atualizaÇÃo da abordagem clÍnica da hepatite b vi simpósio estadual de hepatites virais b e c...
TRANSCRIPT
VI Simpósio Estadual de Hepatites Virais B e C
Prof. Dra. Suzane Kioko Ono-NitaDepartamento de Gastroenterologia
HCFMUSP13/05/2010
Declaração de conflitos de interesse
Docente do Departamento de Gastroenterologia Clínica – HCFMUSP
Responsável pelo ambulatório de Hepatologia Clínica no HCFMUSP e no AE Várzea do Carmo (atendimento de pacientes portadores de hepatites virais)
Investigadora ou sub-investigadora de protocolos clínicos (BMS, Novartis e Bayer)
Projetos de pesquisa científica financiados pelo CNPq e FAPESP
76
[CH] [CHC][CHC][CHC] [CHC]2002
VHB resistentelam
[HDA]
Família oriental 14
VHBEm tto
lam
CHC 0,9 -13,4% %
4,3 -8,3% %
3,2 – 9,0 %
0,1 – 1,7%
0,6-4,2 %
0,8 – 14,0 %
0,1 – 1,7%
63 62 6070 66
38 39
11 9 8 7
37 34 34
7 4 3
65
I
II
III
IV
31 29 31
53
32 29
56
38 35 33 29
60 57 54
18 16 14
48 53
26 24 22
32
7 5
[CH]
20
Família ocidental 20
Sexo feminino AgHBs positivo
Sexo masculino Anti-HBs positivo
Indivíduo falecido
28
Notificar
Rastreamento familiar
Imunização dos contactantes
Imunização para hepatite A
Evitar outros fatores agressores (OH, drogas como
AINH, obesidade, dislipidemias…)
Avaliação e estadiamento
Rastreamento para Carcinoma hepatocelular
Decisão do tratamento com antivirais
História Natural da Hepatite B História Natural da Hepatite B crônicacrônica
0 10 20 30 40 50 60 70 Anos
SorologiaAgHBe Anti-HBe
ALT
DNA VHB
(viremia)
DoençaHepatite crônica ativa
Portador Inativo
Cirrose/CHC
Imunotolerância Imunidade ativa Não replicaçãoEstágio de cronicidade
Inflamação mínima
Resolvido
Normal a cirrose/CHC
AgHBs Anti-HBs
McMahon BJ Hepatol Int 2009
Risco de cronicidade de acordo com a idade de infecção:
Neonato > 90%12 anos < 10%
História Natural da Hepatite B História Natural da Hepatite B crônicacrônica
0 10 20 30 40 50 60 70
Anos
SorologiaAgHBe Anti-HBe
ALT
DNA VHB
(viremia)
DoençaHepatite crônica ativa Hepatite crônica
ativa
Imunotolerância Imunidade ativaEstágio de cronicidade
Inflamação mínima
Resolvido
Normal a cirrose/CHC
AgHBs Anti-HBs
Reativação
Portador Inativo
Não replicação
Introduzida antes que seja instalada
uma lesão irreversível
Deveria modificar a história natural
da doença
Melhorar sobrevida e qualidade de
vida
Hepatite crônica B
Objetivos do tratamento:
Virológico: diminuição do DNA VHB,
negativação do AgHBe
Bioquímico: normalização da ALT
Histológico: diminuição da inflamação e necrose.
Resposta:
Combinada: resposta virológica, bioquímica e
histológica.
Completa:negativação sustentada do AgHBs.
1991Interferon alfa-2b
1998Lamivudina
2002Adefovir dipivoxil
2005Entecavir e
peginterferon alfa-2a
2006Telbivudina
2008Tenofovir
AASLD Guidelines. Chronic Hepatitis B: An Update. Hepatol 09.
EASL Clinical Practice Guideline: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 09.
WGO Practice Guideline – Hepatitis B. World Gastroenterology Organisation 08.
A treatment algorithm.... management of chronic hepatitis B in US. Clin Gastr Hepatol
08.
The German Guideline for the management of hepatitis B... JViral Hepat 08.
Management of hepatitis B: Summary Clinical Research Workshop. Hepatol 04/07.
AASLD guidelines. Chronic hepatitis B. Hepatol 02/07.
Consenso sobre condutas nas hepatites virais B e C. SBH. GED 05.
Asian-Pacific consensus statement management of chronic hepatitis B. Liver Int 05.
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite
Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO
DE 2009.
Ideal:
Perda sustentada do AgHBs
Com ou sem seroconversão para anti-HBs
2. AgHBe positivoSeroconversão para Anti-HBe ou
Supressão do DNAVHB < 2000 UI/ml
3. AgHBe negativoSupressão do DNAVHB < 2000 UI/mlNegativação do AgHBs com ou sem anti-HBs +
4. Pacientes cirróticos Redução da carga viral e desaparecimento do AgHBe
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
Risco de descompensação
Melhora da sobrevida
Tratamento considera: Virgem de tratamento x Resistentes
Não cirrótico x Cirrótico
AgHBe+ x AgHBe –
Baseado em evidências clínicasAvaliação farmacoeconômicaBrasil – Sistema de saúde Universal - SUS
1. AgHBe reagente, não cirróticos
Nesses casos a carga viral não é critério para indicação de tratamento, porque tem alta chance de estar elevada (>105 cópias/ml).
A biópsia é facultativa, estando recomendada para > de 40 anos, principalmente masculinos, independente das aminotransferases
Indicação de tratamento – QUEM TRATAR?
Fármaco indicado
1ª escolha: Interferon convencional, 4,5 a 5MUI/dia ou 9 a 10MUI 3x/semana, SC,16 a 24 semanas
Pacientes virgens de tratamento
ALT / AST alteradas Biópsia ≥ A2 e/ou ≥ F2, independente das aminotransferases
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
1 . AgHBe reagentes, não cirróticos
A - Resultado esperado: Soroconversão para anti-HBe
B – Resultado alcançado:
RespondedorAgHBe não reagente/anti-HBe reagente Suspensão do Tratamento
Respondedor ParcialAgHBe não reagente/anti-HBe não-reagente
Não RespondedorAgHBe reagente/anti-HBe não-reagente
DNA-VHB
< 104 → Monitora a cada 6 meses
≥ 104 → Tratamento com Tenofovir*
* 1cp, VO, 300mg/ dia
Pacientes virgens de tratamento
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
2. AgHBe não reagente, não cirróticos
Indicação de tratamento – QUEM TRATAR?
Fármaco indicado
1ª escolha: Tenofovir, 1 cp 300mg/dia
ALT / AST alteradas DNA VHB ≥ 103 e <104 cópias/ml + biópsia ≥ A2 e/ou ≥ F2
Pacientes virgens de tratamento
ALT / AST alteradas + DNA VHB ≥ 104cópias/ml
ALT / AST normais + DNA VHB ≥ 104 cópias/ml + biópsia ≥ A2 e ou ≥ F2
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
2 . AgHBe não reagente, não cirróticos
A - Resultado esperado: Soroconversão para anti-HBs e
Supressão do HBV DNA < 104 cópias ou 2.000 UI/ml
B – Resultado alcançado:
RespondedorAgHBs não reagente/anti-HBs reagente
+ DNA-VHB indetectável 6 meses após a soroconversãoSuspensão do Tratamento
Respondedor ParcialAgHBs não reagente/anti-HBs não-reagente
Não RespondedorAgHBs reagente/anti-HBs não-reagente
Investigar não adesão ao tratamento
Manter o tratamento
Se confirmada resistência, encaminhar para os Comitês
Estaduais de Hepatites
Pacientes virgens de tratamento
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
Pacientes virgens de tratamento
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
3. Pacientes cirróticos
Desfechos
AgHBe positivo: Seroconversão para Anti-HBe e Supressão DNA VHB
AgHBe negativo: Seroconversão para anti-HBs Supressão DNA VHB
Pacientes virgens de tratamento
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
3. Cirróticos AgHBe reagente
Resultado alcançado – 12 meses de tratamento, no mínimo
Pacientes virgens de tratamento
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
RespondedorAgHBe não reagente/
anti-HBe reagentee DNA-VHB indetectável
Monitorar ALT/AST 3/3 meses e DNA-VHB 6/6 mesesSuspensão do tratamento após 6 meses da negativação do DNA-VHB
Respondedor ParcialAgHBe não reagente/anti-HBe não-reagente
Não RespondedorAgHBe reagente/
anti-HBe não-reagente
DNA-VHB a cada 6 meses
<103 → manter o tratamento até a soroconversãoe monitorar sorologias e DNA-VHB 6/6 meses
≥ 103 → conduta individualizada junto aos Comitês Estaduais
3. Cirróticos, AgHBe não reagente
B – Resultado alcançado –– 12 meses de tratamento, no mínimo
RespondedorAgHBs não reagente/
anti-HBs reagentee DNA-VHB indetectável
Monitorar ALT/AST 3/3 meses e DNA-VHB 6/6 mesesSoroconversão e indetectabilidade do DNA-VHB por 6 meses após a soroconversão → SUSPENSÃO DO TRATAMENTO
Respondedor ParcialAgHBs não reagente/anti-HBs não-reagente
Não RespondedorAgHBs reagente/
anti-HBs não-reagente
DNA-VHB a cada 6 meses
<103 → manter o tratamento até a soroconversão e monitorar sorologias e
DNA-VHB 6/6 meses
≥ 103 → conduta individualizada junto aos Comitês Estaduais
Pacientes virgens de tratamento
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
Falha terapêuticaFalha terapêutica
Primária (não resposta) – inabilidade do antiviral em reduzir > 1log UI/ml em 3 meses de tratamento.
Secundária (resistência) – aumento > 1log UI/ml da carga viral a partir do nadir em 2 medidas consecutivas com 1 mês de intervalo.
Locarnini et al. Antiviral Ther 2004.
Indicação de emergência de Indicação de emergência de vírus resistentesvírus resistentes
Detecção dos vírus resistentes
(genotípica)
Aumento da viremia (>1 log UI/ml)
Aumento da ALT
Alteração da função hepática
Consequências ClínicasConsequências Clínicas Diminuição da frequência de
seroconversão do AgHBe
Reversão do sistema e
Reversão da melhora histológica, progressão da doença (perda função hepática)
Exacerbações, grave em pts cirróticos (fatais)
Risco de perda do enxerto (transplante hepático)
ADV (N236T/A181V)[1,
5]
Incid
ên
cia
de R
esis
tên
cia
Incidência cumulativa Incidência cumulativa resistência antiviralresistência antiviral
1. Hadzianis, et al. EASL 2005, P492 2. Lai, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687
3. Collono, et al. EASL 20074. Lai et al. AASLD 2006
5. Trojan J et al. Gut 20076. Snow-Lampart et al. Hepatol 2008.
LAM (M204V/I)[2]
ETV (WT / LAM resistente)[3]
(T184G e S202I)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4
LAM 70%
Telbivudina (M204I)[4]
ETV <1% / 39%
Telbivudina 21.6% e+8.6% e-
ADV 18% (AgHBe-)ADV 3% (AgHBe+)
ADV 38,4%(Lam resist)
Adefovir 5 anos AgHBe neg. Resistência genotípica 29%, virológica 20%, clínica (ALT 11%).Hadzianis et al. Gastroenterol 2006.
Tenofovir (A194T)
[6]
Tenofovir 6%
Tratamento da hepatite B
Princípios gerais do resgate em pacientes experimentados com antivirais
• Literatura escassa até o momento → revisões e atualizações à medida que novas evidências sejam publicadas
• Falha ou não resposta de tratamento com análogos de nucleosídeo: resgatar com análogos de nucleotídeo, e vice versa
Análogos de nucleosídeos
Análogos de nucleotídeos
TenofovirAdefovir
LamivudinaEntecavir
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
Tratamento da hepatite B
Resgate em pacientes já experimentados
Quadro 2. Manejo da resistência aos análogos de núcleos(t)ídeos
Terapêutica em uso 1º opção de resgate 2º opção de resgate
LAM LAM + TDF** ou TDF ETV
LAM+ADF LAM + TDF ou TDF ADF + ETV ou ETV
ADF LAM* + TDF** ou TDF ADF + ETV ou ETV
INFα TDF ETV
ETV ETV + TDF ou TDF ADF + ETV
TDF Até o momento, não há estudos com relato de resistência do VHB ao tenofovir
Siglas - LAM: lamivudina; ADF: adefovir; TDF: tenofovir; ETV: entecavir; INFα: interferon-alfa; VHB: vírus da hepatite B* Se não há uso prévio de lamivudina ou resistência à mesma.** Intolerância ou contraindicação ao TDF: indicar resgate com LAM + ADF
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções.
PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.
Rastreamento do carcinoma Rastreamento do carcinoma hepatocelular (CHC)hepatocelular (CHC)
Asiáticos masculinos > 40 anos Asiáticos femininos > 50 anos Africanos > 20 anos Cirróticos História familiar de CHC > 40 anos com ALT intermitente ou
persistentemente elevado e/ou DNA VHB > 2.000 UI/ml
AASLD Practice Guidelines Chronic hepatitis B 2009
Condutas frente casos Condutas frente casos hepatite Bhepatite B
Notificar (SINAN)
Rastreamento familiar
Imunização dos contactantes
Imunização para hepatite A
Evitar outros fatores agressores (OH, drogas como AINH,
obesidade, dislipidemias…)
Avaliação e estadiamento
Risco para CHC (carcinoma hepatocelular)
Decisão do tratamento com antivirais
Sistema CONEXA:AE Várzea do Carmo - HCHepatologiaDRS I – Grande São Paulo
SMS – Arujá SMS – Barueri ...SMS – São Paulo
COORD. CENTRO-OESTECOORD. SUDESTECOORD. LESTECOORD. SULCOORD. NORTE
SMS – Vargem Grande PaulistaSESSP
SES AmbulatóriosAE – Belem ...AH- CachoeirinhaAME Bourroul
SES - Hospitais
Hepatite B – AgHBs + monoinfectado:A/C Dra. SuzaneHC – 4º andar do PAMB 5ª feiras – 8hs.
DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA CLÍNICA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Programa de Residência Médica em Hepatologia Clínica
Estágio Profissionalizante de Curta Duração(3 meses)
Estágio Profissionalizante de Longa Duração(1 ano)
Informações: Disciplina de Gastroenterologia ClínicaTel: 0XX-11- 3069-7830 (secretária Fátima)E-mail: [email protected]
Obrigada pela atençã[email protected]
Agradecimento: Dr. Leandro Queiroz Santi – PNHV
Centro de ConvençõesRebouças 16 a 18 de setembro de 2010
V ENCONTRO INTERNACIONAL DE HEPATOLOGIA
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO & UNIVERSITAT DE BARCELONA
Organizadores
Prof. Dr. Flair José CarrilhoFaculdade de Medicina da USP
Prof. Dra. Ana de Lourdes C. MartinelliFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP
Prof. Dr. Vicente ArroyoUniversitat de Barcelona