APPROCCIO NON FARMACOLOGICO AL TRATTAMENTO DEL SOVRAPPESO E DELL’OBESITÀ: UN AGGIORNAMENTOL’obesità è ormai una patologia epi-demica e gli interventi di preven-zione, fino ad ora, si sono dimostrati inefficaci; in una società ossessionata dalla magrezza e dal controllo, esse-re sovrappeso può divenire condizio-ne penalizzante non solo dal punto di vista della salute ma anche da quello sociale e psicologico. Insieme all’urbanizzazione e agli stili di vita sedentari, la tipologia degli alimen-ti viene considerata una delle cause principali di questo fenomeno. I pro-grammi di prevenzione, fino ad ora, si sono dimostrati inefficaci anche in Italia, perché basati sul paradigma della responsabilità personale. Que-sto concetto, espresso chiaramente da diversi autori, ha condizionato gli interventi sociali, legali e politici nei confronti dell’obesità. Il ruolo della responsabilità personale è centra-le nel pensiero anglosassone e sta prendendo progressivamente piede nella nostra cultura e vede il suc-cesso come legato alla motivazione e al duro lavoro e l’insuccesso come un fallimento personale. Purtrop-po, nessun Paese è ancora riuscito a invertire la tendenza, al momento generalizzata, verso un aumento di peso della popolazione e anche la te-rapia farmacologica non sembra ave-re maggior fortuna. Attualmente vi è un aumentato interesse per approcci alternativi, non farmacologici, per il controllo del peso che prevedano l’impiego di sostanze naturali ed estratti vegetali.

L’OBESITÀ: UNA PATOLOGIA COMPLESSA Man mano che i redditi aumentano e le popolazioni diventano più ur-banizzate, le società entrano in una transizione nutrizionale, caratteriz-zata dal passaggio da diete composte principalmente da cereali e verdure a diete ricche in grassi e zuccheri e povere di fibre. L’invecchiamento della popolazione e il progressivo au-mento del sovrappeso e dell’obesità sono alla base della crescita marcata dei rischi cardiovascolari e dei casi di diabete nei paesi industrializzati. La speculazione finanziaria ecces-siva e dannosa sulle materie prime aggrava ulteriormente il problema,

ANNO I NUMERO 2 - DICEMBRE 2017 DIRETTORE SCIENTIFICO: PIERO SIMONI WWW.ASPAM.ORG

ASPAM magazineRIVISTA TRIMESTRALE DELL’ASSOCIAZIONE SCIENTIFICA PROMOZIONE AGGIORNAMENTO MEDICO

favorendo la volatilità del mercato e l’aumento dei prezzi alimentari. Per ogni persona affetta da denu-trizione, ve ne sono due obese o so-vrappeso: 805 milioni di persone nel mondo sono affette da denutrizione, mentre oltre 2,1 miliardi sono obese o sovrappeso. Lo sviluppo di un si-stema alimentare globale, in grado di garantire a tutta la popolazione un apporto nutrizionale equilibrato, richiede ai professionisti della salute una consapevolezza e un impegno educativo sempre più complesso. Il fenomeno dell’obesità è quasi rad-doppiato rispetto al 1980 e continua a crescere in proporzioni epidemi-che: la percentuale di adulti con un indice di massa corporea (IMC) su-periore a 25 kg/m2 è oltre il 30%: il 44% delle malattie diabetiche, il 23% delle cardiopatie ischemiche e fino al 41% dei tumori sono in relazione a questo fenomeno. È innegabile che la terapia farmacologica dell’obesi-tà non possa essere definita soddi-sfacente. Negli ultimi 25 anni più di 120 farmaci sono stati studiati per il trattamento dell’obesità, ma solo po-chissimi negli Stati Uniti e in Italia, sono stati approvati e mantenuti in commercio. L’obesità è una patologia cronica a eziopatogenesi complessa, per la quale non esiste una strategia monodirezionale efficace, specie nel lungo termine. Non dobbiamo con-fondere complicato con complesso. Complicato deriva da complicatus cioè con pieghe e può essere spiega-to dalla scienza classica. Complesso deriva da complexus ovvero con in-trecci e come un groviglio e non può essere spiegato dalla scienza classi-ca. Tullio Tinti 4 definisce complesso un sistema aperto che interagisce con l’ambiente con tante componen-ti più o meno complesse che intera-giscono tra loro in modo non lineare e circolare, cioè non consequenziale ovvero non spiegato da funzioni ma-tematiche lineari. Evolve nel tem-po, sulla base della storia passata, adattandosi all’ambiente; è caratte-rizzato da un determinismo debole. L’obesità ha queste caratteristiche perché nasce dalla interazione di due networks, quello metabolico legato

EDITORIALEdi Piero Simoni

La sindrome metabolica rappresenta un quadro clinico complesso in cui fattori eredo-familiari, obesitá, iperinsulinismo, ridotta tolleranza glucidica ipertensione, dislipidemie, combinandosi tra loro, favoriscono l’insorgere di eventi cardio-vascolari che sono poi, nel mondo, la prima causa di morte. Ritenendo che la prevenzione e la sua gestione clinica siano di stretta pertinenza del MMG abbiamo ritenuto utile dedicarle una serie di monografie in cui affrontare singolarmente i fattori scatenanti. Questo secondo numero di ASPAM Magazine è quindi dedicato alla gestione dell’obesità: patologia cronica, caratterizzata da un abnorme accumulo di tessuto adiposo, che sta avendo nel mondo una crescita esponenziale. La sua etio-patogenesi è variegata: l’alterato stile di vita

si combina spesso con fattori genetici, endocrini, metabolici, psico-biologici. Si è dedicato ampio spazio alla terapia, sia essa “canonica” (dieta e attività fisica), o farmacologica o fitoterapica, dando modo ai lettori di poterle confrontare evidenziando pregi e difetti. Si parlerà poi di FICO, il più grande parco agro alimentare del mondo aperto di recente a Bologna. Una vetrina per la biodiversità dei prodotti alimentari italiani con lo scopo di far conoscere al mondo attraverso i marchi alimentari più noti il nostro buon mangiare. L’importanza di una alimentazione corretta e facente parte della nostra tradizione trova conferma nella lettura di “Alla tavola della longevità “ scritto dal Prof. Valter Longo in cui si dimostra in modo scientifico che i killer della nostra salute possono essere combattuti in modo valido a tavola.Auguro a tutti una buona e proficua lettura.

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INTERAZIONI FANS-ASPIRINA E REATTIVITÀ PIASTRINICAÈ noto che molti farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi nell’acronimo FANS, agiscono sulle ciclo-ossigenasi (COX), enzimi di membrana deputati...

PAG 5DIAGNOSI PRECOCE NELL’ARTRITE REUMATOIDEL’AR è una malattia infiammatoria articolare cronica caratterizzata da una proliferazione non controllata di tessuto sinoviale con una comorbidità multisistemica ad ampio spettro, che si manifesta...

PAG 3ARTEMISIA ANNUAL’Artemisia Annua L. sta riscuotendo, negli ultimi tempi, un interesse sempre crescente nel mondo medico come nuovo e potenziale rimedio ad attività antitumorale ma, soprat-tutto, sta suscitando con grandi entusiasmi nuove speranze di guarigione tra i pazienti oncologici...

PAG 5UNA TAC ALLA MUMMIA PER SCOPRIRE L’ICTUS NEL PASSATO“In quanto uomini, siamo tutti uguali davanti alla morte“, recita un aforisma del drammaturgo latino Publilio Sirio. E, fra le cause di morte più comuni nel mondo...

alla genetica dell’individuo e quello sociale legato all’ambiente. Barabàsi nel 2007 in un articolo dal titolo From Obesity to the “Diseaso-me” ha descritto questo processo in modo magistrale.

LITRAMINE E CLAVITANOL Abbiamo sottolineato come vi sia un aumentato interesse per approcci alternativi non farmacologici per il controllo del peso che prevedano l’impiego di sostanze naturali. Diver-si prodotti ed estratti vegetali han-no dimostrato, in via sperimentale, interessanti proprietà terapeutiche nei confronti del sovrappeso, della obesità e delle patologie correlate. Due esempi sono il Litramine (IQP-G-002AS) e il Clavitanol (IQP-VV-102) la cui azione incide sull’assorbimento dei grassi e/o carboidrati complessi. In un report di qualche mese fa 6 ab-biamo descritto esaurientemente gli approcci non farmacologici soffer-mandoci, con interesse, su un com-plesso brevettato di fibre vegetali Litramine (IQP G-002AS) e composto da fibre ricavate dalla disidratazione di foglie di cactus Opuntia ficus-in-dica arricchite da una seconda fibra solubile vegetale che è la gomma di acacia (acacia gum). Questo prodotto può legare e conseguentemente cre-are un complesso con i grassi assunti con la dieta nell’intestino, impeden-done così l’assorbimento. In pra-tica, a parità di calorie assunte con la dieta, quelle realmente assorbite sono di meno, e l’efficacia della dieta risulta maggiore. Litramine (IQP-G-002AS) ha dimostrato la sua efficacia nel promuovere l’escrezione di gras-si e la perdita di peso in quattro studi clinici randomizzati, controllati vs placebo (tra cui uno studio pilota inedito) 7. Con una dose giornaliera di 3 g per un periodo di sette giorni, Litramine (IQP-G-002AS) ha indotto un aumento dell’escrezione di grasso nelle feci statisticamente significati-va nei confronti del placebo -15,8% (SD 5,8%) rispetto al 4,6% (SD 3,1%); p < 0,001) 8. In un altro studio clinico condotto su 123 soggetti sovrappe-so e obesi, Litramine (IQP-G.002AS) (3 g al giorno) dopo 12 settimane

di trattamento mostra una perdita di peso significativa rispetto al pla-cebo i.e. 3,8 kg (SD 1,8 kg) vs 1,4 kg (SD 2,6 kg) (p < 0,001). Si è verificata in percentuale una perdita di peso pari almeno al 5% di quello iniziale e comunque nettamente superiore a quanto ottenuto con il placebo (Li-tramine IQP-G-002AS 35,4% rispetto al placebo 16,4%; p < 0,05). Un suc-cessivo studio di 24 settimane ha evidenziato che il 92% dei soggetti con Litramine (IQP-G-002AS) hanno mantenuto il peso raggiunto. Non sono stati riportati eventi avversi ai dosaggi studiati. Altro prodotto mol-to interessante è il Clavitanol (IQP-VV-102) formulato con una miscela esclusiva di L-arabinosio, un pentoso naturale, ed estratto di vinacce. L’a-rabinosio è un monosaccaride aldoso e pentoso, ovvero contenente 5 ato-mi di carbonio ed un gruppo aldei-dico, con formula bruta C5H10O5. Al contrario di molti altri saccaridi, l’a-rabinosio è molto più comune negli organismi nella sua configurazione L (levogira) piuttosto che in quella D (destrogira). L-arabinosio agisce

sull’idrolisi del saccarosio a glucosio e fruttosio ad opera della saccarasi intestinale, riducendo così l’assorbi-mento del glucosio nell’intestino e il relativo apporto calorico. Sulla base di studi in vitro, L-arabinosio inibi-sce selettivamente l’attività saccara-si intestinale in modo non competi-tivo. Attraverso questa inibizione, il 20% della saccarasi è trattenuta nel complesso saccarasi.L-arabinosio per 6 ore. La seconda componente, cioè l’estratto di vinacce, contiene tannini che formano complessi con enzimi digestivi come le alfa-amila-si e le alfa-glucosidasi. Le alfa-ami-lasi sono enzimi appartenenti alla classe delle idrolasi, che catalizzano l’endoidrolisi dei legami 1,4-a-D-glu-cosidici in oligosaccaridi e polisac-caridi contenenti tre residui o più mentre le alfa glicosidasi (o maltasi) sono deputate all’idrolisi del mal-tosio, disaccaride composto da due molecole di glucosio. Queste ultime catalizzano l’idrolisi del residuo ter-minale, non-riducente, con legami 1-4, di a-D-glucosio con il rilascio di

di Giuseppe Fatati

SEGUE A PG.2

2 Anno I n. 2 - dicembre 2017 ASPAM magazine www.aspam.org

Periodico Trimestrale Anno I Numero 2, Dicembre 2017Registrazione presso il Tribunale di Viterbo

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hanno dimostrato un aumento de-gli eventi tromboemolici (5), mentre in altri è stato notato addirittura un effetto potenziante l’attività protet-tiva di ASA (6).b) Diclofenac: agisce più sulla COX2 che sulla COX1, ma ha anche una se-rie di altri effetti biochimici che ne giustificano l’azione antidolorifica e anti-infiammatoria. Da solo è capace di inibire l’aggregazione piastrinica sia in vitro che in vivo, ma non inter-ferisce con l’azione inibitrice dell’A-SA sulla sintesi di TxA2, né interferi-sce con la farmacodinamica dell’ASA, poiché non forma alcun legame idro-geno con il sito attivo della COX per cui non impedisce l’acetilazione di Ser530 da parte di ASA (7). Tuttavia, due recenti meta-analisi hanno con-fermato che anche il cotrattamento diclofenac-ASA comporta un aumen-tato rischio di recidive e decesso (8, 9). c) Celecoxib: forma un legame idro-geno con il residuo Tyr355 di COX1, anche se la sua attività si esplica qua-si esclusivamente su COX2. Da solo è capace di inibire l’aggregazione pia-strinica in vitro e la sintesi di TxA2. L’incubazione con ASA abolisce l’at-tività antipiastrinica di quest’ultima, ma il cotrattamento nei soggetti sani non altera la risposta all’ASA (10), seb-bene gli inibitori della COX2 abbiano di per sé un aumentato rischio di eventi trombo-embolici (11).d) Paracetamolo: in vitro sembra ini-bire la sintesi di TxA2 e dell’aggre-gazione piastrinica, ma in vivo si è dimostrato un suo fugace effetto an-ti-piastrinico dopo 10 minuti dall’in-gestione ed una totale reversibilità dell’effetto stesso dopo 90 minuti . Forma un solo debole legame idro-geno nel residuo Arg120, per cui non interferisce in alcun modo con l’atti-vità dell’ASA, ma da solo aumenta il rischio trombo embolico, attraverso meccanismi non direttamente con-nessi all’azione sulla COX (12).

Non esistono ancora dati definitivi su come condurre un cotrattamen-

to ASA/FANS, anche alla luce degli effetti sulla mucosa gastrica e sui sanguinamenti gastro-intestinali. Tuttavia, è bene che all’atto della prescrizione di un FANS nei pazien-ti sottoposti ad ASA per la profilassi della malattia cardiovascolare è con-sigliabile tenere conto di questi dati preliminari e adottare un adeguato criterio beneficio/rischio oltre che costo/beneficio per scegliere il pre-parato più adatto.

BIBLIOGRAFIA1.Rius B, Claria J. Principles, Mechanism of Ac-tion, and future prerspects of Anti-inflammatory Drugs, in Lanas A., NSADIDs and Aspririn – Re-cent advances and implications for clinical man-agement, Springer 2016, pp. 17-36.2.Halvorsen S, Andreotti F, ten Berg JM, Cattaneo M, Coccheri S, Marchioli R, Morais J, Verheugt FW, De Caterina R. Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention: a position paper of the European Society of Cardiology working group on thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2014;64:319–327.).3.Gengo FM, Rubin L, Robson M, Rainka M, Gengo MF, Mager DE, Bates V. Effects of ibupro-fen on the magnitude and duration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical conse-quences in stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol. 2008;48:117–122.4.Meek IL, Vonkeman HE, Kasemier J, Movig KL, van de Laar MA. Interference of NSAIDs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a place-bo-controlled, ex vivo, serial placebo-controlled serial crossover study. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69:365–371.5.Gengo FM, Rubin L, Robson M, Rainka M, Gengo MF, Mager DE, Bates V. Effects of ibupro-

È noto che molti farmaci anti-in-fiammatori non steroidei, compresi nell’acronimo FANS, agiscono sul-le ciclo-ossigenasi (COX), enzimi di membrana deputati alla sintesi delle prostaglandine (1). Esistono due iso-forme delle COX: la COX1, ampia-mente espressa in molti tessuti, fra i quali le piastrine e la COX2 molto meno espressa in condizioni di equi-librio, ma altamente sensibile ad incrementi di sintesi in seguito a stimoli pro-infiammatori. La COX1 nelle piastrine induce la conversione dell’acido arachidonico in Trombos-sano A2 (TxA2), che provoca l’aggre-gazione piastrinica, mentre la COX2, poco espressa a livello piastrinico, promuove nell’endotelio la sintesi della Prostanglandina PGI2, che, fra le diverse funzioni, ha quella di ini-bire l’attivazione e l’aggregazione piastrinica.Sulla base del meccanismo d’azio-ne possiamo distinguere i seguenti gruppi di FANS:a) inibitori non selettivi, competiti-vi, rapidi e reversibili (acido mefena-mico, piroxicam, ibuprofene)b) inibitori non selettivi bifasici: 1.tramite un’iniziale legame a bassa affinità rapido e reversibile, seguita da un’inibizione tempo-dipendente, ad alta affinità, molto lentamente re-versibile (indometacina, diclofenac e flurbiprofene);2.tramite un’iniziale fase reversibile, rapida, seguita da una fase in cui si stabilisce un’inibizione irreversibile tramite acetilazione (aspirina).c)inibitori selettivi di COX2: 1. Tem-po dipendente come la nimesulide;

di Moreno Cassetti Specialista in Ematologia Clinica e di Laboratorio2. Dose dipendente, competitivo len-

to o irreversibile ad alte concentra-zioni, come il celecoxib.d) inibitori ad azione multipla: at-tivazione degli endocannabinoidi, attivazione del sistema serotoniner-gico, inibizione della sintesi di NO, inibizione della COX (paracetamolo).L’aspirina (ASA), oltre ad essere un FANS, è il farmaco più largamen-te utilizzato, a bassi dosaggi, per la prevenzione delle malattie cardio-vascolari come l’infarto del miocar-dio e l’ictus cerebrale (2). Il sito di inibizione irreversibile della COX1 da parte di ASA è il residuo amino-acidico Ser530, che comporta l’ini-bizione della conversione dell’acido arachidonico in TxA2, anche nelle piastrine, con conseguente forte ri-duzione della loro attivazione e ag-gregazione. Fra i diversi fattori gene-tici, metaboilici e farmacodinamici che sostengono una scarsa risposta all’ASA, definita da tempo come “resistenza all’aspirina”, ci sono le interazioni farmacologiche proprio con i FANS. In base alle caratteristi-che biodinamiche dei FANS possiamo prendere in considerazione i seguen-ti prototipi:a) Ibuprofene: stabilisce un legame idrogeno con gli aminoacidi Arg120 e Tyr355, per cui da solo induce inibi-zione dell’aggregazione piastrinica. Determina una totale abolizione bio-chimica e clinica dell’azione dell’a-spirina, anche a dosi relativamente basse, sebbene questa interazione negativa cessi al momento della so-spensione dell’ibuprofene (3,4). Il 72% dei pazienti co-trattati hanno avu-to recidive ischemiche. Un analogo dell’Ibuprofene è il naproxene, che agisce tramite formazione di legami idrogeno sul residuo aminoacidico Ser530 e Tyr385. Nonostante in vitro e nei pazienti trattati contempora-neamente con naproxene ed ASA sia stata dimostrata una riduzione dell’attività antiaggregante di ASA, i dati clinici di effetto pro trombotico sono contraddittori perché alcuni

INTERAZIONI FANS-ASPIRINA E REATTIVITÀ PIASTRINICAfen on the magnitude and duration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical conse-quences in stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol. 2008;48:117–122. 6.Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, Folke F, Charlot M, Selmer C, Bjerring Olesen J, Lamberts M, Ruwald MH, Køber L, et al. Long-term cardio-vascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drug use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2012;126:1955–19637.Saxena A, Balaramnavar VM, Hohlfeld T, Saxe-na AK. Drug/drug interaction of common NSAIDs with antiplatelet effect of aspirin in human plate-lets. Eur J Pharmacol. 2013;721:215–2248.Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P. Car-diovascular safety of non-steroidal anti-inflam-matory drugs: network meta-analysis. BMJ. 201; 342: c70869.Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Ar-ber N, Baron JA, Bombardier C, Cannon C, Fark-ouh ME, FitzGerald GA, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-in-flammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769–779.10.Meek IL, Vonkeman HE, Kasemier J, Movig KL, van de Laar MA. Interference of NSAIDs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a placebo-controlled, ex vivo, serial placebo-con-trolled serial crossover study. Eur J Clin Pharma-col. 2013;69:365–371.11.Sawicki PT, Bender R, Selke GW, Klauber J, Gutschmidt S. [Assessment of the number of car-dio- and cerebrovascular events due to rofecoxib (Vioxx) in Germany between 2001 and 2004] Med Klin (Munich) 2006;101:191–197.12.Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, Rimm EB, Willett WC, Fuchs CS. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation. 2006;113:1578–1587.

a-D-glucosio. Il processo di demo-lizione avviene nella prima parte dell’intestino tenue. L’inibizione di questi enzimi è in grado di ridurre la digestione e l’assorbimento dei carboidrati e quindi il relativo in-take calorico. I tannini nell’estratto di vinacce potrebbero legare anche le lipasi e influenzare l’assorbimen-to dei grassi, ma deve essere con-fermato da studi in vivo. È chiaro che i singoli ingredienti presenti in Clavitanol (IQP-VV-102) hanno di-mostrato effetti promettenti, nel ri-durre la digestione degli zuccheri e dell’amido, utili alla perdita di peso. Recentemente è stato condotto uno studio clinico doppio cieco, rando-mizzato vs placebo il cui l’obiettivo è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di Clavitanol (IQP-VV-102) nella riduzione del peso corporeo in individui in sovrappeso e obesi di età compresa tra i 18 e i 60 anni. Gli individui sono stati randomizzati in 2 bracci di trattamento e sono stati dati ad entrambi 2,58 g di Clavitanol o placebo per 12 settimane. L’analisi di efficacia primaria è stata condot-ta su 117 soggetti (IQP-VV-102: N = 54; placebo: N = 59), confrontando

l’effetto di perdita di peso al basale e dopo 12 settimane. C’è stata una ri-duzione statisticamente significativa del peso corporeo medio di 3,29 kg (SD  2,30) nel gruppo con Clavitanol (IQP-VV-102) rispetto a 0,83 kg (SD 2,00) nel gruppo placebo (p < 0,001). Il 40,4% dei soggetti con Clavitanol ha ottenuto, a dodici settimane, un dimagrimento superiore al 5% del peso corporeo e la riduzione della massa grassa media è stata di 2,14 kg. Si è inoltre verificata una signifi-cativa riduzione della circonferenza vita. Non ci sono stati eventi avversi associati al Clavitanol segnalati nel periodo complessivo la durata dello studio. I risultati confermano che Clavitanol è efficace e sicuro nel-la riduzione del peso corporeo nei soggetti sovrappeso e obesi a breve termine.

CONCLUSIONI Diversi prodotti ed estratti vegetali hanno dimostrato, in via sperimen-tale, interessanti proprietà terapeu-tiche nei confronti del sovrappeso, della obesità e delle patologie cor-relate. Al pari di quanto accaduto per alcuni farmaci antiobesità, ai

dati sperimentali non sempre cor-rispondono evidenze cliniche sta-tisticamente significative. Gli studi randomizzati relativi a Litramine (IQP-G-002AS) e Clavitanol (IQP-VV-102) sembrano confermarne l’efficacia clinica e la sicurezza anche se sono necessari studi controllati più ampi e soprattutto di maggiore durata che consentano di definirne le reali indicazioni terapeutiche. In termini patogenetici l’alterazione tipica dell’eccesso di grasso corpo-reo è la ridotta sensibilità all’azione dell’insulina, o insulino-resistenza, e relativo corollario di alterazioni en-docrinometaboliche 14. L’intervento sullo stile di vita, dietetico e riabili-tativo fisico, deve quindi – soprattut-to – essere mirato alla riduzione ed al contrasto dell’insulino-resisten-za sia, ovviamente, attraverso una corretta perdita di massa adiposa, ma anche elaborando una dieta con composizione in macronutrienti mi-rata a tale finalità terapeutica. Avere a disposizione prodotti in grado di ridurre l’assorbimento degli zucche-ri e la risposta glicemica e insuline-mica al pasto è certamente utile.

Moreno Cassetti Massimo Ceccobelli Stefano CoaccioliGiuseppe FatatiGiacomo Giovannelli

Giuseppe NocentiniAdolfo PuxedduMark RagusaPiero Simoni

Piero SimoniGiuseppe FatatiAlberto AlbaneseMarco BalleriniEmilio BattistiAlessandro BettiMoreno Cassetti

Valter CassuttiLaura CeccarelliDaniele CeccobelliChiara FiorucciGiuseppe GabrieliValter LongoLucia Morini

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re che includono sarcoma, leucemia, fibrosarcoma, glioma, osteosarcoma, cancro al cervello, pancreas, ovaie, fegato e colon (Lai et al., 2013), evi-denziando un ritardo o una riduzio-ne della crescita tumorale se testati singolarmente o in associazione ad altri chemioterapici antitumo-rali tradizionali. Quindi è possibile ipotizzare un utilizzo dei derivati dell’artemisinina anche in terapie combinate con altri farmaci antitu-morali classici, come gemcitabina o cis-platino (Chen at al., 2009; Whang et al., 2010). Comunque sono ancora limitati i dati e le evidenze scientifiche in studi condotti sull’uomo. In letteratura si riportano alcuni case-report tra cui ricordiamo: artesunato testato in un carcinoma della laringe a cellu-le squamose (Singh et al, 2002) e in un melanoma uveale metastatizza-to (Berger et al., 2005); artemetere utilizzato come terapia in un ma-croadenoma pituitario (Singh et al., 2006), diidroartemisinina in uno stu-dio pilota composto da dieci pazienti affetti da cancro cervicale (Jansen et al., 2011). Significativo è uno studio clinico e randomizzato pubblicato su una rivista cinese nel 2008 effettuato su due gruppi di 60 pazienti ciascuno (gruppo di controllo trattato con un’ associazione di due chemioterapici tradizionali, cis-platino e vinorel-bina, gruppo di studio trattato con vinorelbina e cis-platino e con arte-sunato). Dopo due cicli di trattamen-to farmacologico si dimostra che l’associazione di artesunato a vino-relbina e cis-platino aumenta il tasso di sopravvivenza medio e il tasso di sopravvivenza a un anno (Zhong et al., 2008).In tutti gli studi pubblicati va evi-denziato l’alto profilo di sicurezza dell’artemisinina e dei suoi derivati che si contrappone ai pesanti effetti collaterali di un trattamento chemio-terapico con antitumorali tradizio-nali. Parlando di effetti collaterali, in una pubblicazione su di un paziente affetto da carcinoma prostatico trat-tato con bicalutamide e con artemi-sia annua (capsule da 50 mg cinque volte al dì) si registra soltanto una riduzione nel numero degli eritrociti e nei livelli di emoglobina, proba-bilmente per un effetto tossico sui reticolociti, cellule del sangue pre-cursori dei globuli rossi (Michalsen FW et al., 2015). Tuttavia, mentre il paziente in oggetto si è mostrato al-tamente responsivo alla terapia con artemisia annua in un primo tratta-mento, lo stesso, sottoposto ad un secondo ciclo di artesunato, a segui-to di un riacutizzarsi della malattia, non ha mostrato gli stessi effetti benefici avuti precedentemente. E’ ragionevole quindi concludere che il tumore aveva sviluppato resistenza ad artemisinina e artesunato, come già era stato evidenziato da altri stu-di in vitro (Efferth et al., 2011), anche se con meccanismi ancora non del tutto noti. Interessante si è dimostrato lo studio di molecole derivate dall’artemisini-na in forma di monomeri, dimeri o trimeri (a seconda della struttura a uno, due o tre nuclei della molecola). E’ stato dimostrato che tali derivati semisintetici hanno una maggiore potenza e una migliore selettività di azione, aprendo anch’essi nuove

prospettive terapeutiche (Lai et al., 2013).Alla base delle numerose evidenze scientifiche possiamo quindi cerca-re di fare chiarezza sulle effettive proprietà dell’Artemisia Annua, va-lutando l’effettiva validità delle mol-teplici e semplicistiche informazioni disponibili sull’argomento, soprat-tutto in rete.I derivati dell’artemisinina in vari studi scientifici hanno mostrato un’azione ad ampio spettro su diver-se tipologie di tumori e, a differenza dei comuni chemioterapici, hanno dimostrato di avere anche azione antiproliferativa, anti-angiogenetica e anti-infiammatoria che risultano particolarmente utili nel trattamen-to del cancro. Si tratta di molecole con ottimo profilo di sicurezza, facili da somministrare (è possibile una somministrazione orale) ed econo-miche. Tutte queste considerazioni rendono l’Artemisia Annua e i suoi derivati semisintetici o sintetici dei promettenti agenti antitumorali, da poter utilizzare in monoterapia o in associazione ai farmaci classici, per potenziarne l’azione senza incre-mentarne i classici effetti collaterali.In farmacia è possibile reperirla sotto forma di tintura madre o ac-quistarla sotto forma di preparato galenico allestito in capsule, dietro presentazione di ricetta medica ri-petibile. E’ importante consultare il proprio farmacista di fiducia dato che esistono preparati con un diver-so titolo in artemisinina e con un di-verso profilo farmacocinetico (cioè assorbimento, distribuzione, meta-bolismo ed eliminazione dei singoli principi attivi e dei metaboliti secon-dari che determinano insieme l’atti-vità del fitocomplesso della pianta) e diversa tossicità. Il nostro consiglio rimane quello di diffidare da formu-lazioni di Artemisia Annua non tito-late disponibili in commercio ovvero in tutti quegli esercizi commerciali (sia di prossimità che on-line) che non dichiarano il titolo, spesso, in-fatti, non è possibile sapere quale sia la vera percentuale del principio at-tivo presente in queste formulazioni.Ci sono comunque ancora dei punti nebulosi da chiarire per poter con-fermare scientificamente l’effetto antitumorale dell’Artemisia Annua. Innanzitutto questi farmaci hanno una bassa potenza e una bassa emi-vita (vengono, cioè, eliminati velo-cemente dal nostro organismo) se paragonati ad altri chemioterapici e questo rende necessario un proto-collo di somministrazioni multiple ed un’associazione ad altri antitu-morali tradizionali, come accade nel trattamento della malaria. E’ necessario anche fare chiarezza sul-le dosi da utilizzare in terapia per avere un’azione antitumorale, dato che in alcuni studi in vivo su modelli animali si riportano dosaggi efficaci molto alti, anche superiori a 100 mg/kg di peso corporeo al giorno di ar-temisinina senza significativi effetti collaterali (Lai et al., 2013), mentre in una pubblicazione su un solo pazien-te affetto da carcinoma prostatico si riferisce della somministrazione di 50 mg di Artemisia Annua in capsule in cinque somministrazioni al dì per un totale di 250 mg/die (Efferth et al., 2011). Manca inoltre un numero statisticamente significativo di stu-di clinici validi, che accertino con univocità l’efficacia e la sicurezza di questi preparati nell’essere umano.Per queste ragioni consigliamo viva-

PANORAMICA SULLE PROPRIETÀL’Artemisia Annua L. sta riscuoten-do, negli ultimi tempi, un interesse sempre crescente nel mondo medico come nuovo e potenziale rimedio ad attività antitumorale ma, soprattut-to, sta suscitando con grandi entu-siasmi nuove speranze di guarigione tra i pazienti oncologici.Si tratta di una pianta nota sin dall’antichità ed ampiamente usata nella medicina tradizionale cinese da almeno duemila anni per il trat-tamento della febbre e della malaria sotto forma di tè o di decotto. L’attività terapeutica dell’Artemisia, oggi è stata correlata all’artemisini-na, suo principale componente atti-vo, approvato dalla FDA negli Stati Uniti come farmaco antimalarico per l’uomo, utile anche verso forme di Plasmodium farmaco-resistenti. Recenti evidenze scientifiche ne hanno evidenziato un’attività selet-tiva verso altri parassiti come Schi-tosoma, Leishmania e Trypanosoma, verso una grande varietà di virus e, soprattutto, un importante effetto tossico su linee cellulari tumorali umane.Recenti studi scientifici sembrano correlare l’attività antitumorale del-la pianta agli stessi principi attivi re-sponsabili dell’attività antimalarica. L’artemisinina è un lattone sesqui-terpenico che si caratterizza chimi-camente per la presenza di un grup-po funzionale di tipo endoperossido, fondamentale per l’attività della molecola. Il ponte endoperossidico nella cellula reagisce con gli atomi di ferro del gruppo eme formando radi-cali liberi che portano alla morte del parassita (Haynes et al., 2012). Que-sto stesso meccanismo d’azione fer-ro-mediato, responsabile dell’attivi-tà citotossica, spiega anche l’attività antitumorale che si sta studiando sui derivati dell’Artemisia. Ogni cellula in condizioni di stress attiva una se-rie di risposte volte ad aumentare il flusso di ferro, uno degli elementi es-senziali utili alla cellula per prolife-rare e differenziarsi. Dato l’alto tasso di proliferazione, le cellule tumorali presentano elevati livelli di ferro e questo serve a spiegare l’alta seletti-vità di azione dell’artemisinina e la sua bassa tossicità verso cellule sane. In una pubblicazione scientifica del 1995 si è in effetti dimostrato che la diidroartemisinina, metabolita at-tivo dell’artemisinina, è cento vol-te più tossica su cellule di leucemia umane che non su linfociti sani (Lai et al., 1995).In realtà nell’Artemisia Annua sono stati caratterizzati ad oggi oltre cin-quanta diversi composti attivi ad azione citotossica verso cellule tu-morali, tra cui possiamo ricordare artesunato, artemisitene, arteanuina B, scopoletina, 1,8-cineolo e alcuni polifenoli come quercetina, isoram-netina e camferolo. Per i polifenoli è stata dimostrato di recente un inte-

ressante effetto anti-metastatico in vitro su cellule cancerogene del seno legato all’inibizione dell’adesione delle cellule tumorali alle cellule en-doteliali, step cruciale nel processo di metastatizzazione (Ko et al., 2016).L’Artemisia Annua, da qualche anno a questa parte, è al centro di un crescente interesse tra il pubblico a seguito della diffusione di numerosi articoli su diversi siti internet che ne vanterebbero miracolose proprietà antitumorali.Dalla lettura di questi articoli, l’Ar-temisia Annua sarebbe addirittura un’erba magica “in grado di uccidere fino al 98% di cellule tumorali in se-dici ore”. Ovviamente si tratta di af-fermazioni pericolose e semplicisti-che, troppo spesso animate da puro interesse economico, che richiedono a nostro parere un approfondimento sull’argomento.Esistono effettivamente delle pri-me evidenze scientifiche che dimo-strerebbero un effetto antitumo-rale dell’Artemisia Annua, attività riconducibile ad un fitocomplesso in cui sono state caratterizzate più di cinquanta molecole attive, tra le quali la più interessante è ad oggi l’artemisinina. Si tratta, però, anco-ra di meccanismi verificati e carat-terizzati solo su linee cellulari e su modelli animali, che necessitano di approfondite conferme sull’uomo, di studi di un certo spessore scientifico.

MECCANISMI DI AZIONE, RECETTORI COINVOLTI E LINEE CELLULARIStudi molecolari, cellulari e di fisio-logia hanno ampiamente dimostrato che l’artemisinina e i suoi derivati devono il loro effetto antitumorale a meccanismi molecolari che me-diano lo sviluppo, la proliferazione e l’apoptosi (morte cellulare program-mata che si attiva a seguito di stress acuti). L’artemisinina e gli analoghi bio-sintetici, mediante la formazione di radicali liberi all’ossigeno attivano delle pathways molteplici e proba-bilmente non ancora del tutto note, che possono variare anche in base al fenotipo e al tessuto di origine della cellula tumorale.Innanzitutto regolano e attivano una serie di risposte che inducono apoptosi cellulare: incremento dello stress genotossico, aumento del cal-cio citoplasmatico, inibizione della glutatione transferasi, attivazione di caspasi 3 e caspasi 9, aumento della fosforilazione di p38MAPK (mito-gen-activated protein kinase), au-mento della trascrizione di diversi geni onco-soppressori (BCL-2, B-cell lymphoma 2) e riduzione di geni oncogeni di (BAX, BCL-2 associated protein, e BAD, BCL-2 associated pro-tein). (Lai et al., 2013. Firestone G.L. et al., 2009). I derivati dell’Artemisia Annua sono in grado di arrestare il ciclo cellulare con conseguente inibi-zione della proliferazione tumorale (Willoughby et al., 2009), inibiscono l’angiogenesi (fattore indispensabi-le per la crescita e la sopravvivenza della massa tumorale), la migrazio-ne cellulare (Buommino et al., 2009) con effetto anti-metastatico, hanno effetti anti-infiammatori.Monomeri di artemisinina (artemisi-nina, artesunato, artemetere, diidro-artemisinina,...) sono stati testati in vivo su vari modelli animali di tumo-

ARTEMISIA ANNUAmente di diffidare dalle informazioni semplicistiche facilmente disponibi-li, soprattutto sulla rete, in merito all’effetto antitumorale dell’Arte-misia, dato che, a nostro parere, le stesse hanno lo scopo di suscitare grandi ed entusiastiche speranze di guarigione, essendo basate però solo su prime evidenze scientifiche non ancora pienamente condivise dalla comunità scientifica. Alla luce delle prime evidenze scien-tifiche che dimostrano un’azione tossica dell’Artemisia Annua su varie forme di carcinoma, rimane ad oggi la necessità di ulteriori conferme sperimentali sull’efficacia antitumo-rale nell’uomo, sui dosaggi da utiliz-zare, sulla necessità di associazione a terapie tradizionali e sui possibili effetti collaterali o interazioni far-macologiche con altri farmaci bio-logici o chemioterapici. Anche se ci troviamo nell’ambito della medicina fitoterapica è imprescindibile il con-sulto con il proprio medico oncolo-go dato che soltanto conoscendo il completo quadro clinico del paziente e le reali prospettive terapeutiche è possibile consigliare, ove convenien-te, un preparato specifico a base di Artemisia Annua, una dose da utiliz-zare e un protocollo terapeutico.

BIBLIOGRAFIA Berger TG, Dieckmann D, Efferth T, Schutz ES, Funk JO, Baur A, Shuler G, 2005. Artesunate in the treatment of metastatic uveal melano-ma-first experience. Oncol Rep 14: 1599-1603Buommino et al., 2009. Artemisinin reduces humn melanoma cell migration by down-reg-ulating alpha Vbeta3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production. Investigational New Drugs 27: 412-418.Chen T., Li M., Zhang R., Wang H., 2009. Dihy-droartemisinin induces apoptosis and sensitizes human ovarian cancer cells to carboplatin thera-py. J Cell Mol Med 13: 1358-1370.Efferth T., Herrmann F., Tahrani A., Wink M., 2011. Cytotoxic activity of secondary metabolites derived from Artemisia Annua L. toward cancer cells in comparison to its designed active costit-uent artemisinin. Phytomedicine 18: 959-969.Firestone GL , Sundar SN, 2009. Anticancer ac-tivities of artemisinin and its bioactive derivates. Expert Rev Mol Med. 30;11:e32.Haynes, R.K., Cheu, K.W., Chan H.W., Wong H.N., K.Y., Tang, M.M., Chen, M.J., Guo, Z.F., Sinniah, K., Witte, A.B., Coghi, P., Monti, D., 2012. Interac-tions between artemisinins and other antimalar-ial drugs in relation to the cofactor model-a uni-fying proposal for drug action. ChemMedChem 7, 2204-2226.Jansen FH, Adoubi I, J C KC, DE Cnodder T, Jan-sen N, Tschulakov A, Efferth T, 2011. First study of oral Artenimol-R in advanced cervical cancer: clinical benefit, tolerability and tumor markers. Anticancer Res 31;4417-4422.Ko YS, Lee WS, Panchanathan R, Joo YN, Choi YH, Kim GS, Jung JM, Ryu CH, Shin SC, Kim HJ., 2016. Polyphenols from Artemisia annua L inhibit adhesion and EMT of highly metastatic breast cancer cells MDA-MB-231. Phytother Res. Jul;30(7):1180-8.Lai H, Singh NP (1995). Selective cancer cell cito-toxity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin. Cancer Lett 91; 41-46.Lai H., Singh N.P., Sasaki T., 2013. Development of artemisinin compounds for cancer treatment. Invest.New Drugs 31; 230-246.Michaelsen FW, Saeed M EM, Schwarzkopf J, 2015. Activity of Artemisia annua and artemisi-nin derivates, in prostate carcinoma. Phytomedi-cine 22: 1223-1231.Singh NP, Verna KB , 2002. Case report of a la-ryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunato. Arch Oncol 10: 279-280.Singh NP, Panwar VK, 2006. Case report of a pi-tuitary macroadenoma treated with artemether. Integr Cancer Ther 5:391-394.Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao., 2008. Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-smallcell lung can-cer: a randomized controlled trial. Journal of Chinese Integrative Medicine 6; 134-138.Whan SJ, Sun B., Pan S.H., Chen H., Kong R., Li J., Xue D.B., Bai X.W., Jiang H.C., 2010. Experi-mental study of the function and mechanism combining dihydroartemisinin and gencitabine in treating pancreatic cancer. Zhounghua Wai Ke Za Zhi 48:530-534.

di Daniela Ceccobelli,Laura Ceccarelli,Alessandro Betti

4 Anno I n. 2 - dicembre 2017 ASPAM magazine www.aspam.org

L’AR è una malattia infiammatoria articolare cronica caratterizzata da una proliferazione non controlla-ta di tessuto sinoviale con una co-morbidità multisistemica ad ampio spettro, che si manifesta con una prevalenza stimata dello 0.8% nel-la popolazione generale mondiale e con un rapporto 3:1 nella donna rispetto all’uomo. Questa malattia è responsabile di 250.000 ospedalizza-zioni/anno e di circa 9 milioni/anno di visite mediche ambulatoriali e la sua diagnosi rimane essenzialmente una diagnosi clinica, con gli esami di laboratorio e gli studi di immagine, utili solo per una conferma. Pertanto se la formulazione del sospetto clini-co è precoce rispetto all’esordio dei sintomi e l’invio al reumatologo è tempestivo, tanto più si ridurranno i tempi per iniziare un trattamento imperniato da un lato su FANS e ste-roidi per il controllo del dolore e dei sintomi e dall’altro sui DMARDs per il controllo della malattia.

LE RACCOMANDAZIONI CLINICHEPer formulare la diagnosi di AR in stadio iniziale (AR early) assumono importanza alcune raccomandazio-ni, tutte rilevanti e stratificate per il livello delle evidenze scientifiche che le supportano. Raccomandazioni cliniche orientate al paziente con livello di evidenza consistente: • i pazienti con AR dovrebbero essere

trattati il più precocemente possi-bile con DMARDs, per controllare i sintomi e ritardare la progressione della malattia • i FANS dovrebbero essere prescrit-ti alla minor dose efficace e ridotti dopo aver ottenuto una buona rispo-sta con i DMARDs • gli steroidi a basse dosi sono effica-ci come sintomatici, inoltre la minor dose possibile dovrebbe essere usata per il minor tempo possibile

DIAGNOSI PRECOCE NELL’ARTRITE REUMATOIDEMAGGIORE EFFICACIA DELLA TERAPIA di Emilio Battisti, Alberto Albanese

• la terapia di combinazione sembra essere più efficace che la monotera-pia.Raccomandazioni cliniche orientate al paziente con livello di evidenza limitata:• la gastroprotezione va attuata nei soggetti > 65 anni o con una storia di ulcera.Raccomandazioni cliniche orientate alla malattia derivate da consenso: • pazienti con malattia articolare in-

INFERTILITÀ MASCHILE EPIGENETICA DEI FATTORI TOSSICI AMBIENTALI E NUTRIZIONALIOggi si parla sempre più spesso di effetti epigenetici negativi delle sostanze tossiche che, attraverso i complessi meccanismi della meti-lazione del DNA, la modificazione degli Istoni e la modificazione dell’e-spressione del microRNA, potreb-bero indurre anomalie ereditabili dell’ espressione genica e quindi la manifestazione di patologie geneti-camente trasmissibili.

La maggior parte dei fattori legati all’ambiente (alimenti, agenti tossi-ci, perturbatori endocrini) non pro-muovono delle vere e proprie mu-tazioni genetiche o alterazioni della sequenza del DNA, ma hanno soltan-to la capacità di alterare l’EPIGENO-MA. In particolare le EPIMUTAZIONI a livello della linea germinale posso-no consentire la trasmissione di feno-tipi transgenarazionali epigenetici.

Il fenomeno di induzione di un fenotipo o di una patologia, si può mani-festare non solo sugli individui esposti ma an-che sulla progenie suc-cessiva per numerose generazioni (EREDITÀ TRANS GENERAZIONALE). L’informazione epigene-tica è ereditabile durante la divisione cellulare ma non è contenuta all’in-terno della sequenza del DNA stesso in quanto non coinvolge le sequenze dei nucleotidi (Adeni-na, Guanina, Timina e Citosina). La metilazione del DNA, è una modifi-cazione covalente della Citosina dei nucleotidi CpG che si associa ad una condensazione della Cromatina re-sponsabile della repressione trascri-zionale.Gli Istoni sono proteine basiche, ricche in Lisina e Arginina che in-teragiscono con il DNA , carico negativamente. Le modificazioni “covalenti” degli istoni potreb-bero essere in grado di alterare la struttura della cromatina inducen-do così modificazioni di tipo tra-scrizionale (ON/OFF) ereditabili. I micro RNAs ( miRNAs ) appartengo-

di Valter Cassutti, Marco Ballerini, Chiara FiorucciDemetra Istituto Italiano di Andrologia, Terni

Modificazioni responsabili della mutazione epigenetica.

fiammatoria della durata di 6-8 setti-mane trattati con FANS e analgesici dovrebbero essere inviati al reuma-tologo entro le 12 settimane • l’infiltrazione intra-articolare di steroidi può essere utile, ma non va praticata più di 4 volte/anno • l’efficacia del trattamento è identi-ficata dalle modificazioni di emoglo-bina, VES e Proteina C. • l’approccio multidisciplinare è uti-le, specialmente se attuato in tempi brevi • l’esercizio fisico è utile per miglio-rare la capacità aerobica e il tono muscolare senza essere effetti dan-nosi sull’attività di malattia o il do-lore.

LA TERAPIANell’AR la distruzione delle artico-lazioni inizia entro poche settimane dall’inizio dei sintomi e un tratta-mento precoce riduce la percentuale di progressioni di malattia. Perciò è importante fare diagnosi e iniziare il trattamento il più presto possibi-le. Nell’ultima decade, l’approccio tradizionale “a piramide” prevedeva una terapia iniziale con farmaci sin-tomatici come i FANS e gli steroidi, aumentando le dosi o introducen-do altri farmaci solo in presenza di una progressione dei sintomi. Oggi si favorisce un approccio a “pirami-de rovesciata” con inserimento dei DMARDs in prima battuta per rallen-tare la progressione della malattia. Questa nuova strategia terapeutica fonda le proprie basi su alcuni dati; 1) il danno articolare della malat-tia inizia rapidamente, 2) i DMARDs sono efficaci se usati precocemente, 3) i benefici dei DMARDs aumentano se i farmaci vengono usati in asso-

ciazione, 4) attualmente sono dispo-nibili nuovi DMARDs molto efficaci. La combinazione di Methotrexate e nuovi agenti biologici può indurre una remissione di malattia più ele-vata.

PROGNOSII fattori predittivi di esito negativo della malattia sono rappresentati da un basso score funzionale all’e-sordio, da un basso status socio eco-nomico e culturale, da una storia familiare di malattia e da un rapido interessamento di più articolazioni. La prognosi è peggiore nei soggetti con VES e PCR elevate all’esordio, con un fattore reumatoide positivo e con l’evidenza precoce di modifica-zioni radiografiche. Gli studi iniziati negli anni 80’ hanno dimostrato che la mortalità non aumenta nei pri-mi otto su tredici anni di follow up, ma il trattamento precoce e l’uso prolungato dei DMARDs potrebbe-ro migliorare ulteriormente questi parametri a condizione che migliori anche il nostro “occhio clinico”.

CONCLUSIONIIn base a quanto detto si può affer-mare il ruolo cruciale del medico di famiglia nella diagnosi precoce all’esordio della malattia e si sottoli-nea l’importanza che questo fattore ha nell’indirizzare, fin dall’esordio, i soggetti affetti in protocolli tera-peutici che prevedono l’utilizzo di farmaci in combinazione, per un ap-proccio orientato alla prevenzione della funzione e alla qualità di vita, al controllo del dolore e dell’infiam-mazione, alla protezione delle ar-ticolazioni e contro le complicanze sistemiche.

I CRITERI DIAGNOSTICII nuovi criteri ACR/EULAR 2010.

FR = fattore reumatoide; ACPA = anticorpi anti peptidi citrullinati ciclici; PCR = proteina C reattiva; VES=velocità di eritrosedimentazionePer classificare un paziente con artrite reumatoide definita è necessario un punteggio totale maggiore od uguale a 6.

no ad una classe di RNAs non codifi-canti, costituiti da 22 nucleotidi, che si sono imposti recentemente come importanti regolatori dell’espres-sione genica a livello trascrizionale, post trascrizionale e trasduzionale. La regolazione mediata dai microR-NA è una componente fondamentale in numerosi processi biologici: man-tenimento delle cellule staminali, tempi di crescita, interazione ospi-te-virus, apoptosi, proliferazione della muscolatura cardiaca e schele-trica, espressione dei geni neuronali. I microRNAsono espressi in quasi tutti i tipi di cellule e la loro modi-ficazione nel numero di copie o di espressione, la mutazione nella se-quenza o l’alterazione dei loro siti

bersaglio può essere responsabile della manifestazione di numero-se malattie, tra cui anche il cancro. Il ciclo spermatogenetico nell’uomo può essere alterato da parte delle sostanze tossiche in qualunque sta-dio della differenziazione cellulare ed i danni conseguenti vanno dalla riduzione della conta spermatica, alle anomalie morfologiche degli spermatozoi, alla diminuita stabilità della cromatina spermatica o addi-rittura al danno del DNA.Modificazioni di tipo epigenetico vengono comunemente descrit-te come risposta da parte di nu-merosi organismi a stimoli di ca-rattere ambientale è il caso, per esempio, di alcuni tipi di sostanze nutrizionali (Donatori di folati me-tilici), di contaminanti inorganici (Arsenico) , di droghe (Cocaina), di endocrine disruptors (BisfenoloA), di fitoestrogeni e di sostanze chimi-che di uso agricolo (Vinclozolina). Nel 95% dei campioni delle urine umane è possibile evidenziare la presenza di Bisfenolo A (BPA), uno xenobiotico ad azione estrogeni-ca che viene comunemente usato nell’industria di materie plastiche policarbonate e di resine epossidiche (contenitori alimentari o di bevande,

biberon, composti dentali ecc. ). Stu-di eseguiti nei roditori, sottoposti ad esposizione a questo composto, han-no dimostrato che il BPA è in grado di attraversare la placenta, di accu-mularsi nei feti e di indurre aumen-to del peso corporeo, incremento dell’incidenza del cancro del seno e del tumore della prostata oltre ad al-terarne la funzione riproduttiva. Ma lo stato ormonale materno potrebbe essere addirittura influenzato ne-gativamente anche dall’assunzione con la dieta di elementi naturali ad azione estrogenica come ad esempio gli Isoflavoni, appartenenti alla ca-tegoria dei fitoestrogeni. Daidzeina e Genisteina, sono contenuti in una larga quantità di tipi di frutta, noci e semi, in particolare quelli del gra-no, dell’avena e della soia . I rodi-tori sottoposti a dieta con Genistei-na, dopo la nascita, danno alla luce cuccioli che presenteranno una ridu-zione del peso corporeo nel periodo post puberale. Negli umani invece il consumo di questi fitoestrogeni po-trebbe essere responsabile di ritardo dello sviluppo del seno e, attraverso la sovraespressione del soppressore tumorale BRCA1, fungere da vero e proprio protettore contro il cancro della mammella.

La spermatogenesi è un complesso meccanismo di evoluzione della cellula primordiale che attraverso processi di mitosi e di meiosi raggiunge lo stato di spermatozoo maturo. Ogni fase di tale processo può essere aggredita da modificazioni di carat-tere epigenetico.

5Anno I n. 2 - dicembre 2017ASPAM magazinewww.aspam.org

IN ITALIA UN NUOVO FARMACO PER L’OBESITÀ

ALLA TAVOLA DELLA LONGEVITÀdi Valter Longo (Casa Editrice Vallardi)

UNA TAC ALLA MUMMIA PER SCOPRIRE L’ICTUS NEL PASSATO

Entro il 2030 nel mondo un miliardo di adulti saranno obesi. La diffusione delle malattie collegate all’ecceden-za ponderale come il diabete tipo 2 e le patologie cardiovascolari sono destinate a crescere in modo espo-nenziale creando grossi problemi di gestione ai vari SSN.L’obesità è un problema medico e sa-nitario molto diffuso anche in Italia. Secondo il rapporto Osservazionale 2016 che fa riferimento ai risultati dell’indagine Multiscopo dell’Istat “ Aspetti della vita quotidiana” emer-ge che nel nostro Paese nel 2015 più di un terzo della popolazione adulta

L’autore Valter Longo biochimico nato a Ge-

nova nel 1967, è riconosciuto a livello inter-

nazionale come uno dei maggiori esperti nel

campo degli studi dell’invecchiamento e delle

sue malattie, con pubblicazioni sulle più auto-

revoli riviste scientifiche tra cui: Nature, Scien-

ce. Prof ordinario di gerontologia e di scienze

biologiche all’Istituto di Oncologia molecolare

a Milano.

I suoi studi stanno radicalmente cambiando le

nostre conoscenze sugli effetti che ha l’alimen-

tazione sui grandi killer della nostra società:

cancro, diabete, alzheimer, malattie auto-im-

muni.

Nel libro raccoglie le ricette della tradizione ita-

liana coerenti con i parametri della sua dieta.

I risultati della dieta della longevità sono scien-

tificamente dimostrati ed è, a mio avviso, im-

portante che nelle sue ricette della salute non

ci siano ingredienti strani di difficile reperibilità,

costosi.

Mangiare sano non vuol dire cibarsi di semi di

chia, bacche di goji, fagioli mung.....

Le sue ricette si ispirano allo stile alimentare

è in sovrappeso mentre una persona su dieci è obesa (9,8%). Sebbene l’o-besità sia generalmente attribuita ad uno squilibrio tra intake calorico e dispendio di energia e che quindi l’unica terapia sia la correzione degli errati stili di vita, il suo diffondersi, in modo pandemico, ci dovrebbe far capire che l’approccio debba essere in qualche modo riveduto.Di sicuro è una patologia cronica, multifattoriale ad andamento recidi-vante caratterizzata da un abnorme accumulo di tessuto adiposo che as-sociandosi e aggravando altre pato-logie rappresenta nei paesi occiden-tali la terza causa di morte.La sua etiopatogenesi variegata, in cui predisposizione familiare, difet-ti metabolici, endocrinopatie, errati stili di vita, alterazioni psicobiolo-giche del comportamento alimenta-re si intersecano tra loro, rendono complessa la sua gestione clinica.È errato cadere nel paradigma che per dimagrire sia sufficiente mangia-re meno e muoversi di più. Cambiare lo stile di vita non è cosa semplice!

dei nostri nonni e provengono dalle regioni ove

la longevità è una costante.

L’idea vincente di Longo è quella di ingannare

l’organismo grazie alla dieta “Mima Digiuno” un

regime da 800/1000 calorie da seguire ogni tre

mesi per ottenere i vantaggi del digiuno senza

gli effetti avversi.

Più volte si sono cercati farmaci che, agendo di volta in volta sul centro della fame, sull’assorbimento inte-stinale o sul metabolismo potessero essere d’aiuto al paziente obeso ma purtroppo i risultati sono stati de-ludenti. Da qualche tempo a livello scientifico si presta grande attenzio-ne al rapporto tra obesità e depres-sione.Lo studio Minnesota condotto da Keis ha evidenziato una stretta cor-relazione tra le due patologie.Un caso a parte è poi la BINGE EA-TING DISORDER ossia cedere alla tentazione di mangiare, essere in-dulgenti con la propria voracità, mangiare senza freni, non avvertire la sazietà.Si tratta di un’alimentazione irrefre-nabile propria di pazienti con un in-dice di psicopatologia (crisi di pani-co, ansia, turbe dell’umore, disturbi del sonno) la cui entità è individual-mente variabile. Sono pazienti che hanno già seguito molte diete riportando fallimenti, odiano l’attività fisica, hanno diffi-

RIMINI – “In quanto uomini, siamo tutti uguali davanti alla morte“, re-cita un aforisma del drammaturgo latino Publilio Sirio. E, fra le cause di morte più comuni nel mondo, l’ictus cerebrale ricopre il secondo posto per le persone sopra i 60 anni. La lista di personaggi celebri della storia morti per ictus include poli-tici del calibro di Richard Nixon, ex presidente degli Stati Uniti, di Win-ston Churchill, ex premier inglese durante la Guerra mondiale, ed En-rico Berlinguer, segretario del Par-tito comunista italiano per oltre un decennio. Ma anche poeti e scrittori come Charles Baudelaire, Salvatore Quasimodo, Giovanni Verga o Italo Calvino. La malattia, responsabile di disabilità e di deficit cognitivi e motori irreversibili, è stata descritta nell’antichità dal padre della medi-cina, il greco Ippocrate, mentre al-cune tracce si pensa siano rilevabili persino nei bassorilievi dell’antico Egitto. Ma fino ad oggi non ne era stata dimostrata l’esistenza nel pas-sato. O almeno, non attraverso uno studio specifico di paleopatologia dei resti mortali, in pratica con una mummia. Ora un pool di esperti ha ottenuto “un importante primato a livello mondiale”, dice il team che ha lavorato partendo dai resti di un sacerdote deceduto a metà del

di Piero Simoni

LETTO PER VOI

1700. Già nel 1857 ci fu una proposta di studio sui resti mummificati del granduca di Toscana Francesco I de’ Medici, morto alla fine del Cinque-cento, a 46 anni. Il cadavere venne ritrovato con “le mani increspate e ben contratte”, che lasciavano intu-ire la morte dell’uomo “avvenuta tra gli spasimi”, così come è scritto nella ricerca effettuata alla riesumazione dei corpi dei signori medicei.

GLI ESAMI SONO STATI EFFETTUATI SUI RESTI MUMMIFICATI DI DON GIOVANNI ARCANGELIL’impossibilità di riesumazione del corpo del granduca Francesco I de’ Medici ha fatto sì che un’altra mum-mia fosse oggetto di ricerca per il team multidisciplinare coordinato da Francesco Maria Galassi, paleo-patologo di fama internazionale e uno fra gli ‘Under 30 che cambie-ranno l’Europa’ secondo la rivista Forbes, che lavora per l’Università di Zurigo, in Svizzera, e di Flinders, in Australia. Al fianco di Galassi, origi-nario di Santarcangelo di Romagna in provincia di Rimini, nel team fi-gurano Stefano De Carolis, direttore della Scuola di storia della medici-na dell’ordine dei medici di Rimini, l’archeologo Marcello Cartoceti ed Enrico Cavagna, direttore del dipar-timento di Diagnostica per immagini dell’Ausl della Romagna. I quattro studiosi, le cui ricerche sono state autorizzate dalla Soprintendenza ai beni archeologici di Ravenna e dalla curia di Rimini, hanno infatti risolto l’enigma della paleopatologia dell’i-ctus grazie agli esami effettuati sui resti mummificati di don Giovanni Arcangeli, un sacerdote della parroc-chia di San Lorenzo a Monte morto nel 1751 a 73 anni, un’età non comu-ne a metà Settecento in cui si mori-va anche per una banale infezione. I resti, rinvenuti nel 2005 in stato di frammentazione, mostravano una contrazione anomala dell’arto e del-la mano sinistra. Si pensò a una pos-

sibile paralisi anche se venne presa in esame la possibilità di una forma estrema di rigor mortis, benchè la contrazione dei tendini del dorso della mano fosse riconducibile ai casi pazienti colpiti da paralisi da ictus.

Alcuni documenti riguardanti la morte del sacerdote vennero poi ri-trovati nell’archivio storico diocesa-no di Rimini dai quali risultava che don Arcangeli fosse stato colpito due anni prima della morte da un ictus che lo lasciò gravemente invalido, costringendolo ad abbandonare la conduzione della parrocchia. La ri-cerca del pool di studiosi ha dunque incrociato il dato storico con l’evi-denzia dello stato della mummia, secondo la metodologia della paleo-patografica. “In questo modo è pos-sibile ricostruire le caratteristiche delle patologie del passato- ha spie-gato Galassi, già autore degli studi sul caso di gigantismo nel faraone Sa-Nakht e per aver decifrato il mi-stero della morte di Boccaccio- e per noi si tratta di un importante pri-mato a livello mondiale”. Gli esiti di questo studio preliminare sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista di medicina cardiovascolare Circula-tion Research.

“È un grande risultato per il gruppo Cultura e per la scuola di storia della medicina, che hanno come obiettivo la riscoperta e la diffusione di questa importantissima disciplina- com-

di Giuseppe Gabrieli

coltà nel gestire le tensioni emotive che anzi li spingono ad un uso com-pulsivo del cibo, usato come stru-mento appagante. Sono pazienti che non trovano alcun giovamento nel “canonico” trattamento dell’obesità.Dal 13/11/2017 è in commercio in Italia un nuovo farmaco che potrà aiutare questi pazienti a raggiungere l’obiettivo di ridurre il proprio peso corporeo. Il MYSIMBA, questo è il nome commerciale, è stato lanciato per la prima volta (2014) negli Usa e successivamente introdotto e com-mercializzato, con successo, in molti altri paesi.In Italia è distribuito dalla Bruno Farmaceutici. È la combinazione di due molecole ben conosciute: il NAL-TREXONE antagonista del recettore m-oppioide e il BUPROPIONE un ini-bitore debole della ricaptazione di dopamina e norepinefrina a livello neuronale.La combinazione delle due molecole determina una riduzione del senso della fame e del desiderio compulsi-vo del cibo.

Entrambe le molecole hanno profi-li di sicurezza ben noti e valutati e sono ben conosciute per essere uti-lizzati da più di 20 anni in trattamen-ti singoli.La formulazione in compresse a rila-scio prolungato (90 mg di Bupropio-ne e 8 mg di Naltrexone) porta con sè numerosi vantaggi:- la riduzione delle somministrazioni giornaliere- una migliore accettazione- una migliore aderenza terapeutica.Il Mysimba è indicato in tutti quei pazienti che con la dieta associata ad attività fisica non riescono a risolve-re i loro problemi di peso.Per la prescrizione è necessario che il BMI sia > 30 oppure > a 27 ma in presenza di fattori di rischio : diabe-te tipo 2 dislipidemie o ipertensione arteriosa.L’efficacia del farmaco è stata valu-tata in diversi studi clinici ed è stata testata usando un programma di svi-luppo clinico che consisteva in quat-tro differenti studi della durata di 56 settimane controllati vs placebo.

menta De Carolis”. Nei giorni scorsi i resti della mummia sono stati sot-toposti a uno studio tac all’ospedale Infermi di Rimini, sotto la direzione scientifica di Cavagna e ad analisi chimiche e molecolari. La tomogra-fia ha rilevato la presenza di una calcificazione a livello dell’arteria carotide destra, compatibile con un attacco ischemico dell’emisfero ce-rebrale destro e conseguente paralisi dell’arto sinistro. “La paleoradiolo-

gia offre un importante contributo alla ricerca storico-medica- spiega il direttore del dipartimento di Dia-gnostica per immagini dell’Ausl del-la Romagna Enrico Cavagna- Penso ci siano le basi per uno studio mul-tidisciplinare di grandissimo impat-to per la comunita’ scientifica”. La ricerca continua e proietta Rimini al centro degli studi sulla paleomedica a livello mondiale.

6 Anno I n. 2 - dicembre 2017 ASPAM magazine www.aspam.org

CHI SIAMO

ASPAM: acronimo di Associazione Scientifica Promozione Ag-giornamento Medico.È una Società Scientifica fondata, gestita e indirizzata a medi-ci di Medicina Generale. Abbiamo più di 20 anni di esperien-za formativa. Siamo radicati su tutto il territorio nazionale, non abbiamo connotati politici, collaboriamo con le principali sigle sindacali, pur mantenendo la nostra indipendenza.La nostra unica mission è la valorizzazione della figura del me-dico di Medicina Generale, ottenibile grazie alla sua crescita culturale.Siamo medici che amano la professione e che aspirano ad una formazione scientifica seria e indipendente da ingerenze istitu-zionali o di mercato.Organizziamo annualmente il Convegno nazionale e molte at-tività di carattere regionale, con relatori e docenti provenienti dalle più prestigiose università italiane.La nostra filosofia è coniugare la scienza medica con piacevoli momenti conviviali.La vita sociale in ASPAM va vissuta attivamente, partecipando in modo concreto alle molteplici attività e diventando motore propositivo di nuove iniziative.Iscriversi è semplice: basta compilare il form online sul sito www.aspam.org; dopo aver fornito le proprie generalità, è ne-cessario effettuare un versamento di 50 € tramite bonifico utiliz-zando le coordinate bancarie indicate sul sito.La conferma dell’avvenuto pagamento può essere inviata al se-guente indirizzo email: info@aspam.org

I nostri referenti regionali sono:

Benvenuto nella famiglia ASPAM!Dr. Piero Simoni Presidente Nazionale

VISTO PER VOI

Nel sesso femminile una normale quantità di tessuto adiposo è neces-sario per consentire un corretto svi-luppo sessuale. L’epoca del menarca dipende più dal peso corporeo che dall’età cronologica delle bambine.Alla pubertà il raggiungimento di una quantità di massa grassa di alme-no il 17% della massa corporea totale consente l’avvio di quelle complesse dinamiche ormonali che portano al menarca. Tra le varie componenti in gioco ricordo: la leptina, l’asse ipota-lamo-ipofisi, l’asse GH-IGF I.

In presenza di elevati livelli di lepti-na circolanti nelle bambine obese il menarca compare più precocemen-te rispetto alle coetanee normope-so per una più precoce attivazione dell’asse ipotalamo- ipofisi- gonadi.A partire dal menarca le alterazioni della sfera riproduttiva nella donna adulta obesa interessano l’intero pe-riodo della fase fertile.Le principali alterazioni della fun-zione ovarica sono:le irregolarità mestruali (oligome-norrea, amenorrea, polimenorrea) e

i cicli anovulatori con conseguente infertilità. (Fig.1)Studi in vitro hanno dimostrato che la leptina sommininistrata a dosi fi-siologiche medio-alte antagonizza l’effetto stimolatorio dell’IGF I, del TGF, dell’insulina e dei glicocorticoi-di sulla steroidogenesi indotta dalle gonadotropine sia a livello delle cel-lule follicolari che tecali dell’ovaio. Elevati livelli di leptina svolgono, inoltre, un’azione inibitoria sulla produzione di estradiolo a livello della granulosa ovarica e interfe-riscono con lo sviluppo del follico-lo dominante e della maturazione dell’oocita costituendo le basi fisio-patologiche delle alterazioni della funzione riproduttiva (alterazione del ritmo mestruale e anavulatorità) che si osservano nella donna obesa. (Fig.1)Una delle condizioni che più di fre-quente e si associa all’obesità è la sindrome dell’ovaio policistico che è poi la principale causa di infertilità ed irsutismo, con una etiopatogenesi non ancora non ben definita.Nell’ovaio policistico accanto alla predisposizione genetica, si associa-no l’obesità viscerale, l’insulino-re-sistenza con conseguente iperin-sulinismo e iperandrogenismo che ostacolano lo sviluppo e la matura-zione del follicolo dominante e la

FICO: LA DISNEYLAND DEL CIBOA BOLOGNA

OBESITÀ E PROBLEMATICHE GINECOLOGICHE

Il progetto nasce da un’idea di An-drea Segrè il Prof. di agronomia in-ventore di “Last minute market” che ha poi, successivamente, coinvolto Oscar Farinetti, patrono di Eataly e Tiziana Primori manager di Coop.“Fico” è il parco agroalimentare più grande del mondo. Una Disneyland del cibo,100.000 metri quadrati in cui è esposta tutta la meraviglia della biodiversità italiana. Due etta-ri di campi, di frutteti di stalle, 200 animali, 40 fabbriche contadine. Un mega riassunto sulla campagna ita-liana con vigne, uliveti, mini campi di cereali, orti, fazzoletti di terra coltivati a luppolo, canapa, tabacco e ortaggi ma anche, per la gioia dei bambini, capre, conigli, cavalli, asini, bovini da latte e da carne. A comple-tare la ricostruzione della campagna, gli attrezzi agricoli prestati dal mu-seo della civiltà contadina di Benti-voglio.L’ingresso è gratuito: solo dopo aver varcato i cancelli e aver inforcato una delle tante bici messe a disposi-zione si comincia a pagare se si vuo-le usufruire delle tante opportunità che la struttura offre. Si può preno-

tare il FICO gran tour durata un’ora e mezza (15€) per scoprire i campi coltivati, le stalle gremite di animali e le 40 fabbriche alimentari dove si producono e lavorano carni, pesce, formaggi, pasta, olio, birra, dolci ma si può giocare anche su un campo di beach volley. Naturalmente Fico è un posto dove si mangia anche parec-chio: ci sono più di 40 ristoranti, bi-strot, chioschi, bar distribuiti lungo l’enorme spazio espositivo a dispo-sizione dei 300.000 visitatori attesi ed offrono i cibi più prelibati e più reconditi.Ci sono poi le sei giostre educative dedicate al fuoco, alla terra, al mare, agli animali, alla bottiglia, al futuro e poi laboratori, 30 eventi e 50 cor-si al giorno tra aule, teatro, e spazi

didattici.Le aziende agroalimentari che espongono i loro prodotti sono più di 40. Si va dal consorzio della mor-tadella, al culatello di Parma, al con-sorzio del grana padano, ai produtto-ri di pasta, di riso, di birre artigianali, ai formaggi, alle pasticcerie e gelate-rie più famose, ai mieli, ai confetti di Sulmona. Molte aziende hanno chio-schi dove degustare i loro prodotti, altre bistrot, osterie fino ad arrivare a ristoranti stellati.Irrinunciabili le tripperie fiorentine con il classico panino al lampredotto e le piadinerie romagnole.Insomma, come si suol dire, ce n’è per tutti i gusti.Basta stare attenti a non fare indige-stione.

di Piero Simoni

di Piero Simoni

Friuli Venezia Giulia R. Aschettino VenetoF. Schiera RomagnaG. Agostini MarcheL. FiordelmonteS. Stronati AbruzzoE. Crisanti G. Di Fermo

CalabriaG. Tripicchio UmbriaM. Ceccobelli M. Montironi Lazio T. Natili ToscanaS. Barsantini L. Morini

conseguente ovulazione. Tutti que-sti effetti spiegano le manifestazioni cliniche della PCOS, in particolare l’oligomenorrea l’infertilità e l’ipe-randrogenismo.Un calo ponderale anche modesto migliora il quadro clinico, i cicli me-struali, la fertilità.Numerose sono poi le problematiche che l’obesità crea in gravidanza.Nella donna obesa aumenta il rischio di complicanze materne quali l’abor-to spontaneo, il diabete gestaziona-le, l’ipertensione e la pre-eclampsia,

le infezioni del tratto genito-urina-rio, le emorragie post partum e la malattia tromboembolica.Sono poi più frequenti complicanze fetali quali la macrosomia fetale e la morte intrauterina.Nella gestione di una gravida obesa è necessario tener conto di queste problematiche, istruire adeguata-mente la paziente e avviare al più presto un programma di calo ponde-rale. (Fig.2)

7Anno I n. 2 - dicembre 2017ASPAM magazinewww.aspam.org

Agli inizi degli anni ’70 grazie agli studi del prof Blackburn dell’uni-versità di Harvard, si comincia a delineare un nuovo tipo ti approc-cio dietetico che disconosce la con-sueta distribuzione percentuale di macronutrienti. Vengono delineati i principi della Dieta Proteica che lo studioso definisce Protein Sparing Modified Fasting.Già da subito si sottolinea un ca-ratteristica fondamentale di questi protocolli alimentari e cioè quelli di essere normoproteici. Per ribadire questo concetto, il professor Mari-neau, allievo di Blackburn parla di Jeune Proteiné ovvero di digiuno proteico per distinguersi appunto dalle diete iperproteiche.Negli anni a seguire il metodo viene perfezionato per dar origine al pro-tocollo VLCKD (Very Low Calorie Ketogenic Diet)È nata definitivamente la Dieta Che-togenica.A partire dagli anni ’90 la VLCKD viene convalidata dai vari Ministe-ri della Salute assurgendo anche a terapia di rpima intenzione per il trattamento dell’obesità associata a fattori di rischio (diabete di tipo 2, insulino resistenza, dislipidemia, ipertensione)3.Nel 2014 in Italia grazie all’Associa-zione Italiana di Dietetica e Nutrizio-ne Clinica (ADI), la dieta chetogeni-ca viene validata per il trattamento dell’obesità e delle sue complicanze.Il protocollo si basa su un apporto calorico di massimo 800 kcal, nor-moproteico (1 – 1,4 g di proteine per peso ideale), con un basso contenuto di carboidrati (45 – 70 g) e grassi (10 – 15 g).Il processo di dimagrimento è indot-to dall’attivazione del metabolismo chetogenico dovuto al ridotto ap-porto di carboidrati.La conseguenza della lipolisi e del catabolismo lipidico è la fisiologica produzione di corpi chetogeni (ace-to-acetato, beta-idrossibutirrato, acetone); essi sono una fonte ener-getica facilmente fruibile da tutti i tessuti oltre ad avere un effetto di riduzione del senso di fame e indur-re una sensazione di benessere per tutto il periodi di dimagrimento.

MECCANISMI MOLECOLARINella dieta VLCKD, il ridotto apporto di carboidrati porta ad una riduzione dei livelli di insulina con aumento di quelli di glucacogone. Ne risulta un incremento della lipolisi e del cata-bolismo dei trigliceridi che vengono rimossi dal tessuto adiposo bianco, idrolizzati dalla lipoprotein-lipasi con produzione di acidi grassi liberi e glicerolo.La quota di acidi grassi e glicerolo che non viene utilizzata come sub-strato energetico, viene metaboliz-zata dal fegato nei processi di gluco-neogenesi e chetogenesi.La gluconeogenesi è la via di sintesi di glucosio da substrati non glucidici che si innesca in assenza di gluco-sio sotto lo stinolo del glucagone, mentre la chetogenesi è il processo reversibile di produzione di corpi chetonici dalla condensazione di Acetil-CoA e si attiva in 48-72 ore.I corpi chetonici, in mancaza di glucosio, sono facilmente utilizzati come fonte di energia alternativa da muscolo scheletrico, tessuto nervo-

Hakaru Hashimoto nacque nel 1881 in Giappone.Nel 1900 si iscrive alla facoltà di me-dicina di Kyoto e dopo la laurea si trasferisce Konigsberg in Germania al seguito del Prof. Von Mikulicz ove completa i suoi studi.Nel 1905 si imbatté in 4 pazienti che, subita per gozzo una tiroidectomia parziale, presentavano istologica-mente un infiltrazione linfoide e clinicamente un quadro molto sfu-mato che non riuscì a spiegare. I suoi studi subirono un brusco arresto per la scoppio della prima guerra mon-diale.Ritornato in Giappone morì per tifo il 1934.In seguito altri autori tedeschi si in-teressarono all’argomento e la riten-nero una fase iniziale della tiroidite di Riedel.Nel 1931, Graham della Cleveland cli-nic, confermò l’ipotesi di Hashimoto:lo struma linfocitario è un’entità a sè chiamata dal 1939 Malattia di Hashi-moto.Si tratta di una patologia spesso silente che porta ad un graduale, progressivo e irreversibile ipotiroi-dismo. Preferisce, con un’incidenza 3,5% il sesso femminile ed è la più frequente causa di ipotiroidismo nelle aree a non carenza di iodio.Nella sua genesi importante è il ruo-lo svolto sia dall’immunità cellulo che anticorpo mediata.

so e cardiaco dove vengono ossidati ad Acetil-CoA , substrato metabolico del ciclo di Krebs.Il processo di controllo a feed back regolato dal rapporto dinamico tra livelli di insiluna e corpi chetonici,

unitamente ad un apporto normo-proteico, consente di mantenere stabile la glicemia e di impedire la chetoacidosi patologica tipica invece del diabete mellito insulino – dipen-dente o di quello di tipo IDurante la terapia dietetica su base chetogenica, la principale fonte energetica deriva dal catabolismo dei lipidi di riserva, ciò determina un rapido e costante calo ponderale a scapito della massa grassa preser-vando quella magra.Quest’ultima deve però essere moni-torata accuratamente per verificare che ciò effettivamente avvenga e vi sia conferma di un miglioramento della composizione corporea del pa-ziente.

INDICAZIONILa dieta VLCKD deve essere effettua-ta sotto il controllo di uno speciali-sta. E’ indicata nell’obesità con BMI superiore a 30, sovrappeso associato a comorbilità (Diabete di tipo II, di-

slipidemie, sindrome metabolica, apnee notturne, asma), nei pazienti obesi per ridurre il rischio chirur-gico, sovrappeso post gravidanza, menopausa, in patologie associate a obesità quali infertilità maschile e femminile, PCOS, emicrania.

CONTROINDICAZIONINon può essere utilizzata in soggetti affetti da diabete di Tipo I insulino – dipendente, insufficienza epatica grave, insufficienza renale, gravi patologie cardiache e psichiatriche, ipokalemia non equilibrata, gravi-danza e allattamento, infanzia ed adolescenza, porfirie.

LA DIETA CHETOGENICA HASHIMOTO E LASUA TIROIDITE

di Marco Ballerini

I linfociti T helper attivati contro le cellule tiroidee producono delle ci-tochine che cronicizzano il processo infiammatorio/autoimmune ridu-cendo la sintesi e il rilascio di tireo-globulina dai tirociti lisati.Il quadro istologico è caratterizzato da infiltrazione linfocitaria, fibrosi e presenza di cellule chiare con strut-ture ossifile nei mitocondri dette di Askanazy.

FATTORI DI RISCHIOFrequente nella Sindrome di Down e in quella di Turner klinefelter, predi-lige il sesso femminile.Le infezioni, le malattie autoimmu-ni: (celiachia, artriti, psoriasi, vitili-gine, malattie intestinali croniche, anemia perniciosa, miastenia gravis, diabete mollito tipo 1 possono agire come condizioni favorenti.Il quadro clinico è quanto mai vario:1) normale funzione tiroidea2) ipotiroidismo subclinico3) ipotiroidismo clinico4) tireotossicosi transitoriaLa diagnosi si basa sulla presenza di anticorpi antitiroidei (anti-TPO presenti nel 95% dei casie antitire-oglobulina nel 50/60% più rari gli TSHRab stimolanti che possono de-terminare ipertiroidismo)La funzionalità tiroidea è estrema-mente variabile e condiziona l’even-tuale terapia.Di minore valenza diagnostica l’eco-grafia e l’ago aspirato.Per impostare una valida terapia è importante il dosaggio del TSH. Il farmaco d’elezione è la levotiroxina somministrato solo in caso di ipoti-roidismo franco, nelle donne in gra-vidanza e nei bambini.Il dosaggio viene stabilito in base al valore del TSH preferendo iniziare con bassi dosaggi da aumentare gra-dualmente.Il primo controllo a 30 giorni poi ogni 6/12mesi.Il trattamento steroideo è sconsiglia-to.

di Lucia Morini

ASPAM - Associazione Scientifica Promozione Aggiornamento Medico

Presidente: PIERO SIMONI Presidente onorario: GIANNI RIOMMI Past President: FULVIO GRAZZIVicepresidenti: CESARE SPADONI, LUCIA MORINI. STEFANO STRONATISegretario: MASSIMO CECCOBELLITesoriere: NORBERTO CERRETELLI

CONSIGLIERIGEO AGOSTINISTEFANIA PETRINI MASSIMO MONTIRONITOMMASO NATILIPAOLO DAMIANIGIANNI DI FERMOGIANCARLO TRIPICCHIO (coordinatore per il sud)ROBERTO ASCHETTINO (coordinatore per il nord)

COLLEGIO REVISORI DEI CONTISindaco: EMILIO PIERSANTERevisori: SANDRO SERI, SANDRO ROCCHICollegio dei Probiviri: CLAUDIO CATALANI, ALESSANDRO CAMILLI, FRANCESCA ROMAGNOLETTI

PRESIDENTI REGIONALIToscana: STEFANO BARSANTINIFriuli Venezia Giulia: ROBERTO ASCHETTINOVeneto: FRANCESCO SCHIERAEmilia Romagna: GEO AGOSTINIUmbria: MASSIMO CECCOBELLIMarche: LUIGI FIORDELMONTELazio: TOMMASO NATILIAbruzzo: EVALDO CRISANTICalabria: SALVATORE LANCILLOTTA

PRESIDENTI PROVINCIALI TOSCANAProvincia di Firenze: ENRICO LANCIAProvincia di Prato: GUIDO CERIProvincia di Pistoia: ALBERTO MORELLIProvincia di Lucca: DINO NARDINELLIProvincia di Grosseto: ANGELO TAVIANI

PRESIDENTI PROVINCIALI UMBRIAProvincia di Perugia: ANGELO LOMBARDOProvincia di Terni: ROBERTO FABRINI

COME ASSOCIARSI ONLINE AD ASPAMWWW.ASPAM.ORG L’iscrizione all’Associazione Scientifica Promozione e Aggiornamento Medico – ASPAM consente di:• partecipare al congresso nazionale, corsi di aggiornamento, master, seminari e convegni regionali a quote ridotte;• ricevere in abbonamento la rivista ASPAM MAGAZINE e tutte le notizie inerenti la Società;• accedere all’area riservata Socio del nuovo sito www.aspam.org;• ricevere le newsletter ASPAMInforma.

CHI PUÒ ISCRIVERSI• Laureati in Medicina e Chirurgia iscritti all’Albo Professionale.• Studiosi in discipline biologiche e mediche (attività di ricerca).• Tutti coloro che svolgono attività in campo sanitario (Enti, Istituti pubblici e privati).

COME ISCRIVERSIPer associarsi ad ASPAM sono previste due diverse modalità:• Form on-line: compilando la domanda di ammissione che trovate sul sito. Una volta compilato il form in tutti i suoi campi

lo stesso sarà inviato direttamente alla Segreteria ASPAM e al Consiglio Nazionale, nella persona del Presidente Piero Simoni.

• Form pdf: scaricando e compilando la domanda di ammissione. Una volta compilato il form in tutti i suoi campi lo stesso potrà essere inviato via e-mail ai seguenti indirizzi info@aspam.org e p.simoni@aspam.org, o via fax al seguente numero 0763/344880.La candidatura verrà esaminata dal Consiglio Nazionale nella prima riunione utile dopo il ricevimento della stessa.Dopo l’approvazione, la Segreteria ASPAM invierà comunicazione formale di accettazione, e si potrà procedere al pagamento della quota associativa entro trenta giorni dall’accettazione della domanda.

QUOTA ASSOCIATIVAPrima iscrizione € 50,00Rinnovo € 50,00

COME RINNOVARELa quota associativa ASPAM è valida dal 1° gennaio al 31 dicembre di ogni anno solare.Il Rinnovo avviene tramite pagamento della quota relativa entro il mese di aprile di ogni anno solare. Qualora i dati fossero variati rispetto al momento dell’ultimo rinnovo, si prega di contattare la Segreteria ASPAM per aggiornare i dati.

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ABRUZZOEvaldo Crisante – e.crisante@aspam.orgGianni Di Fermo – g.difermo@aspam.org

CALABRIAGiancarlo Tripicchio – g.tripicchio@aspam.org

CAMPANIASalvatore Marotta – s.marotta@aspam.org

EMILIA ROMAGNAGeo Agostini – g.agostini@aspam.org

FRIULI VENEZIA GIULIARoberto Aschettino – r.aschettino@aspam.org

LAZIOTommaso Natili – t.natili@aspam.org

LOMBARDIAGiuseppe Brundusino – g.brundusino@aspam.org

MARCHELuigi Fiordelmonte – l.fiordelmonte@aspam.orgStefano Stronati – s.stronati@aspam.org

PUGLIAAntonio Chiodo – a.chiodo@aspam.org

TOSCANAStefano Barsantini – s.bersantini@aspam.orgLucia Morini – l.morini@aspam.org

UMBRIAMassimo Ceccobelli – m.ceccobelli@aspam.orgMassimo Montironi – m.montironi@aspam.org

VENETOFrancesco Schiera – f.schiera@aspam.org

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