aula 2 - metabolismo da glicose (farmácia 2013)
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Metabolismo da Glicose
Profa. Maria Noêmia Martins de Lima
Sugestão de leitura complementar: Produção de ATP a Partir da Glicose: Glicólise (Capítulo 22)
Gliconeogênese e Manutenção dos Níveis Sanguíneos de Glicose (Capítulo 31)
In: SMITH, C.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica Médica Básica de Marks. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
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Figura 9. Principais rotas do metabolismo da glicose. As rotas de produção de glicose sanguínea são
apresentadas pelas linhas pontilhadas. FA= Ácidos Graxos (Fatty Acid); OAA=oxaloacetato;
TG=triacilgliceróis; PEP=fosfoenolpiruvato; DHAP=diidroxiacetona fosfato.
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
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Glicólise
• Degradação da glicose.
• Local: citoplasma
• Estado: alimentado
• Hormônio que ativa: insulina
Gliconeogênese
• Síntese de glicose (a partir de compostos não-glicídicos).
• Locais: mitocôndria e citoplasma no fígado (90%) e rins (10%)
• Estado: jejum
• Hormônio que ativa: glucagon
X
Os níveis plasmáticos de glicose vão regular a liberação de insulina ou glugagon pelo pâncreas.
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A glicose não pode se difundir diretamente para dentro das células
Transportadores de Glicose
1. Transporte por difusão facilitada (independente de Na+)
2. Sistema de co-transporte (dependente de Na+)
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1. Transporte por Difusão Facilitada (independente de Na+)
Mediado por uma família de transportadores de membrana celulares (glucose transporters - GLUTs).
Os GLUTs apresentam especificidade tecidual e funcional.
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GLUT2 (em tecidos insensíveis à insulina)
O = out (lado externo) I = in (lado interno)
membrana celular
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
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GLUT 4 (em tecidos sensíveis à insulina)
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
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Transportador Distribuição Insulina
GLUT1 Eritrócitos Barreira hematoencefálica Barreira hematorretina Barreira hematoplacentária Barreira hematotesticular
não
GLUT2 Fígado Rim Células -pancreáticas Epitélio intestinal (superfície serosa)
não
GLUT3 Neurônios não
GLUT4 Tecido adiposo Músculo esquelético Músculo cardíaco
sim
GLUT5 Epitélio intestinal Espermatozóides
não
O GLUT2 apresenta características especiais em relação aos demais GLUTs. Quais são elas?
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2. Sistema de Co-transporte (dependente de Na+)
Requer energia.
Transporta a glicose contra um gradiente de concentração.
O movimento da glicose está acoplado ao gradiente de concentração de sódio.
Mediando por uma família de transportadores de sódio e glicose (sodium-glucose transporter: SGLTs)
Ocorre em:
células epiteliais do intestino
túbulos renais
plexo coróide
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borda em escova
(GLUTs) (SGLTs)
GLUT5
GLUT2
GLUT2
SGLT1
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica médica básica de Marks: uma abordagem clínica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
GLUT2
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Transportador Distribuição
SGLT1 Intestino e rim
SGLT2 Rim
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Exercício: Um paciente diabético tipo I (insulino-dependente) nega-se a tomar insulina durante a semana de férias. As células de qual tecido podem ser mais afetadas durante este período?
a) Cérebro
b) Fígado
c) Músculo
d) Células sanguíneas vermelhas
e) Pâncreas
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Glicólise
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Produção anaeróbica de ATP
(sem oxigênio)
Produção aeróbica de ATP (com oxigênio)
Glicólise
A glicólise consiste em 10 reações subsequentes até a
formação de piruvato (produto final da via). Em seguida, o
piruvato pode ser direcionado para o Ciclo de Krebs ou ser convertido em lactato em células que não possuem
mitocôndria (como as hemácias) ou que estejam com
pouca disponibilidade de oxigênio (exercício intenso ou
acidente vascular).
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Reações da Glicólise (a conversão de glicose em piruvato ocorre em duas fases)
com consumo de energia
com produção de energia
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Por que é importante investir 2 ATPs nas etapas iniciais da glicólise?
A formação de glicose-6-fosfato destina a glicose a ficar dentro da célula, pois a glicose fosforilada
não é capaz de atravessar a membrana plasmática. Entretanto, observe que a glicose-6-fosfato pode
ser utilizada por diferentes rotas metabólicas (veja a Fig. 22.4).
A formação de frutose-1,6-bisfosfato destina a glicose para a via glicolítica
de forma irreversível!
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1 Passo: fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato
(reação irreversível)
A glicose-6-fosfato não pode ser transportada para fora da célula através da membrana plasmática!
A glicoquinase nas células do pâncreas, em conjunto com o GLUT2, funciona como uma espécie de “sensor” de glicose que regula a liberação de insulina.
Hexoquinase (músculo)
e Glicoquinase
(fígado e pâncreas)
glicose glicose-6-fosfato
6
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Regulação da hexoquinase 1 (músculo):
glicose (substrato)
glicose-6-fosfato (produto)
Regulação da glicoquinase (fígado):
glicose (substrato)
não é inibida pela glicose-6-fosfato (produto), mas sim por uma proteína reguladora;
músculo
fígado e
pâncreas
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2 Passo: isomerização da glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato
(reação reversível)
glicose-6-fosfato frutose-6-fosfato
6 6
fosfoglicose
isomerase
C6H13O9P C6H13O9P
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3 Passo: fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bisfosfato
(reação irreversível)
É o mais importante ponto de controle e o passo limitante da velocidade da rota!
A fosfofrutoquinase-1 é controlada alostericamente.
fosfofrutoquinase-1
1
6
6
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Controle da Atividade da Fosfofrutoquinase-1
Ativadores:
Frutose-2,6-bisfosfato
ADP
AMP
Fosfato
K+
+
Inibidores:
ATP
NADH
Citrato
Ácidos graxos de cadeia longa
H+
Ca+
-
Essas substâncias vão indicar o estado energético da célula!
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Papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulação da glicólise e da gliconeogênese
As ações recíprocas da frutose-2,6-bisfosfato sobre a glicólise e a gliconeogênese asseguram que estas vias não estejam completamente ativas ao mesmo tempo.
Estado alimentado:
glucagon
insulina
frutose-2,6-bisfosfato
glicólise no fígado
gliconeogênese no fígado
Estado de jejum:
glucagon
insulina
frutose-2,6-bisfosfato
glicólise no fígado
gliconeogênese no fígado
() = aumento dos níveis ou estímulo da rota metabólica () = diminuição dos níveis ou inibição da rota metabólica
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Papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulação da glicólise e da gliconeogênese
fosfofrutoquinase-2 (PFK-2)
sintetiza
frutose-2,6-bisfosfato
frutose-2,6-bisfosfatase-2 (FBPase-2)
degrada
frutose-2,6-bisfosfato
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4 e 5 Passo: conversão de frutose-1,6-bisfosfato em gliceraldeído-3-fosfato
e/ou diidroxiacetonafosfato em gliceraldeído-3-fosfato (reações reversíveis)
Substrato da
próxima reação.
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6 Passo: oxidação de gliceraldeído-3-fosfato em
1,3-bisfosfoglicerato (reação reversível)
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7 Passo: conversão de 1,3-bisfosfoglicerato em 3-fosfoglicerato
(reação reversível)
1,3-bisfosfoglicerato
fosfoglicerato-quinase
3-fosfoglicerato
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Síntese de 2,3-Bisfosfoglicerato nos Eritrócitos (desvio de reação)
2,3-bisfosfoglicerato
mutase
fosfatase
2
3
1 1,3-bisfosfoglicerato
fosfoglicerato-cinase
3-fosfoglicerato
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O 2,3-bisfosfoglicerato influencia a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.
Fonte: CAMPBELL, M.K.; FARRELL, S.O. Biochemistry. 6 ed. Belmont: Thomson Brooks/Cole, 2009.
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8 Passo: conversão de 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato
(reação reversível)
1
2
3
1
2
3
2-fosfoglicerato 3-fosfoglicerato
fosfoglicerato-mutase
Mg2+
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9 Passo: desidratação de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato
(reação reversível)
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10 Passo: conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato
(reação irreversível)
Modulação da atividade da piruvato quinase no fígado:
frutose-1,6-bisfosfato = atividade ou
AMPc ativa uma enzima que fosforila a piruvato quinase = atividade
neste caso, o fosfoenolpiruvato vai para a gliconeogênese!
Qual é o hormônio que promove o AMPc? Em que situação ele é liberado?
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Resumo: Regulação da Glicólise ativação/inibição alostérica e fosforilação/desfosforilação = curto prazo
Reação irreversível 1:
glicose glicose-6-fosfato
Enzima = hexoquinase 1 (músculo)
Ativada por: glicose / Inibida por: glicose-6-fosfato
Reação irreversível 3:
frutose-6-fosfato frutose-1,6-bisfosfato
Enzima = fosfofrutoquinase-1
Ativada por: F-2,6-P e AMP / Inibida por: ATP, citrato
Reação irreversível 10:
fosfoenolpiruvato piruvato
Enzima = piruvato quinase
Ativada por: F-1,6-P / Inibida por: ATP, glucagon e adrenalina
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Regulação Hormonal da Glicólise hormonal (síntese protéica) = longo prazo
Estado Alimentado:
Insulina
Glicoquinase
Fosfofrutoquinase-1
Piruvato-quinase
O aumento dos níveis destas
enzimas favorece a glicólise.
Estado de Jejum (ou diabetes):
Glucagon
Glicoquinase
Fosfofrutoquinase-1
Piruvato-quinase
A diminuição dos níveis destas
enzimas favorece a
gliconeogênese.
( ) = indução da síntese da enzima.
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A glicólise consiste em 10 reações que convertem a glicose em piruvato. O
piruvato pode ter 2 destinos principais:
1. Glicólise Aeróbica
2. Glicólise Anaeróbica
Obs.: O piruvato pode ter destinos alternativos em
microorganismos (por exemplo, fermentação alcoólica).
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1. Glicólise Aeróbica
Estágio 3
fosforilação oxidativa (formação de ATP) na cadeia de transporte de elétrons (cadeia respiratória) já estudado no semestre passado
Estágio 2
Oxidação da Acetil-CoA no Ciclo de Krebs já estudado no semestre passado
Estágio 1
Geração de Acetil-CoA
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1. Glicólise Aeróbica
a conversão de piruvato em Acetil-CoA é a reação que liga a Glicólise ao Ciclo de Krebs
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Resumo dos 3 Estágios
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2. Glicólise Anaeróbica
A razão NADH/NAD+ regula a produção de lactato:
razão = reduz piruvato a lactato (músculo em exercício)
razão = oxida lactato a piruvato (coração e fígado)
Ciclo de Krebs ou Gliconeogênese
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Acúmulo de Lactato (os músculos em exercício produzem ácido
lático que é rapidamente convertido a lactato)
Qual é a consequência do acúmulo de íons H+ no músculo? E no sangue?
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Glicólise Aeróbica X Anaeróbica
Glicólise
Anaeróbica
(parcial)
Aeróbica
(completa)
ocorre no citossol
produz: 2 piruvato, 2 NADH, 2 ATP
ocorre no citosol
produz: 2 lactato, 2 ATP
ocorre na mitocôndria
conversão de piruvato em Acetil-CoA (produz 1 NADH)
Ciclo de Krebs
(produz: 12 ATP)
Total = 38 ATPs ou 32 ATPs
Lembre-se de que: 1 NADH = 3 ATPs ou 2,5 ATPs 1 FADH2 = 2 ATPs ou 1,5 ATPs
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A quebra de 1 molécula de glicose em piruvato gera:
2 piruvato
2 NADH X 3 ou X 2,5 6 / 5
2 ATP 2
A conversão do piruvato em acetil-CoA gera:
1 NADH X 3 ou X 2,5 3 / 2,5
Como temos 2 piruvatos para cada molécula de glicose, temos que multiplicar por 2:
1 NADH X 3 ou X 2,5 3 / 2,5
A oxidação de cada acetil-CoA no Ciclo de Krebs gera:
3 NADH X 3 ou X 2,5 9 / 7,5
1 FADH2 X 2 ou X 1,5 2 / 1,5
1 GTP (ATP) 1
Como temos 2 acetil-CoA para cada molécula de glicose, temos que multiplicar por 2:
3 NADH X 3 ou X 2,5 9 / 7,5
1 FADH2 X 2 ou X 1,5 2 / 1,5
1 GTP (ATP) 1
Total = 38 ou 32 ATPs
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Outras Funções da Glicólise: além de produzir ATP, produz precursores para outras
rotas biossintéticas.
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Gliconeogênese
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O objetivo da gliconeogênese é manter a glicemia!
Quando ocorre:
Jejum prolongado
Exercício físico Diabetes
descompensado
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Alimentado
Jejum
Jejum prolongado Quando o estoque de
glicogênio se esgota, a gliconeogênese passa a
ser a única fonte de glicose para a corrente
sanguínea.
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Jejum breve
Jejum prolongado
Alimentado
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Substratos para a Gliconeogênese
As 3 maiores fontes de carbono para a gliconeogênese em humanos são:
Lactato Aminoácidos (principalmente alanina)
Glicerol
Produzido a partir da glicólise
anaeróbica.
Liberados a partir da degradação de
proteínas que formam o tecido
muscular.
Degradação dos triacilgliceróis do tecido adiposo.
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“Quem” diz para o músculo que é necessário degradar as proteínas para liberar aminoácidos para a gliconeogênese é o cortisol, pois os músculos não possuem
receptores para o glucagon!
![Page 50: Aula 2 - Metabolismo da glicose (Farmácia 2013)](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050704/54dcdd134a7959ef358b4b9b/html5/thumbnails/50.jpg)
As setas em negrito indicam as reações que diferem da glicólise.
Os quadros pontilhados indicam os precursores da gliconeogênese.
![Page 51: Aula 2 - Metabolismo da glicose (Farmácia 2013)](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022050704/54dcdd134a7959ef358b4b9b/html5/thumbnails/51.jpg)
Ciclo de Cori circulação de lactato e glicose entre os tecidos
periféricos e o fígado
RBC = red blood cell (hemácia)
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Observe que na gliconeogênese as reações
apresentam um sentido oposto às reações da
glicólise, exceto pelas 3 reações irreversíveis (1, 3
e 10) que regulam a velocidade da glicólise. Essas reações precisam ser “contornadas” pela
gliconeogênese.
O “contorno” da reação irreversível n. 10 da glicólise ocorre em 2
etapas.
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Contorno da Reação 10 da Glicólise: conversão de piruvato em oxaloacetato
conversão de oxaloacetato em fosfoenolpiruvato
Não existe uma enzima que converta o piruvato diretamente
em fosfoenolpiruvato no citoplasma.
O oxaloacetato produzido na mitocôndria deve chegar ao citoplasma onde as outras
enzimas da gliconeogênese estão localizadas.
O oxaloacetato não pode atravessar a membrana
mitocondrial, mas o malato e o aspartato podem!
OAA = oxaloacetato PEP = fosfoenolpiruvato
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glicoquinase (fígado)
hexoquinase (músculo)
glicose-6-fosfatase
frutose-1,6-bisfosfatase fosfofrutoquinase-1
fosfoenolpiruvato carboxiquinase
piruvato
carboxilase
piruvato
quinase
Regulação da Gliconeogênese (curto e longo prazo)
A frutose-2,6-bisfosfato impede que a glicólise e a gliconeogênese estejam
ativas ao mesmo tempo.
( ) = enzima induzida (+) = ativação ( - ) = inibição
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Resumo: Regulação da Gliconeogênese Reação irreversível 1 (ocorre em duas etapas)
(em oposição à reação 10 da glicólise)
piruvato oxaloacatato fosfoenolpiruvato
Enzima = piruvato-carboxilase
Ativada por: acetil-CoA
Enzima = fosfoenolpiruvato-carboxiquinase
Ativada por: Glucagon, Adrenalina e Cortisol / Inibida por: Insulina
Reação irreversível 8
(em oposição à reação 3 da glicólise)
frutose-1,6-bisfosfato frutose-6-fosfato
Enzima = frutose-1,6-bisfosfatase
Ativada por: jejum / Inibida por: frutose-2,6-bisfosfato e AMP
Reação irreversível 10
(em oposição à reação 1 da glicólise)
glicose-6-fosfato glicose (livre)
Enzima = glicose-6-fosfatase
Ativada por: jejum