aula - via biossintética do acetato-malonato
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Introdução à Química de Produtos Naturais
Alda Ernestina1
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Biossíntese de Produtos Naturais
Via biossintética do Acetato-Malonato
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2
Biossíntese, S íntese ou Biocatálise?
1)
2)
3)
Biocatálise
Síntese
Biossíntese
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3
Metabolismo Prim ário X Metabolismo Secund ário
Restrito a organismos específicos
Metabólitos não essenciais
Ocorre em fases específicas
Defesa e atração
Influenciado por fatores externos
Alta atividade biológica
Química de Produtos Naturais
Comum a todos os organismos
Metabólitos essenciais
Ocorre continuamente
Funções vitais
Não influenciado por fatores externos
Baixa atividade biológica
Bioquímica
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Metabólitos Secundários
Proteção contra radiação UV
Defesa
Herbívoros Repelência e toxicidade
Microorganismos
Inibição do crescimentoe toxicidade
Plantas competidoras
Inibição da germinação e crescimento
AtraçãoPolinizadores,
Dispersores de sementesBactérias fixadoras
Funções dos Metabólitos Secundários nos Vegetais
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O
OH
OH
O
OH
OH
OH
Protetor UV
Atrator olfativo de polinizadores
Quercetina
Funções dos Metabólitos Secundários nos Vegetais
Limoneno
NH
O
OCH3
OH
Capsaicina
Dissuasor alimentar
O+
OH
OH
OH
OH
OH
OCH3
Petunidina
Atrator visualde polinizadores
NH
N
S
Brassilexina
Toxina antifúngica
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Biossíntese nos Vegetais
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
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Ciclo de Krebs (Biossíntese de Aminoácidos Alifátic os)
AlcaloidesQuinolizidínicos
PiperidínicosIndolizidínicos
AlcaloidesTropânicos
PirrolidínicosPirrolizidínicos
Condensação Acetato-Malonato
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GlicosePolissacarídeos
Heterosídeos
Ác. Chiquímico Acetil CoA
Triptofano FenilalaninaTirosina
Ác. Gálico
AlcaloidesIndólicos
Quinolínicos
ProtoalcaloidesIsoquinolínicos
Benzisoquinolínicos
Lignanas, Ligninas e Cumarinas
Ác. cinâmico
Fenilpropanoides
Taninos Hidrolisáveis
Ciclo de Krebs
Mevalonato
Ác. GraxosPolicetídeosMacrolídeos
AntraquinonasOrnitinaLisina
PirrolidínicosTropânicos
PiperidínicosPirrolizidinicosQuinolizidínicos
Isopreno
TerpenosEsteroides
Condensação
FlavonoidesTaninos Condensados
1-Deoxixilulose5-Fosfato
Terpenos
Metabolismo Secundário
Malonato
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Blocos Construtores ( building blocks)
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
� Unidades construtoras dos metabólitos secundários;
� São provenientes do metabolismo prim ário (glicólise, fotossíntese e ciclo de Krebs);
� Facilitam a identificação da via biossintética (com ressalvas);
� Principais blocos construtores :C 1,C2, C5, C6C3, C6C2N, Indol C 2N, C4N e C5N
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Blocos Construtores Derivados da Acetil CoA
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
C2
Ácidos GraxosCompostos Fenólicos
C5
TerpenosEsteroides
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Blocos Construtores Derivados de Aminoácidos Arom áticos
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
FlavonoidesFenilpropanoides
C6C2NProtoalcaloides
Alcaloides
Indol C 2N Alcaloides indólicos
C6C3
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Blocos Construtores Derivados de Aminoácidos Alifát icos
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
C4N AlcaloidesPirrolidínicos
C5N
Alcaloides Piperidínicos
C1
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Exemplos de Combinações dos Blocos Construtores
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VIA DO ACETATO -MALONATO
� Produção de metabólitos prim ários e secundários
� Conversão de Acetil CoA em Malonil CoA
� Acetil CoA (unidade iniciadora) e Malonil CoA (unida de extensora)
� Condensação de Claisen
� Condensação de unidades C 2 formando cadeias de poli- β-cetoésteres
� Biossíntese de ácidos graxos, policetídeos, prostagl andinas, macrolídeos, antraquinonas e compostos fenólicos simp les
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Via Biossintética
AntraquinonasFenólicos simples
ProstaglandinasTromboxanosLeucotrienos
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Condensa ção de Claisen
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Conversão da Acetil CoA em Malonil CoA
Condensação de Claisen
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Ácidos Graxos Saturados
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Ácido Graxo Sintase(FAS- Fatty Acid Sinthase)
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Mais ComunsNúmero par de Carbonos(C4-C30)
C16 e C18 são os mais comuns
RarosNúmero ímpar de CarbonosUnidades iniciadoras diferentesPerda de C da cadeia normal
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CO2HÁc. palmítico
Ác. esteárico
N° de Carbonos N° de insaturações
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Claisen Reversa ( β-oxidação de ácidos graxos)
E1: acil CoA desidrogenaseE2: enoil CoA hidrataseE3: β-hidroxiacil CoA desidrogenaseE4: acil CoA acetil transferase (tiolase)
E1 E2 E3
E4
Produz ácidos graxos com 2 carbonos a menose Acetil CoA
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β-oxidação do Ácido Palm ítico
SCoA
O
SCoA
O
SCoA
OO
SCoA
OOH H
SCoA
O
SCoA
O
E1
E2
E3
E4
Miristoil CoA Acetil CoA
+
http://www.cours-pharmacie.com/biochimieClaisenreversa
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Triacilgliceróis (Triglicerídios)
Resultam da esterificação de ácidos graxos com glic erol
Glicerol
Ác. graxo Triglicerídio
Sólidos – Gorduras
Líquidos – Óleos
Simples Misto
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Bioss íntese dos Triglicerídios
Fosfolipídios
Ác. Graxos Saturados Ác. Graxos Insaturados
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Ácidos Graxos Insaturados
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Produzidos pela ação de desaturases sobre ácidos gr axos saturados
Quanto ao número de insaturações
Posição 9Não conjugadasConfiguração cis (Z)Entre a insaturação existente e CH3 terminal (exceto mamíferos)
Ômega-3, Ômega-6, Ômega-9
Característica das insaturações
Ácido α-linoléico (ômega-3)18:3 (3c,6c,9c)
Ácido palmitoléico (ômega-6)18:2 (6c,9c)
Ácido oléico (ômega-9)18:1 (9c)
CO2H
CO2H
CO2H
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Ác. araquidônico EPA, DPA, DHA
∆6,9- octadienoato
∆9- desaturação
ausência de ∆12 e ∆15- desaturases
∆12 - desaturase ∆15 - desaturase
essencial
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Ácidos Graxos Acetilênicos
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Resultantes da desaturação adicional de sistemas olefínicos de ácidos graxos
Comuns em Asteraceae, Apiaceae e fungos do tipo basidiomicetos
Altamente instáveis
Ligações triplas conjugadas – UV característico
Sucessivas β-oxidações
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Alquilamidas
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Ácidos graxos insaturados que apresentam a função a mida
Provenientes da descarboxilação de isoleucina e valin a
Dienos-diinos com C 11 ou C12 ou tetraenos
Tetraeno
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Ácidos Graxos Ramificados
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Modificação da cadeia linear básica
Troca da unidade iniciadora ou extensora
Comuns em animais (gordura de ovelhas e manteigas)
Parede celular de determinadas bactérias patogênica s
Anser anser
Hydnocarpus wightiana
Unidade iniciadora
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Ácidos Graxos
1) Reserva energética
Animais – tecido adiposo e fígadoVegetais – sementes
2) Revestimento foliar
3) Biossíntese de prostaglandinas, leucotrienos e t romboxanos
Funções
Forma de ocorrência
1) Óleos fixos – líquidos2) Gorduras – sólidos ou semi-sólidos3) Ceras – ésteres de ácidos graxos com álcoois de ca deia longa
Características dos ácidos graxos mais comuns em pl antas
1) Cadeia normal e alifática2) Número par de carbonos3) Monocarboxilados4) Saturados ou insaturados
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ProstaglandinasÁcidos graxos modificados contendo C 20
Presente nos tecidos animais
Regulação da pressão sanguínea, contrações do múscu lo liso, secreção gástrica e agregação plaquetária
Esqueleto Básico (ácido prostanóico)
-Ácido graxo cíclico com C 20-Anel ciclopentano-Cadeia lateral com C 7 e carboxila-Cadeia lateral com C 8 com metila terminal
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
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Biossíntese a partir dos ácidos graxos essenciais
-Ácido ∆8,11,14 - eicosatrienóico (ácido dihomo- γ-linolênico)
-Ácido ∆5,8,11,14 - eicosatetraenóico (ácido araquidônico)
-Ácido ∆5,8,11,14,17 - eicosapentanóico
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
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Tipos de Prostaglandinas
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
![Page 34: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/34.jpg)
Potencial Terapêutico dos Ácidos Graxos
HO2C
CO2H
Ác. eicosapentaenóico
Ác. docosahexaenóico
150 indivíduos (30-75 anos)4 cápsulas diárias
1008 mg EPA e 672 mg de DHAAumento de Omega-3 = redução de TAG
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Ác. Láurico, mirístico, palmítico, caprílico, cápri co, oléico e esteárico
Óleo de coco virgem Não alterou a pressão sanguínea e provocou perda de peso nos animais tratados
Óleo de coco aquecidoReduziu os níveis de PGI 2
Provocou aumento significativo da pressão arterialQuanto mais vezes aquecido (1HVCO, 5HVCO e 10HVCO) maior o efeito
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Sabal serrulata (Serenoa repens)“Saw palmetto”
Nativa dos EUA
Fabricação de cestas e esteiras
Utilizada no tratamento e prevenção da hiperplasia prostática (HPB)
Altos teores de ácidos graxos: palmítico (16:0), mirístico (14:0),oléico (18:1), linoléico (18:2), dentre outros
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1) Indique os blocos construtores envolvidos na bioss íntese dos seguintes metabólitos
Mentol
OH
Apigenina
O
OH
OH
O
OH
NH
NOH
Psilocina
ResveratrolOH
OH
OH
THCO
OH
Lobelanina
N
O O
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2) Classifique cada um dos ácidos graxos abaixo qua nto ao tipo, número de carbonos, posição e estereoquímica da insaturação ( caso haja)
Ác. láuricoOH
O
Ác. γ-linolênico
OH
O
Ác. dehidromatricárico
OH
O
OH
O
Ác. elaídico
HO2C Ác. araquidônico
HO2C
Ác. Eicosapentaenóico
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3) Classifique cada uma das prostaglandinas abaixo quanto ao tipo
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
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Disciplina: Introdução à Química de Produtos Naturais
Setembro, 201440
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Via Biossintética do Acetato-Malonato
Policetídios arom áticos
![Page 41: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/41.jpg)
VIA DO ACETATO -MALONATO
� Conversão de Acetil CoA em Malonil CoA
� Acetil CoA (unidade iniciadora) e Malonil CoA (unida de extensora)
� Condensação de Claisen
� Condensação de unidades C 2 formando cadeias de poli- β-cetoésteres
� Biossíntese de ácidos graxos, prostaglandinas, macrol ídeos, antraquinonas e compostos fenólicos simples
![Page 42: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/42.jpg)
Policetídeos Arom áticosCompostos aromáticos resultantes da ciclização de c adeias policetídicas não reduzidas
Ciclização após alongamento da cadeia (estabilizaçã o sobre a superfície da enzima para que não haja redução das carbonilas)
OH
OH OH
O O
Condensação de Claisen
Cadeia policetídica Alongamento da Cadeia policetídica
Malonil CoA
Cadeia prontaPolicetídioAromático
ciclização
aromatização
Acetil + Malonil CoA
Estabilização sobre a enzima
![Page 43: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/43.jpg)
Policetídeos Arom áticosGrande variedade estrutural Biossíntese de fenóis simples à complexas diantronas
OH
OH
CO2H
CO2H
O
OOH OH
O
OH
O
O OHOH
OH
OH
OH OH
O
OOCH3
O
ácido orselínico visnagina rheina
THC
hipericina
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Características dos Policetídeos Arom áticosCadeia policetídica não é reduzida
Ácido graxo Policetídio
Alta reatividade formando carbânions/enolatos
Reações intramoleculares dos tipos Aldol ou Claisen
O
O
O
SEnz
O
-
O OO
OH
O
-
O-
O-O
-
OH
O
- -
O O
O SEnz
O
-
C2 ����C7C6 ����C1
![Page 45: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/45.jpg)
Tendência a formar anéis de 6 membros
O O
O SEnz
O
-
O
O O
O
Oxigênios são retidos no produto final
Enolização formando anel aromático
O
O O
O OH
OH OH
O
Fénolicos simples
enolização
ciclização
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Oxigenação alternada ( meta oxigenação)
OH
OH OH
O
CHO
H3CO
OH
phloracetofenona
ácido salicílico
CO2H
OH
vanilina
CO2H
OHácido p-cumárico
OOH
OH
OH
O
OH
OH
exceto para produtos de reação aldólica
OH
OH
CO2H
Ácido orselínico
Produto de Claisen Produto aldol
Aromáticos derivados do ácido chiquímico
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Compostos Fenólicos simples
C2 ����C7
C6 ����C1
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Biossíntese do ácido -6-metil salicílico
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Por que não ocorre aldol ou Claisen?
OH
CO2H
Padrão de oxigenação diferente do esperado
Ácido 6-metil salicílico sintase
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Modificações estruturais de fen ólicos simples
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
* C-alquilação
OH
OH
CO2H
H3CO
OH
HO2CO
O
SAMFPP
lactonização
* Acoplamento
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Modificações estruturais de fen ólicos simples
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
* Lactonização
*Clivagem oxidativa de anéis arom áticos
OH OHSEnz
OH
OH
OH O
OH
OH
O
lactonização
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O O O
SEnz
OO O OO
SEnz
O
O O O
O O O O
- - -
O
O O O
CO2H
OH
OH O OH
CO2H
O
3 x aldol
Oxidação do anel centralenolização
Antraquinonas
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Antraquinonas
� Compostos derivados da dicetona do antraceno
Antraceno
Antraquinonas
OO
O
OH
Antrona Antranol
oxidação redução
Quanto maior o grau de redução maior a atividade antranol > antrona > antraquinona
Plantas secas geralmente contém maiores teores de d erivados mais oxidados
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Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
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Agliconas X Glicosídeos
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
Agliconas
Forma livre (não glicosilada)Cristais amarelados solúveis em solventes orgânicos apolaresResponsáveis pelo efeito laxante
Glicosídeos antraquinônicos
Cristais amarelados de sabor amargo solúveis em sol ventes polaresO- e C-glicosilação são comunsSofrem hidrólise na flora intestinal gerando aglico nas
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Formação das diantronas (acoplamento oxidativo)
Dewick, Medicinal Natural Products: a biosynthetic approach, 2ª ed. 2002.
HO-
naftodiantrona
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Cassia angustifolia ou Cassia senna (Fabaceae)(Sene ou Senna)
Origem: Ásia tropicalUso: como laxantePartes usada: folhas e frutosPrincípios ativos: diantronas glicosiladasMecanismo de ação: estimulação dos movimentos peristálticosForma mais comum de administração: extratos padronizados com no mínimo 2.5% de senosídeos
Cassia angustifolia
Senosídeos A e B Di-O-glicosídeos da rheina
Senidinas A e BDímeros da rheina
Aglicona = rheina + aloe-emodina
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Rhamnus purshiana (Rhamnaceae)(Cáscara Sagrada)
Origem: América do NorteUso: laxantePartes usada: cascas do troncoPrincípios ativos: cascarosídeos
C- O-glicosídeos da barbaloína
As cascas frescas devem ser estocadas por no mínimo um ano antes do processamento
C- O-glicosídeos da crisaloína
Produtos da hidrólise dos cascarosídeos A e B
Responsáveis pela atividade
Cascas secas de R. purshiana
Cascas frescas = alto teor de antranóis
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Rhamnus frangula (Rhamnaceae)(Frângula)
Origem: EuropéiaUso: laxantePartes usada: cascas do troncoPrincípios ativos: glicofrangulinas e frangulinas
di-O-glicosídeos da emodina
As cascas frescas devem ser estocadas por no mínimo um ano antes do processamento
Produto da hidrólise das frangulinas e glicofrangulinas Responsável pela atividade
Rhamnus frangula
mono-O-glicosídeos da emodina
![Page 59: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/59.jpg)
Aloe barbadensis (Liliaceae)(Babosa, Aloe)
Origem: AfricanaUso: laxantePartes usada: látex dessecado das folhasPrincípios ativos: aloinosídeos A e B
Produtos da hidrólise dos aloinosídeos A e BResponsável pela atividade
Aloe barbadensis
C- O-glicosídeos da barbaloína
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Hypericum perforatum (Hypericaceae)(Erva-de-São-João)
Origem: EuropéiaUso: antidepressivoPartes usada: partes aéreasPrincípios ativos: naftodiantronasForma mais comum de administração: extratos padronizados contendo 0.15% de hipericina e 5% de hiperforina
Hypericum perforatum
> teores na planta seca > teores na planta fresca
hipericina e protohipericinasão fotossensíveis
derivado prenilado do floroglucinol
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1) Dê os produtos da ciclização do policetídio abai xo via reação aldólica
(A e B) e via Claisen intramolecular (C e D)
SEnz
O O O O O
SEnz
O O
O
O O-
Acetil CoA+
4 x Malonil CoA
SEnzO
O
CH3
O O
O
Aldol Claisen
-H2O
A
enolização
B
- SEnz
C
enolização
D
![Page 62: Aula - Via biossintética do Acetato-Malonato](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022082207/58ecabee1a28abb34a8b4615/html5/thumbnails/62.jpg)
2) Vimos que embora os princípios ativos de plantas laxantes como sene,
cáscara sagrada, frângula e aloe, sejam glicosídeos a ntraquinônicos, a
atividade é atribuída às agliconas que são liberadas após a hidrólise na flora
intestinal.
Justifique a importância da glicosilação dessas antr aquinonas.
OGluc
RamO
O OH
O
OH
OH
O OH
O
Hidrólise
Frangulina A Emodina
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3) Identifique o processo que ocorre em cada uma da s etapas destacadas na biossíntese do ácido orselínico.
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