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DEFINIENDO ASFIXIA PERINATAL

Secuencia de eventos básicos

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ASFIXIA PERINATAL

Diagnóstico pre y postnatal Precisión terminológica Viejos y nuevos enfoques sobre AP Repercusión sistémica fetoneonatal Fisiopatología Actualización diagnóstica Tratamiento integral Pronóstico sobre neurodesarrollo

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ASFIXIA PERINATAL

Exposición Respuesta fetal

Resultado

Hipoxia Respuesta adaptativa

Lesión

Secuencia de eventos básicos

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ASFIXIA PERINATAL

Esta secuencia de eventos ocurre también en partos normales.La deficiencia de O2 forma parte del t de p y existe una capacidad fisiológica de tolerar una deuda de O2.La mayoría de los fetos NO experimenta lo que definimos como AP.Deberá definirse qué grado de la exposición deberá superarse para desencadenar la secuencia de “eventos”.

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SALUD FETALSALUD FETAL

“Los indicadores considerados para diagnosticar AP, a veces son simples indicadores de cambios adaptativos fisiológicos”.

Es decir que parecen tener poca utilidad para la práctica clínica.

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ASFIXIA PERINATAL

No se dispone de una prueba definitoria y aceptada de AP (feto – neonatal)

Los indicadores tienen mala especificidad y baja sensibilidad

Qué es lo que realmente miden ?• Desaceleraciones tardías• Liquido amniótico meconial• Puntuación de Apgar• Encefalopatía neonatal

Se trata de variables independientes ??

SALUD FETALSALUD FETALSALUD FETALSALUD FETAL

7

SALUD – BIENESTAR SALUD – BIENESTAR FETALFETAL Los métodos aplicados en la evaluación fetal

en la etapa anteparto poseen una enorme variabilidad entre los observadores

La evolución posterior califica las decisiones tomadas al disponer el resultado de la prueba

La tecnología disponible ensombrece la evaluación científica de los métodos diagnósticos

Sufrimiento fetal

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ASFIXIA PERINATAL Como definir el grado de exposición, en qué

unidades? Considerar criterio de “vulnerabilidad”

A

B

Injuria cerebral

No IC

Factores anteparto (Vulnerabilidad)

FactoresIntrapartoInjuria HI

DEPENDE DE:

La edad gestacionalCalidad de crecimientoRapidez y calidad de respuesta adaptativa

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SALUD FETALSALUD FETAL

Ante la presencia de un daño fetal … Es necesario saber:

• La lesión es realmente consecuencia de un proceso asfíctico evitable ?

• El daño era detectable con antelación a las consecuencias generadas ?

• Existe medida terapéutica que pudiese evitar o revertir la situación ?

• Como evaluar: sensibilidad-especificidad de las pruebasCARDIOTOCOGRAMA Vs. AFCFCARDIOTOCOGRAMA Vs. AFCFPERFIL HEMODINAMICO FETAL MODIFICADOPERFIL HEMODINAMICO FETAL MODIFICADO

Pruebas “sin error” e “indice de eficiencia pronóstica”

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RECONOCIMIENTO DE SALUD FETAL. “SUFRIMIENTO FETAL”

Las investigaciones clínicas y epidemiológicas acerca de la vigilancia fetal intraparto, la utilidad operativa de los indicadores de AP y la contribución de esta a la PC han cambiado radicalmente las creencias tradicionales

Además se reafirma que la etiología de la AP es especulativa la mayoría de las veces, la patogenia es oscura y las clasificaciones arbitrarias

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El recién nacido afectado por asfixia fetal durante el ante e intraparto La AAP exige un listado de parámetros clínicos

que deben estar presentes en forma conjunta para considerar un grado de compromiso fetal capaz de producir secuelas neurológicas:

* Acidosis metabólica o mixta en sangre de cordón (PH < / = 7)

* Apgar < 3 al 5° minuto

* Alteraciones neurológicas inmediatas al nacimiento, incluyendo hipotonía, convulsiones o coma

* Evidencias de disfunción multisistémica.

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EN LA SALA DE PARTOS

Puntuación de ApgarPuntuación de Apgar

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El recién nacido afectado por asfixia fetal durante el ante e intraparto Puntuación de Apgar. Año 1953* “… una gradación de los recién nacidos que

pudiera ser utilizada como una base para discutir y comparar los resultados de las prácticas obstétricas, tipos de alivio del dolor materno y los efectos de la reanimación del rn.Posteriormente se transformó en un patrón de referencia ineludible

Cumple todavía los objetivos iniciales ?

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PUNTUACIÓN DE APGAR

Revalorar el método• Edad gestacional• Variables no independientes Evaluación de la información obtenida• El puntaje bajo no es solo atributo de la AP• Valoración pasado el 5° minuto• Relación con los gases en sangre Utilidad de la puntuación• Prevalencia de la FC y la FR• Predictor de morbimortalidad

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ACIDOSIS METABÓLICA O MIXTA Marco teórico:• Acidosis mixta puede representar un indicador

de la severidad o duración de hipoxia fetal, la que se puede medir en sangre de cordón

• Definir los valores “normales”• Diferencias según la causa• Diferencias según se busque en arteria o

vena umbilical• Relación con las complicaciones neonatales

La acidosis tiene una significación clínica discutible

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FALLO MULTIORGÁNICO

Efecto sistémico• Todos los órganos pueden ser afectados en

AP:• Disfunción miocárdica• Disfunción renal• Trastornos pulmonares• Trastornos gastrointestinales• Desórdenes hematológicos

Alteraciones del SNC

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DISFUNCION MIOCARDICA Insuficiencia tricuspídea Isquemia miocárdica

Taquipnea, Taquicardia

Insuficiencia cardíaca. Hepatomegalia

Hipotensión arterial

Lento relleno capilar, palidez, mala perfusión

Shock (volemia ?)

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DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA Regiones subendocárdicas de músculos

papilares (músculo papilar central), representa un sitio de predilección en eventos HI

La necrosis medial de las arterias coronarias igualmente son vulnerables: áreas de infarto miocárdico

También el tejido de conducción puede estar afectado: baja frecuencia, bloqueos, taquiarritmias

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DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA

Síndromes clínicos

Shock cardiogénico por acidosis fetal

Regurgitación masiva válvula tricuspídea

Insuficiencia mitral

Hipertensión pulmonar

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DISFUNCION VENTRICULARBajo gasto cardíaco

Insuficiencia cardíaca derecha

Insuficiencia cardíaca izquierda con hipertensión sistémica

Insuficiencia cardíaca izquierda con

hipotensión sistémica

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DISFUNCION RENAL

Magnitud del daño renal

• Disfunción tubular difusa: disminución filtración glomerular

• Pérdida transitoria de la capacidad de concentración urinaria

• Diagnóstico: nivel sérico de creatinina, oligoanuria

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TRASTORNOS PULMONARES Edema pulmonar Secundario a disfunción miocárdica

Síndrome respiratorio agudo, con o sin alam

Una complicación de mucho riesgo, alta morbimortalidad

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TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

Intolerancia alimentaria

Enterocolitis necrotizante

Disfunción hepática

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TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS Plaquetopenia

CID

Alteraciones del SNCAlteraciones del SNC

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MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE GRAVEMENTE AFECTADO A) Reanimación cardiopulmonar

B) Paciente ingresado a la utin• Termorregulación: controversia ?• Balance hidroelectrolítico• Aporte energético• Adecuación hemodinámica• Adecuación de la ventilación

Tratamiento de la encefalopatía neonatalTratamiento de la encefalopatía neonatal

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BALANCE HIDROELECTROLITICOAPORTE ENERGETICOObjetivos Evitar intoxicación hídrica Tipos y causas Consecuencias clínicas• Controles y acciones

Sustrato energético adecuado• Controles y acciones

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ADECUACION HEMODINAMICAObjetivos Prevenir y tratar hipotensión y shock Disfunción miocárdica Ecocardiograma. ECG Corazón y pulmón Volemia Apoyo ventilatorio. Complicaciones. Metas Interpretación de los gases en sangre

Información a los padres. Terminología apropiada. Aspecto legalInformación a los padres. Terminología apropiada. Aspecto legal

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ENCEFALOPATIA NEONATAL 1862

W. Little. “ … la falta de unas pocas respiraciones, aún cuando no resulten fatales, pueden dejar una secuela permanente …”

1897

S. Freud. “… dado que con frecuencia el proceso anormal del parto no produce efectos adversos, no se puede excluir la posibilidad a pesar de la teoría de Little, que la diplejía sea de origen congénito …”

Encefalopatía sin indicadores de AP. Indicadores de AP sin encefalopatía

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ENCEFALOPATIA NEONATAL

La encefalopatía hipóxico isquémica o post asfíctica es la principal causa de EN. Se genera por lesiones agudas ocurridas en el periparto

En la etiopatogenia NO se puede descartar la existencia de factores antenatales que permitan el desarrollo de una cascada de acontecimientos que aumenten la vulnerabilidad fetal

La infección perinatal puede tener papel importante en la génesis de la asfixia.

Las endotoxinas bacterianas hacen más vulnerable el cerebro a un episodio asfíctico

En el daño cerebral HI participan otros factores además de hipoxia isquemia ?

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ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA

Múltiples cascadas bioquímicas contribuyen a la patogénesis de la lesión cerebral por efectos de hipóxia-isquemia

Papel de los aminoácidos excitatorios, calcio, radicales libres, el óxido nítrico, citoquinas proinflamatorias, y los lípidos bioactivos en la etiopatogenia de la encefalopatía post asfíctica

Todos conducen a distintos modos de muerte celular

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ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA La reducción de flujo sanguíneo cerebral se

traduce en disminución de la entrega de oxígeno y sustratos de energía para el cerebro

En la práctica clínica después de la reanimación, la isquemia cerebral es seguida por reperfusión

La reperfusión debe ser tenida en cuenta, debido a los potenciales efectos de reoxigenación y daño ulterior

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ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA Modelos de lesión. Mecanismo de iniciación

Experiencia en animales• Las lesiones en neuronas y oligodendroglía

ocurrieron en la zona ipsolateral en la que se redujo el flujo sanguíneo por ligadura de la arteria carótida. Se lesionaron el cuerpo estriado, tálamo, corteza, hipocampo y los haces de sustancia blanca vecinos

• La sensibilidad del daño es diferente entre las distintas razas de ratones. La genética como factor condicionante

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Modelos de lesión

• La hipoxia sin isquemia concomitante produce lesión ? Lesión combinada

• La isquemia genera menos oxigenación y menor sustrato energético. Reperfusión

• Metabolismo anaeróbico: disminución de ATP y fosfocreatina y aumento de lactato

• Infección – inflamación. Rol de las citocinas que conducen a lesión tisular y muerte neuronal. Cómo se explica el proceso fpl ?

Interleucina-1b, Interleucina 6, FNT se relacionan con PC

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FPL para explicar la muerte neuronal. Etapas

A) Estado de preinjuria. Refiere a vulnerabilidad

B) Injuria asfíctica. “Grado” de la intensidad C) Período de reoxigenación. Reperfusión D) Eventos tardíos. Hiperxcitabilidad neuronal,

mecanismos neurotóxicos, necrosis neuronal Fase de reparación

Mecanismos de daño hipóxico isquémico circulatorios y bioquímicos

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Cambios circulatorios cerebrales La hipoxia prolongada afecta la capacidad de

compensación cardiovascular que lleva a la isquemia cerebral

Flujo sanguíneo es prevalente en mesencéfalo y sustancia gris cortical y en menor medida la sustancia blanca subcortical

Esto explica los diferentes patrones de distribución lesional

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Cambios circulatorios cerebrales Autorregulación• Capacidad para mantener flujo constante en un

amplio rango de presiones de perfusión• Se altera la capacidad de autorregulación después

de 20 min de hipoxia. El flujo cerebral se hace pasivo en relación con la presión arterial

• La pérdida de autorregulación reconoce variantes regionales

• PGE2 y PGF2 regulan la circulación cerebral (vasodilatan) durante caída de la pr.arterial, hipercarbia, isquemia, convulsiones

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Cambios circulatorios durante HI. Se diferencian en iniciales y tardíos Procesos iniciales

• VCRS• Aumento flujo sanguíneo

cerebral por de la PCo2• que genera VD• Aumento de PG• Pérdida de

autorregulación vascular

Procesos tardíos

Hipotensión sistémica Hipoperfusión cerebral• Nuevas demandas

metabólicas• Vc por: obstrucción

vascular, tumefacción de astrocitos perivasculares

• “Umbrales de hipoxia”

Algunas neuronas que demandan flujos intermedios permanecen en silencio funcional, pero permanecen estructuralmente intactas

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Lesiones cerebrales post-asfícticasMecanismos patogénicos Edema cerebral

Responde a dos

mecanismos

A) Inicial: citotóxico

B) Posterior: vasogénico

Hipoxia Isquemiacerebral

Hipotensión sistémica

Pérdida autorregulación

Necrosis neuronal primariaLeucomalacia periventricularAtrofia cerebralHgia. intra o periventricular

Necrosis neuronal secundaria

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Cambios bioquímicos durante HI. HI

ATP

Permeabilidad de

membranas

Edema celular

Glutamato

Despolarización de membranas

Apertura canales de Ca++

Aumento del Ca ++ intracelular estimulavarias enzimas autolíticas y posibilita efectos deletéreos sobre neuronas

Muerte neuronal

Los cambios circulatorios y bioquímicos ocurren de manera simultánea

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Cambios bioquímicos durante HI. Aumento de Ca++ citoplasmático

Aumenta los AAE

Destrucción de fosfolípidos de membrana

Liberación ácidos grasos y aumento de Pg

Daño de la membrana celular

EDEMA Y MUERTE NEURONAL

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Cambios bioquímicos durante HI. Aumento de aminoácidos excitadores• El cerebro normal requiere balance entre

neurotransmisores excitadores y depresores• Glutamato: Importante excitador endógeno• Se acumula en el espacio extracelular durante y

después de la asfixia• Estudios muestran aumento en lcr en pacientes que

padecieron AP• Las neuronas con alta densidad de receptores para

AE* son más vulnerables para la hipoxia isquémia

* Importan por las intervenciones terapéuticas futuras

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Cambios bioquímicos durante HI. Estimulación en cascada del ácido AQ

Se rompe el equilibrio entre prostaciclina y tromboxano, con efectos opuestos, sobre el diámetro vascular y la agregación plaquetaria

Los radicales de O2 libres inhiben la producción de sintetasa de prostaciclina por lo que predominan los efectos de TBX que empeora las condiciones circulatorias

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Cambios bioquímicos durante HI. Aumento de radicales de Oxígeno libres ( se

trata de moléculas muy reactivas ) Se generan en los tejidos durante la hipoxia y

posteriormente durante la reperfusión Pueden alterar en forma directa el ADN las

proteínas y los lípidos de membrana y pueden también iniciar la apoptosis

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APOPTOSIS

Es un proceso fisiológico y es parte esencial del desarrollo encefálico normal

Se incrementa en el cerebro de los lactantes que han sufrido asfixia

La necrosis predomina en las zonas afectadas con mayor intensidad, la apoptosis en zonas marginales de la lesión

En EHI la muerte por apoptosis es más lenta que la muerte por necrosis lo que permite pensar en una “ventana terapéutica”

Rol de las caspasas y fármacos inhibidores que atenuén las lesiones

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APOPTOSIS. Vías de desarrollo

Por translocación del citocromo c desde la mitocondria al citoplasma

Secuencia de reacciones químicas con intervención de diferentes caspasas en estado activo

Papel de la apoptosis en la lesión cerebral HI

Por activación del receptor de “muerte celular” de la membrana celular

Todavía en el modelo animal fármacos inhibidores de caspasas atenúan la lesión hipóxico isquémica

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OLIGODENDROCITOS EN LA HI El OL es una célula multipolar que forma

vainas de mielina La vulnerabilidad del OL a hi se demostró en

animales La hi fomenta la desmielinización por

activación de glutamato, radicales libres y citocinas

Hay lesión de sustancia blanca expresada como LMV

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Score de gravedad. Comportamiento clínico

Tipos Gravedad Manifestaciones clínicas

< 3 días > 3 días

Leve Despertar

Tono muscul

Resp. Motoras

Reactividad

Normal

Hipotono global.

Normales o algo disminuíd

Aumentada. ROT Mioclonus

Moderada Despertar

Tono muscul

Resp. Motoras

Reactividad

Letargia o estupor

Hipotono global. > área proxima sup.

Disminuídas, pero normales

ROT disminuídos. Reflejos débiles

Convulsiones tónicas repetitivas

Severa Despertar

Tono muscul

Resp. Motoras

Reactividad

Coma o estupor severo

Hipotono global

Ausentes o estereotipadas. Convulsiones

Reflejos primitivos ausentes

Disfunción tallo cerebral

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Cuadro clinico y examen neurológico

Nivel de conciencia• Irritabilidad hasta estupor o coma

Disfunción mesencefálica• R. nauseoso, incoordinación succión deglución• apnea, paro respiratorio x parálisis bulbar

Presencia de convulsiones• En casos muy graves el daño cortical no permite

propagar la actividad epileptiforme. Hay también formas sutiles. Pronostico incierto

Registros electroencefalográficos

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Cuadro clinico y alteraciones celulares Convulsiones

Depresión respiratoria

Coma

Edema cerebral

Sobreestimulación de AAE

Disrupción de neurotransmisores

Lesión del SAAR

Alteración bomba de Na – K y lesión de la barrera hematoencefálica

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Lesión HI cerebral. Fármacos neuroprotectores Tratamientos:

• Profilácticos• De rescate

Planteo:• Cómo actuar ante

múltiples mecanismos que se desarrollan en cascada ?

La mejor elección terapéutica:

Tratamiento único que actúe sobre las múltiples cascadas

HIPOTERMIA

Neuroprotección

< AAE < caspasas < apoptosis

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TRATAMIENTOSLesión cerebral Efectos de la temperatura• La hipertermia agrava las lesiones hi• La hipotermia moderada ( 1 a 6° C ), es

neuroprotectora aplicada durante o después de la isquemia o hipoxia isquemia

Ver• Efectos de la T° sobre el desarrollo de la lesión

cerebral• Mecanismos de la lesión sensibles a la T°• Investigaciones clínicas que se llevan adelante

actualmente, en el rango 1 – 6 ° y > a 10 °

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TRATAMIENTOS

En 1987, estudio en animales comprobó que, durante la isquemia, la pérdida neuronal era menor con una disminución de 2 ° de la T° cerebral (Busto y col.)

El efecto neuroprotector no es uniforme y predomina en hipocampo y cuerpo estriado, siendo menor a nivel de corteza y tálamo

La pérdida neuronal era mayor en circunstancias de hipertermia

Asfixia, isquemia e hipoxia isquemia se consideran sinónimos

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Hipotermia cerebral y neuroprotecciónEstado actual de las investigaciones

Reanimación e hipotermia

• Inmediata• Diferida

Momento de inicio Duración Grado o nivel

La EHI evoluciona en varias fases:

• de reperfusión• latente, que es el inicio

de la cascada bioquímica• de deterioro secundario

que conduce a muerte celular

Podrá atenuar la lesión cerebral secundaria a HI ?

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Hipotermia cerebral

Disminuye el consumo cerebral de O2 Enlentece disminución de fosfocreatina / P inorgánico Suprime actividad citotóxica de AAE Inhibe la actividad de la sintetasa de ON Disminuye el nivel de Interleukina – 1 beta Menor liberación de citokinas tóxicas por la microglia Suprime actividad de radicales libres Disminuye permeabilidad barrera hematoencefálica

Mecanismos de neuroproteccíón

Suprime la APOPTOSIS

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Regulación térmica del encéfaloMétodos de enfriamiento aplicados a rn

Duración y niveles

• a) de 0.5 a 3 hs• 1– 3 °C• primeros 15 min

• b) Hasta 72 hs • 4 – 6 °C• Inicio demorado 6 hs

Extensión

• Local o selectivaGluckman y cols, 2005234 p/tes, randomizados

• SistémicaShankaran, 2005208 p/tes, randomizadosEicher y cols, 200532 pacientes

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Regulación térmica del encéfaloMétodos de enfriamiento aplicados a rn Interrogantes que permanecen sin respuesta

• Criterios de selección de pacientes• Cuándo debe iniciarse• Cuál es la duración del tratamiento• Cuál la técnica más eficaz• Cuál es la seguridad del método• Hay que dar sedación concomitante• Cómo hacer el recalentamiento corporal• Pronóstico a largo plazo • Es más eficaz una terapéutica neuroprotectora combinada ?

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TRATAMIENTOS neuroprotectoresFármacos Opiaceos:

morfina/fentanilo• Menor liberación de

mediadores endógenos como glutamato

• Aumento niveles de adenosina (nucleótido endógeno que baja la penetración intracelular de Ca++)

• Trabajos publicados en Pediat Res, 2005. Use of opioids in asphyxiated term neonats: 52 pacientes.

Alopurinol:

• Aumento de adenosina• Reduce producción RL• Reduce niveles de XO• Administración prenatal ?

• En cirugía CV junto a hipotermia profunda y paro circulatorio, en el 2001 se investigó su uso en una beca nacional que incluyó 318 pacientes: se demostró menor morbilidad neurológica

Terapia neuroprotectora combinada

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TRATAMIENTOS neuroprotectores Fármacos. Terapia combinada La complejidad de la cascada bioquímica y

molecular que caracteriza la fpl hi hace posible pensar que un solo fármaco no resuelva completamente la lesión neuronal.

Se diseñaron protocolos teóricos* sobre la eficacia de sustancias que mostraron sinergia

Ejemplo en caso de sufrimiento fetal• A la madre: Alopurinol+Ac ascórbico+So4Mg• Tras el parto: FNB+Evitar hiperoxia-hipocarbia

* Tan y Parks. Preserving brain function during neonatal asphyxia. Clin Perinatol 1999

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TRATAMIENTOS neuroprotectores Fármacos antiepilépticos Fenobarbital Fenitoína Carbamacepina Acido Valproico Lamotrigina Topiramato Zonisamida Levetiracetam

Otras modalidades terapéuticas

(modelos experimentales)

Factores de crecimiento

Tratamiento genético Células madre Vacunación

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CONCLUSIONES

Se requieren mayor conocimiento de los mecanismos moleculares en la patogenia de la EHI, lo que permitirá nuevas modalidades terapéuticas

El alopurinol y opiáceos demostraron eficacia clínica La hipotermia es eficaz aplicada en las primeras 6

horas Los nuevos FAEs deben someterse a más estudios

clínicos sobre su condición neuroprotectora La terapia combinada tiene es un tratamiento lógico Se requieren esfuerzos colectivos para el

mejoramiento estableciendo como meta la eliminación del daño cerebral perinatal.