivität von 79%,
Spezifität von 74% und Accuracy von 76% (p=0,227) für genau GmittelSt1- KM, eine
Sensitivität von 64%, eine Spezifität von 81%, eine Accuracy von 76% (p=1,000) für genau
GmittelSt2- KM und eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von 87% und eine Accuracy
von 76% (p= 0,549) für GmittelSt3- KM (Abbildung 16). Die höchsten diagnostischen
Wertigkeiten ergaben sich demnach im KM-DSE für genau GmittelSt1- KM, genau
GmittelSt2- KM und genau Gmittel3- KM.
Abbildung 16 Beurteilungsmodell B für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente
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90
100
GmittelSt- Nativ GmittelSt1- KM GmittelSt2- KM GmittelSt3- KM
Sensitivität Spezifität Accuracy
49
3.1.2.8. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen
Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente
Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden
Segmente ergaben sich für das Beurteilungsmodell C folgende Berechnungen. Für die
Nativuntersuchung (GmittelSt- Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 64%, eine
Spezifität von 63% und eine Accuracy von 64% (p=0,210). Mit Kontrastmittel ergab sich für
GmittelSt1- KM eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 55% und eine Accuracy von
64% (p=0,004), für GmittelSt2- KM eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 65% und
eine Accuracy von 71% (p=0,022) und für GmittelSt3- KM eine Sensitivität von 86%, eine
Spezifität von 74% und eine Accuracy von 78% (p= 0,100) (Abbildung 17). Die höchste
diagnostische Wertigkeit ergab sich demnach im KM- DSE, wenn mind. 2 pathologische
Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.
Abbildung 17 Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose zugeordneten oder direkt angrenzenden Segmente
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100
GmittelSt- Nativ GmittelSt1- KM GmittelSt2- KM GmittelSt3- KM
%
Sensitivität Spezifität Accuracy
50
3.1.2.9. Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der
mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente
Für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente ergaben sich
für das Beurteilungsmodell C folgende Ergebnisse. Ohne Kontrastmittel (genau GmittelSt-
Nativ) errechnete sich eine Sensitivität von 57%, eine Spezifität von 79% und Accuracy von
71% (p=1,000). Mit Kontrastmittel ergab sich eine Sensitivität von 79%, Spezifität 74% und
Accuracy 76% (p=0,227) für genau im GmittelSt1- KM, eine Sensitivität von 64%, eine
Spezifität von 81% und eine Accuracy von 76% (p=1,000) für genau GmittelSt2- KM und
eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von 87% und eine Accuracy von 76% (p=0,549) für
GmittelSt3- KM (Abbildung 18). Die höchsten diagnostischen Wertigkeiten ergaben sich
demnach im KM-DSE, wenn mind. 1 pathologisches Segment WBST aufweist, falls die
WBST basal auftritt, müssen zwei direkt angrenzende Segmente pathologisch sein bzw. wenn
mind. 2 pathologische Segmente für die Diagnose „pathologisch“ verlangt wurden.
Abbildung 18 Beurteilungsmodell C für die dem Gefäß mit der mittelgradigen Stenose direkt zugeordneten Segmente
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GmittelSt- Nativ GmittelSt1- KM GmittelSt2- KM GmittelSt3- KM
%
Sensitivität Spezifität Accuracy
51
3.1.2.10. Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente des linken Ventrikels
Für alle 48 Patienten wurde die Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente ermittelt. Durch
Applikation des Kontrastmittels konnte die Anzahl von 121 auf 18 Segmente in Ruhe gesenkt
werden (p< 0,05) und unter maximaler Belastung mit Kontrastmittel von 104 auf 25
Segmente (p< 0,05). Bei 5 der 48 Patienten waren alle Segmente des Stressechokardiogramms
sowohl mit als auch ohne Kontrastmittel ausreichend beurteilbar. (Abbildung 19)
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RUHE-NATIV RUHE-KM STRESS-NATIV STRESS-KM
Anz
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er n
icht
beu
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lbar
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gmen
te
Abbildung 19 Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente des linken Ventrikels mit/ohne
Kontrastmittel in Ruhe und bei Belastung
52
3.2. Myokardszintigraphie- Ergebnisse
Die Perfusionsszintigraphie kam bei 42 Patienten zur Anwendung. Bei 6 Patienten musste aus
Kapazitätsgründen auf eine Szintigraphie verzichtet werden.
Bei 23 der 42 Patienten zeigte sich eine Perfusionsstörung in der Szintigraphie; die übrigen 19
hatten keinen Anhalt für Perfusionsdefizite. 12 der 23 Patienten wiesen auch eine
pathologische fraktionelle Flussreserve von < 0,75 auf.
Die Sensitivität der Perfusionsszintigraphie bei der Erkennung einer koronaren
Herzerkrankung lag bei 92%, die Spezifität bei 60% und die Accuracy bei 69% .
Zusätzlich wurden bei 41 Patienten die Szintigramme nach Perfusionsdefekten im Gefäß mit
der mittelgradigen Koronarstenose nach Perfusionsdefekten ausgewertet. 18 der 41 Patienten
hatten einen positiven Szintigraphiebefund im entsprechenem Gefäß, davon wiesen 10
Patienten auch eine fraktionelle Flussreserve von < 0,75 auf. Drei Patienten mit negativem
Perfusionsbefund zeigten einen positiven Druckdrahtbefund.
Die erhobenen Befunde führten zu einer Sensitivität von 73%, einer Spezifität von 67% und
einer Accuracy von 68% (Abbildung 20).
0
10
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Szinti Szinti- GmittelSt
%
Sensitivität Spezifität Accuracy Abbildung 20 Sensitivität, Spezifität und Accuracy der Szintigraphieuntersuchung
53
4. Diskussion
4.1. Endokarddelineation
Die Echokardiographie stellt eine wichtige Untersuchungsmethode der nichtinvasiven
kardiologischen Diagnostik dar. Der technische Fortschritt der letzten Jahre, insbesondere die
Einführung der harmonischen Bildgebung (Second Harmonic Imaging) und die Entwicklung
transpulmonaler Kontrastmittel, haben die Bildqualität und die Aussagekraft maßgeblich
verbessert. So ist die Diagnose einer koronaren Herzerkrankung von der visuellen
Beurteilbarkeit des Echokardiogramms abhängig. Eine eindeutige Identifikation der
Endokardbegrenzung ist Vorraussetzung für die Interpretation von globalen und regionalen
Wandbewegungsstörungen sowohl in Ruhe als auch unter Belastung [139]. Allerdings
beobachtet man bei bis zu 20% der Patienten eine suboptimale Bildqualität. Häufige Ursachen
sind die Interposition von Lungengewebe (chronische Lungenerkrankungen), Übergewicht
oder Thoraxdeformatitäten. Diese eingeschränkte Beurteilbarkeit besteht häufig trotz
Verwendung der harmonischen Bildgebung, die schallkopfnah nur eine geringe Zunahme der
Endokarddelineation bewirkt. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht,
ob und in welchem Ausmaß die Visualisation des linksventrikulären Endokards durch die
Verwendung der Ultraschallkontrastmittel Optison® bzw. SonoVue® in Verbindung mit
harmonischer Bildgebung während einer stressechokardiographischen Untersuchung
verbessert werden kann.
In der vorliegenden Arbeit konnte die Beurteilbarkeit der linksventrikulären Endokardgrenzen
in Ruhe und unter Dobutaminbelastung durch die Verwendung der Kontrastmittel
Optison®/SonoVue® signifikant (p<0,05) verbessert werden. Die Endokarddelineation
steigerte sich in Ruhe um 39% und während Belastung um 40%. Nach Applikation von
Kontrastmittel konnte somit eine Optimierung des Endokarddelineation-Indexes des linken
Ventrikels (Ruhe 1,55 vs 2,71; Belastung 1,63 vs 2,82) festgestellt werden. Die schon in
anderen Studien berichteteten, darüber hinausgehenden, Verbesserungen der Bildqualität
durch Verwendung von Kontrastmitteln sind unter anderem darauf zurückzuführen, dass im
54
Gegensatz zur vorliegenden Studie entweder nur Patienten mit besonders schlechter
Ausgangsbildqualität in die Untersuchung eingeschlossen wurden oder fundamentale
Bildgebung verwendet wurde [33,100,169]. In unserer Studie wurden dementgegen alle
echokardiographischen Untersuchungen in Second- Harmonic- Imaging durchgeführt, so dass
schon ohne Applikation von Kontrastmitteln bei vielen Patienten eine im Vergleich zu oben
genannten Studien verbesserte Bildqualität zu verzeichnen war. Bereits ohne Kontrastmittel
errechnete sich so ein Endokarddelineations- Index in Ruhe von 1,55 und während Belastung
von 1,63. Aufgrund der weiteren Steigerung durch Kontrastmittel war der
Endokarddelineations-Index sowohl in Ruhe mit 2,71 und während Belastung mit 2,82 sehr
hoch.
Zahlreiche Studien haben die Endokardbegrenzung mittels Fundamental- und Second-
Harmonic- Imaging für die Diagnose von koronaren Herzerkrankungen verglichen.
Übereinstimmend konnte gezeigt werden, dass sich die Bildqualität durch die Verwendung
von harmonischer Bildgebung deutlich verbesserte [14,92,143,154,166,167].
Eine Verbesserung der Bildqualität zeigt sich mit Second- Harmonic- Imaging besonders bei
Patienten mit suboptimalen nativen Echogrammen im Vergleich zur konventionellen
Ultraschalldiagnostik [92,126]. Harmonic Imaging wurde primär für die
Kontrastechokardiographie entwickelt [22].
Bei konventioneller Ultraschalldiagnostik werden vom Transducer nur Frequenzen
empfangen, die auch gesendet werden. Doch im myokardialen Gewebe entstehen auch
harmonische Frequenzen, die durch Harmonic Imaging erfasst werden können.
Die beeinträchtigte Endokardabgrenzbarkeit mit konventioneller Ultraschalldiagnostik
entstehen durch Clutter- und Rauschartefakte sowie Reverberationen zwischen Transducer
und Haut, Rippen, Lunge besonders im Nahfeldbereich [30,157]. Harmonische Frequenzen
entstehen erst ab einer bestimmten Eindringtiefe, so dass die Grundfrequenzen, die die
Artefakte maßgeblich verursachen, vom Transducer herausgefiltert werden. Das lässt sich
dadurch erklären, dass mit zunehmender Eindringtiefe die gesendeten Frequenzen verzerren
und ein Gemisch verschiedener sinusförmiger Schwingungen entsteht. Für die Ausbildung
dieses Effekts ist eine gewisse Durchlaufstrecke im Gewebe erforderlich. Die anterioren und
lateralen Segmente, die tangential zum Ultraschallstrahl liegen und die apikalen Segmente die
55
Schallkopfnah liegen, zeigen durch die Verwendung von Harmonic Imaging im Vergleich zur
konventionellen Ultraschalldiagnostik eine bessere Bildqualität durch die Reduzierung der
Artefakte im Nahfeldbereich. Denoch zeigen auch diese Segmentbereiche, verglichen zu den
Segmenten die Schallkopffern liegen, Clutter- und Rauschartefakte [74,154]. Dieser Effekt
war sowohl in Ruhe als auch unter maximaler Belastung auch in der vorliegenden Studie
nachweisbar. Die Endokarddelineation der lateralen Segmente betrug in Ruhe 1,32 und
während Belastung 1,37, der anterioren Segmenten 1,09 und 1,31 und der apikalen Segmente
0,94 und 1,10. Dies zeigt, dass mit zunehmender Entfernung vom Schallkopf die
Signalintensität durch die einheitlichere Gewebecharakterisik in größeren Eindringtiefen
ansteigt und die Geräusche abnehmen. Dadurch nimmt das Signal- Geräusch- Verhältnis zu
und es entstehen deutlich weniger Streuartefakte als im Nahfeldbereich. Die Folge ist eine
bessere Bildqualität durch Verwendung von Harmonic Imaging und damit eine bessere
Endokarddelineation mit Betonung der basalen und mittleren Segmente verglichen mit den
apikalen Segmenten [87]. Diese Phänome wurden auch in der vorliegenden Studie manifest.
Der Endokarddelineations- Index betrug für die basalen Segmente 1,88 in Ruhe und 1,82
unter Belastung, für die medialen Segmente 1,62 und 1,79 und für die anterior-septalen
Segmente 1,74 und 1,85.
Wie auch in unserer Studie beschrieben, zeigen die folgenden Untersuchungen für die
basalen, medialen und anterior-septalen Segmenten eine bereits durch die Verwendung von
Second-Harmonic Imaging verbesserte Bildqualität im Vergleich zu den anderen
Herzregionen.
Franke et al. zeigten in seiner Arbeit an 103 Patienten mit Verdacht auf eine koronare
Herzkrankheit und mit suboptimaler Bildqualität (>/= 2 mit schlechter Endokardabgrenzung)
die Überlegenheit von Harmonic Imaging gegenüber nativer Bildgebung. Eine besondere
Verbesserung ergab sich in den anterioren, lateralen und mittleren Segmenten. Die Sensitivität
für die Diagnose einer koronaren Herzkrankheit war 64% für fundamentale Bildgebung und
92% für harmonische Bildgebung. Die Spezifität war unverändert 75% für beide Gruppen
[54]. Kornbluth et al. zeigten an 60 Patienten eine Verbesserung mit Harmonic Imaging, die
ebenfalls betont in den lateralen und anterioren Segmenten auftrat [92]. Sozzi et al.
untersuchten an 80 Patienten, wie sich unter einer durch Belastung höheren Herzfrequenz die
Endokardabgrenzbarkeit von Fundamental Imaging im Vergleich zu Harmonic Imaging
56
verhält. Die Auswertung der Daten zeigte eine größere Überlegenheit von Harmonic Imaging
unter Belastung gegenüber in Ruhe. Spencer et al. untersuchten an einem kleinen
Patientenkollektiv von 20 Patienten mit suboptimaler Bildqualität die Endokarddelineation
mit Fundamental- und Harmonic Imaging [154]. Die Bildqualität verbesserte sich auch hier
besonders in den apikalen, lateralen und anterioren Segmenten, die sich aufgrund von
Artefakten in der konventionellen Ultraschalldiagnostik schlecht darstellten.
Verschiedene Untersuchungen mit Kontrastmitteln der ersten Generation wurden in Ruhe
durchgeführt. In zwei großen multizentrischen Studien wurde der Effekt von Albunex
untersucht. Zunächst untersuchte man 71 Patienten mit geringgradigem Hypertonus ohne
begleitende Herzerkrankung, verwendet wurde eine Konzentration von 0,01- 0,12 ml/kg.
Trotz der niedrigen Dosis verbesserte sich die Endokarddelineation bei 63% der Patienten
[48]. In einer größeren Studie mit 175 Patienten wurden Konzentrationen von 0,08- 0,22
ml/kg appliziert, die Bildqualität steigerte sich auf bis zu 93% unter Verwendung von
Harmonic Imaging [33]. Somit scheint die Dosissteigerung zu einer besseren LV-
Kontrastierung beizutragen. Eine andere kleinere Arbeit untersuchte an 42 Patienten die
Endokarderkennung für Nativ- und Kontrastuntersuchungen mittels Harmonic Imaging unter
Verwendung von Levovist. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung durch
Kontrastmittel. Besonders in den apikalen Segmenten erhöhte sich die Endokarddelineation,
hingegen traten in den basalen Segmenten Signalabschwächungen auf [87]. Kasprzak et al.
begründeten die verbesserte Endokardabgrenzbarkeit der apikalen Segmente durch den
reduzierten Effekt von harmonischen Frequenzen im Nahfeldbereich [87]. Frieske et al.
untersuchten an 48 Patienten den Nutzen des Kontrastmittels BY 936, ein aus Phospholipid
verkapseltes Luftbläschen, während der Dobutamin- Belastungsechokardiographie. Die Zahl
nichtauswertbarer Segmente verminderte sich um über 50% sowohl in Ruhe als auch unter
Stressbedingungen. Die Verbesserung war besonders deutlich in den lateralen und anterioren
Segmenten. Die Kontrastmittel der ersten Generation bestehen aus verkapselten Luftbläschen.
Eine durchgehende Opazifikation des linken Ventrikels kann durch Diffusion von Luft aus
den Mikrobläschen eingeschränkt sein, weil aufgrund des reduzierten Querschnitts weniger
harmonische Frequenzen gebildet werden. Gerade bei Patienten mit einem geringen kardialen
Output verringert sich daher die linksventrikuläre Opazifikation erheblich [147]. Außerdem
sind diese Kontrastmittel extrem druckempfindlich; ein hoher Ventrikeldruck während der
57
Systole führt zu Mikrobläschendestruktion, Mikrobläschenkompression oder einer
beschleunigten Diffusion von Luft aus den Bläschen, was eine verminderte Kontrastrierung
zur Folge hat [61,147,158,164].
Kontrastmittel der zweiten Generation, wie in der vorliegenden Arbeit verwendet, enthalten
Perfluoropentan anstatt Luft. Durch das höhere Molekulargewicht diffundiert das Gas
langsamer aus der Kapsel und hat somit eine verlängerte Aktivitätszeit. Die Kontrastmittel
sind stabiler, was eine höhere Signalintensität und somit eine bessere Ventrikelopazifikation
ergibt. Grayburn et al. untersuchten in einer großen multizentrischen Studie 254 Patienten mit
suboptimalen Echokardiogrammen in Ruhe. Die Patienten erhielten Albunex® (0,22ml/kg)
und 30 Minuten später EchoGen® (0,05ml/kg) appliziert. Die Endokarddelineation
verbesserte sich um 88% mit EchoGen und nur um 45% mit Albunex® [69]. In einer zweiten
großen Arbeit bei 203 Patienten mit suboptimaler Bildqualität wurde zwischen Albunex® und
Optison® verglichen. Die Arbeit wurde unter Verwendung von Fundamental Imaging
durchgeführt. Mit Optison® verbesserte sich die Endokardabgrenzbarkeit bei 93% und mit
Albunex® bei 75% der Patienten [31]. Eine Subgruppe dieses Patientenkollektivs, die nur
Patienten mit einer eingeschränkten Linksherz- bzw. Lungenfunktion einschloss, zeigte sich
mit Optison® eine 91%ig und mit Albunex eine 36%ig verbesserte Kontrastrierung des linken
Ventrikels. Das zeigt die deutliche Überlegenheit der Kontrastmittel der zweiten Generation.
Beide Arbeiten untersuchten jedoch nicht den Effekt während einer Belastung.
Einschlusskriterium in der vorliegenden Arbeit waren vornehmlich Patienten mit einer
suboptimalen Bildqualität, was im Vergleich zu einem unselektiven Patientenkollektiv einen
größeren diagnostischen Zugewinn der Kontrastechokardiographie auf der Basis von Second-
Harmonic Imaging erwarten lässt. Malhotra et al. untersuchten die Endokarddelineation mit
Optison® bei Fundamental und Harmonic Imaging. 200 Patienten wurden analysiert, 52 in
der Fundamental- Gruppe und 148 in der Second- Harmonic- Gruppe. In der Fundamental
Gruppe verbesserte sich die Delineation um 56%, mit Harmonic Imaging um 69% [102].
Mittels Harmonic Imaging werden selektiv nur die doppelten Frequenzen zur Bildgebung
weiterverarbeitet. Die Mikrobläschen emittieren neben den eingestrahlten
Ultraschallfrequenzen auch harmonische Frequenzen, wodurch es zu einem
überproportionalen Signalintensitätsanstieg kommt und eine Verbesserung der
Endokarddelineation mit Harmonic Imaging im Vergleich zu Fundamental erreicht wird.
58
In der vorliegenden Studie konnte nach Applikation der Kontrastmittel Optison®/Sonovue®
die Endokardabgrenzbarkeit in Ruhe um 39% (1,55 vs. 2,71) und während
Dobutaminbelastung um 40% (1,63 vs. 2,82) verbessert werden. Die ebenfalls in anderen
Studien durchgeführte Differenzierung nach den einzelnen Herzregionen bestätigte eine
verbesserte Endokarderkennbarkeit inbesondere in den lateralen, anterioren und apikalen
Segmenten, die häufig ohne Kontrastmittel eine suboptimale Bildqualität aufweisen [87,106].
Die lateralen Segmente zeigten in Ruhe eine Steigerung der Endokarddelination um 46%
(1,32 vs. 2,71) und unter Belastung um 51% (1,37 vs. 2,90). In den anterioren Segmenten
ergab sich eine Verbesserung um 50% (1,09 vs. 2,58) in Ruhe und um 46% (1,31 vs. 2,69)
unter Belastung, die Abgrenzbarkeit der apikalen Segmente steigerte sich in Ruhe um 56%
(0,94 vs. 2,63) und unter Stress um 58% (1,10 vs. 2,82). Der hohe Endokarddelineations-
Index durch Kontrastmittelgabe lässt sich durch die physikalischen Effekte von
Mikrobläschen im akustischen Feld erklären. Die Signale (Backscatter) von Mikrobläschen
sind höher, als die Signale die vom Gewebe abgegeben werden. Die deutliche Verbesserung
vor allem in den anterioren, lateralen und apikalen Segmenten resultiert aus der
eingeschränkten Beurteilung dieser Wandabschnitte im nativen Echokardiogramm verglichen
mit anderen Wandabschnitten. Weiterhin zeigte sich ein höherer Endokarddelinations- Index
nach Kontrastmittelgabe während der Belastung (apikal 2,82, medial 2,85 und basal 2,80) im
Vergleich zu den Ruheaufnahmen (apikal 2,63, medial 2,78, basal 2,71). Dieses Phänomen
lässt sich am ehesten durch das erhöhte Herzvolumen und die schnellere Lungenpassage
während der Belastung erklären. Die verbesserte Endokarddetektion in den anterioren und
apikalen Segmenten führt zu einer gesteigerten Aussagekraft für das Versorgungsgebiet des
RIVA verglichen mit den anderen beiden Koronargefäßen. In Ruhe ergab sich eine Steigerung
für das RIVA- Versorgungsgebiet von 45% (1,33 vs. 2,68) und unter Belastung von 44%
(1,48 vs. 2,81). Im RCA- Versorgungsgebiet ergab sich mit 2,17 auf 2,82 in Ruhe und von
2,12 auf 2,84 unter Belastung die verhältnismäßig geringste Verbesserung (p<0,05). Dies
kann vor allem auf die schon unter Nativbedingungen relativ gute Darstellbarkeit
zurückgeführt werden.
Die gewonnen Ergebnisse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den Daten anderer
Arbeitsgruppen. Rainbird et al. zeigten in ihrer Arbeit an 300 Patienten, dass sich durch den
Einsatz des Kontrastmittels Optison® die Endokardbeurteilung in Ruhe und unter Belastung
59
verbesserte. Falcone et al. untersuchten an 30 Patienten den Effekt von Albunex in Ruhe und
unter Belastung. In dieser Arbeit zeigte sich bei 50% der Segmente eine gute
Endokarddelineation in Ruhe und bei 77% unter Dobutamin- Belastung. Porter et al.
untersuchten die Endokarddelineation mit Dextrose- Albumin während einer Dobutamin-
Belastungsechokardiographie. Die Endokardbegrenzung verbesserte sich in Ruhe um 63%
und unter Belastung um 92%. Für die Auswertung wurde jedoch nur der apikale 4-
Kammerblick analysiert. Deshalb sollten die sehr guten Ergebnisse kritisch betrachtet werden,
da unter Dobutaminbelastung besonders die lateralen Segmente eine Verbesserung zeigen
[127]. Die ausgeprägtere Verbesserung der Endokarddelineation unter Belastung wurde mit
dem unter Belastung erhöhten Herzzeitvolumen und der damit schnelleren Lungenpassage
erklärt. Da in Ruhe das kardiale Minutenvolumen geringer ist und das Kontrastmittel eine
längere Zeit benötigt, um den linken Ventrikel zu erreichen, kann vermehrt Luft aus den
Mikrobläschen diffundieren. Damit vermindert sich der Querschnitt, was zu einer kleineren
Angriffsfläche für den Ultraschall führt [41,58]. Dieses Phänomen ist auch bei Patienten mit
pulmonalem Hypertonus oder vermindertem Herzminutenvolumen zu beobachten. Außerdem
ist Kontrastmittel dem Ultraschallstrahl in Ruhebedingungen oder bei systolischer
Dysfunktionen verlängert ausgesetzt, was zu einer vermehrten Destruktion von
Mikrobläschen führt. Dolan et al. untersuchten 229 Patienten, von denen 117 mit schlechter
Bildqualität Optison® während der Belastungsuntersuchung erhielten. Diese wurden mit 112
Patienten mit guter Bildqualität verglichen, welche kein Kontrastmittel erhielten. Die
Endokarddelineation verbesserte sich bei Patienten, die Optison® erhielten, besonders unter
Belastung. Die Sensitivität, Spezifität und Treffsicherheit gegenüber einer angiographisch
Beurteilung einer koronaren Herzerkrankung war in beiden Gruppen jedoch nicht signifikant
verschieden [44]. Mit einem Kontrastmittel der 2. Generation (BY963®) untersuchten
Schnaack et al. an 36 Patienten die Endokardabgrenzbarkeit, Wandbewegungsstörungen und
die Interobserver- Variabilität. In die Studie wurden nur Patienten mit schlechter Bildqualität
eingeschlossen. Die Endokardabgrenzbarkeit verbesserte sich in Ruhe signifikant von 14.1
auf 20.7 und während Belastung von 14.6 auf 21.7. Auch die Beurteilung von
Wandbewegungsstörungen und die Interobserver- Übereinstimmung konnte mit
Kontrastmittel verbessert werden [142].
60
Nicht immer ist die Indikation für den Einsatz von Kontrastmitteln gegeben. Wenn die
Bildqualität schon ohne Kontrast ausreichend ist, kann es durch Kontrastmittelapplikation zu
einer Verschlechterung kommen. Denn das Gewebe sendet auch ohne Kontrastmittel
harmonische Frequenzen ab, welche mit Steigerung der Schallenergie zunehmen. Dadurch
kann die Abgrenzung zwischen Myokardgewebe und linksventrikulärem Kavum erschwert
sein [13]. Außerdem können unerwünschte Artefakte wie Verschattungen und
Schallabschwächungen auftreten. Nach den Empfehlungen der American Society of
Echocardiography sollte daher erst dann ein Kontrastmittel verabreicht werden, wenn zwei
oder mehr Wandsgmente nicht einsehbar sind [7].
Auch eine initiale Bolusapplikation führt zu einem intensiven Ultraschallbackscatter, wodurch
es zu einer Attenuation (Schallabschwächung) kommt [88]. Demzufolge kann das
Echokardiogramm zu diesem Zeitpunkt nicht adäquat beurteilt werden. Die
Kontrastmittelkonzentration wird danach durch schnelle Destruktion der Mikrobläschen
vermindert. Da damit nachfolgend ein nur kurzes Zeitfenster zur echokardiographischen
Beurteilung verfügbar ist, kann dies für eine gute Darstellung nicht zureichend sein. Eine
langsame Bolusinjektion über 1 bis 2 Minuten verbessert hingegen die Bildqualität des linken
Ventrikels, die Attenuation ist vermindert. Eine kontinuierliche Infusion des Kontrastmittels
verringert ebenfalls die Schallabschwächung den linken Ventrikel betreffend [134]. Für die
Infusion sind nur Kontrastmittel der zweiten Generation geeignet, weil diese durch die höhere
Stabilität immer noch eine optimale Anreicherung im linken Ventrikel erreichen. Durch eine
Infusion kann damit die diagnostische Beurteilung verbessert werden. Außerdem kann auch
der Untersucher selbst die Infusion starten, im Gegensatz zu einer Bolusapplikation.
Allerdings ist für die Infusion ein besonderer apperativer Aufwand sowie eine größere KM-
Menge notwendig. Weniger kostspielig ist die Begrenzung der Kontrastmittelinfusion bzw.
die Gabe von Kontrastmittelboli für die jeweilige Aufnahme in Ruhe, einem ausgewählten
Intermediärstadium und während der maximalen Belastung. In der vorliegenden Studie wurde
das Kontrastmittel Optison® als Bolus injiziert und führte zu einer starken Kontrastierung
und im Verlauf zu einer guten Opazifikation des linken Ventrikels.
61
Durch die Verwendung von Kontrastmitteln und der daraus resultierenden verbesserten
Endokardbeurteilung, ergeben sich deutlichere Übereinstimmungen verschiedener
Untersucher bei der Interpretation von gleichen Echokardiogrammen.
Frieske et al. zeigten, daß ohne Kontrastmittel eine geringere Inter- Observer-
Übereinstimmung (68,8%) bei der Bewertung von Dobutamin- Stressechokardiogrammen im
Vergleich zur Verwendung von Kontrastmitteln (79,2%) existiert. Der Kappa- Koeffizient
stieg von 0,38 ohne Kontrastmittel auf 0,58 mit Kontrastmittel [55]. In einer anderen Studie
verbesserte sich die Inter- Observer- Übereinstimmung von 84% (k= 0,78) ohne
Kontrastmittel auf 95% mit Optison® (k= 0,94) [102]. In einer multizentrischen Studie mit
Sonovue® wurden 172 Patienten mit unzureichender Bildqualität mit und ohne Kontrastmittel
unter Ruhebedingungen untersucht. Diese Studie zeigte, dass die Kombination von Harmonic
Imaging und Kontrastmittel die größte Inter- Observer- Übereinstimmung erbrachte [82].
Zamorano et al untersuchten, wie sich die Übereinstimmung eines erfahrenen Kardiologen in
der Interpretation von Stressechokardiogrammen durch Verwendung eines Kontrastmittels
veränderte, wenn der Kollege zuvor nur Erfahrung in der Beurteilung von
Ruheechokardiogrammen hatte. Die Übereinstimmung war ohne Kontrastmittel niedrig
(Kappa-Index 0,58). Nach Applikation eines Kontrastmittels verbesserte sich der Kappa-
Index auf 0,83. Die Studie zeigten, dass durch die Verwendung von Kontrastmitteln die
Trainingsphase für Untersucher verkürzt werden kann [169].
In der vorliegenden Studie wurde auch die Anzahl der nicht beurteilbaren Segmente in jeder
Phase bzw. Bildgebungsmodalität ermittelt. Ohne Kontrastmittel betrug die Anzahl nicht
auswertbarer Segmente bei den untersuchten 48 Patienten 123 in Ruhe und 95 unter
Belastung. Nach Applikation von Kontrastmittel waren in Ruhe nur noch 18 Segmente und
unter Belastung 25 Segmente nicht beurteilbar. Damit verringerte sich die Anzahl nicht
beurteilbarer Segmente signifikant durch die Verwendung der Kontrastmittel
Optison®/Sonovue®. Hierdurch wurde eine für die Befundbeurteilung der
Wandbewegungsstörungen größere Sicherheit erreicht, die sich in unserer Studie durch den
Vergleich der diagnostischen Genauigkeit mit und ohne Kontrastmittel widerspiegelte.
62
Bei der Stressechokardiographie sollte wegen des zeitlichen und apperativen Aufwandes auf
eine gute Bildqualität und vollständige Abgrenzung der Endokardgrenzen geachtet werden.
Die Applikation eines Kontrastmittels bewirkt keine wesentliche Verlängerung der
Untersuchung. Auch ein ein venöser Zugang muß bei einer pharmakologischen Belastung
ohnehin gelegt werden. Eine gute Bildqualität ist die Vorraussetzung für die Beurteilung der
Wandbewegungsstörung und der daraus resultierenden diagnostischen Genauigkeit zur
Aufdeckung einer funktionell bedeutsamen Koronarerkrankung. In dieser Studie konnte
diesbezüglich gezeigt werden, dass durch den Einsatz der Kontrastmittel Optison®/Sonovue®
eine Verbesserung der Endokardabgrenzbarkeit erreichbar ist.
4.2. Wandbewegungsanalyse
Die regionalen Wandbewegungsstörungen des linken Ventrikels sind ein sensitiver und
spezifischer Marker für die Beurteilung der hämodynamischen Relevanz einer koronaren
Herzkrankheit. Die Stressechokardiographie hat sich durch die unkomplizierte
Durchführbarkeit als eine weit verbreitete Standardmethode zur Erfassung der
linksventrikulären Funktion im klinischen Alltag etabliert.
Die Stressechokardiogramme werden semiquantitativ interpretiert, wobei
Wandbewegungsstörungen bestimmten Myokardsegmenten zugeordnet werden. Das 16
Segmentmodell der American Society of Echocardiography (ASE) hat sich für die
Beurteilung durchgesetzt. Die Wandbewegungsstörungen sollten exakt den entsprechenden
Segmenten zugeordnet werden, um neben dem Schweregrad auch die Ausdehnung der
Wandbewegungsstörung zu bewerten. Die Beurteilung der Stressechokardiogramme ist
subjektiv und von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. Selbst bei erfahrenen
Untersuchern ist die visuelle Beurteilung mit einer beträchtlichen Intra- und Inter- Observer-
Variabilität verbunden. Hoffmann et al. untersuchten in einer multizentrischen Studie an fünf
Zentren mit erfahrenen Untersuchern die interinstitutionelle Übereinstimmung bei der
Befundung von Dobutamin- Stressechokardiogrammen ohne Verwendung von
Kontrastmitteln. Die Verwendung unterschiedlicher Auswahlkriterien und die geringe
63
Übereinstimmung bei der Aquisition der Daten führten zu einer niedrigen Übereinstimmung
der verschiedenen Einrichtungen. Bei einer suboptimalen Endokarderkennbarkeit zeigte sich
eine erhöhte Variabilität in der Interpretation durch unterschiedliche Untersucher und führte
zu einer geringen diagnostischen Genauigkeit. Die fehlenden Übereinstimmungen schwankten
stark und erreichten bis zu 43% bei schlechter Bildqualität. Die Inter- Observer-
Übereinstimmungen innerhalb von Institutionen zeigten bessere Ergebnisse, wenn einheitliche
Beurteilungskriterien vorlagen [77]. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Standardisierung für
die Beurteilung von Echokardiogrammen notwendig ist. Das Ziel ist es daher, eine zu
vereinheitlichende quantitative Auswertmethode für die Lokalisation und Ausdehnung von
ischämischem Myokard zu finden. In einer zweiten Studie zeigte Hoffmann et al., dass durch
eine Standardisierung der Beurteilungkriterien und durch eine einheitliche Aufzeichnung der
Stressechokardiogramme die Inter- Observer- Variabilität gesenkt werden kann. Trotzdem
bestehen immer noch Unterschiede in der Beurteilung wenn die Bildqualität schlecht ist und
wenn nur geringe Wandbewegungsstörungen vorliegen. Die Beurteilung von subtilen
Änderungen von Wandbewegungen, wie zum Beispiel einer Akinesie in Ruhe, die während
der Belastung in eine Hypokinesie übergeht, ist mit großen Fehlern belastet [77,168]. Die für
die Auswertung anstatt von Videoaufnahmen verwendeten digitalen Bilder verbessern hier
nachweislich die Beurteilung von Echokardiogrammen [4,26].
Unklar ist derzeit noch, ob kontrastverstärkte Stressechokardiogramme abweichend von den
Kriterien für native DSE interpretiert werden müssen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es
daher, optimale Beurteilungskriterien für kontrastverstärkte Stressechokardiogramme vor dem
Hintergrund der FFR zu identifizieren.
Als Referenzmethode kam die Druckdrahtmessung mit der Berechnung der fraktionellen
Flussreserve zur Anwendung, die zu den Befunden der Kontrastechokardiographie in
Beziehung gesetzt wurde. Mit Berechnung der FFR kann der funktionelle Stenosegrad einer
Koronararterie ermittelt werden, gerade bei Patienten mit einer mittelgradigen Stenose kann
so eine sichere Diagnose des Schweregrades der KHK gestellt werden. Obwohl die
Berechnung der fraktionellen Flussreserve im Vergleich zur Stenosebeurteilung durch
Koronarangiographie deutliche Vorteile hat, zeigt auch die fraktionelle Flussreserve in
seltenen Fällen Limitationen. Dies ist z.B. bei Veränderungen der kleinen intramyokardialen
Gefäße (small vessel disease), die distal der epikardialen Koronargefäße liegen, der Fall.
64
Durch den erhöhten Gefäßwiderstand der veränderten intramyokardialen Gefäße kommt es
nach pharmakologischer Vasodilatation zu einem geringeren Anstieg des Blutflusses in den
Koronargefäßen [35,37]. Folglich kann der Schweregrad der Stenose unterschätzt werden, da
der geringere koronare Blutfluß mit einem geringen Druckgradienten korreliert [38]. Ein
zweiter wichtiger Gesichtspunkt ist, dass sich bei Patienten mit vorrausgegangenem
Myokardinfarkt der koronare Blutfluß im betroffenen Territorium verändert. In Abhängigkeit
von der Größe des betroffenen Myokards verringert sich der koronare Blutfluss umgekehrt
proportional. So kann bei einer vergleichbaren Koronarstenose ein noch vitales Herz eine
niedrigere FFR als das durch einen Myokardinfarkt geschädigte Herz haben, da der
Druckgradient durch den verminderten koronaren Blutfluss im infarktgeschädigten Herzen
verringert ist. Desweiteren zeigen die Koronargefäße im betroffenen Territorium ein
geringeres Ansprechen auf die pharmakologische Stimulation, woraus eine nur submaximale
Dilatation der Gefäße resultiert [38].
Insgesamt wurde die Messung der FFR jedoch sowohl in Bezug auf die Prognoseeinschätzung
als auch auf die diagnostische Wertigkeit in zahlreichen Studien an verschiedenen
Patientengruppen validiert und stellt eine äußerst robuste Methode zur Beurteilung von
fraglich signifikanten Koronarstenosen dar. Pijls et al. untersuchten die Wertigkeit der FFR
im Vergleich zur SPECT, dem Belastungs- EKG und der Stressechokardiographie an 45
Patienten mit einer Eingefäßerkrankung und ohne stattgehabten Myokardinfarkt. Mindestens
eine nichtinvasive Untersuchung war positiv, wenn die FFR< 0,75 als Grenzwert für eine
reversible Ischämie gewertet wurde. Es ergab sich eine Sensitivität von 80%, eine Spezifität
von 100% und eine diagnostische Genauigkeit von 93% [122]. Eine weitere Studie bestätigte
bei Patienten mit einer 2- Gefäßerkrankung, die sich einer Szintigraphieuntersuchung
unterzogen, eine FFR< 0,75 mit einer Sensitifität von 69% und Spezifität von 79% als besten
Wert [27]. Bruyne et al. untersuchten 57 Patienten mit kürzlich erlittenen Myokardinfarkt (>6
Tage) mittels SPECT. Es zeigte sich eine Sensitivität von 82% und Spezivität von 87%, wenn
die FFR< 0,75 war [161].
Die dynamische Belastung ist die gebräuchlichste Methode zur Stressechokardiographie bei
Verdacht auf eine koronaren Herzerkrankung [79,136,137]. Die für diese Methode in der
Literatur angegebenen Werte liegen zwischen 71% und 87% für die Sensitivität und zwischen
65
62% und 88% für die Spezifität [2,60,97,111,138]. Ein limitierender Faktor der Untersuchung
basiert auf der Art der Belastung. Viele Patienten sind bei dynamischer Belastung mittels
Fahrradergometrie die isolierte Beinarbeit nicht gewohnt und noch bevor eine kardiovaskuläre
Ausbelastung erreicht wird, brechen die Patienten die Untersuchung ab. Falsch- negative
Befunde sind auf unzureichende Ausbelastungsherzfrequenz oder das Vorliegen einer Ein-
Gefäßerkrankung oder einer mittelgradigen Stenose zurückzuführen [8,104]. Ist die erzielte
Herzfrequenz geringer als 85% der altersentsprechenden Zielfrequenz, können daher nahezu
keine diagnostischen Schlussfolgerungen gezogen werden.
In der vorliegenden Studie erfolgte die pharmakologische Belastung mittels Dobutamin.
Infolge der Applikation von Dobutamin traten während der Untersuchung bei 6 Patienten
kurzzeitige Nebenwirkungen auf. 8 Patienten berichteten über Schwindel, Kopfschmerzen
und Palpationen. Außerdem kam es bei weiteren 12 Patienten zu einem thorakalen
Engegefühl, welches nach Beendigung der Belastung rückläufig war. In 5 Fällen kam es
aufgrund thorakelem Endegefühl zu einem Abbruch der Untersuchung. Somit traten keine
schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.
Die Ergebnisse sind vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Studien [60,67,111,122].
Die Stressechokardiogramme ohne Verwendung von Kontrastmittel wurden nach den
standardisierten Richtlinien von Hoffmann et al. interpretierten. Ein Stressechokardiogramm
wird pathologisch gewertet, wenn sich mindestens ein Segment während der Belastung
verschlechtert. Falls ein basales Segment betroffen ist, muss ein direkt angrenzendes Segment
ebenfalls eine neue oder eine sich verschlechternde Wandbewegungsstörung aufweisen.
Für Stressechokardiographie mit Verwendung von Kontrastmitteln existieren keine
standardisierten Befundungsrichtlinien. In dieser Studie analysierten wir verschiedene
Beurteilungskriterien (Beurteilungsmodell A, B und C). Diese zeigten übergreifend für alle
Segmente des linken Ventrikels, wie auch für die vom Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
(GmittelSt) versorgten Segmente eine hohe diagnostische Genauigkeit. Die
Beurteilungsmodelle wurden nochmals nach verschiedenen Kriterien für die WBST
differenziert.
Vitales Gewebe bzw. eine kontraktile Reserve ist echokardiographisch definiert als eine
systolische Wanddickenzunahme unter inotroper Stimulation. Entsprechend bewertet das
Beurteilungsmodell A alle Echokardiogramme als pathologisch, die neu induzierte und/ oder
66
zunehmende WBST zeigen. Die Beurteilung von Wandbewegungsstörungen bei Patienten mit
einem primär normalen Myokard unter Ruhebedingungen und neu aufgetreten
Wandbewegungsstörungen unter Belastung ist leichter als die Erkennung einer
Verschlechterung von Dyssynergien eines bereits abnormen Ruheechokardiogramm unter
Belastung. Aus diesem Grund wurden unter Belastung gleichbleibende
Wandbewegungsstörungen beim Beurteilungsmodell B zusätzlich pathologisch gewertet. Das
Beurteilungsmodell B bewertet somit neu induzierte, zunehmende und/ oder gleichbleibende
WBST als pathologisch. Das Beurteilungsmodell C unterteilt das Patientenkollektiv und
bewertet Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt nach Beurteilungsmodell A und
Patienten ohne Myokardinfarkt nach Beurteilungsmodell B. Da bei Patienten mit
vorausgegangenem Myokardinfarkt im Nekroseareal belastungsunabhängige und damit
gleichbleibende Wandbewegungsstörung aufweisen, haben wir diese Unterteilung für das
Kollektiv vorgenommen. Bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt werden nur
neu induzierte und/ oder zunehmende Wandbewegungsstörungen pathologisch gewertet. Bei
Patienten ohne Myokardinfarkt werden zusätzlich gleichbleibende WBST pathologisch
gewertet. Die Beurteilungsmodelle (A, B und C) wurden nochmals für alle Segmente des
linken Ventrikels und für die vom Gefäß mit der mittelgradigen Stenose versorgten Segmente
bewertet. Zusätzlich wurden die Echokardiogramme nach der Anzahl der WBST
aufweisenden Segmente klassifiziert, wobei die Differenz alle Segmente1- KM, GmittelSt1-
KM und genau GmittelSt1- KM bedeutet, dass das Echokardiogramm pathologisch gewertet
wird, wenn ein Segment neu induzierte und/ oder eine zunehmende WBST aufweist. Die
Beurteilungskriterien Segmente2- KM, GmittelSt2- KM und genau GmittelSt2- KM sagen
aus, dass, falls die WBST basal auftritt, zwei direkt aneinander angrenzende Segmente
pathologisch sein müssen, um die Untersuchung pathologisch zu werten. Die Bewertung alle
Segmente3- KM, GmittelSt3- KM bzw. genau GmittelSt3- KM bedeutet, dass mindestens 2
direkt aneinander angrenzende Segmente pathologisch sein müssen.
Die größte diagnostische Genauigkeit ergab sich, wenn mindestens zwei direkt aneinander
angrenzender Segmente (alle Segmente3- KM) pathologisch waren. Das Ergebnis ist für alle
drei unterschiedlichen Bewertungsmodelle (A, B und C), die den gesamten linken Ventrikel
berücksichtigen, zutreffend.
67
Für die Beurteilung, dass alle induzierten und sich verschlechternden
Wandbewegungsstörungen eines Echokardiogramms (Beurteilungsmodell A) pathologisch
gewertet werden, errechneten sich folgende Ergebnisse: die Sensitivität betrug 71%, die
Spezifität 77% und die Accuracy 76%. Ohne Kontrastmittel zeigte sich im Vergleich hierzu
eine Sensitivität von 50%, eine Spezifität von 71% und eine Accuracy von 64%. Bei der
Hälfte der Patienten bestand keine Kongruenz der falsch positiven Befunde bei Erhebung mit
bzw. ohne Kontrastmittel. Für das Beurteilungsmodell B errechnete sich die größte
diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität von 86%, einer Spezifität von 74% und einer
Accuracy von 78%. Ohne Kontrastmittelapplikation betrug die Sensitivität 64%, die Spezifität
55% und die Accuracy 58%.
Beim Beurteilungsmodell C betrug die Sensitivität 86%, die Spezifität 74% und die Accuracy
78%. Ohne Kontrastmittel war die Sensitivität 64%, die Spezifität 55% und die Accuracy
58%.
Nach stattgehabtem Myokardinfarkt war die Spezifität bei der Beurteilung einer koronaren
Herzerkrankung für die Stressechokardiographie vermindert. Bei 7 Patienten mit
vorrausgegangenem Myokardinfarkt zeigten sich WBST im Echokardiogramm, die
Refenenzmethode zeigte eine FFR > 0,75 und wurde als nicht pathologisch eingestuft. Dies
kann zum einen an einer ausgedehnten Narbenbildung liegen, die keinerlei
Periinfarktischämie mehr entstehen lässt, zum anderen an der erschwerten Erkennung einer
Ischämie im Periinfarktgewebe. Jeder der 7 Patienten zeigte zusätzlich in der
Koronarangiographie eine Mehrgefäßerkrankung. Im Patientenkollektiv ohne stattgehabten
Myokarddinfarkt zeigte sich demgegenüber nur bei einem Patienten ein pathologisches
Echokardiogramm bei einer normalen FFR. Die Ergebnisse zeigen, dass für die Erkennung
einer hämodynamisch relevanten KHK die Spezifität insbesondere für Patienten mit
stattgehabten Myokardinfarkt und einer Mehrgefäßerkrankung vermindert ist.
Möglicherweise wäre eine Verschiebung der Grenze für einen als pathologisch gewerteten
Befund, zum Beispiel auf eine FFR von 0,85, bei diesen Patienten angebracht. Die Basis für
diese Überlegung ist die Tatsache, dass gerade bei Patienten mit vorausgegangenem
Myokardinfarkt der koronare Blutfluß im betroffenen Infarktareal verändert ist und die FFR
unterschätzt werden kann. Für dieses Patientenkollektiv hätte sich, retrospektiv betrachtet,
eine Verbesserung der Spezifität ergeben, da 4 von den 7 Patienten eine FFR < 0,85 zeigten.
Desweiteren wird hier auch der limitierende Faktor dieser Untersuchungstechnik deutlich, der
68
auf die subjektive Beurteilung von WBST angewiesen ist, die gerade bei diesem komplexen
Patientenkollektiv mit mittelgradigen Koronarstenosen schwierig ist. 3 Patienten wiesen ein
falsch negatives Streßechkardiogramm auf, einer von den drei Patienten hatte einen
stattgehabten Myokardinfarkt. Weitere 22 Patienten zeigten schon in Ruhe WBST, was
gerade bei der subjektiven Beurteilung dieser Untersuchungsmethode einen limitierenden
Faktor darstellt.
Die Dobutamin- Stressechokardiographie mit Verwendung eines Kontrastmittels ist der
nativen Untersuchung bei der Erkennung stressinduzierter Wandbewegungsstörungen bei
Patienten mit einer mittelgradigen Koronarstenose deutlich überlegen. Die besten Ergebnisse
konnten mit dem Beurteilungsmodell B und C erreicht werden. Die Sensitivität konnte mit
Kontrastmittel von 64% auf 86%, die Spezifität von 55% auf 74% und die Accuracy von 58%
auf 78% gesteigert werden. Die verschiedenen Beurteilungskriterien (alle Segmente1- KM vs.
alle Segmente3- KM) zeigen mit der Maßgabe, dass mindestens 2 Segmente pathologisch sein
müssen, eine deutliche Verbesserung der Spezifität (48% vs. 74%) und im Vergleich nur eine
geringere Verminderung der Sensitivität (93% vs. 71%).
Zusammenfassend kann aus den gewonnenen Ergebnissen gefolgert werden, dass es die nach
KM- Applikation verbesserte Bildqualität ermöglicht, zwei anstatt wie bei nativer
Untersuchung nur ein pathologisches Segment für die Annahme einer signifikanten
Koronarstenose zu fordern. Hierdurch erhöht sich vor allem die Spezifität der Methode.
Die verschiedenen Bewertungsmodelle zeigen, dass sich die diagnostische Genauigkeit
deutlich verbessert, wenn auch gleichbleibende Wandbewegungsstörungen pathologisch
gewertet werden. Die Sensitivität steigerte sich deutlich (71% vs. 86%) und die Spezifität
wiederum verminderte sich nur geringfügig (77% vs. 74%).
Die dem Gefäß mit der, in der Koronarangiographie ermittelten, mittelgradigen Stenose
zugeordneten Segmente wurde ebenfalls anhand der drei unterschiedlichen
Beurteilungsmodelle analysiert. Die entsprechenden Segmente wurden nach zwei
unterschiedlichen Bedingungen differenziert. Entweder mussten die pathologischen
Segmente direkt dem Gefäß zugeordnet bzw. direkt hieran angrenzende Segmente sein. Oder
es wurden nur Segmente analysiert, die aussschließlich direkt dem Gefäß zugeordnet waren.
69
Für die Beurteilung, dass die pathologischen Segmente direkt dem Gefäß zugeordnet bzw.
direkt hieran angrenzende Segmente sein sollten, ergaben sich für das Beurteilungsmodell A
folgende Ergebnisse. Die Auswertung GmittelSt3- KM zeigte mit 76% die größte
diagnostische Genauigkeit, eine Sensitivität von 71% und eine Spezifität von 71%. Im
Vergleich hierzu wurde für genau GmittelSt3- KM eine Sensitivität von 42%, eine Spezifität
von 87% und eine Accuracy von 73% berechnet. Aufgrund der niedrigen Sensitivität eignet
sich damit die Methode in dieser Studie nur begrenz zur Diagnostik einer koronaren
Herzkrankheit. Die geringe Sensitivität lässt sich am ehesten dadurch erklären, dass nur
Segmente, welche direkt vom stenosierten Gefäß versorgt wurden, in die Beurteilung
einflossen. Die Anzahl der so beurteilbaren Segmente ist gering, was die niedrige Sensitivität
und hohe Spezifität am ehesten erklären könnte. Nur neue oder sich verschlechternde WBST
wurden pathologisch gewertet. Da aber gerade die vom Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
versorgten Segmente schon in Ruhe bei der Mehrzahl der Patienten WBST aufweisen, ist
gerade hierdurch eine deutlich schwierigere Beurteilung bei diesem Modell problematisch.
Für das Beurteilungsmodell B ergaben sich die besten Ergebnisse für GmittelSt3- KM. Die
Sensitivität betrugt 86%, die Spezifität 74% und die Accuracy 78%. Für die Beurteilung
genau GmittelSt1- KM ergab sich eine Sensitivität von 79%, eine Spezifität von 74% und eine
Accuracy von 76%. Die besseren Ergebnisse im Vergleich zu dem Beurteilungsmodell A
erklären sich am ehesten durch das zusätzliche Kriterium, dass auch gleichbleibende WBST
pathologisch gewertet wurden. Der Hintergrund ist, dass wie die Mehrzahl der Patienten
schon in Ruhe WBST aufweist, die die Beurteilung von Dyssynergien erschweren.
Auch für das Beurteilungsmodell C errechnete sich wieder die größte diagnostische
Genauigkeit für GmittelSt3- KM. Die Sensitivität betrug 86%, die Spezifität 74% und die
Accuracy 78%.
Die übereinstimmenden Ergebnisse von Beurteilungsmodell B und C erklären dadurch, dass
jeweils 2 Patienten mit und 2 Patienten ohne Myokardinfarkt gleichbleibende
Wandbewegungsstörung aufzeigten und sich die unterschiedlichen Bewertungskriterien des
Beurteilungsmodells C sich somit gegeneinander aufheben. Trotzdem scheint die
unterschiedliche Beurteilung von WBST in Ruhe für Patienten mit und ohne abgelaufenen
Infarkt sinnvoll zu sein, da für die WBST ein jeweils anderer pathphysiologischer
70
Hintergrund gegeben ist. Allerdings muß die Relevanz einer solchen Unterscheidung an einer
größeren Population untersucht werden.
In einer großen Arbeit mit 2246 Patienten wurde die Sensitivität, Spezifität und Accuracy zur
Erkennung einer koronaren Herzerkrankung anhand von 28 Studien, die eine Belastung mit
Dobutamin durchführten, errechnet. Die Sensitivität variierte von 54% bis 100%, die
Spezifität von 60% bis 94%. Diese Varianz kann durch unterschiedliche Patientenanzahlen,
den Einschluß von Patienten mit Ein- und Mehrgefäßerkrankungen, unterschiedliche
Dosierungen von Dobutamin, Einschluß von Patienten mit und ohne abgelaufenen
Myokardinfarkt, die Einnahme von Betablockern und vor allem auch die unterschiedliche
Definition für die Signifikanz einer Koronarstenose erklärt werden. Die Untersuchungen
zeigten für Patienten mit einer Mehrgefäßerkrankung eine höhere Sensitivität als für Patienten
mit einer Eingefäßerkrankung, da weniger geschädigtes Myokard vorhanden ist [104,137].
Die durchschnittliche Sensitivität lag übergreifend bei 80%, die Spezifität bei 84% und die
Accuracy bei 81%. Diese relativ gute diagnostische Wertigkeit mag vor allem darauf beruhen,
dass auch Patienten mit fehlender oder hochgradiger KHK eingeschlossen wurden, bei denen
ein normales Wandbewegungsmuster bzw. eindeutige Wandbewegungsstörungen klar zum
Ausdruck kam. Zudem wurden in den publizierten Studien in der Regel nur Patienten mit
guter echokardiographischer Darstellbarkeit eingeschlossen. Elhendly et al. untersuchten an
170 Patienten die diagnostische Genauigkeit zur Beurteilung einer koronaren Herzerkrankung
anhand von Wandbewegungsstörungen des gesamten linken Ventrikels und nochmals
unterteilt nach einer vom Koronargefäß versorgten Region [46]. Als Referenzmethode diente
die Koronarangiographie (eine Koronarstenose von >50% wurde als pathologisch gewertet).
Es zeigte sich eine Sensitivität von 70%, eine Speziftät von 74% und eine diagnostische
Genauigkeit von 71%. Die Differenzierung nach WBST entsprechend der Versorgungsregion
einzelner Koronargefäße für die Diagnose einer KHK zeigte eine deutliche Überlegenheit für
die Region des RIVA verglichen mit RCA und RCX (Spezifität 63% vs 33%, 37%). Frühere
Studien zeigen ebenfalls eine geringere Sensitivität von WBST der Regionen von RCA und
RCX im Vergeich zur isolierten Betrachtung des RIVA- Versorgungsgebietes [73]. Zu
erklären sind die Ergebnisse am ehesten durch das deutlich größere Versorgungsgebiet des
RIVA im Vergleich zu RCA und RCX.
71
In den meisten Arbeiten wurde die Koronarangiographie als Goldstandard herangezogen.
Aber auch sie ist in der Aussage limitiert, da das zweidimensionale Luminogramm nicht
genau der dreidimensionalen Koronararchitektur entspricht. Außerdem kann der ermittelte
Stenosegrad eines Koronargefäßes nicht exakt mit der hämodynamischen Auswirkung ins
Verhätnis gesetzt werden. Dementsprechend wird eine signifikante Koronarstenose in den
Arbeiten unterschiedlich definiert. Während in den meisten Studien Koronarstenosen von
mindestens 50% als signifikant definiert wurden, setzten andere Untersucher teilweise eine
Stenose von mindestens 70% voraus [11,44,46,81]. Der Vorteil der Druckdrahtmessung, die
in dieser Studie als Refenzmethode genutzt wurde, zeigt sich besonders bei Patienten mit
einer mittelgradigen Koronarstenose. Mit der fraktionellen Flussreserve kann die
hämodynamische Relevanz einer Stenose quantifiziert werden und korreliert besser mit den
Ergebnissen von nichtinvasiven Untersuchungsmethoden.
Bei Patienten unmittelbar nach einem akuten Myokardinfarkt können sich andere
Kontraktionsmuster im Vergleich zu Patienten mit einer chronischen Myokardischämie und
begleitender linksventrikulärer Dysfunktion aufzeigen. Besonders aus therapeutischer Sicht ist
es wichtig, zwischen vital erholungsfähigem Myokard und irreversibel geschädigtem
Myokard zu unterscheiden. Durch diese Unterscheidung können die Erfolgsaussichten einer
geplanten Revaskularisationen eingeschätzt werden, gerade Patienten ohne eine durch die
Intervention zu erwartende Verbesserung kann ein solch invasiver Eingriff erspart werden
[9,19,25,82]. Kurz nach einem Myokardinfarkt kann es unter Dobutaminbelastung zu einem
biphasischen Kontraktiosmuster (Vitalitäts- und Ischämienachweis) als Ausdruck eines
„stunning myocardium“ kommen [121]. Ein „stunning myocardium“ ist durch eine fehlende
Beziehung zwischen der normalisierten regionalen myokardialen Durchblutung und der
anhaltend reduzierten kontraktilen Funktion definiert. Es resultiert ein inadäquater Anstieg der
kontraktilen Funktion während der inotropen Stimulation. In einem Tiermodell konnte gezeigt
werden, dass in Ruhe eine nur 20%ige Nekrose des gesamten transmuralen Myokards eine
Akinesie bewirken kann, da gerade die subendokardialen Muskelschichten im Wesentlichen
zur systolischen Wandverdickung in Ruhe beitragen. Das eigentlich vitale Myokard kann so
falsch eingeschätzt werden [121]. Eine weitere Studie an 115 Patienten zeigte, dass sich
postinfarziell in Abhängigkeit von einer biphasischen Antwort oder von einer anhaltenden
72
monophasischen Kontraktionssteigerung eine eventuelle Funktionsverbesserung der
jeweiligen Segmente bei 77%, bei akinetischen Segmenten bei 87% vorhersagen lässt [151].
Das „hibernating myocardium“ bezeichnet hingegen eine chronische Schädigung mit
reversiblem Funktionsverlust von Myokard, wobei es zu strukturellen Veränderungen der
Myozyten kommt. Das Kontraktionsmuster ist gekennzeichnet durch eine vorübergehende
Wanddickenzunahme unter niedriger Dobutaminbelastung als Hinweis auf vitales Myokard,
unter maximaler Belastung kommt es jedoch zu Wandbewegungsstörungen [121].
Für Patienten mit einer Mehrgefäßerkrankung und einem vor kurzem stattgehabten
Myokardinfarkt zeigten Berthe et al. für das Erkennen einer relevanten Stenosierung mittels
Stressechokardiographie eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 88% [18].
Takeuchi et al. errechneten für diese Methode nach kürzlich abgelaufenem Myokardinfarkt
das jeweilige Infarktgefäß betreffend eine Sensitivität von 93% und eine Spezifität von 91%
[156].
Das Ergebnis einer stressechokardiographischen Untersuchung zur Beurteilung der
Langzeitprognose besitzt eine hohe Wertigkeit sowohl für Patienten nach einem
Myokardinfarkt oder einer Angioplastie, ebenso wie für Patienten mit Verdacht auf eine
koronare Herzkrankeit [94,133]. Poldermans et al. untersuchten 1734 Patienten mittels
Dobutaminstressechokardiographie, der durchschnittliche Beobachtungszeitraum (n= 1659)
betrug 36 Monate. Die Studie zeigte, dass Patienten entsprechend der
Stressechokardiographiebefunde in verschiedene Risikogruppen aufgeteilt werden können.
Patienten mit induzierten Ischämien während der Belastung hatten ein hohes Risiko, ein
kardiales Ereignis innerhalb nächsten Jahre zu erleiden. Ein mittleres Risiko zeigte sich bei
Patienten mit Wandbewegungsstörungen in Ruhe, ein niedriges Risiko und demzufolge eine
gute Prognose hatten Patienten mit einem normalen Stressechokardiogramm. Sie wiesen für
einen 5- Jahreszeitraum ein jährliches Risiko für einen kardial bedingten Tod oder einen
Myokardinfarkt von 1,3% auf [107]. Bei Patienten mit arteriellem Hypertonus ist aus
therapeutischen und prognostischen Gründen wichtig zu unterscheiden, ob Angina Pectoris -
Beschwerden aufgrund einer Hypertonie oder einer koronaren Herzkrankeit bestehen [53].
Trotz normalen epikardialen Gefäßen in der Koronarangiographie kann eine Ischämie
vorherrschen, da die intramyokardialen Gefäße betroffen sein können [85,86].
73
Die Stressechokardiographie gilt als eine benutzerfreundliche, preisgünstige und mit relativ
geringem Aufwand durchführbare Untersuchung [120]. Diese Tatsache führt dazu, dass
immer mehr Ärzte sich dieser Untersuchungsmethode bedienen, da zunehmend weniger
Erfahrung eingebracht wird, sinkt die Qualität dieser Untersuchung nennenswert [109].
Die diagnostische Genauigkeit ist von der spezifischen Erfahrung des Arztes, der die
Untersuchung auswertet, abhängig. Picano et al stellten in einer Untersuchung fest, dass ein
Anfänger mindestens 100 Echokardiogramme zusammen mit einem erfahrenen Arzt
auswerten sollte, um ein adäquates Untersuchungsergebnis zu erreichen [118]. 17
Kardiologen mit wenig Erfahrung (<100 Echokardiogramme) in der Interpretation von
Stressechokardiogrammen nahmen an einem 2- Tage- Intensivkurs zu dessen Erlernung teil.
Zu Beginn des ersten Tages lag die Übereinstimmung in der Gruppe bei 33%. Nach
Komplettierung des 2- Tages- Trainings lag die Übereinstimmung bei 81% [163].
Standardisierte Kriterien, die in diesen Trainingskursen vermittelt werden, verbessern die
diagnostische Genauigkeit und reduzieren die Inter- Observer Variabilität [81]. Zamorano et
al. untersuchten, wie sich bei der Interpretation von Stressechokardiogrammen die
Übereinstimmung eines erfahrenen Kardiologen und einem, der nur Erfahrung in der
Beurteilung von Ruheechokardiogrammen hatte, durch die Verwendung eines Kontrastmittels
veränderte. Die Übereinstimmung ohne Kontrastmittel war niedrig (Kappa- Index 0,58). Nach
Applikation eines Kontrastmittels verbesserte sich der Kappa- Index auf 0,83. Diese Studie
zeigt, dass durch die Verwendung von Kontrastmitteln die Trainingsphase verkürzt werden
kann.
Während der Auswertung der Stressechokardiogramme der vorliegenden Studie zeigte sich,
dass die Beurteilung der echokardiographischen Bildsequenzen nach KM- Gabe deutlich
schneller erfolgte. Somit könnte der geringfügig erhöhte Untersuchungsaufwand durch eine
kürzere Interpretationszeit zumindest teilweise kompensiert werden.
Limitierende Faktoren der vorliegenden Studie sind die begrenzte Anzahl der
Studienteinehmer und die heterogenen Patientencharakteristika (Pat. mit/ ohne
Myokardinfarkt und Mehrgefäßerkrankungen). Zum anderen wurden nur Patienten mit
mittelgradigen Koronarstenosen in die Studie eingeschlossen, welche hinsichtlich der
hämodynamischen Relevanz schwerer zu beurteilen sind.
74
4.3. Myokard-Perfusionsszintigraphie
Die intravenös applizierten radioaktiven Substanzen reichern sich entsprechend der
myokardialen Perfusion und Stoffwechsellage im Herzmuskelgewebe an. Die szintigraphisch
dokumentierten Speicherdefekte können als Perfusionsstörungen interpretiert werden bevor
eine Ischämie und demzufolge eine Wandbewegungsstörung auftritt [89]. Minderperfusionen
können auf diese Weise schon ab einem koronarangiographischen Stenosegrad von 30-45%
identifiziert werden [66,83]. Eine inhomogene Perfusionsverteilung muß aber nicht
zwangsläufig mit einer myokardialen Perfusionsstörung einhergehen. Aufgrund von
Weichteilen (Mamma, Adipositas) kann es zu einer Strahlungsabschwächung kommen [42].
Daraus resultieren falsch- positive Befunde, die die Spezifität vermindern. Dieses Problem
wurde erst durch die Attenuationskorrektur mittels Transmissionsaufnahmen reduziert
[51,154].
Zahlreiche Studien untersuchten vergleichend die diagnostische Genauigkeit von
Myokardszintigraphie und Echokardiographie. Dabei wird ersichtlich, dass die
Myokardszintigraphie eine höhere Sensitivität aber eine niedrigere Spezifität im Vergleich zur
Echokardiographie aufweist [81].
Die höhere Sensitivität der nuklearmedizinischen Untersuchung bestätigt sich auch in dieser
Arbeit. In der vorliegenden Studie betrug die Sensitivität 92% im Vergleich zur
Belastungsechokardiographie mit 86%. Die geringere Spezifität der Perfusionsszintigraphie
entspricht bisher publizierten Daten. Sie beträgt in dieser Arbeit 60%, im Vergleich dazu die
der Belastungsechokardiographie 74%. Die Sensitivität, beschränkt auf Perfusionsstörugnen
im relevanten Versorgungsgebiet des betrachteten Gefäßes mit der mittelgradigen
Koronarstenose, beträgt für die Perfusionsszintigraphie 73% und für die
Belastungsechokardiographie 71%. Die Spezifität betrug 67% für die Perfusionsszintigraphie
und 77% für die Belastungsechokardiographie.
Die höhere Sensitivität kann möglicherweise dadurch erklärt werden, dass die
Myokardszintigraphie im Vergleich zur Kontraktilitätsbeurteilung durch die
Stressechokardiographie einen niedrigeren Grad von zellulärer Integrität benötigt [153].
75
Pathophysiologisch lässt sich die Diskrepanz dadurch erklären, dass das geschädigte Myokard
zwar perfundiert wird, trotzdem aber eine Wandbewegungsstörung nachweisbar ist.
Hoffmann et al. führten eine Vergleichsstudie zwischen dynamischer und pharmakologischer
Stressechokardiographie und Myokardszintigraphie durch. Die Koronarangiographie diente
als Referenzmethode und Koronarstenosen ≥70% wurden als signifikant gewertet. Es konnte
gezeigt werden, dass die dynamische wie auch die pharmakologische Stressechokardiographie
und die Szintigraphie hinsichtlich der diagnostischen Genauigkeit keine signifikanten
Unterschiede aufweisen [75]. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich auch in der von Marwick et
al. geführten Vergleichsstudie zwischen der Dobutamin- Stressechokardiographie und der
Dobutamin- Perfusiosszintigraphie. Die Sensitivität für die Stressechokardiographie betrug
85%, für die Szintigraphie 80%. Die Spezifität war für die MIBI- Perfusionsszintigraphie
geringgradig niedriger: 71% vs. 84%. Der Vergleich der diagnostischen Genauigkeit beider
Untersuchungen ergab keine signifikanten Unterschiede [20]. Ho et al. verglichen die
Dobutamin- Stressechokardiographie mit der Dipyridamol- Thallium-201- SPECT- Methode.
Hierbei betrug die Sensitivität 98% für die Szintigraphie und 93% für die Dobutamin-
Stressechokardiographie, die Spezifität war mit jeweils 73% für beide Untersuchungen nicht
unterschiedlich. Eine Kombination beider Verfahren ließ die Sensitivität auf 100% steigen,
die Spezifität fiel jedoch auf 45% [160]. In weiteren 10 Studien mit 651 Patienten, untersucht
mittels dynamischer und pharmakologischer Belastung, betrug die mittlere Sensitivität der
Stressechokardiographie 70%. Die Sensitivität der Stress- Perfusionsszintigraphie ergab mit
mit 88% einen höheren Wert. Dagegen war die Spezifität der Myokardszintigraphie mit 67%
niedriger als die der Stressechokardiographie mit 90%. Die diagnostische Genauigkeit war in
beiden Untersuchungen nahezu gleich mit 77% für die Echokardiographie und 81% für die
Szintigraphieuntersuchung [81]. Eine jedoch entscheidende Limitation praktisch aller
genannten Arbeiten ist der fehlende validierte Goldstandard, die Referenzmethode.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein hinsichtlich der Komorbiditäten und koronaren
Vorerkrankungen heterogenes Kollektiv eingeschlossen. Die diagnostische Wertigkeit der
Myokardszintigraphie kann durch z.B. vorausgegangene Myokardinfarkte oder eine
bestehende linksventrikuläre Hypertrophie begrenzt werden. Silber et al. verglichen die
diagnostische Genauigkeit der Dobutaminbelastung und der Perfusionsszintigraphie an
76
jeweils 50 Patienten mit und ohne vorausgegangenem Myokardinfarkt. Patienten ohne
vorausgegangenen Myokardinfarkt zeigten eine hohe Übereinstimmung bezüglich neu
induzierter Wandbewegungsstörungen und dem Auftreten von Perfusionsdefekten. Die
Übereinstimmung lag bei 84%. Demgegenüber war die Übereinstimmung bei Patienten mit
einem abgelaufenen transmuralen Myokardinfarkt niedriger (76%). Die Sensitivität und die
Spezifität bzgl. induzierbarer Ischämien waren sowohl für die Perfusionsszintigraphie als
auch für die Dobutamin- Belastung vermindert. Nach einem Myokardinfarkt korrelieren die
während der Belastung entstehenden Perfusionsdefekte nicht zwingend mit dem Stenosegrad
des Koronargefäßes [20,160].
Die limitierenden Faktoren der nuklearmedizinischen Untersuchung sind die
Strahlenbelastung, die Kosten und die geringere Verbreitung der hierzu notwendigen Geräte.
Ein Vorteil der Myokardszinigraphie ist die simultane Durchführbarkeit mit der
Stressechokardiographie. Nachdem der Patient sich der Echokardiographieuntersuchung
unterzogen hat und die Aufzeichnungen für die maximale Belastung erfolgt sind, kann die
Applikation des Radiopharmakons sofort im Anschluss erfolgen. Das setzt jedoch eine enge
Zusammenarbeit von Nuklearmedizinern und Kardiologen voraus, kann aber auch zu einer
Entlastung für den Patienten führen.
Ob jedoch durch die kombinierte Untersuchung mittels Stressechokardiographie und
Myokardszintigraphie der diagnostische Nutzen relevant verbessert werden kann und ob sich
dieses Vorgehen als kosteneffizient erweist, muß erst anhand größerer Patientenzahlen
geprüft werden.
77
5. Zusammenfassung
In der vorliegenden klinischen Studie untersuchten wir die diagnostische Genauigkeit zweier
nichtinvasiver Verfahren nämlich des Nachweises der nativen und kontrastmittelverstärkten
Stressechokardiographie sowie der Myokardszintigraphie bei visuell als mittelgradig
imponierenden Koronarstenosen. Eingeschlossen wurden 48 Patienten mit einer
angiographisch nachgewiesenen 50- 75% Lumenreduktion eines Herzkranzgefäßes. Die
Untersuchungen wurden simultan mittels pharmakologischer Belastung (Dobutamin)
durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Als Referenzmethode diente die
Druckdrahtmessung, welche eine Objektivierung der hämodynamischen Relevanz auch
mittelgradiger Koronarstenosen durch die Ermittlung der fraktionellen Flussreserve als
Quotienten aus post- und prästenotischem Druck direkt im Koronargefäß ermöglicht.
Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Analyse der Beurteilbarkeit und diagnostischen
Wertigkeit von Dobutamin- Stressechokardiogrammen vor und nach Applikation von
Kontrastmitteln der 2. Generation (Optison® bzw. Sonovue®).
In der vorliegenden Studie erwies sich die intravenöse Injektion von Optison®/ SonoVue®
als sicher und gut verträglich. Die selten beobachteten vorübergehenden
Geschmackssensationen und Unwohlsein waren von kurzer Dauer, schwere Nebenwirkungen
wurden nicht beobachtet.
Die Interpretation aller Echokardiogramme erfolgte gemäß dem 16 Segmentmodell der
American Society of Echocardiography. Die Endokarddelineation wurde sowohl in Ruhe als
auch unter Belastung bewertet, wobei eine signifikante Verbesserung nach Injektion des
Kontrastmittels erreicht wurde. Der Endokarddelineation- Index (0=nicht beuteilbar bis 3=gut
beuteilbar) stieg jeweils signifikant von 1,55 auf 2,71 in Ruhe und von 1,63 auf 2,82 unter
Belastung. Der Index steigerte sich insbesondere in den apikalen, anterioren und lateralen
Segmenten, was für die klinische Praxis vor allem eine Verbesserung der Beurteilung der
hämodynamischen Relevanz von Stenosen des Versorgungsgebietes von RIVA und RCX
78
bedeutet. Die Segmente des RCA-Versorgungsgebietes waren bereits in der nativen
Bildgebung ausreichend beurteilbar.
Die Stressechokardiogramme wurden bezüglich der Wandbewegungsstörungen von zwei
unabhängigen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis der Ergebnisse der anderen
Ischämietests bzw. des Ergebnisses der Koronarangiographie und der Bestimmung der
fraktionellen Flussreserve beurteilt. Die Befundung erfolgte für alle Segmente des linken
Ventrikels. Die Nativuntersuchungen wurden gemäß den standardisierten Richtlinien von
Hoffmann et al. interpretiert. Für die Bewertung der kontrastverstärkten
Stressechokardiogramme wurde, sich an den Ergebnissen der Druckdrahtmessung
orientierend, ein optimales Bewertungsmodell gesucht. Die größte diagnostische Genauigkeit
ergab sich, wenn neu induzierte, gleich bleibende oder zunehmende
Wandbewegungsstörungen in mindestens 2 direkt aneinander angrenzenden Segmenten als
pathologisch gewertet wurde. Ohne Applikation von Kontrastmittel errechnete sich eine
diagnostische Genauigkeit von 58%. Durch die Gabe von Optison® verbesserte sie sich
signifikant auf 78%. Ohne Kontrastmittel wurden 3 Patienten weniger richtig- positiv
befundet, dadurch entfielen sie der Diagnose einer signifikanten koronaren Herzkrankheit. Bei
weiteren 6 Patienten ergab sich ein falsch-positiver Befund, der zu einer Koronarangiographie
mit dem Ziel der Intervention geführt hätte. Die relativ geringe diagnostische Genauigkeit der
nativen Stressechokardiographieuntersuchung lässt sich am ehesten durch die spezielle
Studienpopulation erklären, alle Patienten wiesen schwierig zu beurteilende mittelgradige
Stenosen auf.
Im klinischen Alltag kann man daher erwarten, dass die Kontrastmittelapplikation für
Patienten mit einer mittelgradigen Koronarstenose eine gute Alternative darstellt, um durch
Optimierung der Endokardbeurteilung auch diskrete Wandbewegungsstörungen zu erkennen
und somit die Anzahl unnötiger invasiver Untersuchungen und Interventionen zu reduzieren.
Bei der Myokardszintigraphie wurden alle neuen und unter Belastung zunehmenden Defekte
als pathologisch bewertet. Persistierende Defekte und Inhomogenitäten galten als nicht
pathologisch.
Die perfusionsszintigraphische Untersuchung errreichte mit 92% Sensitivität den höchsten
Wert, jedoch mit einer relativ geringen Spezifität von 60% und einer diagnostischen
79
Genauigkeit von 69%. Die Myokardszintigraphie zeigte hinsichtlich der Sensitivität der
Stressechokardiographie überlegen, was zu einem Vorteil bei der Erkennung einer koronaren
Herzerkrankung führt. Nachteilig ist die große Rate an falsch positiven Befunden. Die
separate Beurteilung der vom stenosierten Zielgefäß versorgten Region ergab einen Anstieg
der Spezifität auf 67%, zeigte jedoch gleichzeitig eine Reduzierung der Sensitivität auf 73%
und der diagnostischen Genauigkeit auf 68%. Die Perfusionsszintigraphie zeigte somit im
Vergleich zur Stressechokardiographie an diesem Kollektiv eine deutlich niedrigere
diagnostische Genauigkeit (69% vs. 78%).
Die vorliegende Studie zeigt, dass die die Kontraststressechokardiographie als nichtinvasive
Untersuchungsmethode bei der Diagnose der hämodynamischen Relevanz mittelgradiger
Stenosen eine bedeutende Rolle spielt, da sie die nichtinvasive Beurteilung der funktionellen
Auswirkung einer Koronarstenose gegenüber der nativen Untersuchung verbessert.
Der limitierende Faktor dieser Arbeit ist die nur begrenzte Anzahl der Studienteilnehmer. Es
bedarf weiterer Untersuchungsreihen an größeren Studienpopulationen, um die verschiedenen
Beurteilungsmodelle für die Kontrastmitteluntersuchung zu bestätigen und im klinischen
Alltag zu etablieren.
80
6. Anhang Patienten Anzahl der Patienten Geschlecht m= männlich, w= weiblich Gefäßerkrankung 1= Eingefäßerkrankung,
2= Zweigefäßerkrankung 3= Dreigefäßerkrankung
FFR fraktionelle Flußreserve MI Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 1= ja, 2= nein GmittelST Gefäß mit der mittelgradigen StenoseRIVA/RCX/RCA MI-GmittelSt Myokardinfarkt im Gefäß mit der mittelgradigen Koronarstenose
1=ja, 2=nein WBST- Ventrikel Wandbewegungsstörungen im Ventrikel WBST- GmittelSt Wandbewegungsstörungen im Gefäß mit der mittelgradigen Stenose 0- nicht beurteilbar 1- normal 2- Ruhe normal, belastungsinduzierte WBST 3- WBST: Ruhe+ Belastung (Ruhe< Belastung) 4- WBST: Ruhe+ Belastung ( Ruhe~ Belastung)
5- WBST: Ruhe+ Belastung ( Ruhe> Belastung) Szinti- Ventrikel Perfusionsdefekte im Ventrikel 1- pathologisch, 2- nicht pathologisch Szinti- GmittelSt Perfusionsdefekte im Gefäß mit der mittelgradigen Stenose
1- pathologisch, 2- nicht pathologisch 2-
Patient Geschlecht Gefäßerkrankung FFR MI GmittelStMI-GmittelSt
WBST- Ventrikel
WBST- GmittelSt
Szinti- Ventrikel
Szinti-GmittelSt
1 m 3 0,85 1 RCX 2 3 3 2 22 m 3 0,76 2 RCA 2 1 1 2 23 w 3 0,91 2 RIVA 2 0 0 2 24 m 2 0,79 2 RIVA 2 1 1 1 15 w 3 0,60 2 RCX 2 1 1 1 16 m 3 0,93 2 RCX 2 1 1 1 17 m 2 0,86 2 RCX 2 1 1 0 08 m 2 0,87 1 RIVA 2 1 1 1 19 m 2 0,91 2 RCX 2 1 1 2 2
10 w 1 1,00 2 RIVA 2 1 1 2 211 w 3 0,84 2 RCA 2 1 1 2 212 w 2 1,00 1 RCA 2 1 1 1 113 m 2 0,94 1 RCX 2 4 4 0 014 w 3 0,62 1 RIVA 1 4 4 1 015 m 2 0,74 1 RIVA 2 4 4 1 116 m 3 0,89 1 RCX 2 2 2 2 217 w 1 0,86 2 RIVA 2 1 1 2 2
81
Patient
Geschlecht Gefäßerkrankung FFR MI GmittelSt
MI- GmittelSt
WBST- Ventrikel
WBST- GmittelST
Szinti- Ventrikel
Szinti- GmittelSt
18 m 2 0,80 1 RCA 1 5 5 2 219 w 2 0,55 1 RCX 2 3 3 1 120 w 2 0,80 2 RIVA 2 3 3 1 121 w 2 0,78 2 RIVA 2 1 1 1 222 w 3 0,69 2 RIVA 2 3 3 1 123 w 1 0,41 1 RIVA 1 3 3 1 124 m 3 0,75 1 RCX 2 5 5 1 125 m 2 0,79 1 RCX 2 1 1 1 126 m 1 0,75 1 RCA 1 4 4 1 127 w 1 0,93 2 RIVA 2 0 0 0 028 m 2 0,91 2 RCA 2 1 1 2 229 w 1 0,93 2 RIVA 2 1 1 2 230 m 3 0,90 1 RCX 2 1 1 2 231 m 2 0,50 1 RCX 1 2 2 2 232 w 2 0,94 2 RCA 2 1 1 2 233 m 3 0,58 1 RIVA 1 3 3 1 234 m 2 0,85 1 RCA 2 3 3 1 135 m 2 0,73 2 RIVA 2 3 3 1 236 w 3 0,79 1 RIVA 2 3 3 1 137 m 3 0,74 2 RIVA 2 3 3 0 038 m 3 0,72 1 RCA 1 3 3 1 139 m 3 0,84 1 RIVA 1 5 5 2 240 m 3 0,84 1 RIVA 1 1 1 2 241 m 1 0,73 2 RCA 2 1 1 0 042 m 2 0,88 1 RCX 0 1 1 1 143 w 2 0,71 1 RIVA 1 3 3 1 144 m 3 0,93 1 RCX 2 3 3 0 045 m 2 0,82 1 RIVA 2 3 3 1 246 m 3 0,78 2 RIVA 2 1 1 2 247 w 3 0,91 2 RIVA 2 1 1 2 248 w 3 0,89 1 RIVA 1 0 0 2 2
Tabelle 7 Patientencharakteristika
82
7. Abkürzungsverzeichnis
ACC American College of Cardiology
AHA American Heart Association
CCS Canadian Cardiovascular Society
2D zweidimensional
d.h. das heißt
EKG Elektrokardiogramm
FFR fraktionelle Flußreserve
KG Körpergewicht
kg Kilogramm
KHK koronare Herzerkrankung
KM Kontrastmittel
KM-DSE Kontrastmittel- Dobutaminstressechokardiographie
LAD left anterior descendens artery
MHz Megaherz
MI Myokardinfarkt
Min Minuten
Ml Mililiter
MRT Magnet- Resonanz- Tomographie
µg Mikrogramm
NYHA New York Heart Association
PTCA Perkutane transluminale Koronar-Angioplastie
RCA rechte Koronargefäß
RCX Ramus circumflexum
RIVA Ramus interventrikularis anterior
WBST Wandbewegungsstörungen
z. B. zum Beispiel
z.Z. zur Zeit
83
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Danksagung
Herrn Professor Dr. med. K. Theisen und Herrn Professor Dr. med. K. Wilms möchte
ich für die Möglichkeit danken, dass ich in der Abteilung der Medizinischen Poliklinik
der Universität München bzw. der Universität Würzburg diese Arbeit durchführen
konnte. Desweiteren möchte ich den Mitarbeitern der Klinik und Poliklinik für
Nuklearmedizin der Universität München und besonders Herrn Prof. Dr. med. K. Hahn
für die Unterstützung bei der Durchführung und Auswertung der nuklearmedizinischen
Untersuchungen danken.
Mein persönlicher Dank gilt Frau Prof. Dr. med. C.E. Angermann für die Überlassung
dieses interessanten Themas und die Möglichkeit zur wissenschaftlichen Arbeit.
Insbesondere möchte ich ihr für die engagierte Betreuung, die stets gegebene
Bereitschaft zur Diskussion, die kritische und konstruktive Durchsicht dieser Arbeit und
für die vertrauensvolle und offene Arbeitsatmosphäre danken.
Für die wertvolle Hilfe und die geduldige Betreuung bei der Durchführung der Arbeit danke
ich Herrn Dr. P. Jung. Ebenso möchte ich mich bei den Mitarbeitern des Lehrstuhls für
Statistik der Universität Würzburg für die Unterstützung bedanken.
Vor allem aber gilt mein Dank meinen Eltern, Frank Edelmann und Jörg Nowotny, ohne
deren Unterstützung diese Arbeit nicht zustande gekommen wäre.
Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name: Anja Nowotny Geburtsdatum: 29. Juli 1976 Geburtsort: Räckelwitz Familienstand: ledig Adresse: Kamenzer Strasse 15, 01099 Dresden
Schulbildung:
1983-1992 Prof. Dr. Du Bois Schule, Zittau 1992-1995 Schlieben-Gymnasium, Zittau 1995 Abitur
Studium:
1996- 2002 Studium der Humanmedizin an der Ludwig-Maximillians-Universität München
1998 Physikum 1999 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2001 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2002 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Beruflicher Werdegang:
nedserD murtnezzreH mi mukitkarP mi nitzrÄ 4002-3002Seit 2004 Assistenzärztin im Herzzentrum Dresden
Anja Nowotny Dresden, den 29.03.2006