El Adalimumab Induce y Mantiene la Cicatrización de la Mucosa en Pacientes con Enfermedad de Crohn: Datos del Estudio EXTENDDetección Frecuente de Lesiones Pancreáticas en Individuos Asintomáticos de Alto Riesgo

Relación de la Obesidad y la Lipotoxicidad en la Aparición de Esteatohepatitis No Alcohólica: Fisiopatología e Implicaciones Clínicas

Artículos destacados

www.gastrojournal.org Volumen 1 Número 4 . Julio-Agosto 2012

Portada Gastr_astraV1 N4.pdf 1 7/20/12 10:05 AM

GastroenterologyEDITORIAL

3 Identificación de portadores de virus de la hepatitis B con bajo riesgo de carcinoma hepatocelular

Henry Lik–Yuen Chan

CLÍNICA ─ TUBO DIGESTIVO

6 El adalimumab induce y mantiene la cicatri-zación de la mucosa en pacientes con enfer-medad de Crohn: datos del estudio EXTEND

Paul Rutgeerts, Gert Van Assche, William J. Sandborn, Douglas C. Wolf, Karel Geboes, Jean–Frédéric Colombel, Walter Reinisch, por los investigadores de EXTEND, Ashish Kumar, Andreas Lazar, Anne Camez, Kathleen G. Lomax, Paul F. Pollack, y Geert D’Haens

CLÍNICA ─ PÁNCREAS

19 Detección frecuente de lesiones pancreáticas en individuos asintomáticos de alto riesgo

Marcia Irene Canto, Ralph H. Hruban, Elliot K. Fishman, Ihab R. Kamel, Richard Schulick, Zhe Zhang, Mark Topazian, Naoki Takahashi, Joel Fletcher, Gloria Petersen, Alison P. Klein, Jennifer Axilbund, Constance Griffin, Sapna Syngal, John R. Saltzman, Koenraad J. Mortele, Jeffrey Lee, Eric Tamm, Raghunandan

Vikram, Priya Bhosale, Daniel Margolis, James Farrell, y Michael Goggins, para el American Cancer of the Pancreas Screening (CAPS)

REVISIONES DE GASTROENTEROLOGÍA

Y HEPATOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA

28 Relación de la obesidad y la lipotoxicidad en la aparición de esteatohepatitis no alcohóli-ca: fisiopatología e implicaciones clínicas

Kenneth Cusi

48 El tabaquismo de cigarrillos aumenta el riesgo de esófago de Barrett: un análisis del consorcio adenocarcinoma esofágico y esófago de barrett

Michael B. Cook, Nicholas J. Shaheen, Lesley A. Anderson, Carol Giffen, Wong–Ho Chow, Thomas L. Vaughan, David C. Whiteman, y Douglas A. Corley

59 Los pacientes pediátricos con dispepsia tienen síntomas crónicos, ansiedad y una calidad de vida inferior como adolescentes y adultos

Sara W. Rippel, Sari Acra, Hernán Correa, Michael Vaezi, Carlo Di Lorenzo, y Lynn S. Walker

EVALUACIÓN

67 Instructivo y cuestionario

CO

NTE

NID

O

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Gastroenterology® (ISSN 0016-5085). Marca Registrada. Año 1 No. 4. Fecha de publicación: Julio-agosto 2012. Revista bimestral, editada y publicada por Intersistemas, S.A. de C.V. Toda correspondencia deberá dirigirse a Aguiar y Seijas No. 75, C.P. 11000. Col. Lomas de Chapultepec, México, D.F. Tel. (5255) 5520-20-73; Fax (5255) 5540-37-64. Correo electrónico: intersistemas@intersistemas.com.mx; Editor responsable: Pedro Vera Cervera, miembro de la Cámara Nacio-nal de la Industria Editorial Mexicana. Número de Certificado de Reserva de derechos al uso exclusivo del título Gastroenterology®: 04-2012-022312162900-102, ante el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título y contenido: En trámite ante la Comisión Calificadora de Publicaciones y revistas ilustradas. Distribuidor exclusivo en México: Intersistemas, S.A. de C.V. Esta publicación consta de un tiro de 5 000 ejemplares e impresa en: Impresiones Editoria-les FT ubicada en Calle 31 de julio de 1859, Col. Leyes de Reforma, México, D.F. INTERSISTEMAS, S.A. DE C.V. investiga sobre la seriedad de sus anunciantes, pero no se responsabiliza por la calidad o los beneficios de los productos o servicios de los mismos. Prohibida su reproducción parcial o total.

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Volumen 1

No. 4

Julio - agosto 2012

2

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Gastroenterology

Editorial

3

Los avances en el tratamiento antiviral han revoluciona-do el de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

crónica en el último decenio. Tanto el interferón como los análogos de nucleótidos y nucleósidos disminuyen de manera significativa el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) con relación a la infección por VHB.1,2 Sin embargo, el tratamiento con interferón se limita por sus efectos ad-versos y la necesidad de aplicación en forma de inyección subcutánea. Los análogos de nucleótidos o nucleósidos a menudo requieren tratamiento a largo plazo, lo que lleva a problemas de mal cumplimiento y resistencia farmacoló-gica. Por lo tanto, se hace un gran esfuerzo para definir a los “portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B inactivo (HBsAg)”, un grupo de pacientes con bajo riesgo de presentar CHC y, que por lo tanto, tal vez no requieran tratamiento antiviral o vigilancia respecto de CHC.

El fuerte vínculo entre el DNA de VHB sérico y el riesgo de CHC se demuestra de manera consistente en estudios pareados longitudinales a gran escala.3,4 Los pacientes con DNA de VHB > 10 000 copias/mL (o 2 000 UI/mL) tie-nen un mayor riesgo de presentar CHC que aquellos con cifras menores de DNA de VHB. En el estudio de Valora-ción del Riesgo de Elevación de la Carga Viral y Enferme-dad Hepática Vinculada/Cáncer-Virus de la Hepatitis B (REVEAL-VHB), que incluyó predominantemente pacien-tes sin cirrosis, negativas para el antígeno E de la hepatitis B (HBeAg) con aminotransferasa de alanina (ALT) normal, la incidencia de CHC por 100 000 años-persona de segui-miento fue de casi 110 si el DNA de VHB en el momento de la inclusión era de < 104 copias/mL, en tanto era de 296, 962 y 1 152 si la cifra de DNA de VHB en el momento de la inclusión era de 104 a 105, 105 a 106 y > 106 copias/mL, respectivamente.3 Estas observaciones clínicas son la co-lumna vertebral de la predicción del riesgo de CHC. En los lineamientos de la Asociación Estadounidense para el Estu-dio de Enfermedades Hepáticas los pacientes negativos para HBeAg con DNA de VHB < 2 000 UI/mL y cifras persistente-mente normales de ALT se consideran como portadores de HBsAg inactivos, que tal vez no requieran tratamiento anti-viral por su bajo riesgo de CHC.5

Grupos de investigadores han tratado de desarrollar mé-todos de cálculo del riesgo para predecir el peligro futuro de CHC. Un grupo en Corea y dos en Hong Kong perfec-cionaron métodos de cálculo del riesgo utilizando datos de sus pacientes de base hospitalaria respectivos.6–8 Las califi-caciones de riesgo se derivaron por modelos matemáticos basados en factores clínicos y de laboratorio en la primera consulta. En general, la edad avanzada, la mayor cifra de DNA de VHB y la presencia de cirrosis hepática aumentan el riesgo de aparición de CHC en el seguimiento subsiguiente.

En el estudio por Han y Ahn,6 la probabilidad a tres años de CHC fue de 0.62% para el grupo de bajo riesgo, en compa-ración con 4.8% para el de riesgo intermedio y 22.9% para el de alto riesgo.6 En un estudio por Wong y colaboradores8 la probabilidad de CHC a cinco años fue de 1.7% en el gru-po de bajo riesgo, en comparación con 9.5% en el de riesgo intermedio y 21.1% en el de alto riesgo. Se recomienda sólo observación para los pacientes en el grupo de bajo riesgo y quizás no requieran tratamiento antiviral.

Un problema potencial de estos modelos es el gran peso que se atribuye a la cirrosis hepática en la calificación de riesgo.6–8 Puesto que la cirrosis hepática temprana se pasa por alto por ultrasonografía y la biopsia hepática no es fac-tible como recurso de detección, el riesgo de CHC presenta errores graves en presencia o ausencia de cirrosis hepática si se clasifica erróneamente. Es más, todos los pacientes con cirrosis hepática deben considerarse para tratamiento anti-viral.5 Como resultado, el grupo de estudio REVEAL-VHB perfeccionó otro método de cálculo del riesgo con base en pacientes que no habían tenido cirrosis hepática al in-greso al estudio, y este modelo se validó por los grupos de base hospitalaria de los centros coreano y los dos de Hong Kong.9 Sin embargo, se usó ultrasonografía en el grupo de REVEAL-VHB y fue inevitable la clasificación imprecisa de la cirrosis hepática. Además, todos los pacientes en el estu-dio REVEAL-VHB eran > 30 años de edad, por lo que este modelo tal vez no sea aplicable a pacientes de menor edad. En este modelo se asignó diferente valor a las diversas cate-gorías de género, edad, ALT, HBeAg, estado y DNA de VHB para derivar una calificación resumida de 0 a 17, que co-rrespondió a un riesgo de CHC a tres y cinco años de 0 a 23.6% y 0 a 47.4%, respectivamente. Una dificultad para usar este cálculo de riesgo es la falta de un valor límite claro de bajo y alto riesgos para CHC. Por ejemplo, el riesgo a tres años de CHC para una calificación de 10 a 13 es de 0.9, 1.4, 2.3 y 3.7%, cada uno. Éste pudiera ser más útil en clínica si algunas de las calificaciones de riesgo se combinaran para definir grupos con riesgo bajo, intermedio y alto de CHC. El conocimiento de la calificación de riesgo no se traduce fácilmente en una decisión clínica de tratamiento antiviral, porque la determinación de su necesidad y momento de-pende del conocimiento del riesgo de CHC no sólo en los siguientes tres años, sino durante un periodo más prolon-gado, como los siguientes 10 a 20 años. Además, las cifras de DNA de VHB y ALT cambian durante el seguimiento, y los pacientes con cifras altas en el momento de acudir que se normalizan durante el seguimiento tienen menor riesgo de CHC que aquellos con cifras persistentemente altas.10

Las pruebas séricas de HBsAg se usan de forma cualitativa durante mucho tiempo para el diagnóstico de la infección

Identificación de portadores de virus de la hepatitis B con bajo riesgo

de carcinoma hepatocelular

Editorial, continuación

4

por VHB. Los estudios recientes sugirieron que la cifra sé-rica de HBsAg refleja el grado y la actividad transcripcional del DNA circular cerrado de manera covalente dentro del hígado.11 Las cifras menores de HBsAg sérico se relacionan con una enfermedad inactiva negativa para HBeAg12,13 y una mayor posibilidad de depuración serológica espontánea de HBsAg.14,15 La cifra de HBsAg < 1 000 UI/mL parece ser un índice confiable de enfermedad inactiva y una HBsAg < 100 UI/mL es un buen factor de predicción de la serodepuración espontánea subsiguiente de HBsAg. Se hace lógico emitir la hipótesis de que una cifra baja de HBsAg puede ser otro índice de un estado de “portador inactivo de HBsAg” con menos riesgo de CHC.

En este número de GASTROENTEROLOGY, Tseng y colaboradores16 investigaron el riesgo de CHC en un grupo retrospectivo-prospectivo de 2 688 pacientes de Taiwan con hepatitis B crónica seguidos durante un promedio de 14.7 años (ERADICATE-B). La cirrosis hepática se descartó por histología o datos ultrasonográficos, junto con manifesta-ciones clínicas, como trombocitopenia, várices y/o ascitis. En otras palabras, sólo se excluyeron los pacientes con cirrosis avanzada. Este estudio confirmó los hallazgos del REVEAL-VHB de que el género masculino, la edad mayor, la ALT sérica más alta, el HBeAg positivo, la mayor cifra sérica de DNA de VHB y el genotipo C de VHB se vincularon con un mayor ries-go de CHC. La incidencia total anual de CHC en pacientes con DNA de VHB < 2 000 UI/mL y 2 000 a 19 999 UI/mL en el momento de acudir al médico, fueron de alrededor de 180 y 369 por 100 000 años-persona, respectivamente, compara-bles con los comunicados en el estudio REVEAL-VHB. En el análisis total la cifra sérica más alta de HBsAg no se relacionó con un mayor riesgo de CHC. Fue sólo en el subanálisis de pa-cientes negativos para HBeAg con DNA de VHB < 2 000 UI/mL que el HBsAg sérico se convirtió en un factor de predicción in-dependiente de la aparición de CHC; la incidencia anual de CHC por 100 000 años-persona de seguimiento fue de 58.2 y 326.1 para pacientes con HBsAg en el momento de acudir al médico de < 1 000 UI/mL y ≥ 1 000 UI/mL, cada uno. Por lo tanto, los pacientes negativos para HBeAg con DNA de VHB

< 2 000 UI/mL y HBsAg < 1 000 UI/mL tuvieron un ries-go muy bajo de CHC, en tanto aquellos con DNA de VHB < 2 000 UI/mL y HBsAg ≥ 1 000 UI/mL tuvieron riesgo similar de CHC que aquellos con DNA de VHB 2 000 a 19 999 UI/mL (Figura 1).

En este estudio los autores no investigaron si la cifra de HBsAg permite estratificar adicionalmente el riesgo de CHC en pacientes con DNA de VHB 2 000 a 19 999 UI/mL.16 Los datos preliminares de un análisis reciente del grupo REVEAL-VHB mostraron que el riesgo de CHC a los 17 años en 2 840 perso-nas sin cirrosis, negativos para HBeAg, fue de 5.2, 3.4 y 1.7% en aquellos con DNA de VHB > 104 a 105 copias/mL (2 000 a 20 000 UI/mL) y HBsAg > 1 000, > 100 a 1 000 y < 100 UI/mL, respectivamente.17 Por otro lado, el riesgo de CHC en per-sonas con DNA de VHB < 104 copias/mL (< 2 000 UI/mL) y HBsAg > 1 000 UI/mL fue de 4.3%, que resultó mayor que el de aquellos con DNA de VHB > 104 a 105 copias/mL (2 000 a 20 000 UI/mL) y HBsAg < 1 000 UI/mL. Estas observaciones su-gieren que la cifra de HBsAg provee información complementa-ria sobre el riesgo de CHC en los pacientes con cifras intermedias de DNA de VHB.

Con la HBsAg cuantitativa, el único vínculo faltante para un buen método de cálculo del riesgo de CHC es la exclusión precisa de la cirrosis hepática y, preferentemen-te, de la fibrosis hepática avanzada. En estudios previos se ha usado la ultrasonografía como recurso principal para descartar una cirrosis temprana. En un estudio reciente de 1 130 pacientes coreanos con hepatitis B crónica seguidos durante una mediana de 30.7 meses, la medida de rigidez hepática menor por elastografía transitoria en el momento de su inclusión se relacionó con un menor riesgo de CHC.18 Los pacientes con una medición de rigidez hepática ≤ 8 kPa tuvieron un riesgo de CHC acumulado a tres años de 1.58%, que fue mucho menor que el de pacientes con cifras de rigi-dez hepática más altas.

En resumen, Tseng y colaboradores16 mostraron que los pacientes con hepatitis B crónica sin cirrosis, con DNA de VHB < 2 000 UI/mL y HBsAg < 1 000 UI/mL, tienen un ries-go bajo de aparición de CHC en un estudio de seguimiento a gran escala y a largo plazo. La cifra de HBsAg sérica puede complementar, pero no sustituir, al DNA de VHB en la defi-nición de “portador de HBsAg inactivo”. En el perfecciona-miento de lineamientos de tratamiento y métodos de cálculo del riesgo futuros debe considerarse la integración de la ci-fra de HBsAg sérica en los índices de enfermedad conocidos, en particular en pacientes con cifras bajas e intermedias de DNA de VHB. La pregunta restante es ¿qué tan alto ries-go de CHC puede uno aceptar para diferir el tratamiento antiviral? El riesgo de CHC de los portadores de HBsAg inactivos se mantendrá más alto que el de las personas no infectadas por VHB sin importar cómo lo definamos, pero los beneficios de tratar a los portadores de bajo riesgo deben sopesarse con los riesgos de los efectos secundarios y la re-sistencia al fármaco, así como los costos.19

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Riesgo de CHC (por 100 000 años-persona )

DNA de VHB ≥ 200 000 UI/mL

DNA de VHB 20 000 a 199 999 UI/mL

DNA de VHB 2 000 a 19 999 UI/mL

DNA de VHB 200 a 1 999 UI/mL

DNA de VHB < 200 UI/mL

DNA de VHB < 2 000 UI/mLy HBsAg ≥ 1 000 UI/mL

DNA de VHB < 2 000 UI/mLy HBsAg ≥ 1 000 UI/mL

Figura 1. Riesgo de aparición del carcinoma hepatocelular con refe-rencia a las cifras de DNA de VHB y HBsAg al ingreso al estudio en el grupo de ERADICATE-B.16

Editorial, continuación

5

HENRY LIK–YUEN CHANDepartamento de Medicina y Terapéutica e Instituto de Enfermedades Digestivas Universidad China de Hong KongHong Kong SAR, China

Referencias

1. Papatheodoridis GV, Lampertico P, Manolakopoulos S, et al. Inci-dence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a systemic review. J Hepatol 2010;53:348–356.

2. Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, et al. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067–1077.

3. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65–73.

4. Chan HL, Tse CH, Mo F, et al. High viral load and hepatitis B virus subgenotype Ce are associated with increased risk of hepatoce-llular carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:177–182.

5. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepato-logy 2009;50:1–36.

6. Han KH, Ahn SH. How to predict HCC development in patients with chronic B viral liver disease? Intervirology 2005;48:23–28.

7. Yuen MF, Tanaka Y, Fong DY, et al. Independent risk factors and predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:80–88.

8. Wong VW, Chan SL, Mo F, et al. Clinical scoring system to predict hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B carriers. J Clin Oncol 2010;28:1660–1665.

9. Yang HI, Yuen MF, Chan HL, et al. Development and validation of a predictive score describing risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): prospective analysis. Lancet Oncol 2011;12:568–574.

10. Chen CF, Lee WC, Yang HI, et al. Changes in serum levels of HBV DNA and alanine aminotransferase determine risk for hepatoce-llular carcinoma. Gastroenterology 2011;141:1240–1248.

11. Chan HL, Thompson A, Martinot-Peignoux M, et al. Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011—a core group report. J Hepatol 2011;55:1121–1131.

12. Chan HL, Wong VW, Wong GL, et al. A longitudinal study on the natural history of serum HBsAg changes in chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:1232–1241.

13. Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inacti-ve hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010;139: 483–490.

14. Chan HL, Wong GL, Tse CH, et al. Viral determinants of hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B patients. J Infect Dis 2011;204:408–414.

15. Tseng TC, Liu CJ, Su TH, et al. Serum hepatitis B surface antigen levels predict surface antigen loss in hepatitis B e antigen sero-converters. Gastroenterology 2011;141:517–525.

16. Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology 2012;142:1140–1149.

17. Chen CJ, Lee MH, Liu J, et al. Quantitative serum levels of hepatitis B virus DNA and surface antigen are indepen-dent risk predictors of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2011;54(Suppl):881A.

18. Jung KS, Kim SU, Ahn SH, et al. Risk assessment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma development using liver stiffness measurement (Fibroscan). Hepatology 2011;53:885–894.

Solicitud de reimpresos Dirigir la solicitud de reimpresos a: Henry L. Y. Chan, MD, Department of Medicine and Therapeutics, 9/F Prince of Wales Hospital, 30-32 Ngan Shing Street, Shatin, Hong Kong. Correo electrónico: hlychan@cuhk.edu.hk.

Conflictos de interésH. L. Y. Chan es consultor y orador de Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck, Novartis Pharmaceutical, y Roche; ha sido orador de Fu Rui y Glaxo-Smith-Kline; y ha recibido una subvención sin restricciones de Roche para la investigación de la hepatitis B.

© 2012 by the AGA Institute0016-5085/$36.00

doi:10.1053/j.gastro.2012.03.013

GASTROENTEROLOGY 2012;142:1102–1111

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ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: investigamos la eficacia del adalimumab para inducir y mantener la cicatrización de la mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn (EC). MÉTODOS: estudio aleatorio doble ciego controlado y contra placebo (extensión de la seguridad y eficacia del adalimumab para la cicatrización endoscópica [EXTEND]) valoró el adalimumab para inducción y mantenimiento de la cicatrización de la mucosa en 135 adultos con EC ileocólica moderada a grave. El grado basal de ulceración de la mucosa se documentó por ileocolonoscopia. Todos los pacientes recibieron tratamiento de inducción (adalimumab subcutáneo 160/80 mg en la semana 0/2). En la semana 4 se distribuyó a los pacientes en forma aleatoria para grupos que recibieron 40 mg de adalimumab o placebo cada tercer semana hasta la 52. Se suministró adalimumab con esquema abierto a pacientes con crisis o sin respuesta a partir de la semana 8. La cicatrización de la mucosa se revaloró por ileocolonoscopia en las semanas 12 y 52. RESULTADOS: 27% de los pacientes que recibieron adalimumab presentó cicatrización de la mucosa en la semana 12 (el criterio de valoración primario) contra 13% que recibió placebo (P = .056). En la semana 52, las tasas de cicatrización de la mucosa fueron de 24 y 0%, respectivamente (P < .001). Las tasas de remisión, con base en el Índice de gravedad endoscópica de la enfermedad de Crohn, fueron de 52% para adalimumab y 28% para el placebo en la semana 12 (P = .006) y 28 y 3%, respectivamente, en la semana 52 (P < .001). Las tasas de remisión clínica con base en el Índice de actividad de la enfermedad de Crohn fueron mayores en pacientes que recibieron tratamiento continuo con adalimumab contra placebo en las semanas 12 (47 vs. 28%; P = .021) y 52 (33 vs. 9%; P = .001). Se comunicaron cinco infecciones graves (una durante la inducción y cuatro durante la fase abierta del tratamiento) y tres oportunistas (una en cada grupo durante la fase doble ciego del tratamiento y una en la fase abierta) (n = 135). CONCLUSIONES: después del tratamiento de inducción con adalimumab, los pacientes con EC moderada a

gravemente activa que continuaron recibiéndolo tuvieron más probabilidad de lograr la cicatrización de la mucosa que quienes recibieron placebo.

Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal; EXTEND; fármaco; estudio clínico.

La enfermedad de Crohn (EC) es un padecimiento cróni-co caracterizado por inflamación transmural del intes-

tino, a menudo con ulceración, que afecta a cualquier parte del tubo digestivo, pero con su localización más frecuente en el colon y/o el íleon terminal. Debido a que los signos y síntomas clínicos de la EC no son necesariamente pre-dictivos de la gravedad de la ulceración de la mucosa,1-3 la cuantificación del grado de inflamación de la mucosa por endoscopia es el estándar de oro para evaluar la gravedad de la actividad luminal de la enfermedad.4 Datos preliminares sugieren que la cicatrización de la mucosa en pacientes con inflamación activa se relaciona con una remisión clínica prolongada y un tiempo más prolongado hasta en las recaí-das,1,5,6 así como disminución en hospitalizaciones e inter-venciones quirúrgicas.1,7,8 Por lo tanto, la cicatrización de la mucosa es una meta terapéutica cada vez más importante en el tratamiento de los pacientes con EC.9,10

El adalimumab, un anticuerpo humano, inmunoglobu-lina G1, contra el factor de necrosis tumoral (TNF), es efi-caz para inducir y mantener la remisión clínica en adultos con experiencia con el infliximab y sin ella, y en niños con

*Departamento de Gastroenterología, Hospital Universitario de Gasthuisberg, Leuven, Bélgica; ‡Universidad de California San Diego, La Jolla, California; §Atlanta Gastroenterology Associates, Atlanta, Georgia; ||Departamento de Patología, Hospital Universitario, KU Leuven, Leuven, Bélgica; ¶Hospital Claude Huriez, Centro Hospitalario Universitario de Lille, Lille, Francia; #Universidad Médica de Viena, Viena, Austria; **Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois; ‡‡Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Alemania; §§Centro Médico Académico, Amsterdam, Holanda; y || ||Centro de Investigación Clínica GI Imelda, Departamento de Medicina Interna, Bonheiden, Bélgica

PAUL RUTGEERTS,* GERT VAN ASSCHE,* WILLIAM J. SANDBORN,‡ DOUGLAS C. WOLF,§ KAREL GEBOES,|| JEAN–FRÉDÉRIC COLOMBEL,¶ WALTER REINISCH,# por los Investigadores de EXTEND, ASHISH KUMAR,** ANDREAS LAZAR,‡‡ ANNE CAMEZ,‡‡ KATHLEEN G. LOMAX,** PAUL F. POLLACK,** y GEERT D’HAENS§§,|| ||

El adalimumab induce y mantiene la cicatrización de la mucosa

en pacientes con enfermedad de Crohn: datos del estudio EXTEND

CLÍNICA – TUBO DIGESTIVO

Abreviaturas usadas en este artículo: CDAI, Índice de actividad de la enfermedad de Crohn; CDEIS, Índice endoscópico de la gravedad de

la enfermedad de Crohn; CR-70, disminución en CDAI de al menos 70 puntos respecto de la basal; CR-100, disminución en CDAI de al menos 100 puntos respecto de la basal; PCR, proteína C reactiva; SES-CD, Ca-lificación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn; TNF, factor

de necrosis tumoral. © 2012 by the AGA Institute

doi:10.1053/j.gastro.2012.01.035

CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC 7GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

EC moderada a gravemente activa.11-15 Nuestro estudio, lla-mado EXTEND (Extensión de la Seguridad y Eficacia del Adalimumab por Endoscopia en la Valoración de la Cica-trización), con formato aleatorio doble ciego, controlado y con placebo, de mantenimiento/retiro del adalimumab en pacientes con EC moderada a grave ileocólica y úlceras de la mucosa demostradas por ileocolonoscopia que habían recibido tratamiento de inducción con esquema abierto con adalimumab, es el primer estudio endoscópico del uso de adalimumab y el primero aleatorio y controlado con placebo en la EC con cicatrización de la mucosa como criterio principal de valoración.

Pacientes y métodos

Pacientes Criterios de inclusión. Fueron elegibles hombres y mujeres entre 18 y 75 años de edad con diagnóstico de EC ileocólica durante al menos cuatro meses, una calificación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI, por sus siglas en inglés) de 220 a 450 puntos, y presencia de ulceración de la mucosa documentada por ileocolonoscopia grabada durante el estudio de detección.16 Los pacientes consintieron la realización de hasta cuatro endoscopias.

Se permitió un tratamiento concomitante con azatio-prina, 6-mercaptopurina y metotrexato, siempre y cuando los pacientes estuviesen recibiendo estos medicamentos por al menos 12 semanas y a una dosis estable durante al menos cuatro semanas antes del momento basal. También se permitió el tratamiento concomitante con aminosalici-latos o antibióticos relacionados con EC, siempre y cuan-do los pacientes estuvieran recibiendo una dosis estándar durante al menos cuatro semanas antes del punto basal. Aquellos pacientes sometidos a tratamiento previo con in-fliximab u otros agentes anti-TNF (excepto adalimumab) fueron elegibles, a menos que hubiese alguno primario con falta de respuesta (sin respuesta clínica a juzgar por el investigador). El tratamiento con prednisona (dosis máxi-ma, 40 mg/día) o budesonida (dosis máxima, 9 mg/día) se permitió, considerando que los pacientes estuviesen reci-biendo una dosis estable durante al menos dos semanas antes del momento basal.

Criterios de exclusión clave. El tratamiento anti-TNF se probó en las ocho semanas previas al punto basal. Los agentes anti-TNF diferentes de adalimumab no pudieron usarse durante el estudio. El uso de cualquier agente de in-vestigación estuvo prohibido en las ocho semanas previas al

Adalimumab160 mg

Adalimumab80 mg

Placeboa

Adalimumab continuo, 40

mg eow

N = 129

Basal

Sem

ana 2

Sem

ana 4

Sem

ana 12

Sem

ana 52

Sólo inducción/placeboa

Adalimumab continuo, 40 mg eow

Crisis/falta de respuesta(en la semana 8/después)

Crisis/falta de respuesta(en la semana 10/después)

Adalimumab eow con esquema abierto

Adalimumab semanal, esquema abierto

Sem

ana 52

Sem

ana 8

Criterio de valoración principal

Distribución aleatoria Estratificada por

semana 4 Estado CR-70

Ileocolonoscopias

N = 135

Figura 1. Diseño del estudio EXTEND. El criterio principal de eficacia fue la cicatrización completa de la mucosa (es decir, ausencia de ulce-ración), determinada por la valoración visual del comité de revisión de las ileocolonoscopias en la semana 12. Los pacientes que continuaron con tratamiento ciego por la duración completa del estudio o que cambiaron al esquema abierto antes de la semana 12 se sometieron a tres ileocolonoscopias (basal, semana 12/cambio a esquema abierto, y semana 52/terminación). Los pacientes que se mantuvieron en su tratamiento asignado aleatoriamente hasta la semana 12 y después cambiaron al esquema abierto se sometieron a cuatro ileocolonoscopias (basal, en la semana 12, en el cambio a esquema abierto cada tercera semana [eow] y en la semana 52/terminación). aSólo inducción con adalimumab y mantenimiento con placebo; reinicio del adalimumab por crisis/falta de respuesta.

8 CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

momento basal y durante el estudio. Los pacientes que reci-bieron natalizumab o adalimumab con anterioridad fueron descartados.

Diseño de estudio El EXTEND fue un estudio de 52 semanas, aleatorio, doble ciego, controlado y con placebo, de mantenimiento/retiro con adalimumab en pacientes con EC moderada a gravemente activa y datos de afección de la mucosa. El estudio se realizó en 19 sedes de Europa, Estados Unidos y Canadá de agosto de 2006 a septiembre de 2008. El protocolo se aprobó por el comité de ética o un comité de revisión institucional en cada sede. Todos los participantes dieron consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio a realizar. Este estudio fue diseñado por investigadores seleccionados y miembros del personal de Abbott Laboratories. Los datos fueron analizados por Abbott Laboratories. Cada autor tuvo acceso completo a los datos, revisó cada versión del manuscrito, concordó en el envío del manuscrito para publicación y respalda la veracidad de los datos y el análisis.

Todos los pacientes elegibles recibieron tratamiento de inducción con esquema abierto con 160 mg de adalimu-mab subcutáneo en las semanas 0 y 80 mg en la semana 2 (Figura 1). En la semana 4 se valoró la respuesta clínica y los pacientes se estratificaron según su estado de respues-ta (decremento en CDAI de al menos 70 puntos respecto de la basal [CR-70]). Todos los pacientes se distribuyeron de forma aleatoria para tratamiento de mantenimiento con 40 mg de adalimumab cada tercer semana (a partir de aquí conocidos como con adalimumab continuo) o placebo (conocidos de aquí en adelante como con sólo inducción/placebo). En la semana 8 o después, los pacientes con crisis (aumento en CDAI de al menos 70 puntos en comparación con la semana 4 y una calificación de CDAI de 220 o ma-yor) o sin respuesta (que no alcanzaron CR-70 en compara-ción con la basal durante dos consultas consecutivas, con al menos dos semanas de intervalo) podían recibir 40 mg de adalimumab con esquema abierto cada tercer semana. Los pacientes que continuaban experimentando crisis/falta de respuesta podían después recibir de manera subsecuen-te 40 mg de adalimumab con esquema abierto cada sema-na. Aquellos que habían continuado con falta de respuesta después de que se aumentó la frecuencia de dosificación podrían haber discontinuado el estudio a criterio del inves-tigador. Las dosis de tratamiento concomitantes diferentes a los corticoesteroides se mantuvieron estables durante la duración del estudio, a menos que se requiriese disminuir-las por presentar toxicidad debida al tratamiento de EC que fuesen moderadas a graves.

Los pacientes se sometieron a varias endoscopias, es de-cir, al momento basal, en la semana 12 (o en una consulta no programada si cambiaban al adalimumab con esquema

abierto cada tercer semana entre las ocho y 12 semanas), en el momento del cambio a adalimumab con esquema abierto cada tercera semana (si ocurría después de la semana 12) y en la semana 52 (o con terminación temprana). Con inicio en la semana 12, los investigadores elegirían disminuir el tratamiento con corticoesteroides de manera gradual en los pacientes que habían alcanzado una respuesta de CR-70 (ve-locidad de disminución de 5 mg/semana para la prednisona de 10 a 40 mg, 2.5 mg/semana para la prednisona ≤ 10 mg, y 3 mg/semana para la budesonida ≤ 9 mg, o un esquema a criterio del investigador). Si la respuesta clínica se per-día después de la disminución gradual de los corticoeste-roides, su dosis se podía aumentar hasta la administrada al inicio del estudio.

El criterio de valoración de eficacia primario fue la cicatri-zación de la mucosa, definida como ausencia de úlceras en la semana 12. Los criterios de valoración de eficacia secundaria incluyeron (1) cicatrización de la mucosa en la semana 52, (2) remisión de la gravedad del Índice endoscópico de en-fermedad de Crohn (CDEIS, por sus siglas en inglés) en las semanas 12 y 52, y (3) remisión de CDAI, CR-100 (decremen-to en CDAI de al menos 100 puntos respecto de la basal) y CR-70 en las semanas 12 y 52.

Valoraciones de eficacia y seguridad Las consultas del estudio se hicieron a intervalos de dos semanas desde el momento basal hasta la semana 8, a intervalos de cuatro semanas de la 12 a la 20, y a intervalos de ocho semanas a continuación.

Cicatrización de la mucosa. La evaluación inicial de la ulceración de la mucosa en la ileocolonoscopia se hizo en la sede de estudio. Todos los procedimientos de ileocolo-noscopia se registraron y después valoraron por un revisor central independiente que estaba cegado al grupo al que pertenecía el paciente. Si el revisor central no concordaba con la valoración en la sede, se iniciaba un proceso de adju-dicación con participación de hasta dos revisores indepen-dientes adicionales. Se consideraba que había ulceración de la mucosa si en el resultado final del proceso de revisión por ileocolonoscopia se determinaba que uno o más de los cin-co segmentos del ileocolon tenía ulceración.

Calificación de la ileocolonoscopia. La valoración inicial del CDEIS para cada ileocolonoscopia se realizó en la sede de estudio.17 La valoración final se determinó por un revisor central cegado con uso de las videograbacio-nes disponibles. El CDEIS es un sistema de calificación validado que se usa para cuantificar el grado de lesión de la mucosa en las cinco secciones del intestino: íleon ter-minal, colon derecho, colon transverso, colon izquierdo y sigmoides combinados, y recto. Las calificaciones por lo general van de 0 a 44, con las cifras más altas que indican una mayor actividad de la enfermedad. La remisión del CDEIS se definió como una calificación de 4 o menos.

CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC 9GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

La Calificación endoscópica simple de la enfermedad de Crohn (SES-CD, por sus siglas en inglés) se usó para valorar el grado mínimo de inflamación activa del ileocolon para ga-rantizar la inclusión en el estudio. El SES-CD es un sistema de calificación endoscópica fácil de usar, donde se valoran los mismos cinco segmentos de ileocolon que en el CDEIS, y tiene alta correlación con éste.18 La presencia de ulceración de la mucosa se definió con una calificación mínima de 2 en la subcalificación de Superficie Ulcerada de SES-CD en al menos uno de cinco segmentos ileocolónicos. Las califica-ciones de SES-CD varían de 0 a 30, donde las mayores cifras indican una actividad más grave de la enfermedad.

CDAI. El CDAI se valoró en cada consulta y la remisión clínica (CDAI < 150) y la respuesta clínica (CR-100 y CR-70) se calcularon para cada grupo de tratamiento en las sema-nas 12 y 52.

Seguridad. Las valoraciones de seguridad incluyeron eventos adversos, signos vitales, exploración física y pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica y análisis de orina).

Análisis estadístico Potencia. Asumiendo que las tasas de cicatrización de la mucosa en la semana 12 fuesen de 25 y 5% para el adalimumab continuo y el grupo de sólo inducción/placebo, respectivamente, y una tasa de abandono de 5% entre el momento basal y la semana 4, se necesitaban 61 pacientes por grupo para la distribución aleatoria en la semana 4 (nivel α de 0.05 utilizando la prueba exacta de Fisher bilateral, con 85% de potencia). En todos los análisis estadísticos se usaron pruebas bilaterales con α = 0.05.

Criterio principal de valoración. El criterio de valoración principal fue la cicatrización de la mucosa en la semana 12 en el grupo de intento de tratamiento, que abarcó a todos los pa-cientes distribuidos de manera aleatoria en la semana 4 y que recibieron al menos una dosis del tratamiento en forma ciega. Todos los análisis de cicatrización completa de la mucosa in-cluyeron sólo a pacientes con ulceración en el momento de la detección a juicio del comité revisor. Por protocolo, los pacien-tes sin ulceración de la mucosa en el momento de la detección se descartaron del análisis primario, pero se incluyeron en los

Cuadro 1. Aspectos demográficos y características clínicas basales: grupo de intento de tratamiento

Sólo inducción con adalimumab/ placebo (n = 65)

Adalimumab continuo (n = 64)

Todos los pacientes (N = 129)

Valor de P

Mujeres, n (%) 41 (63.1) 40 (62.5) 81 (62.8) 1.00

Caucásicos, n (%) 60 (92.3) 59 (92.2) 119 (92.2) 1.00

Edad (años), media (DE) 37.2 (12.6) 37.1 (11.1) 37.1 (11.8) .98

Peso corporal (kg), media (DE) 71.4 (16.7) 70.6 (16.1) 71.0 (16.3) .80

CRP ≥ 1.0 mg/dL (10 mg/L), n (%) 28 (43.1) 31 (50.0)a 59 (46.5)a .48

Localización de EC, n (%)

Colon 57 (87.7) 51 (79.7) 108 (83.7) .24

Íleon 41 (63.1) 48 (75.0) 89 (69.0) .18

Recto 25 (38.5) 19 (29.7) 44 (34.1) .35

Anal/perianal 16 (24.6) 15 (23.4) 31 (24.0) 1.00

Gastroduodeno 6 (9.2) 3 (4.7) 9 (7.0) .49

Otra 2 (3.1) 3 (4.7) 5 (3.9) .68

Yeyuno 1 (1.5) 0 1 (0.8) 1.00

Duración de EC (años), media (DE) 9.8 (8.4) 10.4 (8.0) 10.1 (8.1) .69

≥ 1 fístula cutánea con drenaje (todas peria- nales)

7 (10.8) 9 (14.1) 16 (12.4) .57

Calificación media de CDAI (DE) 321.1 (72.1) 318.7 (68.6) 319.9 (70.1) .84

Calificación media del CDEIS (DE) 10.9 (7.2) 9.8 (7.4) 10.3 (7.3) .39

Calificación media de SES-CD (DE) 13.3 (8.4) 11.8 (8.2) 12.6 (8.3) .28

Fumador actual, n (%) 19 (29.2) 19 (29.7) 38 (29.5) 1.00

Agente anti-TNF, n (%) 37 (56.9) 30 (46.9) 67 (51.9) .25

Medicamento concomitante, n (%)

Mesalamina 19 (29.2) 9 (14.1) 28 (21.7) .04b

Immunorreguladores 25 (38.5) 28 (43.8) 53 (41.1) .54

Corticoesteroides 25 (38.5) 9 (14.1) 34 (26.4) .002b

Antibióticos relacionados con EC 7 (10.8) 7 (10.9) 14 (10.9) .98aDos pacientes en el grupo de adalimumab continuo no tuvieron una determinación basal de CRP.bPara el tratamiento de inducción con adalimumab contra el adalimumab continuo únicamente (prueba de χ2)

10 CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Sólo inducción con adalimumab/placebo Adalimumab continuo

P = .056a

70

60

50

40

30

20

10

0Semana 12, ITTb CDEIS basal ≤ 9

Paci

ente

s co

n ci

catr

izac

ión

de la

muc

osa

(%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Paci

ente

s co

n re

mis

ión

del C

DEI

S (%

)

70

60

50

40

30

20

10

0Paci

ente

s co

n re

mis

ión

de C

DA

I (%

) 70

60

50

40

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20

10

0

Pac

ient

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on c

icat

rizac

ión

de la

muc

osa(

%)

70

60

50

40

30

20

10

0Co

n re

spue

sta

del C

DEI

S 75

% (%

)

P = .046a

13 13

27 28

P < .001a P = .025a P = .952a P < .003a

24

8/61 7/56 0/61 7/56

Semana 12, por protocoloc Semana 52, ITT CDEIS basal > 9 Semana 12

CDEIS basal ≤ 9 CDEIS basal > 9 Semana 52

Sólo inducción con adalimumab/placebo Adalimumab continuo

13 14

40

1619

3/24 5/37 0/3717/62 17/61 15/62

12/30 5/32 0/24 9/30

30

6/32

Sólo inducción con adalimumab/placebo Adalimumab continuo Sólo inducción con adalimumab/placebo Adalimumab continuo

P = .006a P = .001a

28

3

52

28

18/65 2/6533/64 18/64

P = .087a

P < .001a

17

2

22

11/65 1/6519/64 14/64

Sólo inducción con adalimumab/placebo Adalimumab continuo

P = .021a P = .001a

28

9

47

33

18/65 6/6530/64 21/64

A B

DC

E

P < .009a

Semana 12, ITTd Semana 52, ITTd

30

Semana 12, ITTd Semana 52, ITTd

Semana 12, ITTe Semana 52, ITTe

Figura 2. Eficacia del adalimumab para la cicatrización sostenida de la mucosa. (A) Resultados de cicatrización de la mucosa en las semanas 12 y 52 por la valoración de ausencia de ulceración de la mucosa por el comité de revisión; todos los análisis de cicatrización completa de la mucosa incluyeron sólo a pacientes con ulceración en el momento de detección a juicio del comité de revisión. Los pacientes que cambiaron al adalimumab con esquema abierto entre las semanas 8 y 12 se sometieron a ileocolonoscopia antes de recibir su primera dosis de trata-miento con esquema abierto, y los resultados se continuaron hasta la semana 12 para el análisis primario. Se usó la imputación de falta de respuesta para la carencia de información sobre ulceración de la mucosa en las semanas 12 y 52, por la que los pacientes con falta de datos de cicatrización de la mucosa se consideraron con ulceración de la mucosa. Para el análisis en la semana 52, los pacientes que interrumpie-ron el tratamiento o cambiaron al esquema abierto antes de la semana 52 se consideraron como con ulceración de la mucosa en la semana 52. El tratamiento que se muestra es el original en el momento de la distribución aleatoria. (B) Las tasas de cicatrización de la mucosa en las semanas 12 y 52 por mediana de calificación del CDEIS (≤ 9 o >9) basal. (C) Remisión del CDEIS definida por una calificación del CDEIS ≤ 4 en las semanas 12 y 52. (D) Respuesta del CDEIS, definida como un decremento en el CDEIS > 75% respecto a la basal, en las semanas 12 y 52. (E) Remisión de CDAI con uso de la imputación de no respuesta para pasar por alto la remisión clínica, y para los pacientes que ingresaron a la fase de esquema abierto en la semana 52. aValor de P de la prueba de Cochran–Mantel–Haenszel con un estado de CR-70 en la semana 4 como factor de estratificación. bLa cicatrización completa de la mucosa en la semana 12 fue el criterio principal de valoración. Cuatro pacientes distribuidos de forma aleatoria para placebo y dos para adalimumab continuo cada tercer semana se excluyeron del análisis de cicatrización de la mucosa, debido a la ausencia de ulceración de la mucosa en el momento de la detección (a juicio del comité revisor). cPor protocolo representa a todos los pacientes de intento de tratamiento (ITT) que no tuvieron una desviación significativa del protocolo; seis pacientes de ITT (uno con adalimumab continuo, cinco con sólo inducción/placebo) se descartaron: un paciente tratado con adalimumab no cumplió con las guías del diagnóstico de EC de ileocolon, dos en el grupo de sólo inducción/placebo recibieron una dosis equivocada, dos en el grupo de sólo inducción/placebo tuvieron una calificación basal de CDAI > 450, y uno en el grupo de sólo inducción/placebo carecía de documentación del grado requerido de ulceración de la mucosa. dITT = 129 pacientes distribuidos de forma aleatoria; el tratamiento que se muestra es el original en el momento de la distribución aleatoria. eITT = 129 pacientes distribuidos de manera aleatoria, independientemente de la valoración de la presencia de ulceración de la mucosa en el momento de la detección por el comité de revisión.

CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC 11GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

análisis del CDEIS, CDAI y seguridad. Aquellos pacientes que cambiaron al adalimumab con esquema abierto entre las se-manas 8 y 12 se sometieron a ileocolonoscopia antes de recibir su primera dosis con el esquema abierto. Los resultados de esta ileocolonoscopia ciega se continuaron obteniendo hasta la se-mana 12 para el análisis primario. Las diferencias en las tasas de cicatrización de la mucosa entre los grupos con adalimu-mab continuo y sólo de inducción/placebo en la semana 12 se compararon mediante una prueba de Cochran-Mantel-Haen-szel. Todos los análisis de cicatrización de la mucosa usaron la imputación de quien no responde (los pacientes con falta de datos se consideraron con ulceración de la mucosa).

También se hicieron análisis de subgrupos de las tasas de cicatrización de la mucosa en las semanas 12 y 52 para la concentración de proteína C reactiva sérica basal (PCR; < 1 mg/dL, ≥ 1 mg/dL), antes y/o el uso concomitante de inmunosupresores en el momento basal (sí, no), el uso basal de corticoesteroides (sí, no), el uso previo y/o concomitante de aminosalicilato en la basal (sí, no), y la experiencia previa con anti-TNF (sí, no). También se hizo un análisis de las ta-sas de cicatrización de la mucosa con uso de una mediana de valor del CDEIS como límite.

Criterios secundarios de valoración. La cicatrización de la mucosa en la semana 52, la remisión del CDEIS en las semanas 12 y 52, así como la remisión y respuesta de CDAI durante el estudio se compararon entre los grupos de sólo inducción/placebo y el de adalimumab continuo a través de pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel con el estado CR-70 en la semana 4 como factor de estratificación. Los porcenta-jes de pacientes que alcanzaron > 75% de decremento en la calificación del CDEIS respecto de la basal también se va-loraron en las semanas 12 y 52 (con respuesta de 75% del CDEIS). Para cada criterio secundario de valoración, los pacientes con datos incompletos y aquellos que interrum-pieron o cambiaron al esquema abierto antes de la semana 52 se consideraron fracasos (imputación de no respuesta; grupo de intento de tratamiento).

Seguridad. Los eventos adversos se resumieron como números y porcentajes de pacientes y como eventos por 100 años-paciente. Los eventos adversos se resumieron durante el periodo de inducción con esquema abierto, para los gru-pos de tratamiento distribuidos de forma aleatoria durante la fase doble ciego y para todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de adalimumab durante los periodos de

Cuadro 2. Análisis de subgrupos de las tasas de cicatrización de la mucosa por concentración basal de PCR, uso basal de inmunosupresores, uso basal de corticoesteroides, uso basal de aminosalicilatos y experiencia previa con anti-TNF

Sólo inducción con adalimumab/ placebo (n = 61),

n/N (%)

Adalimumab continuo(n = 62), n/N (%)

Valor de Pa

Semana 12

PCR < 1 mg/dL 5/34 (14.7) 6/29 (20.7) .63

PCR ≥ 1 mg/dL 3/27 (11.1) 11/31 (35.5) .03

Con inmunosupresores 4/21 (19.0) 6/27 (22.2) .68

Sin inmunosupresores 4/40 (10.0) 11/35 (31.4) .03

Con corticoesteroides 3/24 (12.5) 2/8 (25.0) .66

Sin corticoesteroides 5/37 (13.5) 15/54 (27.8) .10

Con aminosalicilatos 3/18 (16.7) 4/8 (50.0) .10

Sin aminosalicilatos 5/43 (11.6) 13/54 (24.1) .12

Con experiencia anti-TNF 5/35 (14.3) 7/30 (23.3) .35

Sin experiencia anti-TNF 3/26 (11.5) 10/32 (31.3) .08

Semana 52

PCR < 1 mg/dL 0/34 (0) 6/29 (20.7) .007

PCR ≥ 1 mg/dL 0/27 (0) 8/31 (25.8) .003

Con inmunosupresores 1/21 (0) 6/27 (22.2) .019

Sin inmunosupresores 0/40 (0) 9/35 (25.7) .001

Con corticoesteroides 0/24 (0) 3/8 (37.5) .008

Sin corticoesteroides 0/37 (0) 12/54 (22.2) .002

Con aminosalicilatos 0/18 (0) 2/8 (25.0) .039

Sin aminosalicilatos 0/43 (0) 13/54 (24.1) < .001

Con experiencia anti-TNF 0/35 (0) 7/30 (23.3) .003

Sin experiencia anti-TNF 0/26 (0) 8/32 (25.0) .007aDe la prueba de Cochran–Mantel–Haenszel del estado CR-70 en la semana 4 como factor de estratificación.

12 CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

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CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC 13GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

inducción, doble ciego o esquema abierto (cada tercera sema-na y semanalmente, combinados).

Resultados

Pacientes Distribución, demografía y características clínicas de los pacientes. La distribución de los 135 pacientes que ingresaron a la fase de inducción se muestra en la Figura 1 Complementaria. Las características basales del grupo de intento de tratamiento se resumen en el Cuadro 1. La duración media de EC, las calificaciones de CDAI, las de los CDEIS basales, las de SES-CD basales y el uso previo de agentes anti-TNF fueron similares entre los grupos de sólo inducción/placebo y adalimumab continuo (Cuadro 1). Al menos hubo una fístula cutánea con drenaje (todas perianales) en 12% de los pacientes en el momento basal. Porcentajes similares de pacientes recibieron medicamentos concomitantes en el momento basal, con excepción de cor-ticoesteroides y mesalamina. Menos pacientes en el grupo de adalimumab continuo estaban recibiendo estos medicamentos concomitantes en comparación con el grupo de sólo inducción/placebo (14 y 38%, respectivamente, para corticoesteroides [P = .002]; 14 y 29%, cada uno, para mesalamina [P = .04]).

Eficacia Criterio principal de valoración. El porcentaje de pacientes de intento de tratamiento del grupo de adalimumab continuo que tenía cicatrización de la mucosa en la semana 12 fue de 27%, en comparación con 13% para el grupo de sólo inducción/placebo (P = .056) (Figura 2A). En un análisis por protocolo preespecificado, que excluyó a un paciente distribuido de forma aleatoria para el adalimumab y cinco de los asignados a placebo con desviaciones mayores del protocolo, se mostraron tasas de cicatrización de mucosa significativamente mayores con el tratamiento de adalimumab continuo (P = .046) (Figura 2A). Las tasas de cicatrización de la mucosa para los subgrupos de (sólo inducción/placebo, 13% [3 de 24]; adalimumab continuo, 25% [2 de 8]) y sin (sólo inducción/placebo, 14% [5 de 37]; adalimumab continuo, 28% [15 de 54]) uso de corticoesteroides en la basal no fueron estadísticamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento (P = .092) después de controlar el uso basal de corticoesteroides.

En el análisis de subgrupos por la concentración de PCR basal, los pacientes en el grupo de adalimumab con-tinuo con concentraciones ≥ 1 mg/dL tuvieron tasas de ci-catrización de la mucosa significativamente mayores en la semana 12, en comparación con aquellos del grupo de sólo inducción/placebo con concentraciones de PCR ≥ 1 mg/dL (Cuadro 2). Las tasas de cicatrización de la mucosa en la semana 12 también difirieron de manera significativa en los pacientes que no recibieron inmunosupresión. La rela-ción entre la concentración de PCR basal y la cicatrización

de la mucosa en la semana 12 fue de significación limítrofe por regresión logística (razón de momios, 0.158; intervalo de confianza de 95%, 0.025 a 1.016; P = .0519), pero no fue predictiva de la cicatrización de la mucosa en la semana 52.

Criterios secundarios de valoración. La tasa de cicatri-zación de la mucosa en la semana 52 fue de 24% para los pacientes en el grupo de adalimumab continuo, en tanto ninguno de aquellos que se mantuvo con placebo durante el periodo doble ciego alcanzó cicatrización en la semana 52 (P < .001) (Figura 2A). De los 17 pacientes en el grupo de adalimumab continuo con cicatrización de la mucosa en la semana 12, ocho (47%) conservaron la cicatrización en la semana 52, en comparación con 0 de 8 en el grupo de sólo inducción/placebo (P = .009). En el análisis de subgrupos en la semana 52, todas las comparaciones entre los grupos de adalimumab continuo y el de sólo inducción/placebo fueron de importancia estadística significativa en favor del adalimumab. Dentro del grupo de adalimumab continuo, las tasas de cicatrización de la mucosa para los distintos gru-pos fueron numéricamente similares, excepto para el uso de los corticoesteroides, para el que los pacientes que los re-cibían en el momento basal tuvieron tasas de cicatrización de la mucosa numéricamente mayores, en comparación con quienes no los recibían (Cuadro 2). Cuando las tasas de cica-trización de la mucosa se estratificaron por la mediana del CDEIS basal (EC ≤ 9 o > 9), los pacientes tratados con adali-mumab, con CDEIS ≤ 9, tuvieron la máxima respuesta en la semana 12 y la tasa para este subgrupo de menor gravedad fue mucho mejor que para el grupo correspondiente de sólo inducción/placebo (Figura 2B). En la semana 52 las tasas de cicatrización de la mucosa para los grupos con adalimumab continuo fueron significativamente mayores en compara-ción con los subgrupos de sólo inducción/placebo.

Las tasas de remisión del CDEIS en las semanas 12 y 52 fueron significativamente mayores para el grupo de ada-limumab continuo, en comparación con el de sólo induc-ción/placebo (Figura 2C). Porcentajes significativamente mayores de pacientes en el grupo de adalimumab continuo tuvieron respuesta de 75% del CDEIS en comparación con el grupo de sólo inducción/placebo en la semana 52, pero no en la semana 12 (Figura 2D). Los pacientes que recibie-ron tratamiento de adalimumab continuo tuvieron tasas de remisión mucho mayores en las semanas 12 y 52 de CDAI, en comparación con quienes recibieron sólo inducción/pla-cebo (Figura 2E). Para los pacientes en remisión clínica en ambas semanas, 12 y 52, el tratamiento con adalimumab continuo fue más eficaz que el de sólo inducción/placebo para mantener la remisión clínica (19 de 64 pacientes [30%] vs. 3 de 65 [5%] [P < .001]). Para el CR-100 no hubo diferen-cia significativa entre los grupos de tratamiento en la sema-na 12 (sólo inducción 54%/placebo, adalimumab continuo

14 CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

59%). En la semana 52, 36% de los pacientes que recibían tratamiento con adalimumab continuo alcanzó CR-100 en comparación con 14% de los que recibieron sólo inducción/placebo durante la fase doble ciego (P = .004). El CR-70 tuvo resultados similares al CR-100, sin diferencia significativa en la semana 12 (65% del grupo de sólo inducción/placebo, 66% del grupo con adalimumab continuo) y una diferencia significativa en la semana 52 (14% del grupo de sólo induc-ción/placebo, 41% en el de adalimumab continuo, P < .001).

Seguridad Durante el periodo de inducción con esquema abierto, 67% de los pacientes experimentó por lo menos un evento adverso. Las infecciones fueron las más frecuentes (19%) (Cuadro 3). La media de duración de la exposición al medicamento de estudio durante el periodo doble ciego del tratamiento fue de 120.2 días (mediana, 64.0 días) para los pacientes distribuidos de forma aleatoria para sólo inducción/placebo y 195.0 días (mediana, 217.5 días) para los pacientes distribuidos de forma aleatoria para el adalimumab. Cuando se calcularon como números y porcentajes de pacientes, las infecciones se presentaron con más frecuencia durante el periodo de tratamiento doble ciego en el grupo de adalimumab continuo (55 vs. 34%, P = .02). Sin embargo, cuando se normalizaron las cifras de incidencia para años-paciente de exposición, no hubo diferencias entre los grupos (Cuadro 3). Se informó de cinco infecciones graves (tres abscesos [anal, perianal y vulvar], un herpes zóster y una amigdalitis) y tres infecciones oportunistas no graves (todas candidosis leves; una durante el tratamiento de sólo inducción/placebo, dos durante el tratamiento de adalimumab continuo) durante el estudio. En total, no se informó de muertes o casos de cáncer, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos de des-mielinización, reacción alérgica, síndrome similar al lupus o tuberculosis.

Discusión

Históricamente la respuesta clínica y la remisión han sido las metas terapéuticas primarias para los pacientes con EC. En fecha reciente, con la disponibilidad de tratamientos más potentes para la EC, los médicos están proponiendo que las metas terapéuticas se centren en resultados que modifican la enfermedad, como la cicatrización de la mucosa.9,10,19 Varios estudios demuestran que otro agente anti-TNF, infliximab, es eficaz para la cicatrización de las ulceraciones de la mucosa.1,20,21 El EXTEND es el primer estudio prospectivo doble ciego controlado y con placebo diseñado con la cicatrización de la mucosa como criterio de valoración primario. El uso de placebo como comparación se eligió por muchos motivos, incluido el hecho de que el grupo de pacientes de EXTEND presentaba duración prolongada

de la enfermedad y ya había fracasado en responder al tra tamiento convencional, en contraste con SONIC (Estudio de Pacientes sin Experiencia Biológica Previa y de Inmunorregulación en la Enfermedad de Crohn), donde los pacientes tenían una duración breve de la enfermedad y no conocían agentes anti-TNF e inmunorreguladores. En EXTEND se permitió a los pacientes mantener sus medicamentos concomitantes, la disminución gradual de los corticoesteroides y su reinicio a dosis basales, con inclusión de un rescate con esquema abierto para permitir a quienes no estaban alcanzando los criterios de valoración clínicos recibir el fármaco activo.

Aunque el criterio de valoración primario (cicatrización de la mucosa en la semana 12) no alcanzó significancia estadística por un margen estrecho, la mejoría global ob-servada con el tratamiento continuo con adalimumab es respaldada por los resultados significativos en la semana 52 (tasas de cicatrización de la mucosa para la administra-ción continua de adalimumab de 27 y 24% en las semanas 12 y 52, respectivamente, en tanto las del grupo de sólo inducción/placebo disminuyeron de 13 a 0%, cada una), así como los resultados significativos en la semana 12 para aquellos que estaban en estricto cumplimiento con el protocolo. Los resultados para las tasas de cicatrización de la mucosa por la calificación basal del CDEIS mediana sugieren que la cicatrización de la mucosa es más difícil de lograr y requiere más tiempo en pacientes con ulcera-ción basal grave. Es más, los resultados de la remisión del CDEIS, el otro parámetro endoscópico, fueron significa-tivos en las semanas 12 y 52. Así, la capacidad del adali-mumab para mantener la cicatrización de la mucosa se confirmó por dos parámetros de endoscopia. Aunque las tasas de remisión del CDEIS fueron menores en la semana 52 para ambos grupos, el de sólo inducción/placebo y el de adalimumab, las variables dicótomas, como la remisión del CDEIS, tal vez no reflejen con precisión efectos del tra-tamiento objetivo especificado. Se observó el mayor cam-bio en el CDEIS respecto de la basal para el adalimumab continuo en comparación con el grupo de sólo inducción/placebo en la semana 12, y esa mejoría se mantuvo en la semana 52, afirmando así el mantenimiento de la eficacia con el adalimumab (no se muestran los datos). Los pacien-tes en el grupo de sólo inducción/placebo recibieron tra-tamiento de inducción con adalimumab en las semanas 0 y 2, y es posible que un efecto de traslado de esta dosis de carga llevase a un aumento en la tasa de cicatrización de la mucosa del grupo de sólo inducción/placebo en la semana 12, con lo que como consecuencia se dificultó la interpre-tación del criterio de valoración principal, así como otros criterios de valoración en la semana 12.

Los datos de cicatrización de la mucosa con infliximab en el estudio ACCENT I (un Estudio Clínico de la Enferme-

CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC 15GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

dad de Crohn de Evaluación del Infliximab con un Esque-ma de Tratamiento Nuevo a Largo Plazo)1,20 se analizaron utilizando los casos observados y pacientes incluidos cuya dosis de infliximab se aumentó, en tanto los datos de ada-limumab en EXTEND se analizaron mediante un abordaje conservador, donde se clasificó a los pacientes con datos faltantes o un aumento en la dosis como sin respuesta, lo cual dificultó las comparaciones. Además, los pacientes en ACCENT I no conocían el tratamiento contra TNF, en tan-to 52% de los pacientes en EXTEND recibió adalimumab como su segundo antagonista del TNF. Se demuestra que la exposición previa a un agente anti-TNF por lo general disminuye el efecto de un segundo.22 Las tasas de cicatriza-ción de la mucosa comunicadas en la semana 26 en SONIC, un estudio doble ciego aleatorio controlado de EC para pa-cientes sin utilización previa de inmunorreguladores y pro-ductos biológicos, fueron de 17% para el grupo de azatiopri-na, 30% para el de monoterapia con infliximab y 44% para el de azatioprina más infliximab.21 Las comparaciones con SONIC son difíciles porque la cicatrización de la mucosa en ese estudio se determinó sólo hasta la semana 26 como cri-terio secundario de valoración, los pacientes en SONIC no conocían inmunosupresores y el tratamiento contra TNF y tenían duraciones más breves de EC (promedio de dos años). A este respecto, sin embargo, es de interés señalar que se observaron tasas altas de cicatrización de la mucosa con adalimumab en este estudio en pacientes con una duración más breve de la enfermedad.23

Los beneficios de la cicatrización de la mucosa se recono-cieron antes de la aprobación del tratamiento biológico de la EC,7 pero los tratamientos no biológicos como los corticoes-teroides no necesariamente cicatrizan el intestino, a pesar de mejorar los síntomas clínicos.24-26 En consecuencia, sigue siendo un tema importante establecer la importancia clíni-ca a largo plazo de la remisión endoscópica en los pacientes con EC. Los datos disponibles en cuanto a la relación entre cicatrización de la mucosa y beneficio clínico en los pacientes con EC, en particular la predicción de la respuesta clínica a largo plazo y la disminución de las hospitalizaciones relacio-nadas con EC, así como intervenciones quirúrgicas mayores abdominales, son alentadores.5,8 No obstante, se requieren estudios adicionales para confirmar la importancia clínica y eficacia en cuanto a costo de la remisión endoscópica tem-prana sostenida, así como revisar las correlaciones entre la cicatrización de la mucosa y la remisión clínica; los marca-dores subrogados de inflamación, como PCR; la posibilidad de recaídas clínicas; y el desarrollo de complicaciones poten-cialmente graves que ocurren con la enfermedad progresiva. De manera específica en el presente estudio, la concentración basal de PCR no pareció tener valor predictivo a corto plazo, o especialmente a largo plazo, para la cicatrización de la mu-cosa en los pacientes individuales.

Los resultados de EXTEND muestran una cicatrización temprana y sostenida de la mucosa en muchos pacientes tra-tados con adalimumab con EC ileocólica moderada a grave. Junto con la eficacia establecida en el mantenimiento de la remisión clínica,13,14 este estudio nos permite afirmar que el adalimumab provee un control de la enfermedad en el trata-miento de pacientes con EC. En conclusión, aquellos con EC moderada a gravemente activa tratados con inducción con adalimumab tuvieron más probabilidad de mantener la cica-trización de la mucosa con la continuación del adalimumab en comparación con placebo.

Material complementario

Nota: para tener acceso al material complementario acompañante de este artículo, visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en doi: 10.1053/j.gastro.2012.01.035.

Referencias

1. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintenance treatment with infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn’s disease. Gastrointest Endosc 2006;63:433–442.

2. Cellier C, Sahmoud T, Froguel E, et al. Correlations between cli-nical activity, endoscopic severity, and biological parameters in colonic or ileocolonic Crohn’s disease: a prospective multicentre study of 121 cases. Gut 1994;35:231–235.

3. Jones J, Loftus EV Jr, Panaccione R, et al. Relationships between disease activity and serum and fecal biomarkers in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1218– 1224.

4. Minderhoud IM, Samsom M, Oldenburg B. What predicts muco-sal inflammation in Crohn’s disease patients? Inflamm Bowel Dis 2007;13:1567–1572.

5. Baert FJ, Moortgat L, Van Assche GA, et al; Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group, North-Holland Gut Club. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with earlys-tage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010;138:463–468.

6. D’Haens G, Noman M, Baert F, et al. Endoscopic healing after infliximab treatment for Crohn’s disease provides a longer time to relapse. Gastroenterology 2002;122(Suppl 4):A-100.

7. Frøslie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al; IBSEN Group. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007;133:412–422.

8. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1295–1301.

9. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflam-matory bowel disease: impossible ideal or therapeutic target? Gut 2007;56:453–455.

10. D’Haens GR, Fedorak R, Lémann M, et al. Endpoints for clinical trials evaluating disease modification and structural damage in adults with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1599–1604.

11. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s di-sease: the CLASSIC I trial. Gastroenterology 2006;130:323–333.

12. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts PJ, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLAS-SIC II trial. Gut 2007;56:1232–1239.

13. Colombel J-F, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007;132: 52–65.

14. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab. Ann Intern Med 2007;146:829–838.

16 CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

15. Hyams J, Griffiths AM, Markowitz J, et al. Induction and main-tenance adalimumab therapy for the treatment of moderate to severe Crohn’s disease in children. J Crohns Colitis 2011;5(1 Suppl):S5.

16. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F Jr. Development of a Crohn’s disease activity index: National Cooperative Crohn’s Di-sease Study. Gastroenterology 1976;70:439–444.

17. Mary JY, Modigliani R. Development and validation of an endosco-pic index of the severity for Crohn’s disease: a prospective multi-centre study. Groupe d’Etudes Therapeutiques des Affections In-flammatoires du Tube Digestif (GETAID). Gut 1989;30: 983–989.

18. Daperno M, D’Haens G, Van Assche G, et al. Development and va-lidation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease: the SES-CD. Gastrointest Endosc 2004;60: 505–512.

19. Pineton de Chambrun G, Peyrin-Biroulet L, Lémann M, et al. Clini-cal implications of mucosal healing for the management of IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:15–29.

20. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:402–413.

21. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al; SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disea-se. N Engl J Med 2010;362:1383–1395.

22. D’Haens GR, Panaccione R, Higgins, et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biologi-cal Therapy for IBD with the European Crohn’s and Colitis Orga-nization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol 2011;106:199–212.

23. Sandborn WJ, Panaccione R, Thakkar R, et al. Duration of Crohn’s disease affects mucosal healing in adalimumab-treated patients: Results from EXTEND. J Crohns Colitis Suppl 2010;4:S36–S37.

24. Landi B, Anh TN, Cortot A, et al; Groupe d’Etude Therapeutique des affections inflammatoires digestives. Endoscopic monitoring of Crohn’s disease treatment: a prospective, randomized clinical trial. Gastroenterology 1992;102:1647–1653.

25. Modigliani R, Mary JY, Simon JF, et al; Groupe d’Etude Therapeuti-que des affections inflammatoires digestives. Clinical, biological and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease. Evolution on prednisolone. Gastroenterology 1990;98:811–818.

26. Olaison B, Sjodahl R, Tagesson C. Glucocorticoid treatment in ileal Crohn’s disease: relief of symptoms but not endoscopically viewed inflammation. Gut 1990:31;325–328.

Recibido el 23 de junio de 2011. Aceptado el 26 de enero de 2012.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Paul Rutgeerts, MD, PhD, De-partment of Gastro-Enterologie, University Hospital of Gasthuisberg, Herestraat 40, Leuven, Belgium. Correo electrónico: paul.rutgeerts@uzleuven.be; fax: (32) 16-344225.

AgradecimientosLos investigadores del estudio EXTEND se listan como material com-plementario en el Apéndice.

Los autores agradecen a Cathryn M. Carter, MS, de Arbor Communi-cations, Inc (Ann Arbor, MI) y Michael A. Nissen, ELS, antes de Abbott Laboratories (Abbott Park, IL), por la redacción médica y el apoyo de edición en el desarrolllo y la revisión del manuscrito. Este apoyo fue finanaciado por Abbott Laboratories.

Conflictos de interésLos autores describen lo siguiente con respecto a Abbott Laboratories: Profr. Rutgeerts, Profr. Van Assche, Profr. Geboes, Profr. Colombel, Profr. D’Haens, Dr. Sandborn y Dr. Wolf han servido como investiga-dores del estudio y consultores; Profs. Colombel, Reinisch y D’Haens han participado en comités de asesores y como oradores; Profr. Van Assche, Dr. Sandborn y Dr. Wolf han recibido subvenciones y/o apoyo para la investigación; y Dr. Wolf ha recibido honorarios como orador. Los autores también informan lo siguiente: Dr. Rutgeerts ha recibido

honorarios por consultoría de ActogeniX, Bristol-Myers Squibb, Cento-cor, Genentech, Italfarmaco, Millennium Pharmaceuticals, NovImmu-ne, Schering-Plough y UCB Pharma, y ha recibido apoyo para la inves-tigación de Centocor, Schering-Plough y UCB Pharma. Dr. Van Assche ha servido como consultor para Biogen Idec, Centocor, Ferring Phar-maceuticals, Janssen-Cilag, Novartis, Novo Nordisk, PDL BioPharma, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, UCB Pharma y Zealand Pharma; ha servido en comités de asesores para Biogen Idec, Centocor, Novartis, Novo Nordisk, PDL BioPharma y Zealand Pharma; ha recibido apoyo para investigación de Ferring Pharmaceuticals; y ha recibido honora-rios como orador de Janssen-Cilag y Schering-Plough. Dr. Sandborn ha recibido honorarios por consultoría de Abbott Laboratories, ActogeniX NV, AGI Therapeutics, Inc, Alba Therapeutics Corp, Albireo Pharma, Alfa Wasserman, Amgen, AM-Pharma BV, Anaphore, Astellas Pharma, Athersys, Inc, Atlantic Healthcare Ltd, Axcan Pharma (ahora Aptalis Pharma), BioBalance Corp, Boehringer Ingelheim Inc, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Celek Pharmaceuticals, Cellerix SL, Cerimon Phar-maceuticals, ChemoCentryx, CoMentis, Cosmo Technologies, Corona-do Biosciences, Cytokine PharmaSciences, Eagle Pharmaceuticals, Eisai Medical Research Inc, Elan Pharmaceuticals, enGene, Inc, Eli Lilly, EnteroMedics, Exagen Diagnostics, Inc, Ferring Pharmaceuticals, Flexion Therapeutics, Inc, Funxional Therapeutics Ltd, Genzyme Corp, Genentech (ahora Roche), Gilead Sciences, Given Imaging, GlaxoSmith-Kline, Human Genome Sciences, Ironwood Pharmaceuticals (antes Microbia Inc), Janssen (antes Centocor), KaloBios Pharmaceuticals, Inc, Lexicon Pharmaceuticals, Lycera Corp, Meda Pharmaceuticals (antes Alaven Pharmaceuticals), Merck Research Laboratories, Merck Serono, Millennium Pharmaceuticals (que subsecuentemente se fusio-nó con Takeda), Nisshin Kyorin Pharmaceuticals Co, Ltd, Novo Nordisk A/S, NPS Pharmaceuticals, Optimer Pharmaceuticals, Orexigen Thera-peutics, Inc, PDL BioPharma, Pfizer, Procter and Gamble, Prometheus Laboratories, ProtAb Ltd, PurGenesis Technologies, Inc, Receptos, Relypsa, Inc, Salient Pharmaceuticals, Salix Pharmaceuticals, Inc, Santarus, Schering-Plough Corp (adquirido por Merck), Shire Pharma-ceuticals, Sigmoid Pharma Limited, Sirtris Pharmaceuticals, Inc (una compañía de GlaxoSmithKline), S.L.A. Pharma (UK) Ltd, Targacept, Teva Pharmaceuticals, Therakos, Tillotts Pharma AG (adquirido por Zeria Pharmaceutical Co., Ltd), TxCell SA, UCB Pharma, Viamet Phar-maceuticals, Vascular Biogenics Ltd (VBL), Warner Chilcott UK Limited, y Wyeth (ahora Pfizer); ha recibido honorarios como orador de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, y Janssen (antes Centocor); y ha re-cibido apoyo para investigación de Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Genentech, GlaxoSmithKline, Janssen (antes Centocor), Mil-lennium Pharmaceuticals (ahora Takeda), Novartis, Pfizer, Procter and Gamble Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals y UCB Pharma. Dr. Wolf ha recibido honorarios por consultoría de Bristol-Myers Squibb, Centocor, Millennium Research Group, Ortho-McNeil, Prometheus Lab-oratories, Salix Pharmaceuticals y UCB Pharma; ha recibido apoyo para investigación de Bristol-Myers Squibb, Centocor, Millennium Re-search Group, Prometheus Laboratories y UCB Pharma; ha servido en comités de consultoría para Millennium Research Group; y ha recibido honorarios como orador de Ortho-McNeil, Prometheus Laboratories y UCB Pharma. Profr. Geboes ha recibido honorarios por consultoría de Centocor. Profr. Colombel ha recibido honorarios por consultoría de ActogeniX, Albireo Pharma, AstraZeneca, Bayer AG, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim GmbH, Bristol-Myers Squibb, Cellerix, Centocor, ChemoCentryx, Cosmo Technologies, Danone Research, Elan Pharma-ceuticals, Genentech, Giuliani SpA, Given Imaging, GlaxoSmithKline, Hutchison MediPharma, Millennium Research Group, Ocera Therapeu-tics, Inc, Pfizer, Shire Pharmaceuticals, Schering-Plough, Synta Phar-maceuticals Corp, Teva, Therakos, UCB Pharma y Wyeth; ha servido en comités de consultoría para Centocor, Danone, Elan, Millennium Research Group, Schering-Plough y UCB Pharma; ha recibido honora-rios como orador de Centocor, Elan Pharmaceuticals, Given Imaging, Otsuka America Pharmaceutical, Schering-Plough, Shire Pharmaceuti-cals y UCB Pharma; y ha recibido apoyo para subvenciones de AstraZe-neca, Ferring Pharmaceuticals, Schering-Plough y UCB Pharma. Profr. Reinisch ha recibido honorarios por consultoría de Aesca, Biogen Idec, Centocor, Ferring Pharmaceuticals, Genentech, Millennium Research Group, MSD, Novartis, Schering-Plough, Shire Pharmaceuticals y UCB

CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC 17GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Pharma; ha servido en comités de consultoría para Aesca, Biogen Idec, Centocor, Genentech, Millennium Research Group, MSD, Novar-tis, Schering-Plough, Shire Pharmaceuticals y UCB; y ha recibido hono-rarios como orador de Ferring Pharmaceuticals. Dres. Lomax y Pollack trabajan para Abbott Laboratories y tienen acciones de Abbott. Dres. Lazar y Camez trabajan para Abbott GmbH & Co. KG y tienen acciones de Abbott. Dr Kumar es contratista de Abbott Laboratories.

FinanciamientoEl estudio EXTEND y el análisis presentado en este artículo fueron financiados por becas de investigación de Abbott Laboratories (Abbott Park, IL).

Apéndice. Participantes en el estudio EXTENDAustria: Klinische Abeilung for Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Wien (W. Miehsler)

Bélgica: H-Hartziekenhuis, Roeselare (F. Baert); Imelda Ziekenhuis, Bonheiden (G. D’Haens); UZ Gasthuisberg, Leuven (G. Van Assche); ULB Erasme Hospital, Brussels (A. Van Gossum)

Canadá: GI Research Institute (GIRI), Vancouver, British Columbia (R. Enns); Toronto Digestive Disease Associates, Toronto, Ontario (S. Greenbloom); QE II Health Sciences

Center, Halifax, Nova Scotia (D. MacIntosh); Heritage Me-dical Research Clinic, Calgary, Alberta (R. Panaccione)

Francia: CHRU de Lille, Lille (J.-F. Colombel)Alemania: Asklepios Westklinikum Hamburg, Hamburg

(A. Raedler); Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel (S. Schreiber); Charité – Campus Ben Franklin, Berlin (M. Zeitz)

Italia: Ospedale Mauriziano, Torino (R. Sostegni)Países Bajos: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Afdeling, Amsterdam (P. Stokkers)Suecia: Sophiahemmet, IBD Unit, Stockholm (R. Lo-

fberg)Estados Unidos: Wake Research Associates, LLC, Ra-

leigh, NC (C. Barish); Center for Digestive & Liver Diseases, Inc, México, MO (G. Gordon); The University of Chicago, Chicago, IL (S. Hanauer); Chevy Chase Clinical Research Metropolitan Gastroenterology Group, Chevy Chase, MD (R. Hardi); Long Island Clinical Research Associates, LLP, Great Neck, NY (S. Katz); Minnesota Gastroenterology PA, Plymouth, MN (R. McCabe); Mayo Clinic, Rochester, MN (W. J. Sandborn); Atlanta Gastroenterology Associates, LLC, Atlanta, GA (D. Wolf).

18 CICATRIZACIÓN DE LA MUCOSA CON ADALIMUMAB EN LA EC GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Inducción (160/80 en la semana 0/2) (N = 135)

Distribución aleatoria (semana 4) (N = 129)

Placebo (N = 65)

Adalimumab 40 mg eow (N = 64)

Discontinuado durante la fase doble ciego (N = 5)

2 eventos adversos1 retiro del consentimiento2 efectos terapéuticos

insatisfactorios

Fase doble ciego concluida

(N = 4)

Cambio a la fase

abierta antes de la

semana 52 (N = 49)

Cambio a la fase abierta

en la semana 52

(N = 7)

Discontinuado durante la fase doble ciego (N = 10)

5 eventos adversos1 retiro del consentimiento1 violación del protocolo2 efectos terapéuticos

insatisfactorios1 otro

Fase doble ciego concluida

(N = 10)

Cambio a la fase abierta antes de la semana 52

(N = 27)

Cambio a la fase abierta

en la semana 52

(N = 17)

6 pacientes discontinuaron durante la inducción

Figura 1 Complementaria. Distribución de pacientes en EXTEND. Ingresó un total de 135 pacientes a la fase de inducción y recibió adalimu-mab 160 mg en el momento basal/semana 0 y 80 mg en la semana 2; 129 pacientes se distribuyeron de forma aleatoria en la semana 4 (65 para sólo inducción/placebo y 64 para adalimumab continuo). Dieciocho pacientes (28.1%) distribuidos en forma aleatoria para adalimumab tuvieron aumento de su dosis a 40 mg semanales. Cinco pacientes (8%) se distribuyeron de forma aleatoria para sólo inducción/placebo y 10 (16 %) asignados aleatoriamente para adalimumab continuo se discontinuaron del estudio durante la fase doble ciego. Eow, cada tercer semana.

GASTROENTEROLOGY 2012;142:711–725

19

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: el riesgo de cáncer pancreático aumenta en los sujetos con antecedente familiar o una mutación de línea germinativa predisponente. La detección permite identificar neoplasias pancreáticas curables no invasoras, pero no se conoce un abordaje óptimo por estudios de imagen. Determinamos la prevalencia basal y las características de las anomalías pancreáticas con el uso de tres pruebas de imagen para la detección en individuos de alto riesgo (IAR) asintomáticos. MÉTODOS: se hizo detección en 225 IAR adultos asintomáticos en cinco centros médicos estadounidenses académicos, con uso de tomografía computada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) y ultrasonografía endoscópica (USE). Los resultados se compararon en una forma ciega independiente. RESULTADOS: noventa y dos de 216 IAR (42%) tuvieron identificación de al menos una masa pancreática (84 quística, 3 sólida) o un conducto pancreático dilatado (n = 5) por cualquiera de las modalidades de imagen. Cincuenta y uno de los 84 IAR con un quiste (60.7%) tuvieron lesiones múltiples, por lo general pequeñas (media, 0.55 cm; rango, 2 a 39 mm), en localizaciones múltiples. La prevalencia de las lesiones pancreáticas aumentó con la edad; se detectaron en 14% de los sujetos menores de 50 años de edad, 34% de los de 50 a 59 años y 53% de los de 60 a 69 (P < .0001). Se detectó una anomalía pancreática por TC, IRM y USE en 11, 33.3 y 42.6% de los IAR, respectivamente. Entre estas anomalías se identificaron neoplasias sospechadas o comprobadas en 85 IAR (82 neoplasias mucinosas papilares intraductales y tres tumores endocrinos pancreáticos). Tres de cinco IAR que se sometieron a resección pancreática presentaron displasia de alto grado en

neoplasias mucinosas papilares intraductales menores de 3 cm y múltiples neoplasias intraepiteliales. CONCLUSIONES: la detección en IAR asintomáticos con frecuencia identifica pequeños quistes pancreáticos, incluidas las neoplasias de alto grado no invasoras, curables. Las lesiones pancreáticas se detectan mejor por USE e IRM que por TC.

Palabras clave: IPMN; PanIN; detección; cáncer pancreático familiar.

E l carcinoma ductal pancreático (CP) es uno de los cánceres más letales. Las tasas de mortalidad no han cambiado

significativamente durante décadas. El interés por mejorar los resultados del CP ha llevado al uso de pruebas de imagen para detectar tumores pequeños asintomáticos y lesiones preinvasoras en individuos de alto riesgo (IAR) con una pre-disposición hereditaria, como el síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) (aumento del riesgo de 132 veces1), la pancreatitis he-reditaria (aumento del riesgo de 26.3 veces2), el melanoma nevocítico múltiple atípico familiar (MNMAF) (mutación de p16, aumento de 13 veces3), el cáncer familiar, ovárico

*Departamento de Medicina (División de Gastroenterología) ‡Departamento de Patología; §Departamento de Radiología; ||Departamento de Cirugia; ¶Departamento de Bioestadística, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland; #Departamento de Medicina (División de Gastroenterología); **Departamento de Radiología; ‡‡Departamento de Epidemiología, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota; §§Departamento de Oncología, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland; ||||Departamento de Medicina (División de Gastroenterología), Dana Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts; ¶¶Departamento de Medicina (División de Gastroenterología); ##Departamento de Radiología, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas; ***Departamento de Radiología; y ‡‡‡Departamento de Medicina (División de Gastroenterología), University of California, Los Angeles, Los Angeles, California

MARCIA IRENE CANTO,* RALPH H. HRUBAN,‡ ELLIOT K. FISHMAN,§ IHAB R. KAMEL,§ RICHARD SCHULICK,|| ZHE ZHANG,¶ MARK TOPAZIAN,# NAOKI TAKAHASHI,** JOEL FLETCHER,** GLORIA PETERSEN,‡‡ ALISON P. KLEIN,§§ JENNIFER AXILBUND,§§ CONSTANCE GRIFFIN,§§ SAPNA SYNGAL,|||| JOHN R. SALTZMAN,|||| KOENRAAD J. MORTELE,|||| JEFFREY LEE,¶¶ ERIC TAMM,## RAGHUNANDAN VIKRAM,## PRIYA BHOSALE,## DANIEL MARGOLIS,*** JAMES FARRELL,‡‡‡ y MICHAEL GOGGINS,* para el Consorcio de la American Cancer of the Pancreas Screening (CAPS)

Detección frecuente de lesiones pancreáticas en individuos asintomáticos

de alto riesgo

CLÍNICA – PÁNCREAS

Abreviaturas usadas en este artículo: BD, rama de conducto; CAPS, Con-sorcio de la American Cancer of the Pancreas Screening; TC, tomografía

computada; USE, ultrasonografía endoscópica; MNMAF, melanoma nevocítico múltiple atípico familiar; CPF, cáncer pancreático familiar; IAR, individuos de alto riesgo; IPMN, neoplasia mucinosa papilar intraductal; CPRM, colangiopancreatografía por resonancia magnética; IRM, imáge-nes por resonancia magnética; PanIN, neoplasia intraepitelial pancreáti-

ca; CP, cáncer pancreático; SPJ, síndrome de Peutz-Jeghers. © 2012 by the AGA Institute

doi:10.1053/j.gastro.2012.01.005

20 DETECCIóN TEMPRANA DE NEoPlASIA DE PáNCREAS GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

y de mama, con cáncer mamario relacionado 1 (riesgo mayor en 2.3 veces4), cáncer mamario relacionado 2 (3.5 a 5.9 veces de aumento en el riesgo5-9), o la mutación compañera y localizado-ra relacionada con el cáncer mamario 2,10-12 así como el cáncer colorrectal sin pólipos hereditario.13 Los individuos de una familia con un par de parientes de primer grado afectados (cáncer pancreático familiar [CPF]) también tienen un ma-yor riesgo (6.4 a 32 veces) de padecer CP.12,14-16

El mejor método de detección del CP aún se desconoce. A la fecha, los programas de detección multidisciplinarios han incluido el estudio de IAR con una o más pruebas de ima-gen utilizando diferentes equipos y protocolos, con beneficio diagnóstico variable.17-20 En cinco centros médicos académi-cos estadounidenses con registros de tumores pancreáticos y programas de detección del CP multidisciplinarios se cons-tituyó el Consorcio de la American Cancer of the Pancreas Scree-ning (CAPS) y se perfeccionaron criterios estrictos para identi-ficar e incluir IAR, terminología de consenso para anomalías radiológicas y USE, así como métodos estandarizados para hacer pruebas de detección. Determinamos el beneficio diag-nóstico y la concordancia de la detección inicial por imágenes por resonancia magnética (IRM), tomografía computada (TC), y ultrasonografía endoscópica (USE) de lesiones pan-creáticas en individuos de alto riesgo sin antecedentes de de-tección y se calculó la prevalencia de neoplasias pancreáticas y extrapancreáticas detectadas en forma transversal. También describimos los factores relacionados con la neoplasia pan-creática prevalente y los factores de correlación radiológica y patológica de las neoplasias pancreáticas en IAR asintomáti-cos que se trataron de manera quirúrgica.

Materiales y métodos

Diseño del estudio y pacientes Este fue un estudio pareado prospectivo multicéntrico (estudio CAPS 3) realizado en la consulta externa de centros médicos de atención terciaria. Los IAR se identificaron en cada sede: Johns Hopkins Hospital (Baltimore, Maryland), Clínica Mayo (Rochester, Minnesota), Universidad de California (Los Ángeles, California), Dana Farber Cancer Institute (Boston, Massachusetts), y MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas); o a través de diversos sitios de internet (estudio CAPS 3, Fundación Lustgarten, y los National Institutes of Health http://www.clinicaltrials.gov). Este estudio se aprobó por comités de revisión institucional de todas las sedes participantes. Todos los sujetos proporcionaron consentimiento informado. El estudio se registró en el sitio de Internet de los National Institutes of Health clinicaltrials.gov (NCT00438906).

Se estudiaron tres grupos de IAR asintomáticos: pacien-tes de SPJ, de cáncer mamario-ovárico familiar con al menos un pariente de primero o segundo grados afectado por CP, y parientes de pacientes con CPF con al menos un familiar de primer grado afectado. Todos los participantes tenían de 40 a 80 años de edad (excepto por sujetos con SPJ que podían ser tan jóvenes como de 30 años de edad) o 10 años menores que su pariente más joven con CP. La selección de parientes

con la edad de 40 para el inicio de la detección de CPF se basó en la edad de inicio del CPF (45 años) y el grupo etario con el máximo riesgo de CPF (rango, 45 a 64.9 años) en un registro de CPF.14 El inicio de la detección a los 30 años de edad para los pacientes de SPJ se basó en la edad promedio de inicio del CPF (40.8 ± 16.2 años).1 La selección de la edad de inicio de la detección también estuvo influenciada por nuestra meta de detectar potencialmente lesiones precursoras no inva-soras.21-23 Los pacientes no eran elegibles para la detección si no podían otorgar consentimiento informado, tenían algún estudio de detección de páncreas previo, un estado de desempeño de Karnofsky menor de 60, cualquier sos-pecha de enfermedad pancreática, antecedente de cirugía pancreática, enfermedad médica grave, diátesis hemorrági-ca o trombocitopenia, insuficiencia renal, reacción alérgica al material de contraste radiográfico, obesidad mórbida, claustrofobia grave y obstrucciones del tubo digestivo alto.

Procedimientos de estudio Participaron radiólogos y gastroenterólogos con experien-cia en los cinco centros médicos académicos terciarios en teleconferencia múltiple y reuniones anuales de investiga-dores para discutir el protocolo de estudio y promover el apego a sus procedimientos.

IRMSe realizó colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) con refuerzo de gadolinio y secretina de acuerdo con un protocolo estandarizado. Todas las secuencias de IRM se obtuvieron con un mínimo de 1.5 Tesla (GE, Waukesha, WI o Siemens, Malvern, PA) utilizando un asa de torso de arreglo en fases. Se administró secretina sintética humana (0.2 µg/kg; ChiRhoClin, Inc, Burtonsville, MD) por vía intravenosa. Se obtuvieron imágenes T2 de CPRM en el plano coronal. Cinco imágenes de CPRM después de la secretina se obtuvieron cada minuto a partir del primero después de su administración. Las imágenes individuales y proyecciones de intensidad máxima por reconstrucción antes y después de la secretina se usaron para obtener la CPRM tridimensional. Además, se obtuvieron imágenes axiales con detención de la respiración sin y con contraste dinámico (0.1 mmol/kg de peso corporal), T1-tridimensionales, con supresión de grasa, y gradiente de deterioro de eco en las fases arterial, venosa porta y diferida (20 s, 70 s y 3 min, respectivamente).

TC Se hicieron TC pancreáticas estandarizadas por protocolo en un aparato Siemens Somatom Flash Dual Source. Los pacien-tes tomaron 1 000 mL de agua durante un periodo de 30 min antes del estudio y al menos 250 mL justo antes de éste. Se inyectó medio de contraste intravenoso a razón 4 a 5 mL/s con un volumen de 100 a 120 mL de Omnipaque-350 o Visi-paque-350, según la función renal del paciente y/o su edad. Se obtuvieron de manera sistemática imágenes de fase doble a los 30 y 60 s. Los parámetros del estudio fueron los siguien-tes: 120 kVp, y una masa corporal de referencia de calidad de 350 mAs utilizando Care Dose y detectores de 0.6 mm. Las

DETECCIóN TEMPRANA DE NEoPlASIA DE PáNCREAS 21GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

imágenes se reconstruyeron con cortes delgados y gruesos, los primeros a razón de 0.75 mm a intervalos de 0.5 mm y los últimos de 3 mm a intervalos de 3 mm. Las imágenes se ana-lizaron con un programa computacional posprocesamiento, incluidas las imágenes axiales, reconstrucción en planos múl-tiples y tridimensionales. La reconstrucción tridimensional se logró con técnicas de proyección de revoque de volumen e intensidad máxima.

Endoscopia Los gastroenterólogos con experiencia en USE realizaron endoscopia alta bajo sedación, seguida por obtención de imágenes por USE utilizando un ecoendoscopio mecánico o electrónico radial (GFUM20, GFUE160-AL5; Olympus Corporation, Center Valley, PA) y uno lineal (CFUC140P, SSD-Alpha5 o Alpha10; Olympus Corporation). Se programó USE como última prueba de detección después de TC e IRM para permitir la aspiración con aguja fina de cualquier lesión detectada por alguna de las tres pruebas. Los gastroenterólogos realizaron USE sin conocer antes los resultados de TC e IRM. Después de concluir las imágenes por USE y registrar los resultados, los datos IRM y TC previos se revelaron al endoscopista para permitir la correlación de los hallazgos radiológicos y la toma de muestras tisulares de cualquier lesión clínicamente importante. Se hizo aspiración con aguja fina durante la misma sedación de acuerdo con las guías de atención médica estándar de cada institución, con revisión citopatológica en cuanto a lo adecuado de los especímenes en la sede. Cuando se aspiraron quistes pancreáticos, también se enviaron especímenes para pruebas de antígeno carcinoembrionario si el volumen de líquido aspirado era adecuado para el análisis de laboratorio (≥ 1 mL). Se realizó colangiopancreatografía retrógrada endoscópica a criterio del equipo clínico para investigar anomalías de los conductos.

Interpretación de imágenes e informe Los gastroenterólogos y radiólogos participantes desco-nocían los resultados de las otras pruebas de imagen. El informe de datos de imagen se estandarizó para IRM, TC y USE mediante la nomenclatura desarrollada en una junta de trabajo de consenso de CAPS de 2004 patrocinada por el National Cancer Institute/Specialized Program in Research Excellence-sponsored workshop (Bethesda, MD). Se consideró normal una medición del conducto pancreático principal con diámetro: > 3 mm en la cabeza, > 2 mm en el cuerpo y > 1 mm en la cola del órgano. Se señalaron las anomalías de conductos y parenquimatosas del páncreas relacionadas con la pancreatitis crónica.24,25 El diagnóstico de imagen final del páncreas fue provisto por el radiólogo o gastroenterólogo que realizó o interpretó cada prueba. Los resultados de todas las pruebas de imagen (incluidas las discrepancias) se comunicaron por escrito al paciente por el investigador principal de la sede. La determinación de una anomalía pancreática se hizo con base en el resultado positivo de cualquiera de las tres pruebas de detección.

Diagnóstico final, valoración de seguimiento, tratamiento clínico Los pacientes fueron llamados por el coordinador del estudio en la semana siguiente a la detección y fueron vistos por su médico de atención primaria/gastroenterólogo como parte de su cuidado sistemático. Se recomendó una consulta clínica de seguimiento y una prueba de imagen abdominal de uno a tres años después de la detección si en el momento basal se concluyó que el páncreas era normal o había anomalías inespecíficas crónicas similares a la pancreatitis, dependiendo de la edad del paciente y su estado médico según el estándar de atención local. Los pacientes con lesiones se trataron de acuerdo con el consenso del equipo clínico. El diagnóstico final para cada paciente con detección se hizo en cada sede de estudio al cierre por el investigador principal, con base en el juicio clínico, la repetición de estudios de imagen y la citología o el estudio patológico quirúrgico.

Las recomendaciones de tratamiento o vigilancia se indi-vidualizaron. Se ofreció tratamiento quirúrgico ante la sos-pecha de neoplasias pancreáticas (tumores sólidos, sospecha de neoplasia mucinosa papilar intraductal mixta o del con-ducto principal [IPMN], IPMN de una rama del conducto ≥ 2 cm, o ante características sospechosas de cáncer, como los nódulos murales) y/o citología anormal. Si la resección quirúrgica de esas lesiones no se programaba de inmediato, se repetían los estudios de imagen en tres meses. La vigilan-cia con IRM/USE a los 6 a 12 meses se recomendó para quis-tes pequeños (sospecha de IPMN de una rama del conducto) y otras lesiones pancreáticas sin características sospechosas. Cuando fue considerado por la sospecha clínica, se ofreció intervención quirúrgica por diagnóstico de neoplasias extra-pancreáticas detectadas durante los estudios.

La intervención quirúrgica pancreática se llevó a cabo por un cirujano experto de la región pancreatobiliar (R.S.) quien había realizado 500 o más intervenciones pancreáticas. Un pa-tólogo experto (R.H.H.) proporcionó el diagnóstico patológico utilizando sistemas de clasificación y consensos internaciona-les.26,27 Al cierre del estudio el gastroenterólogo hizo los diag-nósticos finales para cada paciente en cada sede con base en el acuerdo de consenso entre las pruebas de imagen basal, las repetidas, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, la citología y patología (cuando fue aplicable), así como el se-guimiento clínico durante un mínimo de un año a partir del momento basal.

Análisis estadístico y cálculo del tamaño de las muestras Se hicieron la prueba de chi cuadrada, exacta de Fisher, t y suma de rangos de Wilcoxon para variables categóricas y numéricas, cuando se consideró apropiado, para comparar las características de los pacientes. Las pruebas bilaterales con valores de P < .05 se consideraron estadísticamente significativas. Los coeficientes κ, de correlación de Spearman y de correlación de concordancia de Lin se computaron para analizar la correspondencia entre los resultados de pruebas de imagen para variables categóricas y continuas (presencia o ausencia, tamaño y número total de las lesiones pancreáticas detectadas). Se llevaron

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a cabo análisis de una y múltiples variables de regresión logística para valorar los factores posibles e independientes relacionados con las lesiones pancreáticas. Los análisis se hicieron con uso de los programas computacionales SAS (v. 9.2; SAS Institute, Cary, NC), R (v. 2.11.0, http://www.r-project.org/), y Stata SE (Stata Corporation, Dallas, TX).

El tamaño de muestra del estudio se basó en la prevalen-cia calculada en la población (prevalencia comunicada, 5 a 23%18,28,29) de una neoplasia pancreática detectable en 15% de los individuos de alto riesgo. Un tamaño de muestra de 200 apor-taría 30 neoplasias detectables con un intervalo de confianza de 95% y una precisión de ± 5%.

Resultados

Pacientes En el Cuadro 1 y la Figura 1 se resumen las características de los individuos de alto riesgo. Se incluyó un total de 225 IAR asintomáticos. Nueve de ellos se descartaron del análisis (debido a una prueba de imagen de detección reciente previa, motivos de salud, falta de confirmación del diagnóstico de CP familiar, y retiro iniciado por el paciente), con el resultado de 216 pacientes evaluables (Johns Hopkins Hospital, 112; Clínica Mayo, 51; Universidad de California Los Ángeles, 16; MD Anderson Cancer Center, 20; y Dana Farber Cancer Institute, 17). Noventa por ciento de los participantes eran parientes de primer grado de pacientes con CP familiar y el resto portadores de mutación. La media de edad de nuestros pacientes fue de 56.1 años (rango, 28 a 79 años).

Ventaja diagnóstica La prevalencia total de una anomalía pancreática focal (lesión) en cualquiera de las tres pruebas de detección fue de 42.6%

(92 de 216) (Figura 1). Cinco de los 92 pacientes con lesión pancreática (2.3%) tuvieron una dilatación aislada del conducto pancreático principal (media, 3.3 mm; rango, 2.8 a 3.8 mm) sin masa vinculada. Los 87 pacientes restantes (40.3% de los 216 totales) tuvieron al menos una lesión quística (84 de 216; 38.8%) o sólida (3 de 216; 1.4%) con o sin dilatación del conducto pancreático relacionada.

La mayor parte de las lesiones tumorales pancreáticas detectadas fueron pequeñas (media de tamaño, 0.55; ran-go, 0.2 a 3.9 cm) y quísticas (84 de 87; 96%). La mayoría de los pacientes con quistes tuvo lesiones múltiples (51 de 84 [60.7%] respecto de aquellos con un quiste). La mediana numérica de quistes por paciente fue de 2 (rango, 1 a 20). Los quistes pancreáticos eran multifocales (encontrados

Cuadro 1. Características de los pacientes

Pacientes sin una lesión pancreática (N = 124)

Pacientes con una lesión pancreática (N = 92) Total (N = 216)

CP familiar 110 (89%) 85 (92%) 195 (90%)≥ 3 afectados 70 (56%) 50 (54%) 120 (56%)2 FDR afectados 40 (32%) 35 (39%) 75 (35%)

BRCA2 + CP en un pariente 13 (10%) 6 (7%) 19 (9%)Síndrome de Peutz-Jeghers 1 (0.8%) 1 (1%) 2 (0.9%)Edad, añosa

< 50 50 (40%) 12 (14%) 62 (29%) 50 a 59 49 (39%) 31 (34%) 80 (37%) 60 a 69 18 (15%) 37 (53%) 55 (25%) ≥ 70 7 (6%) 12 (13%) 19 (8.8%)

Edad avanzada (> 50 años)a 74 (48%) 80 (52%) 154 (71.3%) Sexo masculino 60 (48%) 40 (40%) 100 (46.4%)Raza y grupo étnico

Blanca no latina 124 (98%) 88 (98%) 212 (98%) Latina blanca 1 0 1 (0.5%)Negra 0 1 2 (0.9%)Nativa estadounidense 0 1 1 (0.5%)Con ancestros judíos 16 (13%) 12 (13%) 28 (13%)

Con tabaquismo alguna vez (%) 11 (9%) 7 (8%) 18 (8%)Diabetes tipo 2 (%) 3 (3) 6 (6%) 9 (4%)Uso regular o cuantioso de alcohol 73 (58%) 47 (52%) 120 (55%)

BRCA, cáncer de mama; PPG, parientes de primer grado.aChi cuadrada, P < .0001.

Figura 1. Esquema del estudio. BRCA, cáncer de mama; PC, pan-creatitis crónica; CPP, conducto pancreático principal; DE, desviación estándar.

9 descartados

225 IAR incluidos

216 IAR(195 CPF, 19 BRCA2, 2 SPJ)

46% masculinos Media de edad56 años DE* = 10

5 (2.3%) CPP dilatado

124 (57.4%)Sin lesión

84 (38.9%) Quística

3 (1.4%) Sólida

92 (42.6%) Páncreas normal

(todas las pruebas)

32 (14.8 %) Similar a PC

DETECCIóN TEMPRANA DE NEoPlASIA DE PáNCREAS 23GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

en > 1 región del órgano) en 46 de 84 pacientes con quistes (54.7%). Tres individuos tuvieron cuatro lesiones pancreáti-cas sólidas pequeñas, que no eran preocupantes en cuanto a cáncer por todas las pruebas de imagen y la aspiración con aguja fina guiada por USE.

Se realizó aspiración con aguja fina guiada por USE en 12 pacientes con 16 lesiones (cuatro sólidas, nueve quís-ticas, cuatro de ganglios linfáticos peripancreáticos) con un rango de tamaño de 0.4 a 2.1 cm. Los aspirados de los ganglios linfáticos peripancreáticos mostraron de ma-nera uniforme linfocitos benignos. Los aspirados de las lesiones sólidas mostraron tres tumores neuroendocri-nos pancreáticos y un ganglio linfático intrapancreático benigno. La aspiración de los quistes pancreáticos no se realizó de manera sistemática debido a su pequeño tama-ño y la ausencia de ganglios murales. Sólo cuatro de nue-ve aspirados de quistes tuvieron citología diagnóstica de un quiste mucinoso. No se analizó el antígeno carcinoem-brionario del líquido del quiste cuando el volumen del aspi-rado era menor de 1 mL, en cuyo caso sólo se realizó estudio citológico. Los aspirados de líquido de los quistes de tres pa-cientes (tamaño del quiste, 15 a 18 mm) tuvieron cifras au-mentadas del antígeno carcinoembrionario, diagnósticas de una neoplasia quística mucinosa (paciente 1 en el Cuadro 1).

Sesenta y dos (28.7%) de los IAR tuvieron una o más lesio-nes extrapancreáticas detectadas por TC o IRM. Las lesiones incidentales más frecuentes fueron quistes renales (9.4%), quistes hepáticos (7.5%), cálculos renales (2.8%) y tumores su-prarrenales (1.9%).

Factores vinculados con las lesiones pancreáticas prevalentes Con el análisis de una sola variable, la prevalencia de una lesión pancreática (quiste, tumor sólido o dilatación de conducto pancreático) tuvo relación significativa con una mayor edad (Cuadro 1, prueba exacta de Fisher, P < .0001). Las lesiones pancreáticas fueron más frecuentes en los pacientes de 50 a 59 años y 60 a 69 años que en otros grupos de edad (prueba exacta de Fisher, P < .0001). No hubo diferencias en la prevalencia de una lesión pancreática en las pruebas de detección basal, de acuerdo con grupo de riesgo (CP familiar vs. portador de mutación), sexo, raza, grupo étnico,

ancestros judíos, tabaquismo, consumo regular de alcohol y antecedente personal de diabetes tipo 2 (Cuadro 1). En el análisis de regresión logística de variables múltiples, los pacientes mayores de 50 años tuvieron probabilidad de presentar lesión pancreática (razón de momios, 4.4; intervalo de confianza de 95%, 2.2 a 9.1; P < .0001) después del ajuste para el sexo masculino y el tabaquismo de cigarrillos.

Las anomalías pancreáticas por concordancia de TC, IRM y USE La prevalencia de las anormalidades pancreáticas detectadas en IAR varió por modalidad de detección. Una comparación de la tasa de detección de TC, IRM y USE de cualquier lesión pancreática de acuerdo con su tipo se incluye en el Cuadro 2.

Un total de 283 lesiones quísticas o sólidas se detectaron en los 261 IAR por cualquier modalidad de estudio. Por TC, IRM/CPRM y USE se visualizó un total de 39 (13.8%), 218 (77%) y 229 (79%) de todas las lesiones detectadas, respectivamente. La concordancia (porcentaje afín) para la detección de cualquier lesión pancreática fue mayor entre USE e IRM (91%) que en-tre USE y TC (73%) (análisis por paciente). También hubo una correlación positiva sólida entre CPRM y USE para el tamaño (coeficiente de correlación de Spearman, 0.82) y concordancia moderada para el número de lesiones pancreáticas quísticas o masas sólidas (coeficiente de correlación de concordancia de Lin, 0.67). Hubo acuerdo sustancial entre USE e IRM para la lo-calización específica (cabeza o gancho, cuerpo o cola, del pán-creas) de lesiones tumorales pancreáticas de 1 cm y menores (concordancia, 85.4%; κ, 0.79; P < .0001) y lesiones de más de 1 cm de diámetro (concordancia, 100%; κ, 1.0).

Por TC, IRM y USE se detectaron quistes menores de 1 cm en 11, 33 y 36% de 92 individuos de alto riesgo objeto de detección con una lesión pancreática, respectivamente. Se observó comunicación de los quistes con el conducto pan-creático principal por IRM en 53% de los 72 sujetos con detección de un quiste por IRM, que fue superior a los de TC y USE (Cuadro 2). Por TC se detectaron menos quistes pancreáticos de sospecha mayores de 1 cm (n = 12; 62.5%) que por IRM (90%) o USE (100%; P = .007). Por USE se visua-lizaron anomalías parenquimatosas y ductales sutiles rela-cionadas con pancreatitis crónica en 25% (≥ 5 de 9 criterios presentes)25 de los IAR.

Cuadro 2. Comparación de TC, IRM y USE para la detección de lesiones pancreáticas prevalentes (análisis por paciente)

Lesión detectada TC IRM USE

Cualquier lesión pancreática detectada (en los 216 sujetos objeto de detección)

24/216 (11%) 72/216 (33.3%) 92/216 (42.5%)

Tipo de lesión pancreática

Masa sólida (cualquier tamaño) 3/216 (1.4%) 1/216 (0.4%) 3/216 (1.4%)

Masa quística (cualquier tamaño) 24/216 (11%) 72/216 (33%) 79/216 (36%)

Comunicación del quiste con CPP 8/24 (36%) 38/72 (53%) 21/79 (27%)

Nódulo mural 1/24 (4.2%) 1/72 (1.4%) 3/79 (3.8%)

Dilatación del conducto pancreático principal

5/216 (2.4%) 5/216 (2.4%) 21/216 (9.5%)

Dilatación de una rama del conducto 10/216 (4.6%) 29/216 (14%) 37/216 (17.1%)

24 DETECCIóN TEMPRANA DE NEoPlASIA DE PáNCREAS GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Tanto por TC como por USE no se detectaron cinco de 72 (6.9%) pacientes con lesiones quísticas observadas por IRM. Uno de estos cinco quistes pasados por alto no se encontró en dos revisiones de seguimiento por IRM. Los otros cuatro quis-tes (5 a 8 mm) localizados en la cabeza o la cola del páncreas fueron detectados en las imágenes de seguimiento (diagnóstico final: dos de rama de conducto [BD]-IPMN, dos quistes indeter-minados). En contraste, por IRM y TC se pasaron por alto 19 de 92 lesiones (22.3%) detectadas por USE. Tres de esas 19 lesiones eran nódulos sólidos (tumores neuroendocrinos pancreáticos de 1.3, 1.0 y 0.8 cm), cuatro correspondieron a conductos pan-creáticos principales dilatados sin estenosis o tumor (estables en la valoración de seguimiento). Los restantes 12 pacientes tu-vieron quistes de 2 a 11 mm de diámetro (diagnósticos finales: tres BD-IPMN, nueve quistes indeterminados).

Diagnóstico clínico y patológico La media del tiempo de seguimiento al cierre del estudio fue de 28.8 meses (rango, 14 a 47.2 meses). Los diagnósticos finales de todos los sujetos, con base en

la valoración del seguimiento clínico, las repeticiones de estudios de imagen abdominal, la aspiración con aguja fina por USE y/o la intervención quirúrgica, fueron los siguientes: sospecha o confirmación IPMN de una rama de conducto (n = 82), IPMN combinada (n = 2), tumor endocrino pancreático (n = 3), dilatación aislada del conducto pancreático principal (n = 4), quiste benigno indeterminado (n = 1), anomalía similar a la pancreatitis crónica inespecífica (n = 32) y páncreas normal (n = 92). No se diagnosticó IAR con cáncer invasor dentro del periodo de seguimiento posterior a la detección basal.

Se realizó pancreatectomía en cinco IAR (una ope-ración de Whipple, tres distales, una total) sin eventos adversos mayores. Los datos demográficos, radiológicos y patológicos se resumen en el Cuadro 3. Todos los pacien-tes tuvieron neoplasias pancreáticas múltiples y multi-focales, constituidas por IPMN y neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN).27 Tres de los cinco pacientes presen-taron una displasia de alto grado que afectó el conducto principal y/o las ramas de los conductos, así como PanIN

Cuadro 3. Datos de radiología y patología pancreáticos en cinco pacientes de alto riesgo tratados quirúrgicamente

Paciente/edad, riesgo

TC IRM/CPRM USE Diagnóstico patológico final

Paciente 1/73 años, 2 PPG

4 quistes (0.6 a 1.5 cm, no comunicantes), 1 quiste con un nódulo mural, CPP normal

Diagnóstico BD-IPMN

6 quistes (0.5 a 2.1 cm, 2 comunicantes), MPD normal pero prominente, dilatación múltiple de ramas del conducto

Diagnóstico: BD-IPMN

3 quistes (0.5 a 1.5 cm,2 comunicantes), múltiples

quistes no comunicantes, di-latación distal de CPP 3.8 mm con nódulos murales y mucina ecogénica, múltiples ramas de conductos dilatadas, USE-AAF líquido del quiste CEA > 1 000

Diagnóstico: IPMN combinado

Pancreatectomía distal: MD-IPMN (7 cm en cuerpo y cola, de tipo intestinal) con DAG extensa, que afecta múltiples ramas de conductos, PanIN múltiples (de grado 3 máximo)

Paciente 2/65 años, 2 PPG

2 quistes (0.9 a 1.0 cm, no comunicantes)

Diagnóstico: BD-IPMN

2 quistes (1.7, 1.4 cm, comunicados);

Diagnóstico: BD-IPMN

CPP dilatado 2.8 mm con 2 quis-tes (0.9, 1.9 cm, comunican-tes, 1 con un nódulo mural de 5.5 mm), múltiples ramas de conductos dilatadas

Diagnóstico: BD-IPMN

Whipple: MD-IPMN (1.3 cm, de cabeza y cuello, de tipo intestinal) con DBG con BD-IPMN (1.0 con DBG, 1.5 cm con DGM), PanIN multifocales (de grado 2 máximo)

Paciente 3/67 años, 2 PPG

Un quiste de 1.2 cm no comunicante (cuerpo)

Diagnóstico: BD-IPMN

2 quistes comunicados (cuerpo, 1.1 a 1.4 cm)

Diagnóstico: BD-IPMN

6 quistes comunicantes (0.5 a 1.2 cm de cabeza, cuerpo, cola), 1 quiste con un nódulo mural; 1 tumor sólido de 0.7 cm (AAF:TNEP)

Diagnóstico: BD-IPMN múltiples, TNEP

Pancreatectomía total: múl-tiples BD-IPMN con DBG (cabeza, cuerpo, cola); PanIN multifocal (máximo grado 3); TNEP múltiples (0.6 a 1.5 cm)

Paciente 4/72 años, 2 PPG

Quiste de 1.4 cm no comunicante

Diagnóstico: BD-IPMN

15 quistes (0.5 a 1.6 cm, el más grande comunican-te), múltiples ramas de conductos dilatadas

Diagnóstico: BD-IPMN

4 quistes (rango, 0.6 a 1.8 cm, el más grande comunicante), múltiples ramas de conductos dilatadas

Diagnóstico: BD-IPMN

Pancreatectomía distal: BD-IPMN (1.9 cm, cola) con MGD, IPMN incipiente + PanIN multifocales (grado 2, máximo)

Paciente 5/61 años, 1 PPG, 1 PSG, BRCA2, FBOC

Ninguna lesión detectada Diagnóstico: páncreas

normal

No se detectó lesiónDiagnóstico: páncreas

normal

Quiste comunicante no tabicado de 0.5 cm (crecido en la valo-ración de seguimiento hasta 0.9 cm)

Diagnóstico: BD-IPMN

Pancreatectomía distal: IPMNa incipiente (0.9 cm, en la cola) con DBG + PanIN multifocales (grado 2, máximo)

BRCA, cáncer de mama; CEA, antígeno carcinoembrionario; FBOC, síndrome de cáncer familiar mamario y ovárico; PPG, pariente de primer grado; AAF, aspiración con aguja fina; DAG, displasia de alto grado; DBG, displasia de bajo grado; MD, conducto principal; DGM, displasia de grado moderado; TNEP, tumor neuroendocrino pancreático; PSG, pariente de segundo grado.

aLesiones neoplásicas ductales pancreáticas con papilas largas digitiformes y mucina extracelular extensa.

DETECCIóN TEMPRANA DE NEoPlASIA DE PáNCREAS 25GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

multifocales, pero no CP invasor. El paciente 1 ejempli-fica un fenotipo observado en los sujetos de alto riesgo, caracterizado por IPMN multifocales y PanIN que afectan los conductos principales y sus ramas. Por TC e IRM se detectó un conducto pancreático principal prominente y una IPMN del conducto pancreático, pero no fueron con-cluyentes (Figura 2A). La endoscopia más USE predijo co-rrectamente una IPMN mixta (Figura 2B). El páncreas dis-tal resecado mostró una IPMN grande de 11.5 cm de tipo intestinal, que se extendía a las ramas de los conductos (Fi-gura 3A) con 95% del epitelio del conducto principal que mostró displasia de alto grado y PanIN multifocal múlti-ple sincrónico (el grado más alto de PanIN-3) (Figura 3B).

Discusión

Informamos de una comparación, ciega, prospectiva, multicéntrica, de pruebas de imagen clínicas actualizadas para la primera detección en una población asintomática bien definida de individuos con riesgo de presentar CP. Los diagnósticos de una lesión pancreática (masas, quistes o dilatación aislada del conducto pancreático principal) fueron 92 en 216 IAR (42.6%). Los estudios de un solo centro con uso de diversos abordajes de imagen comunicaron una obtención de diagnósticos variables por la detección en grupos heterogéneos de IAR en una ocasión. La prevalencia de lesiones radiológicas en un estudio de parientes de individuos con CPF y portadores de mutación estadounidenses fue de 16.5% (18 de 109) utilizando un abordaje de detección basado en IRM.30 En un estudio holandés de portadores de la mutación del gen p16-Leiden, se detectaron por IRM tres CP y nueve quistes benignos (17.7%).31 Verna y colaboradores32 comunicaron diagnósticos basales de lesiones pancreáticas en 33% (11 de 33) de los individuos en la detección por IRM y 45% (14 de 31) en la detección por USE, cifras similares a nuestro estudio actual.

La mayor parte de las lesiones en el estudio actual fueron quistes con características típicas de IPMN de rama de con-ducto, encontradas de manera más frecuente en individuos de edad más avanzada. Por IRM y TC se pueden detectar quistes pancreáticos incidentales pequeños en 2.433 y 2.8%34 de los individuos asintomáticos en la población general, respectiva-mente. En un estudio de necropsias se informó de una pre-valencia de 24.3% de quistes pancreáticos.35 Los resultados de nuestro estudio sugieren que, en comparación con la pobla-ción general, los IAR tienen una prevalencia significativamente mayor de quistes pancreáticos.

Si las lesiones pancreáticas son tan frecuentes en IAR asin-tomáticos, ¿cuáles justifican su resección quirúrgica? Se supuso que la mayor parte de las lesiones identificadas por las prue-bas pancreáticas de detección por imagen en este y otros estu-dios30-32,36 correspondían a BD-IPMN, con base en sus caracterís-ticas típicas. Casi todas las BD-IPMN esporádicas tienen un bajo riesgo de cáncer y se puede mantener a los pacientes en obser-vación de forma segura si no cumplen con los criterios de con-senso aceptados internacionalmente como estándar para la re-sección. Esos criterios incluyen la presencia de características del quiste preocupantes en cuanto a cáncer (como nódulos murales,

A

B

Figura 2. IPMN asintomáticas prevalentes combinadas (de conducto principal y múltiples ramas) en una mujer judía Ashkenazi saludable de 74 años de edad con dos parientes de primer grado afectados; TC pancreática por protocolo (3A, imagen derecha), IRM/CPRM (2A, imagen izquierda) y USE (2B, imagen derecha) mostraron múltiples quistes pancreáticos de 3 a 15 mm (las flechas indican sospecha de BD-IPMN) y dilatación leve, de hasta 3.8 mm, del conducto pancreá-tico principal. El estudio endoscópico de la ampolla en el momen-to de USE mostró un orificio del conducto pancreático pastoso con expulsión activa de mucina (2B, imagen izquierda). La USE también mostró mucina ecogénica y nódulos murales polipoides en el conduc-to principal y múltiples quistes típicos de la IPMN mixta (2B, imagen derecha, flecha).

A B

Figura 3. Cortes histológicos de la pancreatectomía distal realizada en el paciente 1. (A) La IPMN del conducto principal tuvo displasia de alto grado y el parénquima pan-creático adyacente (B) displasia pancreática intraepitelial de alto grado (PanIN-3).

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un tamaño > 3 cm o citología positiva del líquido) o una dila-tación del conducto pancreático principal de 1 cm o mayor de diamétro.37 Debido a que esos criterios se han validado sólo en pacientes con quistes pancreáticos esporádicos, no se sabe si son apropiados para los individuos de alto riesgo. Los pacientes con antecedente familiar de CP sometidos a resección pancreática tienen significativamente mayor probabilidad de portar lesiones precursoras amplias de CP (IPMN y PanIN)38,39 que aquellos con CP esporádico. Es más, estas lesiones precursoras de CP tienen más probabilidad de contener grados más altos de displasia que los páncreas de pacientes sin antecedente familiar.39 Detectamos y tratamos neoplasias pancreáticas tempranas relacionadas con la aparición de CP. Tres de cinco pacientes asintomáticos con detección y tratamiento tuvieron una neoplasia de alto grado en una IPMN y/o múltiples PanIN, a semejanza de otros estudios de detección que involucraron IAR.18,28 Se requieren estudios en poblaciones grandes y a largo plazo para perfeccionar y mejorar criterios de vigilancia y resección quirúrgica de las lesiones pan-creáticas identificadas por detección. Tales criterios deben sope-sar la morbilidad de la cirugía de páncreas con la oportunidad de tratar pacientes con una lesión precursora curable antes de que se presente un cáncer invasor incurable.

¿A qué edad debería empezarse la detección de neopla-sias pancreáticas en IAR? La edad de inicio es un factor de predicción importante del riesgo de CP en sujetos consan-guíneos.15 Sin embargo, a pesar de su predisposición here-ditaria, los pacientes con CP familiar desarrollan su cáncer a la misma edad que aquellos con las formas esporádicas de la enfermedad.40 En este estudio iniciamos la detección a los 40 años, o 10 antes que el pariente con CP más joven, y encontramos la probabilidad de una lesión pancreática pre-valente mucho mayor en los mayores de 50 años de edad. De manera semejante, Ludwig y colaboradores30 iniciaron la detección a los 35 años de edad, pero encontraron una cifra de diagnósticos basales más alta en individuos mayores de 55 años de edad. Más aún, todos los pacientes con resec-ción de una neoplasia de alto grado en lesiones precursoras de CP en nuestro estudio fueron mayores de 60 años. Once de los 14 CP prevalentes identificados por detección se comunicaron en pacientes de 50 años de edad o mayo-res.18-20,28,32 Juntos, estos resultados sugieren que la edad a la que ocurre la detección pancreática basal debería aumen-tarse a al menos 50 años, excepto en individuos con un pa-riente con CP de inicio en edad temprana o predisposición hereditaria conocida al cáncer pancreático.

¿Cuál pudiese ser un método óptimo de detección en in-dividuos con riesgo hereditario de CP? Nosotros encontra-mos que la TC detectó mucho menos lesiones pancreáticas (principalmente quistes) que IRM o USE. Otros estudios de un solo centro respaldan nuestra conclusión de que IRM y USE son en la actualidad las mejores pruebas iniciales para detectar una neoplasia pancreática temprana.18,29-32,36 Los costos relativos y la eficacia de las imágenes por IRM y USE para la detección necesitan estudio adicional. Junto con la preocupación mayor reciente acerca del aumento del riesgo de cánceres relacionados con la radiación de la TC, los re-sultados en nuestro estudio sugieren que la TC sistemática

con uso de una técnica actual pudiera no ser un abordaje óptimo para la detección en IAR.

En los programas multidisciplinarios de detección en Es-tados Unidos y Europa se identificaron 11 CP asintomáti-cos (0.9 a 6.8%) en el estudio basal de 399 IAR18,28-30 y cuatro CP incidentales31 en 79 IAR durante la vigilancia por TC,18 IRM,30-32 o USE.28,29,32 Sin embargo, incluso con la detección temprana, todos excepto cuatro eran cánceres de etapa tem-prana T1N0. Pudiese surgir CP a partir de IPMN (visuali-zadas como quistes y/o dilatación de conductos) o PanIN. Esta última no se identifica de manera confiable por las pruebas de imagen actualmente disponibles. Los páncreas resecados en este y otros estudios18,28 presentaron PanIN de alto grado, que tal vez no se diagnosticó en el preoperatorio. Esta observación resalta una limitación importante del uso de imágenes pancreáticas como única prueba de detección.

Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. En primer término, utilizamos pruebas de imagen endoscópica y ra-diológica actualizadas e interpretadas por expertos en el campo. En segundo lugar, nuestro estudio se enfocó en la detección de una sola vez y la prevalencia de la neoplasia. En tercer lugar, el diagnóstico final de todas las lesiones no se pudo verificar por patología quirúrgica, porque la mayoría no se trataron. En cuarto lugar, la variabilidad en el desem-peño de USE y la interpretación de imágenes radiológicas y de USE entre los múltiples médicos involucrados en este es-tudio puede haber influido en los resultados. Por último, en cada sede usaron vigilancia y tratamiento estandarizados, que pudiesen dar lugar a una diferencia en el seguimien-to y tratamiento. Sin guías de práctica basadas en pruebas para recomendar la intervención quirúrgica ante lesiones pancreáticas asintomáticas identificadas por detección, en cada sede se utilizó un abordaje individualizado multidisci-plinario para tomar las decisiones en cuanto al tratamien-to quirúrgico. En comparación con estudios previos18,28,41

en los que a los individuos de alto riesgo con sospecha de neoplasias (BD-IPMN benignas) se les ofreció sistemática-mente intervención quirúrgica, el número de operaciones y neoplasias pancreáticas confirmadas por patología en este estudio fue relativamente bajo.

Debido a que casi todos los pacientes con CP invasor sin-tomático y muchos de aquellos con CP asintomático diag-nosticados en programas de detección mueren por cáncer, sugerimos que la meta de una detección de CP y el progra-ma de vigilancia debe ser detectar y tratar de manera selec-tiva las neoplasias precursoras de alto grado asintomáticas, más que enfocar los esfuerzos a la detección de cánceres in-vasores. El progreso en la comprensión de las alteraciones genéticas en el CP y los precursores vinculados, así como el desarrollo de los biomarcadores, pueden ayudarnos a mejo-rar la detección temprana y prevención de CP en individuos asintomáticos.

Material complementario

Nota: para el acceso al material complementario que acom- paña a este artículo visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2012.01.005.

DETECCIóN TEMPRANA DE NEoPlASIA DE PáNCREAS 27GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Referencias

1. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119:1447–1453.

2. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med 1993;328:1433–1437.

3. Goldstein AM, Fraser MC, Struewing JP, et al. Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone kindreds with p16INK4 mu-tations. N Engl J Med 1995;333:970–974.

4. Thompson D, Easton DF. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002;94:1358–1365.

5. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline mutations in fa-milial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;95:214–221.

6. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999;91:1310–1316.

7. Couch FJ, Johnson MR, Rabe KG, et al. The prevalence of BRCA2 mutations in familial pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomar-kers Prev 2007;16:342–346.

8. Lal G, Liu G, Schmocker B, et al. Inherited predisposition to pan-creatic adenocarcinoma: role of family history and germ-line p16, BRCA1, and BRCA2 mutations. Cancer Res 2000;60:409–416.

9. van Asperen CJ, Brohet RM, Meijers-Heijboer EJ, et al. Cancer risks in BRCA2 families: estimates for sites other than breast and ovary. J Med Genet 2005;42:711–719.

10. Tischkowitz MD, Sabbaghian N, Hamel N, et al. Analysis of the gene coding for the BRCA2-interacting protein PALB2 in familial and spo-radic pancreatic cancer. Gastroenterology 2009;137: 1183–1186.

11. Slater EP, Langer P, Niemczyk E, et al. PALB2 mutations in European familial pancreatic cancer families. Clin Genet 2010;78: 490–494.

12. Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, et al. Exomic sequencing iden-tifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene. Science 2009;324:217.

13. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 2009;302:1790–1795.

14. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pan-creatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res 2004;64:2634–2638.

15. Brune KA, Lau B, Palmisano E, et al. Importance of age of onset in pancreatic cancer kindreds. J Natl Cancer Inst 2010;102:119– 126.

16. Slater EP, Langer P, Niemczyk E, et al. PALB2 mutations in European familial pancreatic cancer families. Clin Genet 2010;78: 490–494.

17. Canto M, Goggins M, Yeo C, et al. Screening for pancreatic neopla-sia in high-risk individuals. Clin Gastro Hepatol 2004;2:606–621.

18. Canto MI, Goggins M, Hruban RH, et al. Screening for early pan-creatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:766–781; quiz,665.

19. Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2009;104:2175–2181.

20. Vasen HF, Wasser M, van Mil A, et al. Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 2011;140:850– 860.

21. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an updated experience. Ann Surg 2004;239:788–797; discussion, 797–799.

22. Salvia R, Fernandez-del Castillo C, Bassi C, et al. Main-duct in-traductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malignancy and long-term survival following resec-tion. Ann Surg 2004;239:678–685. discussion, 685–687.

23. Yamao K, Ohashi K, Nakamura T, et al. The prognosis of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Hepatogastroenterology 2000;47:1129–1134.

24. Hollerbach S, Klamann A, Topalidis T, et al. Endoscopic ultrasono-graphy (EUS) and fine-needle aspiration (FNA) cytology for diagno-sis of chronic pancreatitis. Endoscopy 2001;33:824–831.

25. Sahai AV, Zimmerman M, Aabakken L, et al. Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or esta-blish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrogra-de cholangiopancreatography. Gastrointest Endosc 1998;48:18–25.

26. Hruban R, Pitman M, Klimstra D. Tumors of the pancreas. Armed Forces Institute of Pathology, 2007.

27. Hruban RH, Takaori K, Klimstra DS, et al. An illustrated consen-sus on the classification of pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2004;28:977–987.

28. Canto MI, Goggins M, Yeo CJ, et al. Screening for pancreatic neo-plasia in high-risk individuals: an EUS-based approach. Clin Gas-troenterol Hepatol 2004;2:606–621.

29. Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2009;104: 2175–2181.

30. Ludwig E, Olson SH, Bayuga S, et al. Feasibility and yield of scree-ning in relatives from familial pancreatic cancer families. Am J Gastroenterol 2011;106:946–954.

31. Vasen HF, Wasser M, van Mil A, et al. Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 2011;140:850– 856.

32. Verna EC, Hwang C, Stevens PD, et al. Pancreatic cancer scree-ning in a prospective cohort of high-risk patients: a comprehen-sive strategy of imaging and genetics. Clin Cancer Res 2010;16: 5028–5037.

33. De Jong K, Nio CY, Hermans JJ, et al. High prevalence of pan-creatic cysts detected by screening magnetic resonance imaging examinations. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:806–811.

34. Laffan TA, Horton KM, Klein AP, et al. Prevalence of unsuspected pan-creatic cysts on MDCT. AJR Am J Roentgenol 2008;191:802–807.

35. Kimura W, Nagai H, Kuroda A, et al. Analysis of small cystic le-sions of the pancreas. Int J Pancreatol 1995;18:197–206.

36. Langer P, Kann PH, Fendrich V, et al. Five years of prospective screening of high-risk individuals from families with familial pan-creatic cancer. Gut 2009;58:1410–1418.

37. Tanaka M, Chari S, Adsay V, et al. International consensus guideli-nes for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6:17–32.

38. Brune K, Abe T, Canto M, et al. Multifocal neoplastic precursor le-sions associated with lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic cancer. Am J Surg Pathol 2006;30:1067–1076.

39. Shi C, Klein AP, Goggins M, et al. Increased prevalence of precur-sor lesions in familial pancreatic cancer patients. Clin Cancer Res 2009;15:7737–7743.

40. Petersen GM, de Andrade M, Goggins M, et al. Pancreatic cancer genetic epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:704–710.

41. Brentnall TA, Bronner MP, Byrd DR, et al. Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med 1999;131:247–255.

Recibido el 8 de agosto de 2011. Aceptado el 5 de enero de 2012.

Solicitud de reimpresosDirigir la solicitud de reimpresos a: Marcia Irene Canto, MD, MHS, Division of Gastroenterology, The Sol Goldman Pancreatic Cancer Re-search Center, Johns Hopkins University, 1830 E Monument Street, Room 427, Baltimore, Maryland 21205. Correo electrónico: mcanto@jhmi.edu; fax: (410) 614-2490.

AgradecimientosLos autores agradecen a Hilary Cosby, Verna Scheeler, Antonio Alma-rio, Traci Hammer y Elena Stoffel por su ayuda en el manejo y con-ducción de los datos del estudio American Cancer of the Pancreas Screening (CAPS 3).

Conflictos de interésLos autores declaran no tener conflictos de interés.

FinanciamientoApoyado por el National Cancer Institute Specialized Program in Re-search Excellence Clinical Intervention Supplement 2 P50 CA62924, la Fundación Lustgarten para la investigación del cáncer de páncreas, la Fundación Michael Rolfe, la Corporación Olympus, Cook Medical, Karp Family H.H. & M. Metals, Inc, Fund for Cancer Research, y ChiRhoClin.

GASTROENTEROLOGY 2012;142:711–725

28

Debido al aumento en la prevalencia de la obesidad que al-canza proporciones epidémicas, la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) se está convirtiendo en causa frecuen-te de atención para el gastroenterólogo. Hay un estrecho vínculo entre el tejido adiposo disfuncional en la NAFLD y otros trastornos comunes, como el síndrome metabóli-co, la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. Esta revisión se centra en la fisiopatología de las interacciones entre el tejido adiposo y los órganos diana en la obesidad, y las implicaciones clínicas resultantes para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica. La liberación de áci-dos grasos desde adipocitos disfuncionales y resistentes a la insulina produce lipotoxicidad, producto de la acumu-lación de metabolitos tóxicos de los triglicéridos en tejidos ectópicos (hígado, músculo, células β pancreáticas) y la ac-tivación subsiguiente de las vías inflamatorias, disfunción celular y lipoapoptosis. La interrelación entre adipocitos disfuncionales y el hígado implica múltiples poblaciones celulares, que incluyen macrófagos y otras de tipo inmuni-tario, que en conjunto promueven el desarrollo de enfer-medad lipotóxica del hígado, denominación que describe con mayor precisión la fisiopatología de la esteatohepati-tis no alcohólica. En el ámbito clínico la resistencia a la in-sulina del tejido adiposo contribuye a la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. Los tratamientos dirigidos al rescate del hígado de la lipotoxicidad ya sea por restablecer de la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo (p. ej., disminución significativa de peso, ejercicio, tiazolidinedionas) o prevenir de la activación de las vías de inflamación y estrés oxidativo (es decir, vitamina E, tiazo-lidinedionas) parecen promisorios en la NAFLD, aunque su seguridad y eficacia a largo plazo aún no se establecen. La comprensión de las vías que enlazan la disrregulación del tejido adiposo con la disfunción metabólica y la lipo-toxicidad hepática tendrá un efecto en el tratamiento mé-dico de estos pacientes, el cual hoy día, constituye un reto.

Palabras clave: resistencia a la insulina; NAFLD; hígado graso; diabetes mellitus tipo 2.

Los riesgos para la salud vinculados con la obesidad son diversos y abarcan una diversidad de tejidos, incluido

el lecho vascular, como se ilustra en la Figura 1. No obs-tante, el impacto de la obesidad varía en los sujetos, inclu-so teniendo un grado similar de índice de masa corporal (IMC). Esto no es sólo porque el IMC es un índice bastan-te burdo de la adiposidad total,1 sino también porque los factores genéticos y otros como sexo, edad, grupo étnico, acondicionamiento cardiorrespiratorio, y distribución de grasa corporal (visceral vs. subcutánea) también participan. Estudios recientes indican que el impacto metabólico dele-téreo de la obesidad en la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) también varía en gran medida en los pacientes con un IMC similar.2,3 Las mujeres y los adultos mayores tienen más adiposidad para un IMC determinado en comparación con los hombres jóvenes. En cualquier caso, la obesidad en etapas tempranas de la vida acorta de manera significativa la expectativa de vida y predice la aparición del síndrome metabólico, la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y la enfer-medad cardiovascular (ECV).4 En Estados Unidos casi 33% de los niños de 2 a 19 años y 66% de los adultos presentan sobrepeso u obesidad.5 El aumento en la prevalencia de la obesidad es un problema mundial, pues se calcula que hay 1 460 millones de adultos afectados,6 con una disminución de la expectativa de vida de hasta ~7 años, comparados con individuos de peso normal.7 Se calcula que 170 millones de niños (menores de 18 años de edad) tienen sobrepeso u obesidad en todo el mundo, lo que afecta a más de 20% de los niños de muchos países (Estados Unidos, Gran Bretaña, Australia, Brasil, Chile).6 Las minorías étnicas en Estados Unidos, en particular la población latina,8 son vulnerables a las condiciones desfavorables de los estilos de vida modernos

División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Universidad de Florida, Greensville, Florida

KENNETH CUSI

Relación de la obesidad y la lipotoxicidad en la aparición

de esteatohepatitis no alcohólica: fisiopatología e implicaciones clínicas

REVISIONES DE GASTROENTEROLOGÍA

Y HEPATOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA

Robert F. Schwabe y John W. Wiley, editores de sección

Abreviaturas usadas en este artículo: IMC, índice de masa corporal; CIMT, grosor medio de la íntima en la carótida; CV, cardiovascular; ECV, enfermedad

cardiovascular; FFA, ácido graso libre; IL, interleucina; RME, imágenes por resonancia magnética y espectroscopia; NAFLD, esteatosis hepática no alco-hólica; NASH, esteatohepatitis no alcohólica; PPAR, receptor del activador de la proliferación de peroxisomas; EAC, estudio aleatorio controlado; DMT2, dia-betes mellitus tipo 2; TLR, receptor semejante a los Toll; TNF, factor de necrosis

tumoral; TZD, tiazolidinediona; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad. © 2012 by the AGA Institute

doi:10.1053/j.gastro.2012.02.003

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 29GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

que promueven la obesidad y afectan más a los inmigrantes en proceso de aculturación y aquellos con desventajas eco-nómicas.9 La adiposidad excesiva y el mal acondicionamien-to cardiorrespiratorio promueven la epidemia de DMT210 y ECV temprana en estudios basados en la población.4,11

La carga económica de la obesidad también es significati-va. Por ejemplo, los costos médicos anuales promedio son 1.6 veces mayores para pacientes obesos con síndrome metabóli-co que en aquellos sin el síndrome.12 La obesidad contribuye con entre 2 y 6% de los costos totales de atención de la salud en muchos países,6 y en Estados Unidos se calculan costos de atención de la salud de trastornos relacionados con obesidad de casi 117 mil millones de dólares o ~10% de los costos to-tales de atención de la salud de hace un decenio, con cálculos más recientes que indican que los trastornos relacionados

con la obesidad consumen 168 mil millones de dólares al año o ~17% de los costos totales de la atención de la salud.13 In-formes recientes sobre la lucha contra la obesidad en Estados Unidos sugieren que si esta tendencia continúa, para el 2030 se calcula que 164 millones de estadounidenses tendrán obe-sidad con un costo de la atención de la salud que aumentará hasta 66 mil millones de dólares al año.14 Una disminución calculada de 1% en el IMC en el ámbito de la población dis-minuiría tanto como 2.4 millones de casos de diabetes y 1.7 millones de casos de cardiopatía y evento vascular cerebral por año. O adoptamos políticas proactivas para prevenir la tendencia actual o es poco probable que algún sistema de atención de la salud, más allá del modelo específico adopta-do, logre enfrentar las demandas de los trastornos relaciona-dos con la obesidad en el futuro cercano.

Hígado • Resistencia a la insulina • HGP • Producción de VLDL • NAFLD cirrosis

Tejido adiposo disfuncional• Grasa visceral• FFA Porta NAFLD• Producción de citocinas• Adiponectina

Músculo• Función mitocondrial• VO2 máxima• Resistencia a la insulina• ¿Sarcopenia?

Aterosclerosis• Disfunción endotelial• Formación de placa• Eventos CV

Corazón• Alteración del metabolismo energético• Disfunción diastólica

• ¿Riesgo de CAD?

Páncreas• Apoptosis de células β

• Secreción de insulina

• DMT2

Figura 1. La obesidad y los metabolitos tóxicos lipídicos derivados de los triglicéridos se acumulan en tejidos ectópicos y llevan a la disfun-ción de órganos múltiples y a enfermedades metabólicas crónicas comunes, como NAFLD y DMT2 y ECV.

30 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Disfunción del tejido adiposo,

resistencia a la insulina e inflamación

Adaptación del tejido adiposo en la obesidadLa función normal de los adipocitos depende de varios factores, desde el número de ellos, su tamaño y el medio hormonal total, así como su interacción con otros tipos de células dentro del lecho del tejido adiposo.15 Las células grasas se derivan de células madre mesenquimatosas toti-potenciales que se desarrollan en adipoblastos y después en preadipocitos (precursores del adipocito blanco del adulto futuro, sin lípidos). La maduración depende de un comple-jo sistema de señales. La regulación ascendente por el recep-tor de proliferación de peroxisomas γ activado (PPAR-γ) es indispensable en conjunto con otros factores de transición, como la proteína de unión del elemento regulador de es-teroles 1c, las proteínas de unión de promotores CCAAT, y las proteínas morfogénicas óseas, entre otros.15 Estos fac-tores de transcripción dan a los adipocitos plasticidad y capacidad para adaptarse a la sobrealimentación mediante hipertrofia e hiperplasia. Dentro de ese contexto, el tejido adiposo se considera como un tejido de protección que al-macena y previene la exposición excesiva de otros órganos a los ácidos grasos.

La primera adaptación en los adultos para evitar la li-potoxicidad sistémica por sobrealimentación crónica es el crecimiento de los adipocitos (hipertrofia), seguida por un mecanismo compensador a largo plazo que implica la replicación de células grasas (hiperplasia), el mecanismo predominante en la obesidad de los niños. Los adipocitos hipertróficos desarrollan un patrón de expresión genéti-ca que simula la de los macrófagos y producen adipoci-nas del tipo descrito en las células espumosas, macrófagos activados cargados de grasa así llamados que se encuen-tran en las placas arteriales.15,16 La protección de un aporte de energía crónico y la acumulación excesiva de triglicé-ridos en tejidos como el hígado, el músculo y las células β pancreáticas obliga a una adaptación extraordinaria de los adipocitos que involucra la activación de varias vías de inflamación, pero a costa de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo. La más importante de estas vías en la obesidad es la del inhibidor de la cinasa κB/factor κB nuclear,17 donde los ácidos grasos libres (FFA) activan al receptor similar a Toll (TLF)-4 en los macrófagos y adipo-citos;15,18 la de cinasa c-Jun N-terminal/proteína activadora 1, donde la señal de la insulina se inhibe en presencia del factor de necrosis tumoral. (TNF)-α;19,20 la de la proteína H de unión del elemento de respuesta del monofosfato de adenosina clínico (CREB-H), que promueve la secreción de proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva y la generación de especies reactivas de oxígeno;21,22 y la de cina-sa Janus (JAK)/transductor de señal y activador de la trans-ducción (STAT).21 Todas se activan debido al exceso de áci-dos grasos, las especies de oxígeno reactivas, el estrés del retículo endoplásmico y los productos secundarios de los lípidos, como el diacilglicerol23 y la ceramida,24 y se inhi-ben por la adiponectina y las tiazolidinedionas (TZD).

Actividad endocrina del tejido adiposoComo se ilustra en la Figura 2A, hay una estrecha relación entre los adipocitos hipertróficos resistentes a la insulina, la inmuni-dad disfuncional en el ámbito del tejido adiposo y el hígado, y la esteatohepatitis inducida por la lipotoxicidad. Para comprender mejor esto primero debe reconocerse que los adipocitos repre-sentan sólo ~70% del total de la masa adiposa. El resto es una malla colectivamente conocida como fracción vascular del estro-ma y constituida por células epiteliales, pericitos, fibroblastos, células mesenquimatosas tempranas, preadipocitos y macrófa-gos, todos con una participación importante en la regulación autocrina-paracrina del metabolismo de las grasas. Los adipo-citos y la fracción vascular del estroma secretan una variedad de hormonas, factores del complemento, citocinas (TNF-α, inter-leucinas [IL], otras), quimiocinas (proteína 1 de quimioatracción de monocitos, factor inhibidor de macrófagos, inhibidor 1 del activador del plasminógeno, y otras), enzimas y péptidos que se conocen colectivamente como adipocinas, muchas que antes se consideraban secretadas sólo por los macrófagos. La compleji-dad de las funciones de las adipocinas se ha revisado a profun-didad en otros artículos.15,16,25,26 Las adipocinas incluyen factores de crecimiento, como el factor 1 de crecimiento similar a la insu-lina, el factor β de transformación de crecimiento, las proteínas morfogénicas óseas y los factores angiogénicos potentes, como el factor 1α inducido por la hipoxia y el factor de crecimiento epitelial vascular. Debido a que el tejido adiposo debe asegurar un aporte de energía cotidiano constante para cubrir sus nece-sidades metabólicas, los adipocitos también secretan una can-tidad de hormonas que regulan el metabolismo de la glucosa y los lípidos, como angiotensina, estrógenos, glucocorticoides, PPAR, leptina, visfatina, resistina, proteína 4 de unión del retinol y otras. La secreción disminuida de adiponectina en la obesidad altera el metabolismo de los lípidos y la sensibilidad a la insulina del hígado, y la administración de adiponectina recombinante a ratones obesos o con deficiencia de adiponectina que reciben una dieta rica en grasas, alivia notoriamente la hepatomegalia, la esteatosis y la inflamación.27 En una paradoja interesante, los ratones ob/ob que sobreexpresan la adiponectina se rescatan de la resistencia a la insulina y la diabetes a pesar de la expansión pa-tológica de la masa del tejido adiposo.28 En la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la menor secreción de adiponectina por adi-pocitos disfuncionales contribuye a esa afección y la fibrosis.29 La reversión de la resistencia a la insulina del tejido adiposo30 y un aumento en la concentración de adiponectina plasmática31

por las TZD alivia la lipotoxicidad y la esteatohepatitis en los pa-cientes con NASH.

Participación de la activación de los macrófagos hepáticos en el desarrollo de la enfermedad lipotóxica del hígadoLos macrófagos del tejido adiposo son un componente im-portante de la fracción vascular del estroma.15,32,33 Ambos, la proteína 1 de quimioatracción de monocitos y el factor inhibidor de macrófagos, así como las células grasas necró-ticas, son potentes estimulantes del reclutamiento de ma-crófagos en el tejido adiposo, tanto local como proveniente

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 31GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

de monocitos de la corriente sanguínea, y forman una es-tructura bien establecida “a manera de corona”.34,35 Como

se ilustra en la Figura 2A, la activación de los macrófagos del tejido adiposo tiene un papel clave en la disfunción de

HígadoA

Hepatocitos Esteatosis

Tejido adiposo

Fibrosis Inflamación

Respuestainmunitaria activada

Resistenciahepática

a la insulina

Resistenciadel tejidoadiposo

a la insulina

Inflamación

FFA

Glucosa

Triglicéridos

Célulaestelar

activada

Citocinas(efectos

sistémicos)

Citocinas

Célulade Kuppfer

activadaCélula B

Célula T

Citocinas(¿efectos

sistémicos?)

Macrófagoactivado

Citocinas

Citocinas

Célula B

Célula TCitocinas(¿efectos

sistémicos?)

HígadoB Tejido adiposo

HepatocitosEsteatosis

¿Fibrosis?

Resistenciahepática

a la insulina

Inflamación

Resistenciadel tejidoadiposo

a la insulina

Inflamación

FFA

Glucosa

Triglicéridos

TZDPPARγ

Citocinas

Citocinas

Célula B

Célula T

Célulaestelar

en reposo

Citocinas(efectos

sistémicos)

Citocinas

Célula B

Célula T

Célulade Kuppfer

Citocinas(¿efectos

sistémicos?)

Citocinas(¿efectos

sistémicos?)

Macrófago

Figura 2. (A) El tejido adiposo está constituido por adipocitos y la fracción vascular del estroma, que incluye macrófagos y otras células inmu-nitarias que tienen participación importante en la regulación autocrina-paracrina de los adipocitos. En la obesidad, la activación de los macró-fagos/el sistema inmunitario contribuye a la aparición de adipocitos disfuncionales, resistentes a la insulina, que liberan cantidades excesivas de FFA y causan resistencia a la insulina y lipoapoptosis en tejidos distantes (hígado, músculo, células β pancreáticas, lecho vascular y otros). La acumulación de metabolitos lípidos tóxicos derivados de triglicéridos activa las vías de inflamación intracelulares dentro de los hepatocitos y las células de Kuppfer, y otras de tipo inmunitario, a semejanza de los efectos dentro de los adipocitos. La activación de células estelares he-páticas lleva al depósito del colágena y el potencial de cirrosis. (B) Los PPAR-γ están ampliamente distribuidos entre los adipocitos, hepatocitos y las células estelares hepáticas, así como los macrófagos y las células inmunitarias que infiltran el tejido adiposo y hepático que pueden ser blanco de agonistas de PPAR-γ durante el tratamiento con TZD en pacientes con NASH.

HígadoA

Hepatocitos Esteatosis

Tejido adiposo

Fibrosis Inflamación

Respuestainmunitaria activada

Resistenciahepática

a la insulina

Resistenciadel tejidoadiposo

a la insulina

Inflamación

FFA

Glucosa

Triglicéridos

Célulaestelar

activada

Citocinas(efectos

sistémicos)

Citocinas

Célulade Kuppfer

activadaCélula B

Célula T

Citocinas(¿efectos

sistémicos?)

Macrófagoactivado

Citocinas

Citocinas

Célula B

Célula TCitocinas(¿efectos

sistémicos?)

HígadoB Tejido adiposo

HepatocitosEsteatosis

¿Fibrosis?

Resistenciahepática

a la insulina

Inflamación

Resistenciadel tejidoadiposo

a la insulina

Inflamación

FFA

Glucosa

Triglicéridos

TZDPPARγ

Citocinas

Citocinas

Célula B

Célula T

Célulaestelar

en reposo

Citocinas(efectos

sistémicos)

Citocinas

Célula B

Célula T

Célulade Kuppfer

Citocinas(¿efectos

sistémicos?)

Citocinas(¿efectos

sistémicos?)

Macrófago

32 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

los adipocitos, la resistencia a la insulina del tejido adipo-so, la secreción de FAA excesivos hacia la circulación y el depósito ectópico de grasa en el hígado. Hay dos tipos de macrófagos: (1) los M1 o “de activación clásica”, que tienen una participación clave en la inmunidad humoral y la res-puesta a microorganismos patógenos corporales; secretan grandes cantidades de citocinas proinflamatorias (como TNF-α, la sintetasa inducible de óxido nítrico, el receptor 2 de quimiocinas CC o CCR2, e IL-12) así como cifras bajas de la citocina antiinflamatoria IL-10, y (2) los de tipo M2 “activados alternativamente” con funciones antiinflama-torias en el tejido adiposo.36,37 Un incremento en el número de macrófagos M1 con relación a los M2 es característico de los animales que reciben una dieta rica en grasas36-38 y la obesidad humana.16

Las células de Kupffer son la contraparte hepática de los macrófagos del tejido adiposo. Los promonocitos y mono-blastos de la médula ósea se diferencian en monocitos en sangre periférica y revisten las paredes de los sinusoides hepáticos como macrófagos del sistema retículoendotelial. Como se muestra en la Figura 2A, son una fuente impor-tante de citocinas inflamatorias y en su interacción con las células B y T tienen participación similar a la de los macró-fagos polarizados M1 del tejido adiposo para el desarrollo de resistencia a la insulina, inflamación y apoptosis.38-40 La eliminación experimental de las células de Kupffer previene la esteatosis hepática inducida por una alimentación rica en grasas41 y el alcohol,42 así como la inflamación en los roedo-res. La activación M2 alternativa de las células de Kupffer por agonistas de PPAR-γ revierte la resistencia hepática a la insulina inducida por la obesidad.18 La activación de ma-crófagos en el tejido adiposo precede a la activación de las células de Kupffer. Cuando se alimenta a ratones C57BL/6 con una dieta rica en grasa rápidamente ocurre activación de macrófagos y expresión genética de varias adipocinas proinflamatorias (como IL-1β, IL-1R, TNF-α, factor β de transformación del crecimiento y otras) en el tejido adipo-so, y los animales en un momento dado presentan estea-tohepatitis.43,44 Sin embargo, la infiltración hepática por macrófagos M1 y la esteatohepatitis se presentan semanas después de la disregulación del tejido adiposo. En conjunto, el desequilibrio de las células de Kupffer M1/M2 (M1 > M2) y la liberación de mediadores de inflamación de las células de Kupffer son críticos para la patogenia de la NASH y una diana terapéutica atractiva.

Interrelación entre el tejido adiposo y el hígadoLa importancia de las señales de PPAR-γ se resalta en la Figura 2B, donde se puede apreciar que los PPAR-γ están distribuidos entre los adipocitos (de abundancia máxima), los macrófagos y varias células de la fracción vascular del estroma así como en el ámbito hepá-tico. Su amplia distribución explica los efectos metabólicos y an-tinflamatorios múltiples de los agonistas de PPAR-γ y provee un motivo para su uso clínico en la NAFLD. Las TZD mejoran la sensibilidad a la insulina de los adipocitos y todo el cuerpo por mecanismos múltiples que incluyen la regulación ascendente del coactivador 1α de PPAR-γ (PGC-1α), el estímulo de la biogé-

nesis mitocondrial y la capacidad oxidativa de los adipocitos, así como aumento en la expresión genética de la adiponectina.45,46

Los agonistas de PPAR-γ ejercen efectos antiinflamatorios en la NASH al hacer diana en las células de Kupffer,47,48 y ambos, PPAR-γ49 y adiponectina,26 regulan la función de las células este-lares hepáticas. En estudios de animales se ha comunicado que las TZD tienen efectos antifibróticos significativos.50-53 Aunque la reversión de la fibrosis ha dado resultados mixtos en estudios de humanos,54-56 los resultados discrepantes pueden deberse a diferencias de especie o a que los estudios clínicos han sido de una duración relativamente corta. Los ligandos específicos/más potentes de PPAR-γ pueden tener un mayor potencial de preven-ción de la lipotoxicidad de las células estelares hepáticas, una po-sibilidad que aún debe explorarse.

Impacto clínico de la disfunción

del tejido adiposo y la lipotoxicidad

La sección anterior nos ilustra el escenario para comprender el impacto clínico del exceso de ácidos grasos en una variedad de tejidos y la participación de la obesidad en la NAFLD.

Participación del exceso de FFA sobre la resistencia a la insulina del músculo esquelético en humanos El potencial de los FFA para alterar el metabolismo de la glu-cosa del músculo esquelético fue propuesto por primera vez hace más de ~50 años57 y se ha estudiado ampliamente desde entonces. El trabajo realizado en nuestro laboratorio58-61 y mu-chos otros, según revisaron Samuel y colaboradores,23 Kelley y Mandarino,62 y Boden,63 confirmó y explicó que un aumento en la concentración de FFA plasmáticos altera las señales de la insulina y causa resistencia a la hormona en el músculo esque-lético en los sujetos sanos. La resistencia a la insulina inducida por FFA en sujetos sanos sensibles a la insulina se presenta con concentraciones de FFA plasmáticos que se observan por lo ge-neral en la obesidad y la DMT2 (~600 a 700 μmol/L o ~2 veces mayor que las cifras de sujetos sensibles a la insulina, saluda-bles, delgados).61 Por otro lado, la disminución en la concentra-ción de FFA plasmáticos por el acipimox, un análogo del ácido nicotínico inhibidor de la lipólisis en el tejido hepático, mejora rápidamente la sensibilidad del músculo a la insulina.64

El aporte excesivo de ácidos grasos promueve la resistencia del músculo esquelético a la insulina, junto con un aumen-to en los lípidos intramiocelulares. Sin embargo, más que la acumulación de lípidos intramiocelulares en sí, la resistencia a la insulina del músculo esquelético se correlaciona más con la presencia de una variedad de metabolitos tóxicos derivados de los lípidos por oxidación incompleta de los ácidos grasos, como las acilcarnitinas y las acilCoA de ácidos grasos de ca-dena larga,65 las ceramidas66,67 y/o los diacilgliceroles.23,67 El tema es complicado por el hecho de que los lípidos in-tramiocelulares y ciertos diacilgliceroles intramiocelula-res están aumentados en atletas entrenados sensibles a la insulina, aunque las ceramidas tuvieron vínculo estrecho con una menor acción de la insulina en sujetos resisten-tes a la hormona con obesidad.68 Aunque hay controversia considerable en cuanto a qué metabolito es el de mayor

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 33GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

importancia para la resistencia a la insulina del músculo, los estudios muestran que los metabolitos derivados de lípidos afectan la señal de la insulina y activa las vías in-flamatorias, incluyendo ciertas isoformas de la proteína cinasa C y el factor 1κβ /nuclear κβ. También debe tenerse en mente que el músculo esquelético es el órgano blanco de las citocinas inflamatorias circulantes, como TNF-α, e IL-6, y que los macrófagos inflamatorios M1 activados, que se originan del tejido adiposo entre fibras musculares, pueden infiltrar el músculo esquelético y causar resisten-cia a la insulina en una forma similar a la que se describió antes para el tejido adiposo.69

Resistencia a la insulina del músculo esquelético en pacientes con NASHLa implicación clínica de los datos revisados es que incluso un incremento leve en la adiposidad y la cifra de FFA plas-máticos causa lipotoxicidad muscular, por lo que no debe sorprender que la resistencia a la insulina en el músculo esté bien establecida en pacientes con obesidad y NAFLD,3,54,70 e incluso en individuos sin obesidad con NASH si presentan resistencia a la insulina en el tejido adiposo.71-73 Los sujetos con obesidad sin resistencia a la insulina del tejido adiposo se comportan metabólicamente de manera similar a los delga-dos con sensibilidad casi normal a la insulina en el músculo y, por lo general, no desarrollan NAFLD.2,3,71 Ocurre un dete-rioro abrupto en la sensibilidad a la insulina muscular en pa-cientes con obesidad y NAFLD, que es proporcional al grado de la resistencia a la insulina del tejido adiposo, lo que indica un defecto primario en el tejido adiposo más que en el mús-culo esquelético.3 Sin embargo, debido a que las anormalida-des metabólicas ya se establecieron al momento de estudiar a pacientes adultos con NAFLD, aun no se define(n) el(los) defecto(s) inicial(es)/intrínsecos que llevan a la resistencia a la insulina en el músculo, el hígado y el tejido adiposo.

FFA y lipotoxicidad de las células β pancreáticas en humanosEstudios en humanos. Durante el ayuno, los ácidos grasos tienen una participación esencial como sustratos principales de energía para la función de las células β pancreáticas y las elevaciones a corto plazo en las cifras de FFA plasmáticos es-timulan la secreción de insulina en humanos. Sin embargo, el aumento crónico (24 a 72 h) en las cifras de FFA plasmáticos es lesivo, y desde que se describió por primera vez,24 la parti-cipación de la lipotoxicidad de células β pancreáticas ha sido tema de investigación. Nuestro grupo informó por primera vez en humanos que una elevación sostenida de FFA plasmá-ticos altera la secreción de insulina en sujetos delgados sin diabetes, genéticamente predispuestos a sufrir DMT2.59 La disfunción de células β pancreáticas inducida por los FFA se revierte en estos sujetos al aminorar la liberación de FFA del tejido adiposo por inhibición experimental de la lipasa sensible a hormonas con el derivado de ácido nicotínico, aci-pimox.64 Estos resultados son compatibles con observacio-nes epidemiológicas que relacionan las cifras crónicamente elevadas de FFA plasmáticos con la DMT2.75,76 Esto también

ofrece una hipótesis atractiva para explicar por qué la altera-ción de la tolerancia de la glucosa y la DMT2 en los pacientes obesos con resistencia a la insulina y NAFLD73 afectan tanto la secreción como la acción de la insulina.77

Prediabetes y DMT2 en pacientes con NAFLDAunque no se ha definido la causa de la insuficiencia de las células β pancreáticas en la DMT2, hay consenso de que la obesidad tiene relación directa con la epidemia de la diabetes en todo el mundo. La magnitud del problema se hace aparente cuando en Estados Unidos más de 33% de los adultos de 60 años de edad o mayores (~57 millones) tiene “prediabetes” (definida como una alteración de la glucosa en ayuno, de la tolerancia de glucosa, o una concentración de HbA1c plasmática entre 5.7 y 6.4%) y la diabetes mellitus afecta a ~25 millones de estadounidenses.78 Para el 2030 esa cifra rebasará los 38 millones en Estados Unidos.

La presencia de diabetes se relaciona con enfermedad he-pática más avanzada, aunque no se conocen bien los meca-nismos subyacentes.79,80 Por ejemplo, en estudios epidemio-lógicos la DMT2 se relaciona con un aumento de 2 a 4 en enfermedades hepáticas graves,81-83 cirrosis y el carcinoma hepatocelular.79,84-87 En pacientes con NAFLD, la DMT2 se relaciona con resistencia importante a la insulina por los tejidos adiposo y hepático70,73 y calificaciones peores de acti-vidad de la NAFLD y la fibrosis hepática.70,73,81,82,88-90 Sin em-bargo, no hay estudios prospectivos a largo plazo bien con-trolados sobre la historia natural de la NAFLD en la DMT2, y los cálcu los de DMT2 en la NAFLD se basan sobre todo en los antecedentes médicos o en las cifras de glucosa plasmática en ayuno o HbA1c, que son menos sensibles. Cuando se hace detección de diabetes con el uso no sólo de la glucosa plas-mática en ayuno sino también del estándar de oro de la curva de tolerancia de glucosa oral, la prediabetes (definida como alteración de la glucosa en ayuno y de la tolerancia de glucosa en ayuno) y la DMT2 es tres veces mayores en pacientes con obesidad y NAFLD en comparación con los que no padecen NAFLD.73 En fechas recientes se comunicaron tasas de pre-valencia elevadas de alteración de la tolerancia a la glucosa y DMT2 (con variación de 33 a 62%) en estudios de China,91 Ja-pón,92 y la población predominantemente europea de Austra-lia.93 La implicación clínica es que los pacientes con NAFLD pueden beneficiarse de la detección temprana de la DMT2 para permitir la intervención oportuna a fin de prevenir com-plicaciones hepáticas y las relacionadas con la diabetes.

FFA, resistencia a la insulina hepática y NASH Observaciones clínicas sobre el desarrollo de la enfermedad hepática por lipotoxicidad en humanos. Hay una estrecha relación entre el metabolismo del hígado y el tejido adiposo en humanos porque los adipocitos proveen más de 66% de los áci-dos grasos usados para la síntesis hepática de triglicéridos.94 La resistencia hepática a la insulina en sujetos delgados se induce rápidamente en forma experimental por la inyección de lípidos en solución (es decir, en 2 a 4 h),61 que afecta tanto a la glu-

34 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

coneogénesis hepática,95 como a la glucogenólisis.96 Se ha do-cumentado el aumento de la gluconeogénesis hepática en la NAFLD.97,98 Como se observó en las células β pancreáticas y el músculo,64 la disminución de las cifras de FFA plasmáticos con fármacos restablece la sensibilidad hepática a la insuli-na.99 El exceso de ácidos grasos induce resistencia hepática a la insulina, sino también altera su depuración in vitro e in vivo100-102 y en humanos.59,103,104 Esto lleva a la hiperinsulinemia usual en los estados de resistencia a la insulina y los pacientes con NAFLD.54,70,72,105,106 En la NAFLD, la disminución de la depuración de insulina es proporcional a la cantidad de grasa hepática.107 La hiperinsulinemia en el contexto del mayor flu-jo de ácidos grasos hepático, como se observa en la obesidad y en la NAFLD, estimula la actividad de la proteína 1c de unión al elemento regulador de esteroles hepático (SREBP-1c) y se vincula con una mayor lipogénesis hepática108 y la sobresecre-ción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).109 Sin embargo, debe tenerse en mente que aunque la lipogénesis aumenta en la NAFLD, contribuye menos al cúmulo total de triglicéridos hepáticos en comparación con los ácidos grasos del tejido adiposo que contribuyen con la mayor parte (~60%) de la acumulación hepática de triglicéridos en la NAFLD.108

En la Figura 3 se resumen para el clínico los trabajos bá-sicos y clínicos acerca de la historia natural de la NAFLD. El

“modelo lineal” descrito debe considerarse sólo en la repre-sentación de la complejidad del proceso, teniendo en mente que apenas una minoría de los sujetos con esteatosis presen-tará cirrosis, al menos dentro del espacio de seguimiento de los estudios actualmente disponibles.82,110-115 La resistencia a la insulina del tejido adiposo está presente en la mayoría de los pacientes con NAFLD, ya sea que tengan obesidad o no,72 en quienes el hígado se comporta como sensor metabólico del tejido adiposo disfuncional y principal diana de este esta-do lipotóxico. En nuestra experiencia, en los pacientes obesos con NAFLD hay un deterioro progresivo de las cifras de tri-glicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad en el plasma, de la resistencia a la insulina hepática y de la fibrosis hepática conforme la resistencia a la insulina del tejido adi-poso empeora.3 La obesidad, la DMT2 y el síndrome metabó-lico se caracterizan por la secreción excesiva de VLDL debido a la alta concentración de FFA en el plasma y el flujo hepático de ácidos grasos. El ensamblaje y la secreción hepáticos de VLDL se controlan por vías complejas postranscripción que regulan el metabolismo de la apolipoproteína B.116 Bajo con-diciones fisiológicas normales, la apolipoproteína B se de-grada dentro de los hepatocitos. Sin embargo, en presencia de un exceso de triglicéridos hepáticos (y en menor grado de colesterol) la secreción de apolipoproteína B aumenta de ma-

Tejido adiposoresistente a la insulina

Desarrollode esteatosis

Esteatohepatitisactiva

Esteatohepatitiscon fibrosis

Lipólisis ( FFA) AdipocinasAdiponectina

Insulina

Glucosa

Aumentode la síntesis

de triglicéridos

De metabolitoslipotóxicosderivados

de TG

Resistenciaa la insulina

Disfunciónmitocondrial

Estrés por ER

Célulade Kuppfer

Célulaestelar

hepática

Activaciónde las vías

de inflamación

Secreción de VLDL

Producciónde glucosa

C-LDL denso,pequeño

C-HDL

CETPApo-B

Figura 3. Representación esquemática de la fisiopatología de la NASH (ver el texto para los detalles).

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 35GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

nera notoria.117 En los pacientes con contenido alto de grasa en el hígado la insulina falla en la supresión de la secreción de VLDL, en contraste con una normal en los sujetos con un contenido graso bajo en el hígado (fisiológico).118 En los hu-manos, la tasa de secreción de VLDL aumenta en forma lineal con la acumulación creciente de triglicéridos intrahepáticos, pero la exportación hepática de VLDL-TG es inadecuada para normalizar el contenido de triglicéridos hepáticos en la NAFLD.119,120 La mayor secreción hepática de VLDL dismi-nuye la cifra de colesterol de lipoproteínas de alta densidad y favorece la de pequeñas moléculas densas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, la tríada usual de la NAFLD y otros estados de resistencia a la insulina. Las cifras bajas de adiponectina plasmática contribuyen a la esteatosis hepática y a la disregulación de VLDL en la NAFLD, así como a la ne-croinflamación en la NASH,117,121 debido a que la hormona es indispensable para el control de la lipogénesis hepática y un aumento de la concentración de adiponectina en plasma durante el tratamiento con TZD tiene estrecho vínculo con una mejoría metabólica e histológica del hígado.31

Es posible que los factores genéticos tengan participación significativa en la aparición de esteatosis hepática y NASH. Los genes candidatos incluyen aquellos que influyen en el estrés oxidativo, el metabolismo de triglicéridos y ácidos gra-sos, la síntesis/degradación de la matriz extracelular (es decir, fibrosis hepática), las vías de endotoxinas (es decir, TLR-4) y la producción de citocinas por los macrófagos y el tejido adiposo.122 El estudio del genoma en la NAFLD implica a un alelo de la fosfolipasa 3 semejante a la patatina (PNPLA3; rs738409). Tiene su presencia máxima en la población lati-na,123 pero también se ha encontrado en otras.124-126 No obs-tante, aún no se establece por completo la participación de la PNPLA3 en la patogenia de la NAFLD. En otro estudio se in-formó que las variantes en la codificación genética de la apo-lipoproteína C3 (APOC3) (T-455C en rs2854116 y C-482T en rs2854117) contribuyeron a grasa en el hígado y la concentra-ción de triglicéridos plasmáticos en sujetos hindúes con NA-FLD.127 Sin embargo, en una población finlandesa, aunque los portadores de la variante del alelo PNPLA3 tenían un ma-yor contenido de grasa hepática en comparación con los ho-mocigotos naturales no portadores (mediana, 11.3 vs. 4.2%), no se observó tal relación con las variantes en APOC3.128 La falta de participación de la APOC3 es compatible con los re-sultados del Dallas Heart Study.129 El grupo étnico puede cons-tituir otro aspecto importante para el desarrollo de NAFLD y NASH, pero es un factor menos común en la población latina de lo que antes se creyó. En los primeros estudios, la esteato-sis grave en sujetos latinos se vinculó también con factores de confusión que les confirieron un mayor riesgo de presentar NAFLD, como la resistencia a la insulina y la obesidad.100 No obstante, cuando se parea a los sujetos latinos y caucásicos cuidadosamente para el grado de obesidad, no hay diferencia significativa entre la intensidad de la resistencia a la insulina o la esteatohepatitis.70 Esta observación se confirmó en fecha reciente con una base de datos importante de 1 026 adultos con NASH confirmada por biopsia de la red de investigación clínica de NASH.130

La prevalencia de esteatohepatitis (NASH) en los pa-cientes con NAFLD varía, según la población y localiza-ción geográfica del estudio, pero en general se acepta que en individuos con obesidad varía de ~15% hasta una cifra tan alta como ~40% y en presencia del síndrome metabóli-co.81,87,88,90,131-136 El avance de la afección, de esteatosis a en-fermedad hepática lipotóxica y esteatohepatitis (Figura 3), se vincula con disfunción mitocondrial, estrés del retículo endoplásmico, formación de especies de oxígeno reactivas y activación de las vías inflamatorias (es decir, cinasa c-Jun N-terminal, Iκκ/factor nuclear κB, TLR4) por metabolitos tóxicos de lípidos, como los diacilgliceroles, las ceramidas y otros, que rebasaron el alcance de esta revisión.137,138 Se ha co-municado una función mitocondrial anormal en varios es-tudios con el uso de diversas técnicas en la NAFLD.98,139-142 Se han comunicado anomalías en lípidos intracelulares, como un mayor cociente de ácidos grasos saturados:insaturados, desaturasas de ácidos grasos disreguladas y fragmentación de lípidos, aumento de las cifras de colesterol intracelu-lar143-145 y la observación de que las anomalías metabólicas e histológicas tienen un vínculo estrecho con la saturación de ácidos grasos y la grasa metabólica intrahepática que la concentración total de triglicéridos. Los ácidos grasos satu-rados, como el palmitato, acumulan fácilmente metaboli-tos derivados de triglicéridos tóxicos e inducen disfunción mitocondrial, activación de la caspasa y la lipoapoptosis, en tanto los hepatocitos expuestos a los ácidos grasos no saturados acumulan triglicéridos sin daño y conducen los ácidos grasos saturados hacia cúmulos de lípidos menos tóxicos.138,143,146,147 Por lo tanto, la esteatosis hepática en sí no es deletérea (de hecho, casi todos los pacientes con es-teatosis no tienen esteatohepatitis) y no debe convertirse en el objetivo diana del tratamiento o el perfeccionamiento de fármacos. Como prueba del concepto, la disminución de la síntesis de triglicéridos en ratones diabéticos db/db alimen-tados con una dieta deficiente en metionina y colina por un oligonucleótido no codificante para la acilcoenzima A/diacilglicerol aciltransferasa 2 (la enzima final que cataliza la síntesis de triglicéridos) disminuye la esteatosis hepáti-ca, pero exacerba el estrés oxidativo, la lesión hepática y la fibrosis.137 Por otro lado, la inhibición de la secreción de VLDL en ratones que carecen de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MttpΔ/Δ) promueve la esteato-sis hepática pero no desencadena la activación de Iκκ/fac-tor nuclear κB, la resistencia a la insulina o la necroinflama-ción.148 En concordancia con esta observación, los pacientes con hipolipoproteinemia β familiar presentan esteatosis he-pática grave por un defecto genético en el ensamblaje de la apolipoproteína B que altera la secreción de triglicéridos de VLDL hepáticos, pero mantiene la sensibilidad normal a la insulina.149 No obstante, hay un vínculo entre la magnitud de la acumulación hepática de triglicéridos y la disfunción mitocondrial inducida por la lipotoxicidad en la NAFLD. Por ejemplo, la combinación de elevación crónica de las concentraciones de FFA plasmáticos e insulina causa una esteatosis hepática y una disfunción mitocondrial más gra-ves que cualquier factor solo in vivo,150 y posiblemente tenga

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una participación similar en humanos.151 En pacientes obe-sos de edad madura con DMT2 estatificados con base en el contenido de triglicéridos hepáticos medido por imágenes de resonancia magnética y espectroscopia (RMS), la esteato-hepatitis empeora conforme aumenta la grasa hepática, de lo normal a cifras entre ~20 y ~30% sin daño adicional más allá de este grado de acumulación de triglicéridos.152

Por último, otros mecanismos además de la lipotoxici-dad, o la superposición como participantes paralelos, tie-nen participación en el desarrollo de la esteatohepatitis en la NASH y activar la inflamación y el estrés del ER,153 in-cluyendo un amplio espectro de señales que van desde la microbiota intestinal disfuncional153 hasta un aumento de la concentración de colesterol libre en los hepatocitos.154,155

Todos deben tener en mente y señalar la complejidad y los retos de cualquier hipótesis de trabajo provista para explicar la patogenia de NAFLD/NASH.

Se cree que el desarrollo de fibrosis grave ocurre en ~5 a 10% de los pacientes con NASH, y la fibrosis avanzada en el momento basal es un rasgo histológico prominente del avance de la enfermedad.89,135,136,156 Este hallazgo se confir-mó en dos estudios observacionales a largo plazo con siete a 12 años de seguimiento.115,157 El desarrollo de la cirrosis (Figura 3) depende de mecanismos poco comprendidos que involucran la interrelación de hepatocitos lipoapoptó-ticos, células de Kuppfer y células hepáticas estelares acti-vadas.137,158 La obesidad es un factor de riesgo importante para la cirrosis.88,89,136,156,159,160 Las células estelares hepáticas in vitro son susceptibles al palmitato y otros ácidos grasos de cadena larga.161,162 Los estudios metabólicos recientes en pacientes con NAFLD sugieren que la fibrosis hepática co-

rrelaciona con resistencia del tejido adiposo a la insulina,3 lo que respalda el vínculo entre la obesidad y la fibrosis y el hacer del tejido adiposo un objetivo potencial para la pre-vención del avance de la enfermedad.

Enfermedad cardiovascular en la NAFLD Hay interés significativo por la comprensión de la par-ticipación de la NAFLD y la NASH en el desarrollo de la ECV.153,163,164 La relación de la NAFLD con el síndrome metabólico y la DMT2 llevó a la conexión entre el hígado graso y el desarrollo de ECV.165-167 En los estudios epide-miológicos se informa que los pacientes con elevación de la concentración de aminotransferasas plasmáticas tienen una mayor calificación de riesgo de Framingham y/o nú-mero de eventos cardiovasculares (CV) en comparación con aquellos con cifras normales.168-171 Como se resume en la Figura 4, hay numerosos mecanismos que aceleran la ateroesclerosis y la ECV en pacientes con NAFLD. Se sabe que los individuos con NAFLD se caracterizan por una fun-ción endotelial anormal.132 El aumento de ácidos grasos al-tera las señales de insulina en las células endoteliales y la producción de óxido nítrico en una forma dependiente a la dosis, por activación del inhibidor de la vía de κB cinasa β/ factor nuclear κB,173 y la elevación de FFA plasmáticos inducida experimentalmente en humanos altera la función endotelial.174,175 Ocurre una mayor gluconeogénesis hepáti-ca en la NAFLD,97,98 y la resistencia a la insulina hepática se vincula con una mayor secreción de insulina para mante-ner la tasa normal de producción de glucosa hepática y la glucosa plasmática en ayuno.3,54,76,92,93,106 Se cree que esta de-manda crónica sobre las células β pancreáticas es un factor

Depuraciónde insulina

Resistenciaa la insulina

Producciónde glucosa

Citocinas(inflamación

sistémica)

Cardiopatía:Generación de ATPLipotoxicidadIsquemiaDisfunción diastólica

Hiperinsulinemia Diabetes tipo 2 AterogénesisDisfunciónmiocárdica

Enfermedad cardiovascular

NAFLD

TG/ C-HDL ApoB

Figura 4. Factores de riesgo de CV que coexisten en pacientes con NAFLD (ver el texto para los detalles).

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 37GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

predisponente para la aparición de DMT2 en sujetos con predisposición genética.77 La resistencia a la insulina hepá-tica y la esteatosis con frecuencia preceden a la aparición de DMT2.76 La esteatosis hepática es un factor de riesgo in-dependiente de elevación de la proteína C reactiva y tiene factor aditivo con la obesidad y el síndrome metabólico en el desarrollo de inflamación sistémica.176 Como se discutió antes, la hiperinsulinemia por mayor secreción y menor de-puración de la hormona se correlaciona con la gravedad de la esteatosis hepática3,107,152 y las cifras de insulina plasmá-tica crónicamente elevadas promueven la aterogénesis. La hiperglucemia es un factor establecido de ECV, al igual que la dislipidemia aterogénica en la NAFLD impulsada por la sobresecreción de VLDL, como se discutió antes. Una ma-yor acumulación de triglicéridos en el miocardio se observa en la obesidad y DMT2177 y se relaciona con resistencia a la insulina en el miocardio, alteración del metabolismo ener-gético ventricular y disfunción coronaria.178,179 El contenido de triglicéridos hepáticos se correlaciona inversamente con la captación y el metabolismo de glucosa por el miocardio, según se determina por tomografía de emisión de positro-nes como el cociente de fosfocreatina/trifosfato de adeno-sina.180 Hay una correlación estrecha entre la NAFLD, la es-teatosis miocárdica y la disfunción diastólica temprana.181 Los tratamientos que mitigan la esteatosis hepática tienen efectos benéficos sobre la función del miocardio. La piogli-tazona alivia la esteatosis hepática y miocárdica,182 aunque el mejoramiento de la función cardiaca por las TZD involu-cra mecanismos más allá de la acumulación miocárdica de metabolitos tóxicos derivados de triglicéridos.183

Aún no se define si la NAFLD y la ECV tienen relación mecánica o meramente un vínculo dentro de un estado de lipotoxicidad. Desde el punto de vista conceptual, los estu-dios que intentan relacionar a la ECV con la NAFLD se di-

viden en tres categorías principales: (1) pequeños estudios longitudinales acerca de la historia natural de la NAFLD donde se comparan resultados con la población general o sujetos sin NAFLD,82,112,171,184-186 (2) estudios transversales de medición de la carga aterosclerótica en pacientes con NAFLD (Cuadro 1), y (3) estudios epidemiológicos sobre la prevalencia de eventos CV en pacientes con y sin NAFLD (Cuadro 1). Casi todos estos estudios son débiles porque el diagnóstico de hígado graso se basó en las cifras de amino-transferasas hepáticas o la ultrasonografía, ambas pruebas son insensibles para el diagnóstico de NAFLD. En algunos estudios los pacientes con NAFLD carecieron de contro-les apropiados o el vínculo positivo con la ECV desapare-ció después de ajustar los factores de riesgo tradicionales. La interpretación de la participación con la NAFLD también representa un reto en esos pacientes que ya tienen caracte-rísticas de riesgo peores de CV en comparación con los con-troles sin NAFLD, incluso después del ajuste para análisis estadístico.

Tomando en cuenta las limitaciones precedentes, hay al-gún indicio de que la NAFLD conlleva un mayor riesgo de ECV. Por ejemplo, Matteoni y colaboradores185 fueron de los primeros en comunicar un aumento de eventos CV en un grupo de 132 pacientes con NASH demostrada por biopsia vigilados durante 18 años. La enfermedad arterial coronaria fue la segunda causa de mortalidad después de las neopla-sias, si bien el número de eventos fue bastante pequeño (11 en total). Dam-Larsen y colaboradores186 llegaron a una con-clusión similar en un grupo de 417 pacientes con NAFLD vi-gilados por hasta 20.4 años, donde las principales causas de muerte fueron ECV y cáncer. En otro estudio de 420 pacien-tes de Minnesota, la mortalidad total y la relacionada con el hígado después de 7.6 años fue significativamente mayor en sujetos con NAFLD en comparación con la población gene-

Cuadro 1. Estudios de valoración de la carga CV en pacientes con y sin NAFLD

Autor (año)Método usado para

el diagnóstico de NAFLDCriterio principal

de valoración¿Aumento del riesgo de ECV? (después del ajuste de factores de confusión)a

Villanova y colaboradores (2005) Biopsia hepática Función Endotelialb Sí

Bea y colaboradores (2005) US hepático US de CIMT/carótida No

Volzke y colaboradores (2005) US hepático CIMT No

Targher y colaboradores (2005) US hepático Evento CV Sí

Targher y colaboradores (2006) Biopsia hepática CIMT Sí

Mirbagheri y colaboradores (2007) US hepático Angiografía coronaria Sí

Hamaguchi y colaboradores (2007) US hepático Eventos CV Sí

Schindhelm y colaboradores (2007) ALT Eventos CV Sí

McKimmie y colaboradores (2008)c CT CIMT No

Fracanzani y colaboradores (2008) US o biopsia hepáticos CIMT Sí

Goessling y colaboradores (2008) AST, ALT Eventos CV No

Haring y colaboradores (2009) US Eventos CV Si

Poanta y colaboradores (2011)c US CIMT No

ALT, aminotransferasa de alanina; AST, aminotransferasa de aspartato; TC, tomografía computada; US, ultrasonografía.aRiesgo de ECV después del ajuste de los factores de riesgo usuales (edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, DMT2, síndrome

metabólico, otros).bMedido por la vasodilatación mediada por el flujo de la arteria humeral.cTodos los pacientes tenían DMT2.

38 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

ral, donde la coronariopatía fue de las principales causas de muerte.112 Los informes recientes coinciden con la observa-ción de que la NFLD aumenta el riesgo de ECV.184,187

En estudios transversales se comparan a pacientes con NAFLD y controles sanos con el uso de marcadores subro-gados de ECV. En un estudio por Villanova y colaborado-res.188 se mostró vínculo entre la disfunción endotelial y el hígado graso, determinado por la vasodilatación mediada por el flujo de la arteria humeral, un marcador de la ate-rosclerosis temprana, en 52 pacientes con NAFLD (39 con NASH demostrada por biopsia) en comparación con pa-cientes sin NAFLD. Se informan resultados mixtos en es-tudios con uso de la medición del grosor de la íntima de la carótida (CIMT) como un índice de la carga aterosclerótica (Cuadro 1). Si bien algunos estudios mostraron un aumen-to significativo de la aterosclerosis,166,189-191 en varios otros el vínculo de NAFLD con ECV no se mantuvo cuando se hizo el ajuste de los factores de riesgo usuales de CV.166,189,192,193 Dos estudios en pacientes con DMT2 señalaron resultados negativos del vínculo de CIMT con el aumento de ECV en la NAFLD.192,193

El riesgo de eventos CV en la NAFLD es mayor que en la población general (Cuadro 1). En un estudio se informó que de 2 103 pacientes con DMT2, ocurrieron más casos de cardiopa-tía coronaria no mortal a cinco años, evento vascular cerebral isquémico y la muerte CV en los afectados por NAFLD que en aquellos sin hígado graso, determinado por ultrasonografía.194 El ajuste para los factores de riesgo CV usuales atenuó el vín-culo pero no lo abolió por completo. En varios estudios se han usado las aminotransferasas plasmáticas como marcadores subrogados de la NAFLD.169-171,195 En un estudio transversal, Ioannou y colaboradores170 encontraron una correlación en-tre la cifra elevación de la alanina aminotransferasa y el riesgo de coronariopatía a 10 años, calculado por la calificación del riesgo de Framingham, con un umbral para aumento del ries-go CV con una cifra de la alanina aminotransferasa plasmática mayor de 43 UI/L en hombres y 30 UI/L en mujeres. En 1 439 pacientes del estudio Hoorn,195 el valor predictivo de elevación de la cifra de la alanina aminotransferasa para la cardiopatía coronaria persistió en forma independiente de la presencia del síndrome metabólico u otros factores de riesgo usuales. En el estudio de Framingham del corazón en la descendencia,169 el desarrollo de síndrome metabólico y diabetes tuvo relación con la presencia de una cifra elevada de la ALT durante un periodo de seguimiento de 20 años. Sin embargo, aunque la ECV au-mentó en modelos que se ajustaron para edad/sexo en pacien-tes con NAFLD, este vinculo no fue significativo en los modelos con ajuste de variables múltiples que incluyeron los factores de riesgo CV usuales.

En resumen, la controversia acerca de la ECV en la NAFLD se centra en si la esteatosis hepática en sí (o es-teatohepatitis) confiere un riesgo CV mayor que el cúmulo de factores de riesgo metabólicos deletéreos característico de esta población. Las pruebas actuales han sido inconstan-tes debido a varios factores que incluyen diagnóstico ina-decuado de NAFLD (por lo general sin recurrir a MRS o

biopsia hepática, sino a cifras de aminotransferasas o ultra-sonografía), ajuste inadecuado de factores de confusión, seguimiento a corto plazo, uso frecuente de puntos termi-nales subrogados de ECV (es decir, disfunción endotelial, CIMT) y pocos eventos CV, cuando se usaron como punto terminal primario. Así, aunque los factores metabólicos y clínicos pudieran respaldar la noción de que la NAFLD con-lleva un mayor riesgo de ECV, se requieren estudios pros-pectivos mayores y a largo plazo para establecer por comple-to la naturaleza de este vínculo.

Tratamiento de la enfermedad hepática

lipotóxica (NASH)

Cambios en el estilo de vidaEstá establecido que cambios en el estilo de vida que comlle-van la disminución del peso aminoran la ECV196 y retrasan la aparición de DMT2.197 Sin embargo, aún no se cuenta con estudios grandes a largo plazo de la NAFLD, por lo que la intervención más eficaz en el estilo de vida sigue sin defi-nirse, porque los estudios en general han sido pequeños y no controlados, e incluyeron alimentaciones y programas de ejercicio diversos.198-201

La disminución de peso mejora las cifras de aminotrans-ferasas hepáticas y la esteatosis hepática cuando es medida por ultrasonografía o RME en proporción con el grado total de pérdida de peso, pero pocos estudios han usado histolo-gía para valorar la respuesta. El orlistat favorece la disminu-ción de peso, pero no mejora la respuesta histológica.202,203 La disminución de peso ≥ 9%, ya sea asistida por el uso de orlistat o no, mejora la esteatosis hepática y la necroinfla-mación.203 Promrat y colaboradores204 distribuyeron en for-ma aleatoria a 31 sujetos con obesidad para intervención en el estilo de vida durante 48 semanas (200 min de actividad física moderada a la semana) contra el asesoramiento ali-mentario estándar solo. El grupo de cambio del estilo de vida disminuyó 9.3% de peso, en comparación de 0.2% en el de asesoramiento alimentario. Los participantes que dis-minuyeron ≥ 7% en comparación con los de < 7% tuvieron mejoría significativa en la esteatosis, la inflamación lobular y las lesiones abombadas, aunque la fibrosis no cambió.

En un número de estudios con RME (no de histología hepática) como criterio de valoración primario, tanto la die-ta sola,205-208 como en combinación con ejercicio,207,209-212 disminuyó la esteatosis hepática del orden de ~40% (varia-ción, 20 a 81%). La disminución de la esteatosis fue pro-porcional a la intensidad de la intervención en el estilo de vida, pero no se determinó su impacto sobre otros aspectos de la histología hepática. En el único estudio de uso de RME hepática y biopsias de hígado para valorar la respuesta al tra-tamiento en pacientes con NASH,54 la dieta más pioglitazona llevó a una disminución de 52% en la esteatosis hepática me-dida por MRS y un decremento significativo de una media de ~50% en la esteatosis, necrosis lobular e inflamación en la ima-gen de histología. El que esto pueda aplicarse a los estudios en el estilo de vida aún no termina por definirse.

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 39GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Aunque la disminución de la grasa hepática por lo gene-ral requiere una disminución de peso corporal total míni-mo de ~5%, un decremento de ~3% conlleva disminución significativa de la esteatosis hepática.207-209-211 Esto ocurre porque la disminución de los triglicéridos hepáticos de-pende no sólo de la magnitud del decremento de peso, sino también de la composición de la alimentación y la inten-sidad de la actividad física prescrita. Las dietas, tanto baja en hidratos de carbono208, 213-215 como baja en grasas satura-das206 disminuyen la esteatosis hepática. Ambos abordajes fueron eficaces en un estudio de seis meses en 170 pacientes con NAFLD.206 Se comunicó que el ejercicio moderado dos a tres veces a la semana (sin modificación alimentaria o un cambio en el peso corporal) disminuyó la esteatosis hepáti-ca en la NAFLD durante un periodo de 6 a 12 semanas.217,218

Puesto que es difícil lograr la disminución de peso y toda-vía más mantenerla, una alternativa válida es la cirugía bariá-trica.200, 219-221 Tanto la derivación gastroyeyunal en Y de Roux como la banda gástrica ajustable por laparoscopia han brin-dado mejoría notoria de los trastornos comórbidos (diabetes, hipertensión y dislipidemia) así como de la histología hepática, como disminución de la esteatosis, necroinflamación y abom-bamiento. Los cambios en la fibrosis han sido inconstantes, en donde algún estudio informa del avance de la fibrosis después de la cirugía bariátrica.222,223 Los procedimientos con un com-ponente de absorción deficiente, como la derivación gastroye-yunal en Y de Roux, disminuyen de peso y tienen beneficios metabólicos mayores que con la banda gástrica ajustable por laparoscopia, aunque la popularidad de las últimas ha aumen-tado porque son menos agresivas. Se desconoce el mejor abor-daje de cirugía bariátrica para la NAFLD, porque no hay estu-dios comparativos aleatorios controlados (EAC) prospectivos entre ambos procedimientos. Es más, los resultados de los estudios disponibles en la actualidad deben interpretarse con precaución, porque por lo general son retrospectivos, limita-dos por sesgos en la selección de pacientes, mal estandarizados en términos de procedimientos alimentarios prequirúrgicos/posquirúrgicos y con falta de pruebas metabólicas sólidas.

En resumen, los cambios en la dieta (con o sin ejercicio) mejoran la esteatosis hepática y las características metabó-licas de los pacientes con NAFLD. En estudios a corto pla-zo, una disminución de peso de ~5% constituyen el umbral mínimo para disminuir la acumulación de triglicéridos, en tanto una disminución de peso de 7 a 10% parece necesa-ria para aminorar la necroinflamación. Aún no se define la intervención más eficaz del estilo de vida o quirúrgica para modificar la historia natural de la NASH. Esto sugiere llevar a cabo un estudio controlado multicéntrico a largo plazo que compare los diferentes cambios del estilo de vida y abor-dajes quirúrgicos en esta población.

Intervenciones farmacológicas en la NASHSe han estudiado muchos agentes con resultados desalentado-res en el tratamiento de la NASH, y sólo la vitamina E y la pio-glitazona brindaron promesa terapéutica significativa para los pacientes con NASH.80,160,201,224

Vitamina EEl mecanismo de acción de la vitamina E en pacientes con NASH aún no se conoce, pero se cree que tiene relación con el alivio del estrés oxidativo intracelular. Los primeros estudios preliminares mostraron resultados mixtos en la histología hepática,225-227 pero su eficacia en los adultos se mostró en un EAC de dos años en 247 sujetos con NASH.56 Por motivos poco claros, los resultados en niños y adoles-centes de ocho a 17 años de edad, en su lugar, han sido algo desalentadores cuando recibieron vitamina E o metformi-na.228 Ninguno de ellos fue superior al placebo en términos de disminución de la cifra de aminotransferasa de alanina plasmática ≤ 40 U/L o ≤ 50% respecto de la cifra basal. Este punto terminal primario se alcanzó con vitamina E en sólo 25.9% de los pacientes, en comparación con 15.8% de quie-nes recibieron metformina y 17.2% de los que recibieron pla-cebo. En el subgrupo de niños que se sometió a biopsias de hígado, antes y después del tratamiento, la vitamina E y la metformina no tuvieron efectos significativos sobre los pa-rámetros individuales de la esteatosis, fibrosis e inflamación lobular. Sin embargo, la vitamina E disminuyó de manera significativa los cambios globulares hepatocelulares (44 vs. 21% del placebo; P = .02), que junto con la tendencia a la disminución en la esteatosis mejoraron la calificación de actividad total de la NAFLD y la tasa de resolución de la NASH (58 vs. 28% placebo; P = .006). Es digno de mención que la metformina también mejoró el abombamiento he-patocelular en el mismo grado que la vitamina E (44 vs. 21% placebo; P =.02) sin mejoría en otro parámetro his-tológico, lo que hace preguntar el significado del cambio globular del hepatocito en el contexto de otros parámetros histológicos que no cambiaron. Desde el punto de vista te-rapéutico la vitamina E es atractiva porque posiblemente actúa en vías intracelulares diferentes a las de los sensibi-lizadores a la insulina y ofrece una oportunidad para el tratamiento combinado en la NASH.

MetforminaLa mejora de la resistencia a la insulina por la metformina ocurren a nivel hepático y, en menor grado, en el músculo esquelético.229,230 Después de más de 50 años sigue sin com-prenderse del todo su mecanismo exacto de acción, pero parece relacionarse con la activación de la cinasa de proteí-na activada por el monofosfato de adenosina hepático, un regulador maestro del metabolismo hepático de la glucosa y los lípidos. Como se revisó en otro artículo,80,160,201,224,231 los primeros estudios no controlados indicaron un beneficio por su uso en la NASH. En estudios aleatorios abiertos de 12 meses ocurrió respuesta histológica en algunos pacientes y la metformina fue superior a la vitamina E (800 UI/día) o la dieta sola,227 o en comparación con la imagen basal.232 Sin embargo, la interpretación de estos estudios es difícil por la disminución de peso vinculada con el uso de met-formina.227,232 La metformina no mejoró la sensibilidad a la insulina o la histología hepática en los estudios más recien-tes,201,224 incluidos tres EAC.228,233,234 De manera similar, la metformina junto con la rosiglitazona en el tratamiento de

40 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

los pacientes con NASH no ofreció ventaja sobre la mono-terapia con TZD.134,234,235 En resumen, aunque se considera que la metformina es el tratamiento ideal de la DMT2, es poco probable que mejore de manera significativa la histo-logía hepática en la NASH.

TZD en NASHEl principal objetivo de las TZD en el ámbito molecular es el PPAR-γ en el tejido adiposo.45,46,69 En el ámbito clínico esto se traduce en un amplio espectro de efectos metabó-licos y antiinflamatorios. Disminuyen la inflamación sub-clínica, mejoran las señales de insulina del tejido adiposo y el hepático, y la acción de la insulina, y colectivamente existe mejoría en la histología hepática en los pacientes con NASH.201,224 Sin embargo, no se conoce por completo su me-canismo exacto de acción. Por ejemplo, a pesar de efectos metabólicos similares, la mayor eficacia aparente de la pio-glitazona en EAC de pacientes con NASH54-56 con respecto a la rosiglitazona (restringida en el 2010 por un potencial aumento en ECV),134,236 todavía es un enigma.

El primer EAC de una TZD en la NASH se centró en pacientes con prediabetes o DMT2 (se incluyeron en cada grupo porcentajes similares de ambas categorías).54 La pio-glitazona alivió de manera significativa la resistencia a la in-sulina en el tejido adiposo, hígado y músculo. La esteatosis hepática disminuyó por ~50% y la necroinflamación mejoró en 85% de los sujetos tratados con pioglitazona, en compa-ración con 38% de los que recibieron placebo (P = .001). La calificación de actividad de NAFLD mejoró en 73 vs. 24% (P < .001). Con el uso del criterio principal de valoración de la Red de Investigación Clínica,56 se observó respuesta a la pioglitazona en 60 vs. 19% de quienes recibieron placebo (P < .001) en pacientes con cambios de globulación morfo-lógica basal.237 Esta tasa de respuesta fue algo mayor que el 48 vs. 25% (P =.003) de la tasa de respuesta comunicada en PIVENS56 (ver el siguiente texto). Además de un estado dife-rente de la diabetes en comparación con PIVENS (donde se excluyeron), la discrepancia aparente entre los experimentos puede ser atribuible a diferencias en el grupo de estudio y su diseño (más sujetos latinos, duración más breve del trata-miento [6 vs. 24 meses] y mayores dosis de pioglitazona [45 vs. 30 mg/día]) en el estudio de Belfort y colaboradores54,237 el restablecimiento de la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo30 y aumento en la cifra de adiponectina plasmáti-ca31 fueron factores importantes en la determinación de la respuesta al tratamiento con TZD.

Se han realizado dos EAC con pioglitazona en pacientes sin diabetes con NASH. Aithal y colaboradores55 trataron a 74 pacientes con pioglitazona 30 mg/día o placebo durante 12 meses. En comparación con placebo sólo la lesión hepa-tocelular y la fibrosis mejoraron, no así la esteatosis. Más recientemente, en el estudio PIVENS se distribuyó en forma aleatoria a 247 pacientes para su tratamiento con vitamina E (800 UI/día), pioglitazona 30 mg/día, o placebo.56 El cri-terio principal de valoración (mejora histológica ≥ 2 grados en la calificación de actividad de la NAFLD, con al menos un punto de mejoría en el abombamiento hepatocelular y

un punto en la inflamación lobular o la esteatosis, sin in-cremento en la calificación de fibrosis) se alcanzó por 43, 34 y 18% de los pacientes tratados con vitamina E, pioglita-zona o placebo, respectivamente (significativos con P =.04 contra placebo sólo para la vitamina E). Sin embargo, dos factores afectaron el resultado de la pioglitazona en el aná-lisis estadístico: (1) los pacientes que no tuvieron abomba-miento en el momento basal, un componente del resultado histológico primario, se consideraron sin respuesta, y más personas en el grupo de pioglitazona con respecto del gru-po de vitamina E carecieron de abombamiento al ingreso al estudio (28 vs. 18%) y (2) los pacientes a quienes no se hizo una segunda biopsia también se consideraron sin respuesta. Nuevamente, más pacientes en el grupo de pioglitazona no contaban con una segunda biopsia hepática (13 [70/80] vs. sólo 5% [80/84] en el grupo de vitamina E). Si sólo se inclu-yesen los sujetos con cambios globulares basales en la res-puesta al tratamiento, ambos resultarían eficaces, con 52, 47 y 23% que alcanzaron el criterio principal de valoración para la vitamina E (P < .001 vs. placebo), pioglitazona (P = .002 vs. placebo) y placebo, respectivamente. Ambos agentes disminuyeron la esteatosis hepática (P = .005 para la vita-mina E, y P < .001 para la pioglitazona) y la inflamación lo-bular (P = .02 para la vitamina E, y P = .004 para la pioglita-zona), pero no modificaron la fibrosis. Ocurrió resolución de la NASH en 36% de los pacientes tratados con vitamina E (P = .05 vs. placebo), 47% de los tratados con pioglitazona (P = .001 vs. placebo), y 21% de los que recibieron placebo, respectivamente.

Ha habido controversia considerable acerca de la seguri-dad a largo plazo de las TZD con respecto a la insuficiencia cardiaca congestiva, ECV, pérdida ósea y el cáncer cervicou-terino. En un metaanálisis de 19 estudios que incluyó un total de 16 390 pacientes con DMT2, el tratamiento con pioglitazona se relacionó con disminución significativa de 18% en el resultado primario de muerte, infarto miocárdico o evento vascular cerebral (P = .005).238 Sin embargo, hubo una mayor tasa de insuficiencia cardiaca congestiva con la pioglitazona vs. pacientes no tratados con TZD (2.3 vs. 1.8%; P = .002). Las TZD causan pérdida ósea y una mayor inci-dencia de fracturas en extremidades en las mujeres (es de-cir, rosiglitazona en el estudio ADOPT239 y pioglitazona en el PROACTIVE). Se ha sugerido recientemente que la pio-glitazona aumenta el riesgo de cáncer vesical y el fármaco se discontinuó en Francia y Alemania. Después del ajuste para edad, sexo, uso de tabaco y otros factores de riesgo, un estudio francés sugirió que había un incremento signifi-cativo del cáncer vesical (cociente de riesgo 1.22; intervalo de confianza de 95%, 1.03 a 1.43), en particular en sujetos masculinos y después de dosis acumulativas > 28 g.240 En un análisis preliminar de cinco años en proceso de un estu-dio epidemiológico de 10 años, se observó un aumento del riesgo de cáncer vesical en los pacientes expuestos durante > 24 meses (cociente de riesgo, 1.4; intervalo de confianza de 95%, 1.03 a 2.0).241 En la Food and Drug Administration se recomienda no usar pioglitazona en pacientes con cáncer vesical activo, y utilizarla con precaución en aquellos con

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 41GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

antecedentes de cáncer vesical, hasta que se disponga de da-tos más definitivos.

Los estudios futuros cerrarán la brecha acerca de la se-guridad y la eficacia de la vitamina E y la pioglitazona en grupos especiales, como algunas minorías étnicas (p. ej., la población latina) y en pacientes con DMT2. Los RCT en proceso con biopsia hepática a los 18 meses y un seguimien-to adicional con esquema abierto durante hasta tres años de nuestro grupo se dedican a la participación de la dieta más pioglitazona (45 mg/día) contra dieta más placebo en un grupo predominantemente latino con prediabetes o DMT2 (www.clinicaltrials.org; NTC00994682). En otro estudio a largo plazo exclusivamente en pacientes con DMT2 y NASH se comparan los efectos de la vitamina E y la pioglitazona combinadas (45 mg/día) contra la vitamina E sola y la pio-glitazona más placebo contra placebo/placebo en pacientes del sistema de la Veterans Administration (www.clinicaltrials.org; NCT01002547).

Tratamiento de los pacientes con DMT2 y NAFLD y la participación emergente de los análogos de GLP-1La pioglitazona mejora las características metabólicas de los pacientes sin diabetes con NAFLD55,56 y disminuye el riesgo del avance de prediabetes a DMT2.242 Sin embargo, el bene-ficio histológico en los pacientes con prediabetes, DMT2 y NASH proviene sólo de un EAC de seis meses.54 Muchas in-terrogantes persisten, como su mecanismo de acción espe-cífico, qué pacientes tienen más probabilidad de responder, así como su eficacia y seguridad a largo plazo. Debido a que la pioglitazona está aprobada por la Food and Drug Adminis-tration sólo para uso en pacientes con DMT2, en la actuali-dad debe reservarse sólo para pacientes con DMT2 y NASH. La vitamina E (800 UI diarias) puede ser el tratamiento inicial para los pacientes con NASH sin DMT2. También se observa disminución de esteatosis después de un mejor control de la glucemia con insulina de acción prolongada al acostarse o inyecciones múltiples de insulina al día,243 así como cuando la insulina se combina con metformina244,245 o pioglitazona182 en los pacientes con DMT2 y NAFLD.

Los agentes farmacológicos que aumentan la secreción del péptido 1 similar al glucagón se usan en el tratamien-to de la DMT2. La exendina-4 disminuye la concentración de aminotransferasas hepáticas, la resistencia a la insuli-na y la acumulación de triglicéridos en los ratones.246 Los análogos del péptido 1 similar a glucagón aumentan la fosforilación de la cinasa 1 dependiente del 3-fosfoinosi-tido, AKT y la cinasa de proteína C zeta en células HepG2 y HuH7247 y mejorar la macroautofagia y la autofagia me-diada por cininas de los hepatocitos, y el estrés del retículo endoplásmico.248 Se han comunicado receptores del pép-tido 1 similar al glucagón en hepatocitos humanos.247,249 En concordancia con estos datos, la exenatida mejora la expresión hepática de PPAR-γ/PPAR-α y la fosforilación de Akt y la cinasa de proteína activa por el monofosfato de adenosina en hepatocitos obtenidos de pacientes con NASH.249 La exenatida250,251 y la liraglutida252 brindaron efectos benéficos en sujetos con NAFLD, pero los estudios

han sido pequeños o sin controles, y no se revisó la histo-logía hepática. Tampoco se sabe si el beneficio se atribuye a un mejor control de la glucemia, a la disminución del peso, o a un efecto directo de la activación de la señal del péptido 1 similar al glucagón. En nuestras manos seis me-ses de tratamiento con exenatida en sujetos DMT2 com-parado con controles disminuyeron la esteatosis hepática medida por RME, sin cambios significativos en el control de la glucemia o el peso, lo que sugiere un efecto intrínseco del fármaco en el ámbito hepático.253

Direcciones futuras

Es posible que se mejore la atención de los pacientes al tener un entendimiento y detección entre los clínicos respecto del estrecho vínculo entre la lipotoxicidad inducida por la obesi-dad y NAFLD, DMT2 y ECV. Como se sugirió antes,254 ayuda-ría al clínico llamar a este trastorno “hepatopatía lipotóxica”, en relación con la naturaleza de la enfermedad, y mucho más descriptivo que “esteatohepatitis no alcohólica” (NASH). Los trabajos futuros necesitan ahondar nuestra comprensión de la interrelación entre hígado y tejido adiposo (incluida la gra-sa subcutánea y visceral) y en cómo modifica la historia na-tural de la enfermedad. El diagnóstico sigue siendo un reto, pero las técnicas de imagen han mejorado y se espera que los nuevos biomarcadores plasmáticos se pongan a disposición en un futuro cercano. El descubrimiento de las determinantes genéticas de la NAFLD en combinación con mejores caracte-rísticas metabólicas (es decir, por proteómica o metabolómi-ca) permitirán una clasificación precisa de la enfermedad por etapas y la predicción del pronóstico a largo plazo, así como también un tratamiento selectivo. Los tratamientos que me-joran al hígado de la lipotoxicidad al restablecer la sensibi-lidad a la insulina del tejido adiposo (p. ej., disminución de peso significativa, ejercicio y/o TZD) o revertir la inflamación intracelular y el estrés oxidativo (es decir, vitamina E, TZD) deben continuar estudiándose para determinar su seguridad y eficacia a largo plazo. En resumen, conforme el campo sigue avanzando el clínico debe mantenerse alerta acerca de la par-ticipación de la obesidad y la lipotoxicidad en la patogenia de la enfermedad y ofrecer un abordaje terapéutico integrado para estos pacientes.

Material complementario

Nota: para el acceso al material complementario que acompa-ña a este artículo visite la versión en línea de Gastroenterology en www.gastrojournal.org, y en doi:10.1053/j.gastro.2012.01.005.

Referencias

1. Stommel M, Schoenborn C. Variations in BMI and prevalence of health risks in diverse racial and ethnic populations. Obesity 2010;18:1821–1826.

2. Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification andcharac-terization of metabolically benign obesity in humans. ArchIntern Med 2008;168:1609–1616.

3. Lomonaco R, Ortiz-Lopez C, Orsak B, et al. Effect of adiposetis-sue insulin resistance on metabolic parameters and liver histolo-gyin obese patients with NAFLD. Hepatology 2011 Dec 20[Epub ahead of print].

42 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

4. Freedman D. Obesity - United States, 1988-2008. MMWR Sur-veillSumm 2011;60(Suppl):73–77.

5. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, et al. Prevalence and trends in-obesity among US adults, 1999-2008. JAMA 2010;303:235–241.

6. Swinburn B, Sacks G, Hall K, et al. The global obesity pandemic:shaped by global drivers and local environments. Lan-cet 2011;378:804–814.

7. Peeters A, Barendregt J, Willekens F, et al. Obesity in adulthoo-dand its consequences for life expectancy: a life-table analysis.Ann Intern Med 2003;138:1138–1145.

8. Cusi K, Ocampo GL. Unmet needs in hispanic/latino patientswith type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2011;124:S2–S9.

9. Levine JA. Poverty and obesity in the U.S. Diabetes 2011;60: 2667–2668.

10. Cusi K. The role of adipose tissue and lipotoxicity in the pathoge-nesis of type 2 diabetes. Curr Diab Rep 2010;10:306–315.

11. Hamilton M, Hamilton D, Zderic T. Role of low energy expenditure and sitting in obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Diabetes 2007;45:2655–2667.

12. Boudreau DM, Malone DC, Raebel MA, et al. Health care utiliza-tion and costs by metabolic syndrome risk factors. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:305–314.

13. Cawley J, Meyerhoefer C. The medical care costs of obesity: an instrumental variables approach. NBER working paper no. 16467. Available at: http://www.nber.org/papers/ w16467. Accessed April 4, 2011.

14. Wang YC, McPherson K, Marsh T, et al. Health and economic bur-den of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet 2011;378:815–825.

15. Lefterova MI, Lazar MA. New developments in adipogenesis. Trends Endocrinol Metab 2009;20:107–114.

16. Lumeng CN, Saltiel AR. Inflammatory links between obesity and metabolic disease. J Clin Invest 2011;121:2111–2117.

17. Yuan M, Konstantopoulos N, Lee J, et al. Reversal of obesity-and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disrup-tion of IkkB. Science 2001;293:1673–1677.

18. Holland WL, Bikman BT, Wang LP, et al. Lipid-induced insulin resis-tance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. J Clin Invest 2011;121:1858–1870.

19. Aguirre V, Uchida T, Yenush L, et al. The c-Jun NH(2)-terminal kina-se promotes insulin resistance during association with insulin re-ceptor substrate-1 and phosphorylation of Ser(307). J Biol Chem 2000;275:9047–9054.

20. Zhang X, Xu A, Chung SK, et al. Selective inactivation of c-Jun NH2-terminal kinase in adipose tissue protects against dietin-duced obesity and improves insulin sensitivity in both liver and skeletal muscle in mice. Diabetes 2011;60:486–495.

21. Gregor M, Hotamisligil G. Thematic review series: adipocyte bio-logy. Adipocyte stress: the endoplasmic reticulum and metabolic disease. J Lipid Res 2007;48:1905–1914.

22. Altarejos JY, Montminy M. CREB and the CRTC co-activators: sen-sors for hormonal and metabolic signals. Nat Rev Mol Cell Biol 2011;12:141–151.

23. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistan-ce: unravelling the mechanism. Lancet 2010;375:2267– 2277.

24. Lipina C, Hundal HS. Sphingolipids: agents provocateurs in the pathogenesis of insulin resistance. Diabetologia 2011;54: 1596–1607.

25. Halberg N, Wernstedt-Asterholm I, Scherer PE. The adipocyte as an endocrine cell. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37: 753–768.

26. Rutkowski JM, Davis KE, Scherer PE. Mechanisms of obesity and related pathologies: the macro- and microcirculation of adipose tissue. FEBS J 2009;276:5738–5746.

27. Xu A, Wang Y, Keshaw H, et al. The fat-derived hormone adipo-nectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest 2003;112:91–100.

28. Kim JY, van de Wall E, Laplante M, et al. Obesity-associated im-provements in metabolic profile through expansion of adipose tissue. J Clin Invest 2007;117:2621–2637.

29. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, et al. The role of adiponectin in the pathogenesis and treatment of non-alcoholic fatty liver di-sease. Diabetes Obes Metab 2010;12:365–383.

30. Gastaldelli A, Harrison SA, Belfort-Aguilar R, et al. Importance of changes in adipose tissue insulin resistance to histological response during thiazolidinedione treatment of patients with no-nalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2009;50:1087–1093.

31. Gastaldelli A, Harrison S, Belfort-Aguiar R, et al. Pioglitazone in the treatment of NASH: the role of adiponectin. Aliment Pharma-col Ther 2010;32:769–775.

32. Fuentes L, Roszer T, Ricote M. Inflammatory mediators and in-sulin resistance in obesity: role of nuclear receptor signaling in macrophages. Mediators Inflamm 2010;2010:219583.

33. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest 2011;121:2094–2101.

34. Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res 2005;46:2347–2355.

35. Murano I, Barbatelli G, Parisani V, et al. Dead adipocytes, detec-ted as crown-like structures, are prevalent in visceral fat depots of genetically obese mice. J Lipid Res 2008;49:1562– 1568.

36. Lumeng CN, Deyoung SM, Bodzin JL, et al. Increased inflam-matory properties of adipose tissue macrophages recruited du-ring diet-induced obesity. Diabetes 2007;56:16–23.

37. Lumeng CN, Deyoung SM, Saltiel AR. Macrophages block insulin action in adipocytes by altering expression of signaling and glu-cose transport proteins. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292:E166–E174.

38. Odegaard JI, Ricardo-Gonzalez RR, Red Eagle A, et al. Alternative M2 activation of Kupffer cells by PPARdelta ameliorates obesityin-duced insulin resistance. Cell Metab 2008;7:496–507.

39. Obstfeld AE, Sugaru E, Thearle M, et al. C-C chemokine receptor 2 (CCR2) regulates the hepatic recruitment of myeloid cells that promo-te obesity-induced hepatic steatosis. Diabetes 2010;59: 916–925.

40. Stienstra R, Saudale F, Duval C, et al. Kupffer cells promote hepa-tic steatosis via interleukin-1beta-dependent suppression of pe-roxisome proliferator-activated receptor alpha activity. Hepatology 2010;51:511–522.

41. Huang W, Metlakunta A, Dedousis N, et al. Depletion of liver Kup-ffer cells prevents the development of diet-induced hepatic stea-tosis and insulin resistance. Diabetes 2010;59:347–357.

42. Koop D, Klopfenstein B, Limuro Y, et al. Gadolinium chloride blocks alcohol-dependent liver toxicity in rats treated chronica-llywith intragastric alcohol despite the induction of CYP2E1. Mol Pharmacol 1997;51:944–950.

43. Duval C, Thissen U, Keshtkar S, et al. Adipose tissue dysfunction signals progression of hepatic steatosis towards nonalcoholic stea-tohepatitis in C57BL/6 mice. Diabetes 2010;59:3181– 3191.

44. Stanton MC, Chen SC, Jackson JV, et al. Inflammatory signals shift from adipose to liver during high fat feeding and influence the deve-lopment of steatohepatitis in mice. J Inflamm (Lond) 2011;8:8.

45. Olefsky JM, Saltiel AR. PPAR gamma and the treatment of insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2000;11:362–368.

46. Bogacka I, Xie H, Bray GA, et al. The effect of pioglitazone on pe-roxisome proliferator-activated receptor-gamma target genes rela-ted to lipid storage in vivo. Diabetes Care 2004;27: 1660–1667.

47. Uchimura K, Nakamuta M, Enjoji M, et al. Activation of retinoic X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma inhibits nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha production in rat Kupffer cells. Hepatology 2001;33:91–99.

48. Enomoto N, Takei Y, Yamashima S, et al. Protective effect of pioglita-zone against endotoxin-induced liver injury through prevention of Ku-pffer cell sensitization. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29:216S–219S.

49. Shafiei MS, Shetty S, Scherer PE, et al. Adiponectin regulation of stellate cell activation via PPARgamma-dependent and -indepen-dent mechanisms. Am J Pathol 2011;178:2690– 2699.

50. Galli A, Crabb DW, Ceni E, et al. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro. Gastroenterology 2002;122:1924–1940.

51. Yuan GJ, Zhang ML, Gong ZJ. Effects of PPAR agonist pioglitazone on rat hepatic fibrosis. World J Gastroenterol 2004;10: 1047–1051.

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 43GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

52. Kawaguchi K, Sakaida I, Tsuchiya M, et al. Pioglitazone prevents hepatic steatosis, fibrosis, and enzyme-altered lesions in rat liver cirrhosis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet. Biochem Biophys Res Commun 2004;315:187–195.

53. Uto H, Nakanishi C, Ido A, et al. The peroxisome proliferatoractiva-ted receptor-gamma agonist, pioglitazone, inhibits fat accumula-tion and fibrosis in the livers of rats fed a cholinedeficient, l-amino acid-defined diet. Hepatol Res 2005;32:235– 242.

54. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297–2307.

55. Aithal G, Thomas J, Kaye P, et al. A randomized, double blind, placebo controlled trial of one year of pioglitazone in non-diabetic subjects with NASH. Hepatology 2007;46(Suppl):A132.

56. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675–1685.

57. Randle P, Garland P, Hales C, et al. The glucose fatty acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963;1:785–789.

58. Cusi K, Maezono K, Osman A, et al. Insulin resistance differentia-lly affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest 2000;105:311–320.

59. Kashyap S, Belfort R, Gastaldelli A, et al. A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed to develop type 2 diabetes. Dia-betes 2003;52:2461–2474.

60. Kashyap S, Belfort R, Berria R, et al. Discordant effects of a chro-nic physiological increase in plasma FFA on insulin signaling in healthy subjects with or without a family history of type 2 diabe-tes. Am J Physiol 2004;287:E537–E546.

61. Belfort R, Mandarino L, Kashyap S, et al. Dose-response effect of elevated plasma free fatty acid on insulin signaling. Diabetes 2005;54:1640–1648.

62. Kelley D, Mandarino L. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance. A reexamination. Diabetes 2000;49:677– 683.

63. Boden G. Fatty acid-induced inflammation and insulin resistan-ce in skeletal muscle and liver. Curr Diab Rep 2006;6:177–81.

64. Cusi K, Kashyap S, Gastaldelli A, et al. Effects on insulin secre-tion and insulin action of a 48-h reduction of plasma free fatty acids with acipimox in nondiabetic subjects genetically predis-posed to type 2 diabetes. Am J Physiol 2007;292: E1775–E1781.

65. Muoio D. Intramuscular triacylglycerol and insulin resistance: guilty as charged or wrongly accused? Biochim Biophys Acta 2010;1801:281–288.

66. Holland W, Brozinick J, Wang L, et al. Inhibition of ceramide synthesis ameliorates glucocorticoid-, saturated-fat-, and obesity- induced insulin resistance. Cell Metab 2007;5:167–179.

67. Watson M, Coghlan M, Hundal H. Modulating serine palmitoyl transferase (SPT) expression and activity unveils a crucial role in lipid-induced insulin resistance in rat skeletal muscle cells. Bio-chem J 2009;417:791–801.

68. Amati F, Dubé J, Alvarez-Carnero E, et al. Skeletal muscle trigly-cerides, diacylglycerols, and ceramides in insulin resistance: another paradox in endurance-trained athletes? Diabetes 2011; 60:2588–2597.

69. Olefsky J, Glass C. Macrophages, inflammation, and insulin resis-tance. Annu Rev Physiol 2010;72:219–246.

70. Lomonaco R, Ortiz-Lopez C, Orsak B, et al. Role of ethnicity in overweight and obese subjects with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology 2011;54:837–845.

71. Kim HJ. Metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disea-se in nonobese, nondiabetic adults. Arch Intern Med 2004; 164:2169–2175.

72. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia 2005;48:634–642.

73. Ortiz-Lopez C, Lomonaco R, Orsak B, et al. Prevalence of predia-betes and diabetes and metabolic profile of patients with non-al-coholic fatty liver disease (NAFLD). Diabetes Care 2012; 35:1–6.

74. Unger RH, Clark GO, Scherer PE,et al.Lipid homeostasis, lipo-toxicity and the metabolic syndrome. Biochim Biophys Acta 2010;1801:209–214.

75. Paolisso G, Tataranni P, Foley J, et al. A high concentration of fas-ting plasma non-esterified fatty acids is a risk factor for the deve-lopment of NIDDM. Diabetologia 1995;38:1213–1217.

76. Charles M, Eschwege E, Thibult N, et al. The role of nonesterified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris Prospective Study. Diabetologia 1997;40:1101–1106.

77. Cusi K. Lessons learned from studying families genetically predispo-sed to type 2 diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2009;9: 200–207.

78. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabe-tes and prediabetes in the United States, 2011. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf. Accessed April 4, 2011.

79. Harrison S. Liver disease in patients with diabetes mellitus. J Clin Gastroenterol 2006;40:68–76.

80. Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes melli-tus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:141– 149.

81. Beymer C, Kowdley KV, Larson A, et al. Prevalence and predic-tors of asymptomatic liver disease in patients undergoing gastric bypass surgery. Arch Surg 2003;138:1240–1244.

82. Ekstedt M, Franzén L, Mathiesen U, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865–873.

83. Porepa L, Ray JG, Sanchez-Romeu P, et al. Newly diagnosed dia-betes mellitus as a risk factor for serious liver disease. CMAJ 2010;182:E526–E531.

84. Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver di-sease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepa-tology 2010;51:1820–1832.

85. Wang P, Kang D, Cao W, et al. Diabetes mellitus and risk of he-patocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev 2011 Sep 5 [Epub ahead of print].

86. Siddique A, Kowdley KV. Insulin resistance and other metabolic risk factors in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2011;15:281–296, vii–x.

87. Okanoue T, Umemura A, Yasui K, et al. Nonalcoholic fatty liver di-sease and nonalcoholic steatohepatitis in Japan. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:153–162.

88. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med 2010;43:617–649.

89. Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, et al. Clinical, labora-tory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;52:913–924.

90. Chitturi S, Wong V, Farrell G. Nonalcoholic fatty liver in Asia: Firmly entrenched and rapidly gaining ground. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:163–172.

91. Wong VWS, Hui AY, Tsang SWC, et al. Prevalence of undiagnosed diabetes and postchallenge hyperglycaemia in Chinese patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1215–1222.

92. Kimura Y, Hyogo H, Ishitobi T, et al. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histological severity in non-alcoholic fatty liver disease patients without prior known diabetes mellitus. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:517–522.

93. Manchanayake J, Chitturi S, Nolan C, et al. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:510– 516.

94. Barrows BR, Parks EJ. Contributions of different fatty acid sources to very low-density lipoprotein-triacylglycerol in the fasted and fed states. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1446– 1452.

95. Roden M, Stingl H, Chandramouli V, et al. Effects of free fatty acid elevation on postabsorptive endogenous glucose production and gluconeogenesis in humans. Diabetes 2000;49:701– 707.

44 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

96. Boden G, Cheung P, Stein TP, et al. FFA cause hepatic insulin re-sistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E12–E19.

97. Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, et al. Relationship between hepa-tic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Gastroenterology 2007;133: 496–506.

98. Sunny N, Parks E, Browning J, et al. Excessive hepatic mitochon-drial TCA cycle and gluconeogenesis in humans with nonalcoholic fatty liver disease. Cell Metab 2011;14:804–810.

99. Santomauro A, Boden G, Silva M, et al. Overnight lowering of free fatty acids with acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes 1999;48:1836–1841.

100. Svedberg J, Bjorntorp P, Smith U, et al. Free fatty acid inhibition of insulin binding, degradation, and action in isolated rat hepato-cytes. Diabetes 1990;39:570–574.

101. Svedberg J, Stromblad G, Wirth A, et al. Fatty acids in the portal vein of the rat regulate hepatic insulin clearance. J Clin Invest 1991;88:2054–2058.

102. Wiesenthal S, Sandhu H, McCall R, et al. Free fatty acids impair hepatic insulin extraction in vivo. Diabetes 1999;48:766–774.

103. Carpentier A, Mittelman SD, Bergman RN, et al. Prolonged ele-vation of plasma free fatty acids impairs pancreatic beta-cell function in obese nondiabetic humans but not in individuals with type 2 diabetes. Diabetes 2000;49:399–408.

104. Balent B, Goswami G, Goodloe G, et al. Acute elevation of NEFA causes hyperinsulinemia without effect on insulin secretion rate in healthy human subjects. Ann N Y Acad Sci 2002;967:535– 543.

105. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001; 50:1844–1850.

106. Kotronen A, Juurinen L, Tiikkainen M, et al. Increased liver fat, impai-red insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resis-tance in type 2 diabetes. Gastroenterology 2008; 135:122–130.

107. Kotronen A, Vehkavaara S, Seppälä-Lindroos A, et al. Effect of liver fat on insulin clearance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1709–E1715.

108. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with no-nalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005;115: 1343–1351.

109. Adiels M, Taskinen M-R, Boren J. Fatty liver, insulin resistance, and dyslipidemia. Curr Diab Rep 2008;8:60–64.

110. Teli MR, James OF, Burt AD, et al. The natural history of nonalcoho-lic fatty liver: a follow-up study. Hepatology 1995;22: 1714–1719.

111. Harrison S, Torgerson S, Hayashi P. The natural history of nonalco-holic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol 2003;98:2042–2047.

112. Adams LA. The natural history of nonalcoholic fatty liver disea-se: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005; 129:113–121.

113. Sanyal AJ, Colin B, Carol S, et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006;43:682–689.

114. Bendtsen F, Dam-Larsen S. Long-term, clinical follow-up in fatty liver patients. Dig Dis 2010;28:709–714.

115. Bhala N, Angulo P, van der Poorten D, et al. The natural history of no-nalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis: an international collaborative study. Hepatology 2011;54:1208–1216.

116. Ginsberg H, Zhang Y-L, Hernandez-Ono A. Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes. Arch Med Res 2005;36:232–240.

117. Adiels M, Taskinen M, Packard C, et al. Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man. Diabetologia 2006;49:755–765.

118. Adiels M, Westerbacka J, Soro-Paavonen A, et al. Acute suppression of VLDL1 secretion rate by insulin is associated with hepatic fat con-tent and insulin resistance. Diabetologia 2007; 50:2356–2365.

119. Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F, et al. Alterations in adi-pose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and wo-men with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2008;134:424–431.

120. Fabbrini E, Magkos F, Mohammed BS, et al. Intrahepatic fat, not visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:15430–15435.

121. Baranova A, Gowder SJ, Schlauch K, et al. Gene expression of leptin, resistin, and adiponectin in the white adipose tissue of obese patients with non-alcoholic fatty liver disease and insu-lin resistance. Obes Surg 2006;16:1118–1125.

122. Day C. Genetic and environmental susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010;28:255–260.

123. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Ge-net 2008;40:1461–1465.

124. Kotronen A, Johansson L, Johansson L, et al. A common variant in PNPLA3, which encodes adiponutrin, is associated with liver fat content in humans. Diabetologia 2009;52:1056–1060.

125. Sookoian S, Castano G, Burgueno A, et al. A nonsynonymous gene variant in the adiponutrin gene is associated with nonalcoholic fatty liver disease severity. J Lipid Res 2009;50:2111– 2116.

126. Romeo S, Sentinelli F, Dash S, et al. Morbid obesity exposes the association between PNPLA3 I148M (rs738409) and indices of hepatic injury in individuals of European descent. Int J Obes 2010;34:190–194.

127. Petersen K, Dufour S, Hariri A, et al. Apolipoprotein C3 gene va-riants in nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010; 362:1082–1089.

128. Hyysalo J, Stojkovic I, Kotronen A, et al. Genetic variation in PN-PLA3 but not APOC3 influences liver fat in NAFLD. J Gastroenterol Hepatol 2011 Dec 6 [Epub ahead of print].

129. Kozlitina J, Boerwinkle E, Cohen J, et al. Dissociation between APOC3 variants, hepatic triglyceride content and insulin resistan-ce. Hepatology 2010;53:467–474.

130. Bambha K, Belt P, Abraham M, et al. Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2011 Oct 10 [Epub ahead of print].

131. Wanless I, Lentz J. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obe-sity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;12:1106–1110.

132. Machado M, Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2006; 45:600–606.

133. Lazo M, Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disea-se: a global perspective. Semin Liver Dis 2008;28:339– 350.

134. Torres DM, Jones FJ, Shaw JC, et al. Rosiglitazone versus rosi-glitazone and metformin versus rosiglitazone and losartan in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in humans: a 12-month randomized, prospective, open-label trial. Hepatology 2011;54:1631–1639.

135. Wong V, Chu W, Wong G, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty li-ver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a popu-lation study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography. Gut 2012;61:409–415.

136. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epi-demiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274–285.

137. Choi S, Diehl A. Hepatic triglyceride synthesis and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Lipidol 2008;19:295–300.

138. Gentile C, Pagliassotti M. The role of fatty acids in the develop-ment and progression of nonalcoholic fatty liver disease. J Nutr Biochem 2008;19:567–576.

139. Pérez-Carreras M, Del Hoyo P, Martín M, et al. Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic stea-tohepatitis. Hepatology 2003;38:999–1007.

140. Wei Y, Rector R, Thyfault J, et al. Nonalcoholic fatty liver disea-se and mitochondrial dysfunction. World J Gastroenterol. 2008; 14:193–199.

141. Caldwell S, de Freitas L, Park S, et al. Intramitochondrial crys-talline inclusions in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2009;49:1888–1895.

142. Szendreodi J, Chmelik M, Schmid A, et al. Liver ATP synthesis is lower and relates to insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:448–453.

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 45GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

143. Cazanave SC, Gores GJ. Mechanisms and clinical implications of hepatocyte lipoapoptosis. Clin Lipidol 2010;5:71–85.

144. Hodson L, Frayn KN. Hepatic fatty acid partitioning. Curr Opin Lipi-dol 2011;22:216–224.

145. Puri P, Baillie R, Wiest M, et al. A lipidomic analysis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2007;46:1081–1090.

146. Listenberger L, Han X, Lewis S, et al. Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:3077–3082.

147. Wang D, Wei Y, Pagliassotti M. Saturated fatty acids promote en-doplasmic reticulum stress and liver injury in rats with hepatic steatosis. Endocrinology 2006;147:943–951.

148. Minehira K, Young SG, Villanueva CJ, et al. Blocking VLDL secretion causes hepatic steatosis but does not affect peripheral lipid stores or insulin sensitivity in mice. J Lipid Res 2008; 49:2038–2044.

149. Lonardo A, Lombardini S, Scaglioni F, et al. Hepatic steatosis and insulin resistance: does etiology make a difference? J Hepatol 2006;44:190–196.

150. Wang S, Kamat A, Pergola P, et al. Metabolic factors in the de-velopment of hepatic steatosis and altered mitochondrial gene expression in vivo. Metabolism 2011;60:1090–1099.

151. Semple R, Sleig A, Murgatroyd P, et al. Postreceptor insulin resis-tance contributes to human dyslipidemia and hepatic steatosis. J Clin Invest 2009;119:315–322.

152. Lomonaco R, Orsak B, Ortiz-Lopez C, et al. Effect of liver fat ac-cumulation on insulin resistance and severity of NASH in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2011; 60:(suppl 1):A1668.

153. Tilg H, Moschen A. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52:1836–1846.

154. Van Rooyen D, Larter C, Haigh W, et al. Hepatic free cholesterol accumulates in obese, diabetic mice and causes nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2011;141:1393–1403.

155. Chen Y, Chen Y, Zhao L, et al. Inflammatory stress exacerbates hepatic cholesterol accumulation via disrupting cellular cholesterol export. J Gastroenterol Hepatol 2011 Nov 18 [Epub ahead of print].

156. Caldwell S, Argo C. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010;28:162–168.

157. Younossi ZM, Stepanova M, Rafiq N, et al. Pathologic crite-ria for nonalcoholic steatohepatitis: interprotocol agree-ment and ability to predict liver-related mortality. Hepatology 2011;53:1874– 1882.

158. Rombouts K, Marra F. Molecular mechanisms of hepatic fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. Dig Dis 2010;28:229– 235.

159. Cusi K. Role of liver insulin resistance and lipotoxicity in NASH. Clin Liver Dis 2009;13:545–563.

160. Ratziu V, Caldwell S, Neuschwander-Tetri BA. Therapeutic trials in nonalcoholic steatohepatitis: insulin sensitizers and related methodological issues. Hepatology 2010;52:2206–2215.

161. Lee T, Mak K, Rackovsky O, et al. Downregulation of hepatic stellate cell activation by retinol and palmitate mediated by adipose differentiation-related protein (ADRP). J Cell Physiol 2010;223:648–657.

162. Wobser H, Dorn C, Weiss TS, et al. Lipid accumulation in hepato-cytes induces fibrogenic activation of hepatic stellate cells. Cell Res 2009;19:996–1005.

163. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010;363:1341–1350.

164. Ghouri N, Preiss D, Sattar N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardiovascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data. Hepatology 2010;52:1156–1161.

165. Vozarova B, Stefan N, Lindsay RS, et al. High alanine aminotrans-ferase is associated with decreased hepatic insulin sensitivi-ty and predicts the development of type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:1889–1895.

166. Brea A. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis: a case-control study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1045–1050.

167. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Hepatic enzymes, the metabolic syndrome, and the risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care 2005;28:2913–2918.

168. Schindhelm, Schindhelm RK, Heine RJ, et al. Prevalence of no-nalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovas-cular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007;30:e94.

169. Goessling W, Massaro JM, Vasan RS, et al. Aminotransferase le-vels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and car-diovascular disease. Gastroenterology 2008;135:1935– 1944, 1944 e1.

170. Ioannou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 1999-2002. Am J Gastroenterol 2006;101:76–82.

171. Ong JP, Pitts A, Younossi ZM. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008;49:608–612.

172. Perseghin G. The role of non-alcoholic fatty liver disease in cardio-vascular disease. Dig Dis 2010;28:210–213.

173. Kim F, Tysseling K, Rice J, et al. Free fatty acid impairment of nitric oxide production in endothelial cells is mediated by IKKb. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:989–994.

174. Kashyap S, Belfort R, Cersosimo E, et al. Chronic low-dose lipid infusion in healthy patients induces markers of endothelial acti-vation independent of its metabolic effects. J Cardiometab Syndr 2008;3:141–146.

175. Mathew M, Tay E, Cusi K. Elevated plasma free fatty acids increa-se cardiovascular risk by inducing plasma biomarkers of endothe-lial activation, myeloperoxidase and PAI-1 in healthy subjects. Cardiovasc Diabetol 2010;9:9.

176. Ndumele C, Nasir K, Conceiçao R, et al. Hepatic steatosis, obesi-ty, and the metabolic syndrome are independently and additively associated with increased systemic inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:1927–1932.

177. McGavock J, Lingvay I, Zib I, et al. Cardiac steatosis in diabetes mellitus. Circulation 2007;116:1170–1175.

178. Kankaanpaa M, Lehto HR, Parkka JP, et al. Myocardial triglyceride content and epicardial fat mass in human obesity: relationship to left ventricular function and serum free fatty acid levels. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4689–4695.

179. Lautamäki R, Borra R, Iozzo P, et al. Liver steatosis coexists with myocardial insulin resistance and coronary dysfunction in pa-tients with type 2 diabetes. Am J Physiol 2006;291:E282– E290.

180. Rijzewijk L, Jonker J, van der Meer R, et al. Effects of hepatic tri-glyceride content on myocardial metabolism in type 2 diabetes. J Am Coll Cardiol 2010;56:225–233.

181. Bonapace S, Perseghin G, Molon G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011 Dec 30 [Epub ahead of print].

182. Zib I, Jacob A, Lingvay I, et al. Effect of pioglitazone therapy on myocardial and hepatic steatosis in insulin-treated patietns with type 2 diabetes. J Invest Med 2007;55:230–236.

183. van der Meer R, Rijzewijk L, de Jong H, et al. Pioglitazone impro-ves cardiac function and alters myocardial substrate metabolism without affecting cardiac triglyceride accumulation and high-ener-gy phosphate metabolism in patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009;119:2069– 2077.

184. Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with dia-betes: a community-based cohort study. Am J Gastroenterol 2010;105:1567–1573.

185. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413–1419.

186. Dam-Larsen S, Becker U, Franzmann MB, et al. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients. Scand J Gas-troenterol 2009;44:1236–1243.

187. Dunn W, Xu R, Wingard DL, et al. Suspected nonalcoholic fatty li-ver disease and mortality risk in a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2008;103:2263–2271.

46 LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

188. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S, et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42:473–480.

189. Volzke H, Robinson DM, Kleine V, et al. Hepatic steatosis is asso-ciated with an increased risk of carotid atherosclerosis. World J Gastroenterol 2005;11:1848–1853.

190. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalco-holic fatty liver disease. Diabetes Care 2006;29:1325– 1330.

191. Fracanzani AL, Burdick L, Raselli S, et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Med 2008;121:72–78.

192. McKimmie RL, Daniel KR, Carr JJ, et al. Hepatic steatosis and subclinical cardiovascular disease in a cohort enriched for type 2 diabetes: the Diabetes Heart Study. Am J Gastroenterol 2008;103:3029–3035.

193. Poanta LI, Albu A, Fodor D. Association between fatty liver disease and carotid atherosclerosis in patients with uncomplicated type 2 diabetes mellitus. Med Ultrason 2011;13:215– 219.

194. Targher G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes 2005;54:3541–3546.

195. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G, et al. Alanine aminotransfe-rase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow- up of the Hoorn Study. Atherosclerosis 2007;191:391– 396.

196. Poirier P GT, Bray GA, Hong Y, et al; American Heart Association; Obe-sity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Me-tabolism. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, eva-luation, and effect of weight loss. Circulation 2006;113:898–918.

197. Buchanan TA. (How) Can we prevent type 2 diabetes? Diabetes 2007;56:1502–1507.

198. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2007;86:285–300.

199. Harrison S, Day C. Benefits of lifestyle modification in NAFLD. Gut 2007;56:1760–1769.

200. Lam B, Younossi ZM. Treatment options for nonalcoholic fatty liver disease. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:121–137.

201. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A meta-analysis of ran-domized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disea-se. Hepatology 2010;52:79–104.

202. Zelber-Sagi S, Kessler A, Brazowsky E, et al. A double-blind ran-domized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:639–644.

203. Harrison S, Brunt E, Fecht W, et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a randomized prospec-tive trial. Hepatology 2009;49:80–86.

204. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohe-patitis. Hepatology 2010;51:121–129.

205. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, et al. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2005;54:603–608.

206. Westerbacka J, Lammi K, Hakkinen A-M, et al. Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondiabetic subjects. J Clin Endo-crinol Metab 2005;90:2804–2809.

207. Kantartzis K, Thamer C, Peter A, et al. High cardiorespiratory fit-ness is an independent predictor of the reduction in liver fat du-ring a lifestyle intervention in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2009;58:1281–1288.

208. Kirk E, Reeds D, Finck B, et al. Dietary fat and carbohydrates differentially alter insulin sensitivity during caloric restriction. Gas-troenterology 2009;136:1552–1560.

209. Tamura Y, Tanaka Y, Sato F, et al. Effects of diet and exercise on mus-cle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3191–3196.

210. Thamer C, Machann J, Stefan N, et al. High visceral fat mass and high liver fat are associated with resistance to lifestyle interven-tion. Obesity 2007;15:531–538.

211. Schafer S, Kantartzis K, Machann J, et al. Lifestyle intervention in individuals with normal versus impaired glucose tolerance. Eur J Clin Invest 2007;37:535–543.

212. Lazo M, Solga S, Horska A, et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:2156–2163.

213. Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. One-year intense nutri-tional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroente-rol 2005;100:1072–1081.

214. Browning J, Davis J, Saboorian M, et al. A low-carbohydrate diet rapidly and dramatically reduces intrahepatic triglyceride content. Hepatology 2006;44:487–488.

215. Tendler D, Lin S, Yancy WS Jr, et al. The effect of a lowcarbohydra-te, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci 2007;52:589–593.

216. Haufe S, Engeli S, Kast P, et al. Randomized comparison of redu-ced fat and reduced carbohydrate hypocaloric diets on intrahe-patic fat in overweight and obese human subjects. Hepatology 2011;53:1504–1514.

217. Johnson N, Sachinwalla T, Walton D, et al. Aerobic exercise tra-ining reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology 2009;50:1105–1112.

218. van der Heijden G, Wang Z, Chu Z, et al. A 12-week aerobic exercise program reduces hepatic fat accumulation and insulin resistance in obese, Hispanic adolescents. Obesity 2010;18: 384–390.

219. Dixon JB, Zimmet P, Alberti KG, et al. Bariatric surgery: an IDF statement for obese type 2 diabetes. Diabet Med 2011;28: 628–642.

220. Patel AA, Torres DM, Harrison SA. Effect of weight loss on nonalco-holic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2009;43: 970–974.

221. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, et al. Ba-riatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD007340.

222. Csendes A, Smok G, Burgos AM. Histological findings in the liver before and after gastric bypass. Obes Surg 2006;16:607– 611.

223. Mathurin P, Hollebecque A, Arnalsteen L, et al. Prospective stu-dy of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology 2009; 137:532–540.

224. Rakoski M, Singal A, Rogers M, et al. Meta-analysis: insulin sen-sitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1211–1221.

225. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic stea-tohepatitis. Am J Gastroenterol 2003;98:2485– 2490.

226. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of no-nalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: 1107–1115.

227. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoho-lic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005;100: 1082–1090.

228. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659–1668.

229. Cusi K, Consoli A, DeFronzo R. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in NIDDM. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4059–4067.

230. Cusi K, DeFronzo R. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev 1998;6:89–131.

231. Ali R, Cusi K. New diagnostic and treatment approaches in non-al-coholic fatty liver disease (NAFLD). Ann Med 2009;41: 265–278.

232. Loomba R, Lutchman G, Kleiner D, et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:172–182.

233. Shields W, Thompson K, Grice G, et al. The effect of metformin and standard therapy versus standard therapy alone in nondiabetic patients with insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a pilot study. Therap Adv Gastroenterol 2009; 2:157–163.

LA obESIDAD y LA LIPoToxICIDAD EN LA APARICIóN DE ESTEAToHEPATITIS No ALCoHóLICA 47GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

234. Haukeland J, Konopski Z, Eggesbø H, et al. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol 2009;44:853–860.

235. Omer Z, Cetinkalp S, Akyildiz M, et al. Efficacy of insulin-sensiti-zing agents in nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:18–23.

236. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, et al. Long-term efficacy of rosi-glitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. Hepatology 2010;51:445–453.

237. Harrison SA, Schenker S, Cusi K. Insulin sensitizers in nonalco-holic steatohepatitis. Hepatology 2011;53:1404–1405; author reply 1405.

238. Lincoff A, Wolski K, Nicholls S, et al. Pioglitazone and risk of cardio-vascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180– 1188.

239. Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an analysis from A Diabetes Outco-me Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care 2008;31:845– 851.

240. European Medicines Agency. June 15, 2011. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema.

241. Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a lon-gitudinal cohort study. Diabetes Care 2011; 34:916–922.

242. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, et al. Pioglitazone for dia-betes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104–1115.

243. Mathew M, Ali R, Wang S, et al. Intensive insulin therapy (Detemir/Aspart) improves nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in poorly controlled T2DM patients. Diabetes 2009;58 (suppl 1):A532.

244. Juurinen L, Mirja T, Anna-Maija Hk, et al.Effects of insulin therapy on liver fat content and hepatic insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Am J Physiol 2007;292:E829– E835.

245. Lingvay I. Effect of insulin-metformin combination on hepatic stea-tosis in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2007;21:137–142.

246. Ding X, Saxena NK, Lin S, et al. Exendin-4, a glucagon-like pro-tein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepatology 2006;43:173–181.

247. Gupta NA, Mells J, Dunham RM, et al. Glucagon-like pepti-de-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modu-

lating elements of the insulin signaling pathway. Hepatology 2010;51:1584– 1592.

248. Sharma S, Mells JE, Fu PP, et al. GLP-1 analogs reduce hepato-cyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein response and promoting macroautophagy. PLoS One 2011;6:e25269.

249. Svegliati-Baroni G, Saccomanno S, Rychlicki C, et al. Gluca-gonlike peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int 2011;31:1285–1297.

250. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on dia-betes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:275–286.

251. Kenny PR, Brady DE, Torres DM, et al. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: a case se-ries. Am J Gastroenterol 2010;105:2707–2709.

252. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al. Weight loss with liragluti-de, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin, is primarily as a result of a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–1172.

253. Mendoza C, Mathew M, Chen J, et al. Exenatide promotes weight loss and improves insulin secretion, subclinical inflammation, and hepatic steatosis when replaced for pre-meal insulin in T2DM. Diabetes 2009;58 (suppl 1):A507.

254. Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. Hepatology 2010;52:

Recibido el 26 de octubre de 2011. Aceptado el 2 de frebrero de 2012.

Solicitud de reimpresosDirigir las solicitud de reimpresos a: Kenneth Cusi, MD, Division ofEndocrinology, Diabetes and Metabolism, University of Florida, 1600Southwest Archer Road, Room H-2, Gainesville, Florida 32610-0226.Correo electrónico: kenneth.cusi@medicine.ufl.edu; fax: (352) 846-2231.

Conflictos de interésLos autores no señalan conflictos de interés.

GASTROENTEROLOGY 2012;142:744-753

48

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: se señala al tabaquismo en la etiología del adenocarcinoma esofágico, pero no se sabe si el hábito es un factor de riesgo de esófago de Barrett. Nosotros investigamos si el tabaquismo de cigarrillos y otros factores aumentan el riesgo de esófago de Barrett. MÉTODOS: analizamos datos de cinco estudios de casos y controles en el Consorcio internacional de adenocarcinoma esofágico y esófago de Barrett. Comparamos datos de sujetos con esófago de Barrett (n = 1 059) con aquellos con enfermedad por reflujo gastroesofágico (controles, n = 1 332) y controles basados en la población (n = 1 143), con el uso de modelos de regresión logística de variables múltiples para estudiar la relación con el tabaquismo. También estudiamos si el tabaquismo tiene efectos sinérgicos con otras expo-siciones que aumenten el riesgo de esófago de Barrett. RESULTADOS: los sujetos con esófago de Barrett tuvieron más probabilidad de haber fumado cigarrillos que los controles basados en la población (razón de momios [OR] = 1.67; intervalo de confianza de 95% [IC]: 1.04 a 2.67) o controles con enfermedad por reflujo gastroesofágico (OR = 1.61; IC 95%: 1.33 a 1.96). El mayor número de cajetillas por año fumadas aumentó el riesgo de esófago de Barrett. Hubo pruebas de una sinergia entre el alguna vez haber fumado y la pirosis o regurgitación; se calculó que el porcentaje atribuible de enfermedad en individuos que alguna vez fumaron y tenían pirosis o regurgitación es de 0.39 (IC 95%: 0.25 a 0.52). CONCLUSIONES: el tabaquismo es un factor de riesgo para esófago de Barrett. El vínculo se reforzó con la exposición creciente al hábito hasta ~20 cajetillas-años, cuando empezó a estabilizarse. El tabaquismo tiene efectos sinérgicos con pirosis o regurgitación, lo que indica que hay varias vías por las que el hábito pudiese contribuir a la aparición de esófago de Barrett.

Palabras clave: BEACON; cáncer esofágico; grupo de estudio; tabaco.

El esófago de Barrett es una metaplasia intestinal de la por-ción distal del esófago relacionada con un riesgo mayor

de 10 a 55 veces de desarrollar adenocarcino ma esofá gico.1–7 El esófago de Barrett,8–11 y el adenocarcinoma esofágico12–14 han aumentado su incidencia, en particular en los países desa-rrollados con poblaciones predominantemente caucásica. Por ejemplo, en Estados Unidos, el adenocarcinoma eso-

fágico en poblaciones caucásicas aumentó de 0.4 a > 3 por 100 000 años-persona durante los últimos 35 años, un in-cremento de 650%.12,15 Esta incidencia no se debe a los cam-bios en la práctica diagnóstica, se atribuye a cambios tem-porales en la exposición a los factores de riesgo.16

Los factores de riesgo para el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico son pocos e incluyen reflujo gastroesofágico17,18 y un índice de masa corporal creciente (IMC).19–21 También se ha señalado al tabaquismo de ciga-rrillos en la etiología del adenocarcinoma esofágico,22 pero no se ha definido si esto se debe a que el hábito es un fac-tor de riesgo de eventos tempranos en la vía carcinogénica (es decir, esófago de Barrett) u otros posteriores, como la transformación del esófago de Barrett en cáncer, dados los resultados contradictorios en estudios previos de factores de riesgo de esófago de Barrett, con algunos que muestran un vínculo positivo entre éste y el tabaquismo de cigarri-llos18,23–27 y otros que no.28–32

La imposibilidad de precisar qué relación hay, si acaso, entre el esófago de Barrett y tabaquismo se debe a la impre-cisión dependiente de la cifra limitada de sujetos disponi-bles para análisis en estudios individuales. Esta limitación disminuye la capacidad de discriminar interacciones entre las exposiciones; si el tabaquismo de cigarrillos aumenta el riesgo de esófago de Barrett, esto se puede deber a meca-nismos genotóxicos o por ser un factor para la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Es importante mejo-rar la comprensión de los mecanismos potenciales del vínculo con respecto a la eficacia de las acciones preventivas.

Para comprender la relación entre el esófago de Barrett y uno de los factores de riesgo modificables, evaluamos si el tabaquismo tiene relación con el esófago de Barrett y el mecanismo potencial del vínculo por la acumulación, armonización y análisis de datos de pacientes individua-les de cinco estudios de casos y controles en el Consorcio internacional de adenocarcinoma esofágico y esófago de Barrett (BEACON, http://beacon.tlvnet.net/).

*División de Epidemiología del Cáncer y Genética, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; ‡University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina; §Centro para Salud Pública, Queen’s University, Belfast, Northern Ireland; IIServicios de Administración de Información, Bethesda, Maryland; ¶Programa de Epidemiología, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington; #Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia; **División de Investigación y Centro Médico de Oakland, Kaiser Permanente, California

MICHAEL B. COOK,* NICHOLAS J. SHAHEEN,‡ LESLEY A. ANDERSON,§ CAROL GIFFEN,|| WONG–HO CHOW,* THOMAS L. VAUGHAN,¶ DAVID C. WHITEMAN,# y DOUGLAS A. CORLEY**

El tabaquismo de cigarrillos aumenta el riesgo de esófago de Barrett: un

análisis del consorcio adenocarcinoma esofágico y esófago de Barrett

Abreviaturas usadas en este artículo: BEACON, Consorcio de adenocar-cinoma esofágico y esófago de Barrett; IMC, índice de masa corporal; CI, intervalo de confianza; FINBAR, factores que influyen en la relación

entre el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico; ERGE, enfer-medad por reflujo gastroesofágico; OR, razón de momios.

© 2012 by the AGA Institute doi:10.1053/j.gastro.2011.12.049

TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET 49GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Materiales y métodos

Población de estudioEl consorcio BEACON se formó en el año 2005 con res-paldo del US National Cancer Institute. Está constituido por investigadores de todo el mundo y conjunta estudios de casos y controles basados en la población y pareados, de adenocarcinoma esofágico y esófago de Barrett. El objetivo primario de BEACON es facilitar investigaciones combi-nadas con factores de riesgo en relación con estas enferme-dades, así como ayudar al perfeccionamiento de estudios sobre la etiología, prevención y supervivencia.

Los siguientes cinco estudios de casos y controles de esófago de Barrett incluidos en el análisis de BEACON son: factores que influyen en la relación entre esófago de Barrett/adenocarcinoma esofágico (FINBAR) con base en Irlanda;33 Epidemiología e incidencia del esófago de Ba-rrett, estudio anidado en el Kaiser Permanente del Nor-te de California;34 Estudio de la enfermedad por reflujo, basado en la parte occidental del estado de Washington;35 Estudio de salud digestiva con base en Brisbane, Austra-lia;26 y el Estudio epidemiológico de casos y controles del esófago de Barrett con base en la Universidad de North Ca-rolina en Chapel Hill, NC. Para comparación con los casos de esófago de Barrett, se dispuso de dos grupos de control: de ERGE y el basado en la población. Hay ventajas de cada uno de estos grupos de comparación. Los controles con ERGE representan a la población sometida a endoscopia, a partir de la cual se diagnostican casos de esófago de Ba-rrett. Por lo tanto, las comparaciones entre estos dos gru-pos se afectan por tendencias de discernimiento potencial que las comparaciones entre casos de esófago de Barrett y controles basados en la población, porque controlan los factores de confusión potencial conocidos y desconocidos relacionados con el envío de pacientes para procedimiento de endoscopia. Además, debido a que la mayor parte de los casos se identifica en el curso de una investigación so-bre reflujo gastroesofágico, el uso de controles con ERGE hasta cierto grado ajusta de manera inherente la presencia, aunque no la intensidad, del reflujo gastroesofágico sinto-mático. La principal ventaja del grupo control basado en la población es que valora el reflujo gastroesofágico como un modificador de la medición del efecto y un factor de riesgo independiente, y adenás es representativo de la población local a partir de la cual se refieren y diagnostican casos de esófago de Barrett. Los estudios donde se ha realizado en-doscopia en muestras aleatorias de la población general provee información sobre las ventajas y desventajas rela-tivas de cada uno de estos dos grupos de control.36,37 Los cinco estudios contribuyeron con datos de pacientes indi-viduales al grupo de control con ERGE y cuatro de los es-tudios contribuyeron con datos de pacientes individuales del grupo de control basado en la población. En el Cuadro 1 se detallan las definiciones específicas de los grupos de casos y controles del estudio.

En total, los cinco estudios aportaron 1 320 casos de esófago de Barrett, 1 659 controles con ERGE y 1 434 con-

troles basados en la población. Para este análisis, y si un estudio aportara tales datos, se excluyeron individuos que alguna vez fumaron tabaco en pipa o puros (156 casos de esófago de Barrett, 132 controles con ERGE, 153 contro-les basados en la población) porque la comparación de fumadores de cigarrillos con aquellos que no usan otras formas de tabaco provee un cálculo preciso del efecto del tabaquismo de cigarrillos. Alguna vez haber fumado pipa o puro se definió como cumplimiento de una exposición umbral baja específica del estudio (un periodo ≥ 6 meses o ≥ 20 veces durante la vida). Debido al número relativamen-te pequeño de casos de esófago de Barrett de raza diferente a la caucásica (17 de raza negra, 31 latinos, 39 de otros gru-pos y 18 que se perdieron), restringimos el análisis a parti-cipantes caucásicos. Después de las exclusiones se mantu-vieron 1 059 casos de esófago de Barrett, 1 332 controles con ERGE y 1 143 controles basados en la población para análisis. La obtención de datos y su acumulación para cada estudio se aprobó por el Comité de Revisión Institucional y el Comité de Ética de Investigación de el (los) Instituto(s) patrocinador(es) del estudio.

Variables analíticasLas variables primarias de exposición fueron el estado respecto del tabaquismo de cigarrillos (alguna vez vs. nunca) y la exposición total al hábito (cajetillas-años; 0, < 15, 15 a 29, 30 a 44, ≥ 45). Las variables de exposición adicionales incluyeron la duración del tabaquismo (< 30 años, ≥ 30 años), la intensidad del hábito (< 1, 1 y > 1 cajetilla/día), la edad de inicio (< 17, ≥ 17 años) y la duración del cese del hábito (< 20 años, ≥ 20 años). La intensidad y duración del tabaquismo de cigarrillos en el estudio de la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill se clasificó en categorías y se recodificó a la mediana de éstas utilizando la distribución de los otros cuatro estudios combinados. Haber fumado cigarrillos alguna vez se definió como exposiciones de umbral bajo (≥ 100 cigarrillos, ≥ 20 cajetillas de cigarrillos, un cigarrillo al día durante ≥ 6 meses) o al preguntar si el paciente alguna vez fumó. Las siguientes covariables se valoraron para su inclusión en los modelos de regresión: edad; sexo; IMC (peso dividido entre el cuadrado de la talla [kg/m2]); escolaridad; alcohol; consumo de grasa y la de tipo trans; calorías por día; carne, raciones de vegetales y fruta por día; consumo de fibra; pirosis y regurgitación (sólo los controles basados en la población); esofagitis; seropositividad para Helicobacter pylori; hernia hiatal; y uso de medicamentos (es decir, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2). Se incluyó una covariable en los modelos totalmente ajustados si se alteraba por un cálculo de > 10% o se consideraba un factor de confusión conocido (p. ej., edad, sexo, IMC e instrucción).

Análisis estadístico Utilizamos un abordaje analítico en dos pasos. Primero se calcularon razón de momios (OR) específicos del estudio

50 TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4C

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a.

TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET 51GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

e intervalos de confianza (IC) de 95% para una relación exposición-resultado a partir de modelos de regresión lo-gística de variables múltiples. En segundo término se com-binaron los OR específicos del estudio mediante modelos metaanalíticos de efectos fijos y aleatorios para generar OR resumidos; ambos abordajes dieron cálculos similares de la relación, por lo que se presentan sólo los modelos de efectos aleatorios, ya que tales modelos suelen ser más conservado-res.38 Se excluyó un estudio del segundo paso de un análisis con una variable específica cuando el modelo de regresión logística fracasó por inestabilidad. El valor I2 y su intervalo de incertidumbre al 95% se usaron para calcular el porcen-taje de variación total entre estudios debido a heterogenei-dad.39 Un estadístico I2 de 0% indica que no se observó hete-rogeneidad que no pueda atribuirse al azar, y las cifras más altas indican una mayor heterogeneidad.

Las variables de exposición se evaluaron en relación con los resultados del esófago de Barrett mediante los siguien-tes grupos de comparación: controles con ERGE y los basa-dos en la población. Las variables continuas se clasificaron para permitir efectos no lineales, facilitar la interpretación y aminorar el efecto de cualquier aspecto externo; fueron excepciones a ellos el uso de variables continuas para las tendencias, los términos de producto y modelos de ranu-ra. Los modelos con ajuste mínimo incluyeron la edad (< 50, 50 a 59, 60 a 69, ≥ 70 años) y el sexo como covariables. Los modelos por completo ajustados también incluyeron el IMC (< 18.5, 18.5 a 24, 25 a 29, 30 a 34, 35 a 39, ≥ 40) y la es-colaridad (categóricos: sólo escuela, tecnológico/diploma, universidad; no disponibles, y, por lo tanto, no ajustados para el estudio de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill). Estos modelos también se estratificaron por sexo, IMC y pirosis o regurgitación (sólo las comparacio-nes de controles basados en la población) para valorar las

relaciones (OR) de la modificación del parámetro de efec-to, con valores de P calculados a través de metaanálisis de efectos aleatorios de los efectos calculados específicos del estudio en términos del producto (p. ej., tabaquismo algu-na vez × sexo). La pirosis se describió en general al paciente como haber experimentado alguna vez un dolor ardoroso o malestar detrás del esternón, y la regurgitación en general se describió como presencia de alimento o líquido gástrico que retorna hacia la boca acompañado por un sabor agrio; en Kaiser Permanente del Norte de California se excluyeron los síntomas en el año previo al diagnóstico de esófago de Barrett y en FIN-BAR se excluyeron los síntomas en cinco años. Además, en FINBAR se requirió que los síntomas fue-sen frecuentes (> 50 veces por año/casi una vez a la sema-na). Los modelos de las exposiciones adicionales (duración, intensidad, inicio y cese del tabaquismo de cigarrillos) tam-bién se ajustaron para la exposición total (cajetillas de ci-garrillos-años de tabaquismo); debido a que estas variables contribuyen a la exposición total, las pruebas de asociación sin ajuste para la exposición total pueden ser confusas.40,41

Se usaron modelos de ranura42 para generar gráficas de la relación entre cajetillas-años continuos de tabaquismo de cigarrillos y riesgo de esófago de Barrett, en comparación con cada grupo de control y ajustada para edad, sexo, IMC, y el estudio con uso del conjunto de datos acumulados de pacientes individuales. Los modelos de ranura cúbicos res-tringidos permiten una fácil visualización de las relaciones no lineales entre una exposición y un resultado,43,44 en este caso el tabaquismo y el esófago de Barrett. Estos modelos se graficaron utilizando una escala lineal en el eje de x (cajeti-llas de cigarrillos-años de tabaquismo) y una escala logarít-mica (de base 10) en el eje de y (OR).

Para determinar si el tabaquismo interactuaba de mane-ra biológica con otras exposiciones en relación con el esófa-

Cuadro 2. Factores de descripción de los participantes seleccionados para análisis del tabaquismo de cigarrillos en relación con el esófago de Barrett en el Consorcio Internacional BEACON

VariableEB

(n = 1 059)

Testigos de ERGE

(n = 1 332) Valor de P

Testigos basados en la población(n = 1 143) Valor de P

Edad, años, media (DE) 59 (12) 54 (14) < .001 59 (12) .874

Sexo masculino, % (IC 95%) 68 (66 a 71) 52 (50 a 55) < .001 64 (62 a 67) .039

Escolaridad (preparatoria o universidad), % (IC 95%) 66 (63 a 69) 64 (61 a 67) .243 67 (64 a 69) .763

Media del índice de masa corporal (DE) 28.4 (5.1) 28.3 (5.3) .759 27.6 (5.1) < .001

Pirosis, % (IC 95%) 83 (81 a 86) NA NA 47 (44 a 50) < .001

Regurgitación, % (IC 95%) 76 (74 a 79) NA NA 44 (42 a 47) < .001

Pirosis o regurgitación, (IC 95%) 91 (89 a 93) NA NA 57 (54 a 60) < .001

Alcohol, % (IC 95%) 77 (75 a 80) 76 (73 a 78) .328 82 (80 a 84) .005

Tabaquismo de cigarrillos, % (IC 95%) 63 (60 a 65) 50 (47 a 52) < .001 49 (46 a 51) < .001

Cajetillas-años, media (DE) 31 (26) 26 (25) < .001 29 (29) .355

Cigarrillos/día, media (DE) 22 (14) 20 (14) .007 21 (15) .169

Años en los que se fumó, media (DE) 26 (14) 23 (14) < .001 25 (14) .330

NOTA: los valores de P se determinaron usando la prueba de t de variables continuas y la prueba de chi cuadrada de Pearson para variables categóricas. Los valores de P en cursivas son estadísticamente significativos en a = .05.DE, desviación estándar.

52 TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

go de Barrett, estudiamos el alejamiento de la capacidad de adición. El alejamiento positivo de la adición implica que el número de casos atribuibles a dos exposiciones en combi-nación es mayor que la suma de los números de casos que serían producto de cada exposición por separado. Las cova-riables estudiadas para la interacción biológica con el algu-na vez tabaquismo fueron IMC (< 27.5, ≥ 27.5), pirosis y re-gurgitación (sólo comparaciones con los controles basados en la población), alcohol, H. pylori y fármacos antiinflama-torios no esteroideos. Para cada combinación de variables se generaron cuatro categorías de exposición; utilizando IMC como ejemplo: A = nunca fumador, IMC bajo; B = fumador, IMC bajo; C = nunca fumador, IMC alto; D = fumador, IMC alto. Estas variables se modelaron en el conjunto de datos acumulado de los pacientes individuales mediante regre-sión logística ajustada para edad, sexo, IMC, escolaridad y estudio. Asumiendo que el OR se aproxima al riesgo rela-tivo, el producto de estos modelos se usó para calcular tres estadísticos de interacción: el cociente de contraste de inte-racción, el porcentaje atribuible y el índice de sinergia.45,46

Cuando se compara el cociente de interacción, el porcentaje atribuido ≠ 0 y el índice de sinergia ≠ 1, hay pruebas de ale-

jamiento de la adición (interacción biológica). El cociente de contraste de interacción es el mayor riesgo debido a la interacción con relación al riesgo sin exposición alguna. El porcentaje atribuible es la proporción de enfermedad atri-buible a una interacción entre individuos con ambas expo-siciones. El índice de sinergia es el cociente del mayor riesgo observado en individuos expuestos a ambos factores con relación al riesgo mayor esperado, asumiendo que ambas exposiciones son factores de riesgo independientes (es decir, bajo la suposición de que no hay interacción aditiva). Los intervalos de confianza para estos parámetros se calcularon con el método delta.45

Todos los análisis se hicieron con el programa computa-cional STATA, versión 11.1 (StataCorp LP, College Station, TX). Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y los valores de P < 0.05 se consideraron como estadísticamente significativos.

Resultados

Los factores de descripción de casos y controles incluidos en el análisis se muestran en el Cuadro 2. Las distribuciones de controles basados en la población fueron similares a los ca-

Cuadro 3. Cocientes de probabilidades con ajuste completo e intervalos de confianza de 95% para el vínculo entre tabaquismo de cigarrillos y el riesgo de esófago de Barrett

Esófago de Barrett

Testigos de la población Testigos con ERGE

n n OR IC 95 % I2 (UI 95%) n n n OR IC 95 % I2 (UI 95%) n

Tabaquismo de cigarrillos alguna vez

No 325 580 Referente 382 643 Referente

Sí 548 541 1.67 1.04 a 2.67 82 (54 a 93) 4 638 635 1.61 1.33 a 1.96 11 (0 a 81) 5

Cajetillas de ciga-rrillos-años nunca fumadores)

325 580 Referente 382 643 Referente

< 15 185 205 1.59 1.02 a 2.47 64 (0 a 88) 4 208 269 1.49 1.02 a 2.18 57 (0 a 84) 515 a < 30 129 134 1.44 0.78 a 2.69 76 (33 a 91) 4 137 136 1.48 1.04 a 2.12 27 (0 a 71) 530 a < 45 102 85 1.99 1.21 a 3.29 49 (0 a 83) 4 124 91 2.24 1.14 a 4.40 75 (38 a 90) 5≥ 45 132 118 1.92 1.05 a 3.51 70 (12 a 89) 4 155 129 1.69 1.11 a 2.59 49 (0 a 81) 5P para la tendencia 873 1 122 0.057 4 1 006 1 268 0.009 5P para la tendencia

excluyendo quienes nunca fumaron

548 542 0.193 4 619 625 0.170 5

Duración del tabaquismo,a años< 30 328 338 Referente 352 395 Referente≥ 30 220 204 0.95 0.68 a 1.35 0 (0 a 81) 4 267 230 0.98 0.69 a 1.40 0 (0 a 76) 5Intensidad del tabaquismo,a cajetillas por día< 1 207 230 Referente 225 277 Referente1 163 151 1.16 0.79 a 1.68 3 (0 a 85) 4 188 170 1.02 0.71 a 1.46 0 (0 a 78) 5> 1 178 161 1.02 0.63 a 1.65 0 (0 a 53) 4 206 178 0.97 0.44 a 2.13 59 (0 a 85) 5Edad de inicio del tabaquismo,a años< 17 259 247 Referente 258 239 Referente≥ 17 289 294 0.96 0.70 a 1.32 21 (0 a 88) 4 287 269 0.96 0.65 a 1.41 44 (0 a 81) 4Cese del tabaquismo,a años< 20 193 164 Referente 224 232 Referente≥ 20 205 229 0.91 0.64 a 1.31 0 (0 a 76) 4 227 206 1.24 0.86 a 1.78 0 (0 a 58) 5

NOTA. Los resultados se ajustaron para la edad (categórica: < 50, 50 a 59, 60 a 69, ≥ 70), sexo, índice de masa corporal (categórico: < 25, 25 a 29, 30 a 34, 35 a 39, ≥ 40), y escolaridad (excepto la Universidad de Carolina del Norte).UI, intervalo de incertidumbre.aTambién ajustado para cajetillas-años de tabaquismo (categórico: < 15, 15 a 29, 30 a 44, ≥ 45).

TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET 53GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

sos en términos de edad y sexo que los controles con ERGE, y esto se debe a que en tres de los cuatro estudios con controles basados en la población se parearon estas variables con el grupo de casos de esófago de Barrett; los contro les con ERGE se parearon con el grupo de esófago de Barrett respecto de edad y sexo en sólo un estudio (Cuadro 1). Sin embargo, en otros aspectos, como IMC y alcohol, los controles con ERGE tuvieron distribuciones más parecidas al grupo de esófago de Barrett, en comparación con el grupo de control basado en la población.

En el Cuadro 3 se muestran los cálculos del vínculo entre las variables del tabaquismo de cigarrillos y el esófago de Barrett en comparación con controles con ERGE y basados en la población. Los sujetos con esófago de Barrett tuvie-ron una posibilidad mayor de alguna vez haber fumado cigarrillos que los controles de la población (OR = 1.67) y

los controles con ERGE (OR = 1.61), aunque los cálculos específicos de ERGE del estudio parecieron menos hete-rogéneos (I2 = 11%, intervalo de incertidumbre de 95%: 0 a 81%) que los cálculos de modelos de control basados en la población (I2 = 82%, intervalo de incertidumbre de 95%: 54 a 93%). El número creciente de cajetillas de cigarrillos-años de tabaquismo se vinculó con un OR creciente de esófago de Ba-rrett, en comparación con ambos grupos de control (Cua-dro 3, Figura 1), aunque la relación de riesgo no fue lineal en las categorías usadas en la evaluación; los OR de esófago de Barrett fueron de 1.5 para ambos grupos de < 15 y 15 a 29 cajetillas-años de exposición al tabaquismo, y alrededor de 2 para cada uno de los grupos de exposición mayor (es decir, 30 a 44 y ≥ 45 cajetillas-años de tabaquismo) en com-paración con cada uno de los grupos de control y utilizan-do como referente a los nunca fumadores. Los modelos de

Estudio

0.91 (0.51, 1.62) 1.23 (0.66, 2.28)2.18 (150, 3.182.33 (1.32, 4.13)1.59 (1.02, 2.47)

0.84 (0.44, 1.59)1.26 (0.66, 2.43)2.92 (1.90, 4.48)1.22 (0.55, 2.70)1.44 (0.78, 2.69)

1.09 (0.54, 2.21)1.55 (0.66, 3.66)2.62 (1.62, 4.23)3.57 (1.43, 8.92)1.99 (1.21, 3.29)

0.81 (0.43, 1.53)2.35 (1.17, 4.69)2.56 (1.62, 4.06)3.14 (1.13, 8.73)1.92 (1.05, 3.51)

< 15 cajetillas-años vs. nunca fumadoresFINBARKPNCEstudio de Salud DigestivaEstudio de ReflujoUNC-Chapel HillSubtotal

15 a 29 cajetillas-años contra nunca fumadoresFINBARKPNCEstudio de Salud DigestivaEstudio de ReflujoUNC-Chapel HillSubtotal

30 a 44 cajetillas-años vs. nunca fumadoresFINBARKPNCEstudio de Salud DigestivaEstudio de ReflujoUNC-Chapel HillSubtotal

≥ 45 cajetillas-años vs. nunca usuariosFINBARKPNCEstudio de Salud DigestivaEstudio de ReflujoUNC-Chapel HillSubtotal

.6 1 2 3 4 5 10 .6 1 2 3 4 5 10

Razón de momios e intervalos de confianza de 95% (escala logarítmica)

AEstudioBRazón de momios

(IC 95%)%del peso

Razón de momios(IC 95%)

%del peso

< 15 cajetillas-años vs. nunca fumadoresFINBARKPNCEstudio de la Salud DigestivaEstudio de ReflujoSubtotal

15 a 29 cajetillas-años vs. nunca fumadoresFINBARKPNCEstudio de la Salud DigestivaEstudio de ReflujoSubtotal

30 a 44 cajetillas-años vs. nunca fumadores FINBARKPNCEstudio de Salud DigestivaEstudio de ReflujoSubtotal

≥ 45 cajetillas-años vs. nunca fumadoresFINBARKPNCEstudio de Salud DigestivaEstudio de ReflujoSubtotal

Razón de momios e intervalos de confianza de 95% (escala logarítmica)

23.5422.1530.5723.74100.00

24.8424.4629.0021.69100.00

25.5120.5235.0418.92100.00

26.3924.9930.5918.03100.00

3.16 (1.50, 6.65)0.94 (0.52, 1.71)1.52 (0.98, 2.35)1.89 (1.16, 3.08)0.94 (0.51, 1.73)1.49 (1.02, 2.18)

1.06 (0.54, 2.05)1.43 (0.73, 2.81)2.51 (1.48, 4.27)1.29 (0.63, 2.65)1.04 (0.42, 2.57)1.48 (1.04, 2.12)

0.69 (0.35, 1.37)3.78 (1.38, 10.38)1.92 (1.07, 3.46)4.97 (2.14, 11.54)2.77 (1.33, 5.79)2.24 (1.14, 4.40)

0.79 (0.43, 1.44)1.99 (0.98, 4.04)2.30 (1.24, 4.25)2.06 (0.95, 4.49)2.08 (1.03, 4.19)1.69 (1.11, 2.59)

15.2119.2224.4422.5618.56100.00

20.6320.2527.9018.4912.73100.00

21.1416.8622.4719.0420.46100.00

22.4119.1021.9917.2119.29100.00

0

1 1

.25

1.5 1

.75

1 2

2.5

0

1 1

.25

1.5

1.75

1

2 2.

5

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50

Cajetillas de cigarrillos-años de tabaquismo

Ra

zó

n d

e m

om

ios (e

sca

la lo

ga

rítm

ica

)

Ra

zó

n d

e m

om

ios (e

sca

la lo

ga

rítm

ica

)

Cajetillas de cigarrillos-años de tabaquismo

Figura 1. Gráficas de Forest de la relación entre categorías crecientes de tabaquismo de cigarrillos y esófago de Barrett en comparación con (A) controles basados en la población y (B) controles con ERGE. Cada cálculo de estudio está representado por el cuadro negro correspon-diente dentro de los brazos que representan IC 95%. El cuadro gris por arriba de cada cálculo representa el peso que contribuye al cálculo acumulado. Los cálculos acumulados se designan por rombos que siguen a cada subgrupo; el ancho de los rombos representa los IC 95%. KPNC, Kaiser Permanente del Norte de California; UNC, Universidad de Carolina del Norte.

Figura 2. Gráficas de ranura de la rela-ción entre categorías crecientes de taba-quismo de cigarrillos y esófago de Barrett en comparación con (A) controles basados en la población y (B) controles con ERGE. La línea continua re-presenta el cálculo de OR, y las líneas de puntos a cada lado representan los IC de 95%.

A B

54 TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

ranura, que se muestran en la Figura 2, son algo indicativos de una relación lineal, al menos hasta aproximadamente 20 cajetillas-años de tabaquismo, y esto no cambió cuando se excluyeron los nunca fumadores. Por el contrario, el valor de P para la tendencia de cajetillas-años de tabaquismo fue estadísticamente significativo sólo cuando se incluyeron los nunca fumadores para análisis (Cuadro 3). Por último, las variables adicionales de tabaquismo como duración, inten-sidad, edad de inicio y duración desde la suspensión no se vincularon con el esófago de Barrett después del ajuste para la exposición total (Cuadro 3).

Como se muestra en la Figura 1, hubo cifras moderadas a altas de heterogeneidad que de manera predominante son producto de los cálculos relativamente menores gene-rados por el estudio FINBAR. Cuando se excluyó el estu-dio FINBAR, los OR resumidos de los modelos totalmente ajustados aumentaron un poco y la heterogeneidad (valo-res de I2) disminuyó (controles basados en la población: ORalguna vez fumaron = 2.09; IC 95%: 1.54 a 2.83; I2 = 44%; OR< 15 = 1.93; IC 95%: 1.36 a 2.74; I2 = 30%; OR15 a 29 = 1.75; IC 95%, 0.93 a 3.30; I2 = 68%; OR30 a 44 = 2.49; IC 95%: 1.70 a 3.65; I2 = 0%; OR≥ 45 = 2.57; IC 95%: 1.79 a 3.67; I2 = 0%; controles con ERGE: ORalguna vez fumaron = 1.75; IC 95%: 1.43 a 2.15; I2 = 0%; OR< 15 = 1.32; IC 95%: 0.95 a 1.84; I2 = 38%; OR15 a 29 = 1.62; IC 95%: 1.09 a 2.41; I2 = 25%; OR30 a 44 = 2.87; IC 95%: 1.88 a 4.38; I2 = 19%; OR≥ 45 = 2.12; IC 95%: 1.50 a 3.00; I2 = 0%).

En los modelos estratificados se estudió si el efecto de una sola exposición en relación con el esófago de Barrett se modificaba por otra variable. Cuando se estratificaron por sexo, los cálculos de quienes alguna vez fumaron y las categorías de cajetillas-años en relación con el esófago de Barrett, fueron ligeramente mayores en los hombres (ORalguna vez fumaron = 1.81; IC 95%: 1.43 a 2.30; I2 = 0%) que

en mujeres (ORalguna vez fumaron = 1.32; IC 95%: 0.91 a 1.92; I2 = 31%) en comparación con los controles con ERGE (Cua-dro 1 Complementario). Aunque alguna vez haber fumado estratificado por sexo fue de importancia estadística signi-ficativa (P = .041), las cajetillas-años de tabaquismo de ciga-rrillos, no (P = .5). Los cálculos de riesgo no fueron estadís-ticamente diferentes por sexo cuando se usaron controles basados en la población como grupo de comparación. Los análisis estratificados por IMC indicaron que la relación entre tabaquismo de cigarrillos y esófago de Barrett pudie-se ser más fuerte en aquellos pacientes con un menor IMC (P = .046), cuando se usaron controles basados en la pobla-ción como grupo de comparación, aunque no hubo patrón discernible por IMC cuando se compararon con controles con ERGE (P = .9; Cuadro 2 Complementario). Los análisis estratificados por pirosis y regurgitación aportaron cálcu-los más altos de quienes alguna vez fumaron y las cajeti-llas de un año de tabaquismo en relación con el esófago de Barrett en individuos sin tales síntomas (ORalguna vez fumaron = 3.35; IC 95%: 1.55 a 7.26; I2 = 0%) en comparación con indi-viduos que comunicaron síntomas (ORalguna vez fumaron = 1.99; IC 95%: 1.50 a 2.65; I2 = 23%) cuando se usaron controles basados en la población como referentes, si bien estas dife-rencias no fueron de importancia estadística significativa (Cuadro 3 Complementario).

En el Cuadro 4 se muestran los resultados de los mo-delos de interacción para estudiar desviaciones de adición, que se consideran como prueba de la existencia de una in-teracción biológica. A diferencia de la modificación de efec-to-medida de OR en los estratos de segunda variable, cada uno con un grupo de referencia independiente, los mo-delos de interacción estudiaron de forma simultánea los efectos de dos exposiciones en relación con el esófago de

Cuadro 4. Estadísticas de interacción para la separación de la aditividad

Separación de la aditividad

Variables estudiadas para la interacción con alguna vez haber fumado

ICR (IC 95%)(hipótesis nula = 0)

AP (IC 95%)(hipótesis nula = 0)

S (IC 95%)(hipótesis nula = 0)

Esófago de Barrett vs. controles basados en la población

IMC 0.06 (-0.58 a 0.69) 0.03 (-0.24 a 0.29) 1.05 (0.64 a 1.71)

Pirosis 2.75 (0.67 a 4.82) 0.27 (0.10 a 0.44) 1.43 (1.10 a 1.86)

Regurgitación 4.58 (2.16 a 7.00) 0.41 (0.27 a 0.55) 1.82 (1.38 a 2.40)

Pirosis o regurgitación 6.41 (2.71 a 10.10) 0.39 (0.25 a 0.52) 1.71 (1.34 a 2.18)

Alcohol -0.24 (-0.98 a 0.49) -0.18 (-0.72 a 0.35) 0.59 (0.17 a 1.99)

H. pylori 0.16 (-0.79 a 1.11) 0.06 (-0.32 a 0.45) 1.12 (0.54 a 2.35)

AINE 0.31 (-0.16 a 0.77) 0.20 (-0.09 a 0.50) 2.55 (0.23 a 28.62)

Esófago de Barrett vs. controles con ERGE

IMC -0.26 (-0.72 a 0.20) -0.20 (-0.55 a 0.16) 0.54 (0.20 a 1.51)

Alcohol 0.36 (-0.06 a 0.78) 0.27 (-0.06 a 0.60) —

H. pylori -0.07 (-0.78 a 0.63) -0.05 (-0.56 a 0.46) 0.83 (0.18 a 3.85)

AINE 0.42 (-0.03 a 0.86) 0.27 (0.00 a 0.55) 5.22 (0.05 a 561.36)

NOTA: el cálculo y el intervalo de confianza en cursivas representan la significación estadística (P < .05).AP, porcentaje atribuible a la interacción; ICR, cociente de contraste de interacción; AINE, fármacos antiinflamatorios no esteroideos; S,

índice de sinergia.

TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET 55GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Barrett para determinar si los había de tipo sinérgico. En-contramos pruebas de interacción biológica entre el taba-quismo de cigarrillos alguna vez y la pirosis/regurgitación, con un porcentaje atribuible a la interacción entre aque-llos expuestos a ambos factores de riesgo de 0.39 (IC 95%: 0.25 a 0.52) (Cuadro 4). En comparación con el referente sin exposición de los controles de la población sin pirosis/regurgitación que nunca fumaron, el OR para el esófago de Barrett de cada categoría de exposición fue de 9.35 (IC 95%: 6.08 a 14.39) para aquellos expuestos sólo a pirosis/regur-gitación, 1.71 (IC 95%: 1.04 a 2.80) para aquellos expuestos sólo al tabaquismo de cigarrillos, y 16.47 (IC 95%: 10.73 a 25.29) para los expuestos a ambos.

Discusión

La relación entre tabaquismo de cigarrillos y esófago de Barrett no es clara. Dada la elevada prevalencia de taba-quismo y su estado como uno de los factores de riesgo potencialmente modificables del esófago de Barrett, esta relación requiere una comprensión más completa. En este análisis de datos de pacientes individuales de cinco estu-dios dentro del consorcio BEACON internacional, encon-tramos pruebas de vínculo entre el haber fumado alguna vez y el número creciente de cajetillas-años con un mayor riesgo de esófago de Barrett. No encontramos vínculos independientes con variables de exposición relacionadas, como la duración del tabaquismo o la cifra media de ciga-rrillos fumados al día, lo que sugiere que la exposición acu-mulativa al humo de cigarrillos es la más importante en esta relación. También encontramos pruebas tentativas de que la relación entre el tabaquismo de cigarrillos y el esó-fago de Barrett pudiese ser más fuerte en los hombres, lo que puede indicar diferencias de género en la participación del tabaquismo con respecto a la patogenia del esófago de Barrett. Por último, las pruebas de interacción biológica entre pirosis/regurgitación y tabaquismo de cigarrillos su-gieren efectos mecánicos variados del tabaquismo de ciga-rrillos para la aparición del esófago de Barrett.

Nuestra comprensión de las relaciones entre el tabaquis-mo y el esófago de Barrett está limitada por datos incon-sistentes de estudios pequeños para valorar por completo el tema; en algunos estudios se encontraron pruebas de la existencia de relación si se efectuaban con el uso de con-troles basados en la población,23,24 controles negativos por endoscopia,18,25 o controles con ERGE,18,28-30 y en otros estu-dios no se encontraron pruebas de relación.47-50 El análisis aquí presentado es mayor que cualquiera de los estudios previos y, por lo tanto, este mayor tamaño de muestra apor-tó una mayor potencia estadística y precisión de los cálcu-los de riesgo. Además, la disponibilidad de controles con ERGE y los basados en la población permitió una compa-ración con la población de origen, sometida a endoscopia, y la población general, respectivamente, donde esta última permitió valorar la pirosis/regurgitación como modifica-dora del efecto potencial y factor de riesgo sinérgico poten-cial. Una fortaleza particular del estudio es su uso de datos de pacientes individuales acumulados en un gran consor-

cio internacional; este método ofrece cálculos estadísticos comparables con los metaanálisis estándar, que agrupan los OR publicados que difieren en sus definiciones varia-bles y los factores de confusión incluidos. Por lo tanto, los resultados de este análisis corresponden a los datos dispo-nibles sólidos a la fecha en cuanto al tabaquismo como fac-tor de riesgo del esófago de Barrett.

El esófago de Barrett es la lesión precursora del adeno-carcinoma esofágico y, si el tabaquismo de cigarrillos fuese un factor de riesgo del esófago de Barrett, se podría obser-var un vínculo entre el tabaquismo y el adenocarcinoma de esófago. Los estudios de este cáncer que se compararon con controles basados en la población u hospitalarios también proveen pruebas de un vínculo con el tabaquismo,50–55 in-cluyendo un análisis acumulado reciente del adenocarci-noma esofágico del grupo internacional BEACON.22 Dada la concordancia de estos datos, es posible que los vínculos entre el tabaquismo de cigarrillos y el esófago de Barrett, así como el adenocarcinoma esofágico, sean reales y, dada la elevada prevalencia de la exposición, contribuyeran con un porcentaje grande (~40%) de adenocarcinomas de esófago.56 No se ha determinado dónde actúa el tabaquismo en la vía biológica. Los datos actuales sugieren que el tabaquismo se relaciona con el riesgo de un precursor temprano del cáncer, esto es, el esófago de Barrett.

La mayor parte de nuestros análisis de exposición pri-maria tuvo cifras moderadas a altas de heterogeneidad, un efecto causado predominantemente por los menores cálcu-los de vínculo del estudio FINBAR.33 La omisión de este estudio disminuyó la heterogeneidad y tuvo efectos míni-mos en los cálculos de riesgo resumidos alcanzados, lo que refuerza las conclusiones obtenidas. No se sabe por qué los vínculos entre tabaquismo y esófago de Barrett fueron menores en la población de estudio irlandesa; el porcenta-je de controles basados en la población que informó haber fumado alguna vez fue mayor (55%) que en otros estudios (45 a 47%), pero esta tasa ligeramente mayor es insuficiente para enmascarar el vínculo evidenciado en otros estudios. Además, la distribución de cajetillas de cigarrillos-años de tabaquismo fue similar entre los grupos de control y de estudio, y la provisión de datos de pacientes individuales permitió que se construyesen estructuras de confusión si-milares para modelos específicos de estudio. Los criterios de inclusión de FINBAR restringieron el reclutamiento de pacientes a aquellos con un esófago de Barrett de segmen-to largo (≥ 3 cm; Cuadro 1); un criterio no usado en los otros cuatro estudios incluidos en este análisis. Sin embar-go, es poco probable que esto hubiese llevado a menores cálculos de vínculo, dado el análisis previo de los datos de Kaiser Permanente del Norte de California que mostraron un vínculo fuerte del tabaquismo de cigarrillos con un esó-fago de Barrett de segmento largo (OR = 1.72; IC 95%: 1.12 a 2.63) en comparación con el del esófago de Barrett de un segmento corto (< 3 cm; OR = 1.19; IC 95%: 0.76 a 1.85).31 Sigue sin explicarse por qué los cálculos de FINBAR del vínculo fueron menores con relación a otros estudios in-cluidos en este análisis acumulado.

56 TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Los análisis estratificados por sexos sugirieron que el ta-baquismo es un factor de riesgo más sólido de esófago de Barrett en los hombres que en las mujeres. No obstante, esta relación sólo se observó cuando se valoró el uso algu-na vez de tabaquismo de cigarrillos en casos de esófago de Barrett, en comparación con los controles con ERGE; el análisis de las cajetillas de cigarrillos-años de tabaquismo y las comparaciones con controles basados en la población fueron nulos. Dados los efectos genotóxicos conocidos del humo del tabaco, las pruebas del efecto del tabaquismo de cigarrillos son similares en hombres y mujeres,57 y el núme-ro de estudios realizados, creemos que este resultado repre-senta un hallazgo aleatorio.

Los análisis de interacción indicaron que los síntomas de pirosis/regurgitación y el alguna vez haber fumado interac-cionan biológicamente con el riesgo de esófago de Barrett –el porcentaje atribuible de enfermedad entre individuos expuestos a estos dos factores se calculó de 0.39 (IC 95%: 0.25 a 0.52). La interacción biológica de estas variables en este contexto es posible, dadas las pruebas de que el humo de cigarrillos pudiera no sólo tener efectos genotóxicos di-rectos,58 sino también inducir relajación transitoria del es-fínter esofágico inferior,59–61 lo que aumenta la posibilidad, longitud y gravedad del reflujo gastroesofágico, un factor de riesgo importante para el esófago de Barrett,18 y su com-plicación, el adenocarcinoma esofágico.17 La interacción en-tre los síntomas de reflujo gastroesofágico y el tabaquismo se ha comunicado antes para el esófago de Barrett con dis-plasia26 y para el adenocarcinoma esofágico.62

Hubo varias fortalezas en este análisis. En primer tér-mino, el abordaje de asociación permitió la generación del grupo más grande reportado de sujetos con esófago de Barrett, sobre el que se ha hecho el análisis de factores de riesgo. El gran tamaño de la base de datos acumulada per-mitió hacer cálculos precisos del vínculo que en estudios previos, en particular en análisis estratificados, modelos de ranura y valoración de la interacción. En segundo término, aunque la acumulación y armonización de los datos es una tarea sustancial y requiere experiencia, tiempo y recursos, los datos de los pacientes individuales permiten muchos beneficios respecto del metaanálisis de los cálculos publi-cados, incluyendo estructuración de modelos consistentes entre los estudios, estudio de interrogantes novedosas que incluyen la interacción, y el uso de nuevos métodos de aná-lisis como los de ranuras. En tercer lugar, la disponibilidad de dos grupos de control para comparar, esto es, los basa-dos en la población y con ERGE, nos permite postular los factores de riesgo que participan en la patogenia del esófa-go de Barrett. Esto es importante porque es factible que un porcentaje significativo del grupo de control basado en la población pudiese, sin saberlo, tener esófago de Barrett,63 aunque tal clasificación errónea causara un sesgo en los resultados hacia la nulidad.

Las limitaciones de este estudio incluyen las cifras mo-deradas a altas de heterogeneidad para algunos análisis. Aunque los constituyentes del humo de tabaco han cambia-do con el paso del tiempo,64 en los estudios incluidos en el

análisis se reclutaron casos y controles incidentales durante un periodo similar (1997 a 2006). Independientemente, los constituyentes del humo de tabaco tal vez hayan diferido de manera geográfica, como la susceptibilidad de la pobla-ción a las exposiciones genotóxicas. La heterogeneidad no explicada justifica una interpretación cauta de los cálculos en resumen, si bien los vínculos fueron en gran parte con-sistentes en la mayor parte de los estudios incluidos, y los cálculos similares con baja heterogeneidad en resumen, que se hicieron cuando el estudio era la fuente de la máxima he-terogeneidad, se omitieron de análisis. Otra limitación es la posibilidad de tendencia de recuerdo, dado el diseño de ca-sos y controles de los estudios incluidos, aunque la intensi-dad y duración del tabaquismo suelen recordarse de manera relativamente confiable.65 Por último, no ajustamos las va-riables de alimentación en este análisis; aunque los estudios previos sugieren que la alimentación tiene mínimos efectos sobre las relaciones del tabaquismo y esófago de Barrett, persiste la posibilidad de confusión residual a través de la alimentación y otras exposiciones.

En conclusión, el tabaquismo de cigarrillos es un factor de riesgo para el esófago de Barrett, con OR ajustadas para múltiples parámetros de relación en el rango de 1.5 a 2. El vínculo parece fortalecerse con la mayor exposición al humo de cigarrillo, hasta alrededor de 20 cajetillas-años, donde empieza a estabilizarse. Si el tabaquismo es un agente causal del esófago de Barrett, se trata de un factor de riesgo modificable atractivo, en especial en grupos de alto riesgo como los adultos mayores, los hombres con obesidad y síntomas de ERGE. Además, debido a que se conocen poco los orígenes del esófago de Barrett, una me-jor comprensión de sus factores de riesgo e interacciones biológicas pudiese permitir hacer inferencias de los meca-nismos biológicos involucrados en las etapas iniciales del esófago de Barrett. Las pruebas que se presentan para la interacción biológica entre el tabaquismo y la pirosis/re-gurgitación sugieren que el tabaquismo de cigarrillos tiene efectos multifacéticos en el desarrollo de esta metaplasia precancerosa.

Material complementario

Nota: para acceder al material complementario acompa-ñante de este artículo visite la versión en línea de Gastroen-terology en www.gastrojournal.org, y doi:10.1053/j.gas-tro.2011.12.049.

Referencias

1. Spechler SJ, Robbins AH, Rubins HB, et al. Adenocarcinoma and Barrett’s esophagus. An overrated risk? Gastroenterology 1984; 87:927–933.

2. Polepalle SC, McCallum RW. Barrett’s esophagus. Current as-sessment and future perspectives. Gastroenterol Clin N Am 1990; 19:733–744.

3. van der Burgh A, Dees J, Hop WC, et al. Oesophageal cancer is an uncommon cause of death in patients with Barrett’s oe-sophagus. Gut 1996;39:5–8.

4. Rana PS, Johnston DA. Incidence of adenocarcinoma and mor-tality in patients with Barrett’s oesophagus diagnosed between 1976 and 1986: implications for endoscopic surveillance. Dis Esophagus 2000;13:28–31.

TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET 57GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

5. Conio M, Cameron AJ, Romero Y, et al. Secular trends in the epidemiology and outcome of Barrett’s oesophagus in Olmsted County, Minnesota. Gut 2001;48:304–309.

6. Solaymani-Dodaran M, Logan RF, West J, et al. Risk of oesopha-geal cancer in Barrett’s oesophagus and gastro-oesophageal reflux. Gut 2004;53:1070–1074.

7. Cook MB, Wild CP, Everett SM, et al. Risk of mortality and cancer incidence in Barrett’s esophagus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2090–2096.

8. van Soest EM, Dieleman JP, Siersema PD, et al. Increasing in-cidence of Barrett’s oesophagus in the general population. Gut 2005;54:1062–1066.

9. Kendall BJ, Whiteman DC. Temporal changes in the endoscopic frequency of new cases of Barrett’s esophagus in an Australian health region. Am J Gastroenterol 2006;101:1178–1182.

10. Irani S, Parkman HP, Thomas R, et al. Increased Barrett’s esophagus for the decade between 1991 and 2000 at a single university medical center. Digest Dis Sci 2005;50: 2141–2146.

11. Alcedo J, Ferrandez A, Arenas J, et al. Trends in Barrett’s esopha-gus diagnosis in Southern Europe: implications for surveillance. Dis Esophagus 2009;22:239–248.

12. Cook MB, Chow WH, Devesa SS. Oesophageal cancer incidence in the United States by race, sex, and histologic type, 1977–2005. Br J Cancer 2009;101:855–859.

13. Voutilainen M. Epidemiological trends in oesophageal cancer in the Nordic countries. Scand J Gastroenterol 2008;43:323–327.

14. Lepage C, Rachet B, Jooste V, et al. Continuing rapid increase in esophageal adenocarcinoma in England and Wales. Am J Gas-troenterol 2008;103:2694–2699.

15. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Program. SEER*Stat Database: Incidence–SEER 9 Regs Research Data, Nov 2009 Sub (1973–2007) <?>Katrina/Rita Population Ad-justment –Linked To County Attributes–Total US, 1969–2007 Counties, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Re-search Program, Cancer Statistics Branch, released April 2010, based on the November 2009 submission. Available at: www.seer.cancer. gov. Accessed May 30, 2011.

16. Olsen CM, Pandeya N, Green AC, et al. Population attributable fractions of adenocarcinoma of the esophagus and gastroe-sophageal junction. Am J Epidemiol 2011;174:582–590.

17. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et al. Symptomatic gas-troesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarci-noma. N Engl J Med 1999;340:825–831.

18. Eisen GM, Sandler RS, Murray S, et al. The relationship between gastroesophageal reflux disease and its complications with Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 1997;92:27–31.

19. Steevens J, Schouten LJ, Driessen AL, et al. A prospective co-hort study on overweight, smoking, alcohol consumption, and risk of Barrett’s esophagus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20:345–358.

20. Whiteman DC, Sadeghi S, Pandeya N, et al. Combined effects of obesity, acid reflux and smoking on the risk of adenocarcinomas of the oesophagus. Gut 2008;57:173–180.

21. Corley DA, Kubo A, Zhao W. Abdominal obesity and the risk of esophageal and gastric cardia carcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:352–358.

22. Cook MB, Kamangar F, Whiteman DC, et al. Cigarette smoking and adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction: a pooled analysis from the international BEACON Con-sortium. J Nat Cancer Inst 2010;102:1344–1353.

23. Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, et al. Prevalence of Barrett’s esophagus in the general population: an endoscopic study. Gas-troenterology 2005;129:1825–1831.

24. Johansson J, Hakansson HO, Mellblom L, et al. Risk factors for Barrett’s oesophagus: a population-based approach. Scand J Gastroenterol 2007;42:148–156.

25. Hirota WK, Loughney TM, Lazas DJ, et al. Specialized intesti-nal metaplasia, dysplasia, and cancer of the esophagus and esophagogastric junction: prevalence and clinical data. Gas-troenterology 1999;116:277–285.

26. Smith KJ, O’Brien SM, Green AC, et al. Current and past smo-king significantly increase risk for Barrett’s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:840–848.

27. Edelstein ZR, Bronner MP, Rosen SN, et al. Risk factors for Barrett’s esophagus among patients with gastroesophageal ref-lux disease: a community clinic-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009;104:834–842.

28. Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, et al. Hiatal hernia and acid reflux frequency predict presence and length of Barrett’s esophagus. Digest Dis Sci 2002;47:256–264.

29. Fouad YM, Makhlouf MM, Tawfik HM, et al. Barrett’s esophagus: prevalence and risk factors in patients with chronic GERD in Upper Egypt. World J Gastroenterol 2009;15:3511–515.

30. Gerson LB, Ullah N, Fass R, et al. Does body mass index differ between patients with Barrett’s oesophagus and patients with chronic gastro-oesophageal reflux disease? Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1079–1086.

31. Kubo A, Levin TR, Block G, et al. Cigarette smoking and the risk of Barrett’s esophagus. Cancer Causes and Control 2009;20:303– 311.

32. Anderson LA, Watson RG, Murphy SJ, et al. Risk factors for Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: results from the FINBAR study. World J Gastroenterol 2007;13:1585– 1594.

33. Anderson LA, Cantwell MM, Watson RG, et al. The associa-tion between alcohol and reflux esophagitis, Barrett’s esopha-gus, and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology 2009;136:799– 805.

34. Kubo A, Levin TR, Block G, et al. Alcohol types and sociodemo-graphic characteristics as risk factors for Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2009;136:806–815.

35. Thompson OM, Beresford SA, Kirk EA, et al. Vegetable and fruit intakes and risk of Barrett’s esophagus in men and women. Am J Clin Nutr 2009;89:890–896.

36. Aro P, Ronkainen J, Storskrubb T, et al. Valid symptom reporting at upper endoscopy in a random sample of the Swedish adult general population: the Kalixanda study. Scand J Gastroenterol 2004; 39:1280–1288.

37. Zagari RM, Fuccio L, Wallander MA, et al. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study. Gut 2008;57: 1354–1359.

38. Poole C, Greenland S. Random-effects meta-analyses are not always conservative. Am J Epidemiol 1999;150:469–475.

39. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsis-tency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557–560.

40. Lubin JH, Caporaso N, Wichmann HE, et al. Cigarette smoking and lung cancer: modeling effect modification of total exposure and intensity. Epidemiology 2007;18:639–648.

41. Lubin JH, Caporaso NE. Cigarette smoking and lung cancer: mo-deling total exposure and intensity. Cancer Epidemiol Biomar-kers Prev 2006;15:517–523.

42. Buis ML. POSTRCSPLINE: Stata module containing post-esti-mation commands for models using a restricted cubic spline. Tübingen, Germany: University of Tübingen, 2009

43. Marrie RA, Dawson NV, Garland A. Quantile regression and res-tricted cubic splines are useful for exploring relationships between continuous variables. J Clin Epidemiol 2009;62:511–517 e1.

44. Desquilbet L, Mariotti F. Dose-response analyses using restric-ted cubic spline functions in public health research. Stat Med 2010; 29:1037–1057.

45. Hosmer DW, Lemeshow S. Confidence interval estimation of in-teraction. Epidemiology 1992;3:452–456.

46. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology. New York: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

47. Eloubeidi MA, Provenzale D. Clinical and demographic predictors of Barrett’s esophagus among patients with gastroesophageal reflux disease: a multivariable analysis in veterans. [see com-ment]. J Clin Gastroenterol 2001;33:306–309.

48. Gray MR, Donnelly RJ, Kingsnorth AN. The role of smoking and alcohol in metaplasia and cancer risk in Barrett’s columnar lined oesophagus. Gut 1993;34:727–731.

58 TABAQUISMO Y ESÓFAGO DE BARRET GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

49. Conio M, Filiberti R, Blanchi S, et al. Risk factors for Barrett’s esophagus: a case-control study. Int J Cancer 2002;97:225–229.

50. Veugelers PJ, Porter GA, Guernsey DL, et al. Obesity and lifes-tyle risk factors for gastroesophageal reflux disease, Barrett esophagus and esophageal adenocarcinoma. Dis Esophagus 2006;19: 321–328.

51. Steevens J, Schouten LJ, Goldbohm RA, et al. Alcohol consump-tion, cigarette smoking and risk of subtypes of oesophageal and gastric cancer: a prospective cohort study. Gut 2010;59:39–48.

52. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et al. The role of tobacco, snuff and alcohol use in the aetiology of cancer of the oesopha-gus and gastric cardia. Int J Cancer 2000;85:340–346.

53. Freedman ND, Abnet CC, Leitzmann MF, et al. A prospective stu-dy of tobacco, alcohol, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes. Am J Epidemiol 2007;165:1424–1433.

54. Zhang ZF, Kurtz RC, Sun M, et al. Adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia: medical conditions, tobacco, alcohol, and socioeconomic factors. Cancer Epidemiol Biomar-kers Prev 1996; 5:761–768.

55. Kabat GC, Ng SK, Wynder EL. Tobacco, alcohol intake, and diet in relation to adenocarcinoma of the esophagus and gastric car-dia. Cancer Causes Control 1993;4:123–132.

56. Gammon MD, Schoenberg JB, Ahsan H, et al. Tobacco, alcohol, and socioeconomic status and adenocarcinomas of the esopha-gus and gastric cardia. J Natl Cancer Inst 1997;89:1277–1284.

57. Freedman ND, Leitzmann MF, Hollenbeck AR, et al. Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer in men and women: analysis of a prospective cohort study. Lancet Oncol 2008;9: 649–656.

58. Olliver JR, Hardie LJ, Gong Y, et al. Risk factors, DNA damage, and disease progression in Barrett’s esophagus. Cancer Epide-miol Biomarkers Prev 2005;14:620–625.

59. Smit CF, Copper MP, van Leeuwen JA, et al. Effect of cigarette smoking on gastropharyngeal and gastroesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001;110:190–193.

60. Kahrilas PJ, Gupta RR. Mechanisms of acid reflux associated with cigarette smoking. Gut 1990;31:4–10.

61. Dennish GW, Castell DO. Inhibitory effect of smoking on the lower esophageal sphincter. N Engl J Med 1971;284:1136–1137.

62. Pandeya N, Webb PM, Sadeghi S, et al. Gastro-oesophageal re-flux symptoms and the risks of oesophageal cancer: are the effects modified by smoking, NSAIDs or acid suppressants? Gut 2010; 59:31–38.

63. Shaheen N. Is there a “Barrett’s iceberg?” Gastroenterology 2002;123:636–639.

64. Hoffmann D, Djordjevic MV, Hoffmann I. The changing cigarette. Prev Med 1997;26:427–434.

65. Brigham J, Lessov-Schlaggar CN, Javitz HS, et al. Reliability of adult retrospective recall of lifetime tobacco use. Nicotine To-bacco Res 2008;10:287–299.

Recibido el 11 de octubre de 2011. Aceptado el 31 de diciembre de 2011.

Solicitud de reimpresos Dirigir la solicitud de reimpresos a: Michael Blaise Cook, PhD, Hormo-nal and Reproductive Epidemiology Branch, Division of Cancer Epide-miology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, 6120 Executive Boulevard, EPS/Suite 550/Room 5014, Bethesda, Maryland 20852-7234. Correo electrónico: michael.cook@nih.gov; fax: (301) 402- 0916.

Conflictos de interésLos autores declaran no tener conflictos de interés.

FinanciamientoM.B.C. y W.-H.C. fueron apoyados por el Intramural Program of the National Institutes of Health. El Epidemiologic Case-Control Study of Barrett’s Esophagus fue financiado por el National Institute of Diabe-tes and Digestive and Kidney Diseases (K23DK59311 y R03DK75842) otorgado a N.J.S. El Factors Influencing the Barrett’s Adenocarcinoma Relationship Study fue financiado por el Ireland-Northern Ireland Co-operation Research Project Grant patrocinado por el Northern Ireland Research and Development Office, y la Health Research Board, Ireland (All-Ireland Case-Control Study of Oesophageal Adenocarcinoma and Barrett’s Oesophagus, otorgado a L.J.M. y Harry Comber). El financia-miento adicional fue proporcionado por la Ulster Cancer Foundation (Belfast, Northern Ireland) y el Northern Ireland Research and Deve-lopment Office Clinical Fellowship. Los estudios del esófago de Barret de Kaiser Permanente y la integración de los datos para el proyecto ac-tual fueron financiados por los National Institutes of Health Epidemio-logy and Incidence of Barrett’s Esophagus RO1 DK63616-01 (D.A.C.) y Barrett’s Esophagus and Women 1R21DK077742-01A1 (D.A.C., N.J.S.). El Study of Digestive Health fue financiado por la subvención número 5 RO1 CA 001833-02 de los National Cancer Institute otorga-do a D.C.W., Adele C. Green, Nicholas K. Hayward, Peter G. Parsons, Sandra J. Pavey, David M. Purdie, Penelope M. Webb, David Gotley, B. Mark Smithers, Glyn G. Jamieson, Paul Drew, David I. Watson, y Andrew Clouston. Su contenido es responsabilidad de los autores y no necesariamente representa los puntos de vista oficiales de los Na-tional Cancer Institute. El Study of Reflux Disease fue financiado por el National Cancer Institute (R01 CA72866) otorgado a T.L.V. y Diana Farrow; y el Established Investigator Award in Cancer Prevention and Control (K05 CA124911) otorgado a T.L.V.

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GASTROENTEROLOGY 2012;142:754–761

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: se sabe poco acerca de los resultados de la salud a largo plazo de los niños con sín-drome de dispepsia. Nosotros estudiamos la historia natural de los pacientes pediátricos con síntomas de dispepsia, con o sin reflujo gastroesofágico, en comparación con controles sanos. MÉTODOS: realizamos un estudio prospectivo de pacientes consecutivos de 8 a 16 años de edad, que se some-tieron a valoración por dispepsia, incluida la endoscopia alta. Los pacientes se asignaron a grupos con datos histológicos de esofagitis por reflujo (n = 50), o resultados de histología normal (n = 53). Los niños sanos tuvieron seguimiento como controles (n = 143). Pacientes y controles se valoraron 5 a 15 años después y aportaron autoinformes de la intensidad de los síntomas de dispepsia, el uso de supresión de ácido, la ca-lidad de vida, ansiedad y depresión. RESULTADOS: cuando se inició el estudio, los grupos con pruebas histológicas de esofagitis e histología normal no diferían en cuanto a la in-tensidad de los síntomas de dispepsia, incapacidad funcional o depresión. Después de una media de 7.6 años de seguimien-to cada grupo tuvo calificaciones significativamente menores de calidad de vida y síntomas de dispepsia más intensa, así como mayor incapacidad funcional que los controles, pero no difirieron de manera significativa entre sí; ambos grupos tuvieron más probabilidad que los controles de cumplir con los criterios de un trastorno de ansiedad. En el momento de la evaluación de seguimiento, el uso de medicamentos su-presores de ácido fue significativamente mayor en el grupo con pruebas histológicas de esofagitis, en comparación con pacientes con histología normal cuando se inició el grupo. CONCLUSIONES: entre los pacientes pediátricos con dispepsia valorados por endoscopia y biopsia, aquellos con datos histológicos de esofagitis o histología normal tienen más riesgo de síntomas de dispepsia crónica, tras-torno de ansiedad y menor calidad de vida en la adoles-cencia y edad adulta temprana.

Palabras clave: reflujo gastroesofágico; dispepsia funcional.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) afecta a niños así como a adultos, y conlleva el costo económico

más elevado de cualquier enfermedad gastrointestinal en Es-tados Unidos.1 En adultos, la ERGE se considera una enferme-dad crónica que puede ser progresiva con respecto al tiempo.2,3

Varios estudios retrospectivos de pacientes adultos con ERGE identificaron que en la niñez el padecimiento era un factor de riesgo para padecerlo en la edad adulta.4–6 No obstante, la mayoría de los pediatras cree que casi todos los lactantes con ERGE desaparecen sus síntomas cuando llegan a su desarro-

llo al año de edad, aunque la histología de la mucosa puede seguir siendo anormal.7–11 Los pocos estudios pediatría con seguimiento de pacientes con ERGE más allá de la lactancia han dado resultados controvertidos acerca de la evolución.12–16

El tratamiento de los síntomas de dispepsia con medica-mentos que suprimen la producción de ácido puede aumentar el riesgo de infecciones intestinales, neumonía, fracturas y defi-ciencia de micronutrimentos.17,18 La ERGE sin tratamiento; no obstante, se vincula con complicaciones graves, como ulcera-ciones esofágicas, estenosis péptica, esófago de Barrett, adeno-carcinoma y enfermedad extraesofágica.19 Por lo tanto, es im-portante saber el grado hasta el cual los síntomas de dispepsia y el uso de la supresión de ácido persisten después de la niñez, con el propósito final de perfeccionar estrategias terapéuticas que disminuyan al mínimo tanto las complicaciones de ERGE y por el uso a largo plazo de la supresión de ácido.20

Las declaraciones de consenso insisten en la importancia del informe de los síntomas y la calidad de vida como índi-ces de resultados de ERGE y la dispepsia funcional (DF).21–23 Ambas, ERGE y DF, se relacionan con una mala calidad de vida en adultos en la población general24–26 y un estudio re-lacionó a la ERGE pediátrica con una mala calidad de vida.27 Además de un vínculo con medidas generales de calidad de vida, los síntomas de dispepsia y ERGE se han relacionado con ansiedad y depresión en los adultos.28–30 En ningún es-tudio se revisó la relación de la dispepsia o ERGE con la an-siedad y depresión en niños.

Este estudio pretendió describir la historia natural de un gru-po de forma prospectiva de pacientes pediátricos con síntomas de dispepsia que se sometieron a endoscopia alta con biopsia como parte de su valoración de subespecialidad en gastroente-rología pediátrica. Con base en los resultados de endoscopia, los pacientes se clasificaron en dos grupos: aquellos con y sin esofa-gitis por histología. Aunque la dispepsia con esofagitis histoló-gica se relaciona con un diagnóstico de ERGE y la dispepsia con histología esofágica normal se vincula con un diagnóstico de DF,31 nosotros describimos a los grupos como de dispepsia con o sin esofagitis histológica, de manera descriptiva. Los pacientes con y sin esofagitis histológica se compararon con controles sa-nos, que también se vigilaron de manera prospectiva.

Los resultados en la primera evaluación de seguimiento en la adolescencia y edad adulta temprana incluyeron intensidad de los síntomas de dispepsia, uso de medicamentos de supresión de

*Departamento de Pediatría, §Departamento de Medicina, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, ¶Departamento de Pediatría, División de Salud de Adolescentes y Adultos Jóvenes, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee; ‡Departamento de Patología, Microbiología e Inmunología, División de Patología Pediátrica, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee; ||Departamento de Pediatría, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, Nationwide Children’s Hospital, Columbus, Ohio

SARA W. RIPPEL,* SARI ACRA,* HERNÁN CORREA,‡ MICHAEL VAEZI,§ CARLO DI LORENZO,|| y LYNN S. WALKER¶

Los pacientes pediátricos con dispepsia se presentan con síntomas crónicos,

ansiedad y una calidad de vida inferior como adolescentes y adultos

Abreviaturas usadas en este artículo: DF, dispepsia funcional; ERGE, enfermedad por reflujo gastroesofágico; SF-36, Encuesta de salud de

formato breve © 2012 by the AGA Institute

doi:10.1053/j.gastro.2011.12.043

60 dispepsia y calidad de vida GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

ácido, calidad de vida, ansiedad y depresión. La hipótesis nula fue que aquellos con esofagitis por reflujo, histología esofágica nor-mal y los de grupos de control no diferirían significativamente en estas variables en la evaluación de seguimiento a largo plazo.

Materiales y métodos

Muestra El estudio involucró un análisis secundario de una base de datos existente de pacientes pediátricos y testigos comuni-tarios. La muestra de pacientes se obtuvo a partir de varios estudios realizados por Walker y colaboradores32-34 entre 1993 y 2004. Los nuevos pacientes consecutivos enviados a la Clínica de Gastroenterología Pediátrica de Vanderbilt para valoración de dolor abdominal fueron elegibles para estos estudios si tenían entre 8 y 16 años de edad, un dolor abdominal de al menos tres meses de duración, ninguna en-fermedad o incapacidad crónica, vivían con al menos uno de los padres y hablaban inglés. Se entrevistó a los partici-pantes del estudio y éstos llenaron cuestionarios en la sala de espera antes de la valoración médica. Los participantes consintieron ser contactados para su participación en estu-dios futuros.

El subgrupo de pacientes en el estudio original, cuya va-loración médica incluyó endoscopia alta con biopsia del esófago en los seis meses siguientes a la consulta clínica inicial, fueron elegibles para este estudio cuando sus biop-sias resultaron normales o eran compatibles con esofagitis por reflujo. La esofagitis histológica por reflujo se definió por la hiperplasia de células basales, espongiosis y presencia de eosinófilos intraepiteliales.35 Los pacientes con datos de esofagitis infecciosa, duodenitis, enfermedad ulceropéptica, gastritis activa crónica o borramiento de las vellosidades se descartaron. Los pacientes con más de 20 eosinófilos por campo de alto aumento se excluyeron por posible superpo-sición del proceso con la esofagitis eosinofílica. También se excluía a los pacientes si la evaluación médica daba como resultado un diagnóstico de enfermedad de Crohn, enfer-medad celiaca u otra enfermedad orgánica significativa. La infección por Helicobacter pylori no fue motivo para excluir a los pacientes con esofagitis por reflujo.

Para los fines de este estudio los síntomas de dispepsia incluyeron el informe del paciente en los siguientes aspectos en un cuestionario sintomático: dolor de tórax, dolor abdo-minal, sensación de cuerpo extraño en la garganta, náusea, disfagia, vómito, distensión abdominal y malestar después de ingerir alimentos. Los pacientes con menos de dos sínto-mas de dispepsia en la valoración inicial se descartaron del estudio de seguimiento.

La muestra de testigos sanos para este estudio se obtuvo de las de control de los estudios previos por Walker y cola-boradores32,33 durante el mismo periodo. Los participantes de estas muestras se reclutaron de escuelas comunitarias y fueron elegibles para el estudio de seguimiento actual si no presentaban enfermedades crónicas o dolor abdominal en el mes precedente a su participación inicial.

ProcedimientoDespués de la aprobación por el Comité de Revisión Institucio-nal de Vanderbilt, el coordinador de investigación se comuni-có con los participantes por teléfono o correo. El coordinador describió el estudio y programó una cita para realizar por te-léfono el protocolo de estudio. Los padres de los participantes adolescentes recibieron información sobre el estudio y dieron consentimiento para que su hijo fuese contactado para su au-torización. El intervalo de seguimiento varió de cinco a 15 años después de la valoración basal para el estudio original y se hizo durante los años 2008 a 2011, cuando los participantes tenían en edad de 12 a 32 años.

Al inicio de la entrevista telefónica el investigador confirmó el consentimiento. Aplicó después cuestionarios de autoinfor-me orales y brindó a los participantes opciones de respuesta para marcar según considerasen apropiado. El cuestionario de servicios de salud fue contestado por los padres de los partici-pantes menores de 18 años. Todas las entrevistas se grabaron para permitir su revisión con fines de precisión. Después de concluir la entrevista telefónica, los participantes recibieron los cuestionarios Formato de Inventario del estado del rasgo de an-siedad (State-Trait Ansiedad Inventory, Trait Form), y la Escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (Center for Epidemiological Studies-Depresion Scale) para llenar en línea o regre-sar en formato escrito.

ParámetrosLos parámetros revisados en el momento basal y durante el seguimiento se incluyen en el Cuadro 1 y se describen más adelante.

Intensidad del dolor abdominal. La intensidad del dolor abdominal se valoró con el Índice de dolor abdo-minal comunicado por el paciente,34 que incluye cinco aspectos respecto de frecuencia, duración e intensidad de las crisis de dolor abdominal experimentadas durante las dos semanas previas. Una calificación total de inten-sidad, que va de 0 a 4, es resultado de la combinación de esas calificaciones.

Cuadro 1. Medidas aplicadas en el momento basal y en la valoración de seguimiento

Medidas en el momento basal Parámetros de seguimiento

Índice de dolor abdominalInventario de somatización

InfantilInventario de depresión infantilÍndice de incapacidad funcionalExpedientes médicosDemografía

Índice de dolor abdominalInventario de somatización

en niños/adultosCuestionario modular

de Roma IIICuestionario de saludÍndice de incapacidad funcionalEncuesta de salud, Formato

breveEscala de depresión del Centro

de Estudios EpidemiológicosFormato de Inventario del

estado del rasgo de ansiedad Entrevista de trastornos

de ansiedad esquema IVExpedientes médicosDemografía

dispepsia y calidad de vida 61GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Intensidad de los síntomas de dispepsia. La intensidad de los síntomas de dispepsia se valoró con ocho aspectos del Inventario de somatización infantil (Children’s Somatization Inventory), que abarca los síntomas de dispepsia, incluidos dolor de tórax, dolor abdominal, náusea, vómito, dificultad para deglutir, sensación de cuerpo extraño en la faringe, dis-tensión abdominal y malestar después de comer.36 La base del informe de síntomas en el Inventario de somatización infantil es “¿Qué tanto le molestó (el síntoma) en las últimas dos semanas?” El formato de respuesta para cada pregunta es una escala de cinco puntos que va desde “para nada” (0) a “por completo” (4). Las respuestas a las ocho puntuaciones se sumaron para calcular la calificación total de la intensidad de los síntomas de dispepsia.

Cuestionario de uso de servicios de salud. En la eva-luación de seguimiento se aplicó un cuestionario acerca del uso reciente de servicios de salud como un custionario de autoinforme para participantes adultos y como informe por los padres para participantes menores de 18 años. Se pidió a los participantes informar del uso de medicamentos que se obtienen por prescripción o supresores de ácido de venta libre durante los tres meses previos así como cualquier ante-cedente de funduplicación de Nissen. También se preguntó a los participantes si alguna vez se les había diagnosticado enfermedad inflamatoria intestinal u otro padecimiento gastrointestinal por un médico o profesional afín.

Funcionamiento psicológico. Los síntomas de depresión se valoraron en el momento basal en los estudios originales me-diante el Inventario de depresión infantil (Children’s Depresión Inventory), un recurso de autoinforme validado para niños entre siete y 17 años de edad.37,38 Se computó una calificación total del Inventario de depresión infantil, donde una cifra más alta indica mayor gravedad de los síntomas de depresión. En la eva-luación del seguimiento, los síntomas de depresión se estima-ron con un método de autoinforme validado para adolescentes y adultos, la escala de depresión del Center for Epidemiological Stu-dies.39 Dicha escala valora la frecuencia de 20 síntomas de depre-sión durante la última semana. La calificación corresponde a la suma simple de las respuestas en aspectos donde una mayor ca-lificación indica mayor intensidad de los síntomas de depresión. También en la evaluación de seguimiento se aplicó el Formato de Inventario del estado del rasgo de ansiedad.40 Con este recur-so de autoinforme validado de 20 reactivos se valora la tendencia a experimentar síntomas de ansiedad. Las respuestas se suman para obtener una calificación total, donde una más alta indica mayor frecuencia y número de los síntomas de ansiedad.

Además de los parámetros por autoinforme de ansiedad y depresión, se aplicó una entrevista diagnóstica psiquiátri-ca semiestructurada, la Entrevista de trastorno de ansiedad esquema IV (Anxiety Disorders Interview Schedule IV), como eva-luación de seguimiento por profesionales entrenados de la salud mental para valorar los criterios del Manual diagnósti-co y estadístico de los trastornos mentales, 4ª edición respec-to de los trastornos de ansiedad y talante.41,42 Los trastornos de ansiedad incluyeron ansiedad de separación, pánico, ago-rafobia, ansiedad social, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, fobia específica, trastorno de

estrés postraumático o trastorno de ansiedad no especifica-do desde otros puntos de vista. Los trastornos de talante in-cluyeron el de depresión mayor, la distimia o el de depresión no especificado desde otros puntos de vista. Los pacientes se evaluaron en cuanto a la presencia actual de cada trastorno así como la historia de la enfermedad de toda la vida. A los participantes menores de 18 años se les entrevistó junto con un padre por separado y los resultados se cotejaron para de-terminar si los participantes cumplían con los criterios diag-nósticos de algún trastorno psiquiátrico. El profesional que realizó la entrevista desconocía el estado de salud de los par-ticipantes.

Calidad de vida. La alteración en las actividades relacio-nadas con la salud, un aspecto de la calidad de vida, se valoró tanto en el momento basal como en la consulta de seguimien-to con el Inventario de incapacidad funcional.43,44 Este pará-metro validado de autoinforme determina la dificultad en el funcionamiento físico y psicológico debida a la salud física durante las dos semanas previas. Quienes responden califican 15 aspectos en una escala de 5 puntos, que va desde 0 (sin pro-blema) hasta 4 (imposible), y las puntuaciones se suman para dar una calificación total que puede variar de 0 a 60. Las califi-caciones más altas indican una mayor discapacidad.

En la evaluación de seguimiento se aplicó un parámetro adicional de calidad de vida relacionado con la salud. La En-cuesta de Salud de Formato Breve (SF-36) es un cuestionario de autoinforme de 36 reactivos con el que se valoran ocho dimensiones de la salud: (1) limitaciones de las actividad fí-sicas por problemas de salud; (2) limitaciones de las activida-des sociales porque hay problemas físicos o emocionales; (3) limitaciones en las actividades usuales en casa por problemas de salud física; (4) dolor corporal; (5) salud mental general, incluidos estrés y bienestar psicológicos; (6) limitaciones en las actividades de participación habituales por problemas emocionales; (7) vitalidad, incluidas energía y fatiga; y (8) per-cepciones de salud general.45 Las ocho escalas se suman para obtener dos calificaciones de los componentes, la del com-ponente físico y la correspondiente del componente mental. También se hace un cálculo de calificaciones totales.

Variables demográficas. La información demográfica colectada en el momento basal y en la evaluación de segui-miento incluyó sexo, fecha de nacimiento, identificación de grupo racial y étnico, así como circunstancias vitales.

Expedientes médicos. Se revisaron de manera retros-pectiva los expedientes médicos, incluyendo notas clínicas, resultados macroscópicos de endoscopia, informes de pato-logía, y resultados de laboratorio e imagen.

Métodos estadísticosLa prueba exacta de Fisher y el análisis de chi cuadrada se usa-ron para detectar diferencias significativas de grupo en las va-riables de resultados nominales. Se usaron análisis de varianza entre grupos y pruebas de t para comparar los parámetros de resultados continuos entre los grupos. El método de Scheffe se usó para múltiples comparaciones entre los tres grupos dentro del análisis de varianza. Se realizó análisis de subgrupos ajusta-do para el género. La regresión logística se utilizó para valorar

62 dispepsia y calidad de vida GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

si las características basales predecían el uso de la supresión de ácido en la evaluación de seguimiento. Un valor de P de .05 se consideró significativo. Los datos se analizaron con el paque-te computacional estadístico SPSS para Windows versión 19 (SPSS, Inc, Chicago, IL).

Resultados

En la Figura 1 se describe el reclutamiento de pacientes y la línea temporal del estudio. Se descartaron siete que se some-tieron a endoscopia alta pero experimentaron menos de dos síntomas de dispepsia. Con base en una revisión de expedien-

tes médicos, también se descartaron cuatro pacientes con enfermedad de Crohn y uno con colelitiasis. Así, la muestra final fue de 183 pacientes pediátricos con dos o más síntomas de dispepsia que se sometieron a endoscopia con biopsia. De aquellos cuya endoscopia alta mostró esofagitis por reflujo histológico, 50 participaron en la evaluación de seguimiento. De aquellos con biopsias normales basales, 53 participaron en la evaluación de seguimiento. En el grupo de control, un par-ticipante se excluyó por embarazo en el momento de la eva-luación de seguimiento, lo que dejó una muestra final de 142 participantes en el grupo de control.

Valoración basal (1993 a 2004):Edades 8 a 16 años

Controles saludablesN = 307

Pacientes pediátricoscon más de dos

síntomas de dispepsiay EGD N = 183

Esofagitis por reflujoN = 82

Histología normalN = 96

Reclutamiento para seguimiento (2007 a 2001)

Controles: No se pudieron encontrar (n = 123) Se rehusaron (n = 19) No participaron (n = 22)

1 se excluyópor embarazo

Esofagitis por reflujo:No se pudieron encontrar (n = 22)Se rehusaron (n = 7)No participaron (n = 3)

Histología normal:No se pudieron encontrar (n = 22)Se rehusaron (n = 17)No participaron (n = 4)

ControlesN = 142

Evaluación de seguimiento a las edades de 12 a 32 años

Esofagitis por reflujo N = 50

Histología normalN = 53

Cuadro 2. Parámetros basales de acuerdo con la esofagitis por reflujo, la histología normal y el grupo de control

Esofagitis por reflujo

(n = 50)

Histología normal

(n = 53)Controles(n = 142)

Valor de PRGE vs. DF

Valor de PRGE vs. control

Valor de PDF vs. control

Media de edad ± DE, años 11.58 ± 2.43 11.98 ± 2.55 10.96 ± 2.11 NS NS < .05

Sexo, % femenino 48% (24/50) 68% (36/53) 56% (79/142) NA NA NA

Raza, % caucásica 94% (47/50) 89% (47/53) 96% (135/141) NA NA NA

Familia íntegra, % que vive con ambos padres

60% (30/50) 62% (33/53) 46% (65/142) NA NA NA

Intensidad de la dispepsia (CSI), media ± DE

9.96 ± 4.79 9.42 ± 4.58 2.67 ± 3.72 NS < .001 < .001

Intensidad del dolor abdomi-nal (API), media ± DE

2.16 ± 0.81 2.08 ± 0.83 0.65 ± 0.79 NS < .001 < .001

Calificación de depresión (CDI), media ± DE

8.76 ± 5.89 8.77 ± 7.71 NA NS NA NA

Incapacidad funcional (FDI)a, media ± DE

11.05 ± 8.80 9.15 ± 8.22 4.26 ± 5.58 NS < .001 < .001

API, Índice de dolor abdominal; CDI, Inventario de depresión infantil; CSI, Inventario de somatización infantil; FDI, Inventario de incapacidad funcional; RGE, reflujo gastroesofágico; NA, no aplicable; NS, no significativo.

aNo se contó con informe infantil del FDI para todos los sujetos (esofagitis por reflujo, 39; histología normal, 33; controles, 82).

Figura 1. Línea temporal del estudio y reclutamiento de participantes.

dispepsia y calidad de vida 63GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

Las variables basales, incluidos edad, sexo, raza, síntomas de dispepsia, depresión e incapacidad, se presentan en el Cuadro 2. En el momento basal los pacientes de los grupos tanto de eso-fagitis como de histología normal tuvieron síntomas dispépti-cos, dolor abdominal e incapacidad funcional más intensos, en comparación con los controles, pero no difirieron entre sí en variable alguna. Hubo una diferencia significativa en la edad entre los pacientes del grupo de histología normal y el de con-trol en el momento basal, pero sin diferencia de edad significa-tiva entre cualquier otro grupo.

El intervalo promedio de seguimiento fue de 7.6 años. El correspondiente para el grupo de control (6.9 años) fue sig-nificativamente más breve que el del grupo de esofagitis por reflujo y el de histología normal (8.3 y 9.0 años, cada uno), que no difirieron de forma significativa entre sí. La media de edad del grupo de control en la evaluación de seguimiento (18.3 años) fue significativamente menor que en el grupo de esofagitis por reflujo (20.3 años) y el de histología normal (21.6 años), que no difirieron de manera significativa entre sí.

Como se muestra en el Cuadro 3, los grupos difirieron sig-nificativamente en el uso de medicamentos de supresión de ácido en la evaluación de seguimiento. Los pacientes del grupo de esofagitis por reflujo tuvieron más posibilidad de usar supre-sores de ácido que los del grupo de histología normal, que a su vez tuvieron significativamente más probabilidad de usar su-presores de ácido que el grupo de control. Dos participantes en

el grupo de esofagitis por reflujo se les realizó funduplicación de Nissen, pero ningún otro de los demás grupos. Los pacien-tes de los grupos de esofagitis por reflujo e histología normal tuvieron síntomas con intensidad similar de dispepsia y ambos grupos presentaron una intensidad mucho mayor de síntomas en comparación con los controles.

En el Cuadro 4 se presentan los parámetros de calidad de vida y funcionamiento psicológico en la evaluación de segui-miento. Ambos grupos de pacientes, con esofagitis por reflujo y de histología normal, comunicaron una peor calidad de vida total relacionada con la salud y cifras más altas de incapacidad funcional en la evaluación de seguimiento, en comparación con los controles. No obstante, los grupos de esofagitis y en-doscopia normal no difirieron de forma significativa entre sí en los parámetros de calidad de vida en la evaluación de segui-miento. Los pacientes del grupo de histología normal, no así los de esofagitis, arrojaron cifras significativamente mayores de depresión y ansiedad, así como una calidad de vida mucho menor en la dimensión de salud mental de SF-36 en la evalua-ción de seguimiento, en comparación con el grupo de control.

Las entrevistas de diagnóstico psiquiátrico (Cuadro 5) in-dicaron que muchos más pacientes en el grupo de esofagitis (28%) cumplieron con los criterios para un trastorno de ansie-dad actual en la evaluación de seguimiento, en comparación con controles (13.6%). Ambos grupos, de esofagitis e histología normal, tuvieron significativamente más probabilidad de cum-

Cuadro 3. Parámetros relacionados con los síntomas en la valoración de seguimiento de pacientes con esofagitis por reflu-jo, histología normal y el grupo control

Esofagitis por reflujo

(n = 50)

Histología normal

(n = 53)Controles(n = 142)

Valor de Preflujo vs.

normal

Valor de Preflujo vs.

control

Valor de Pnormal vs.

control

Resultados de autoinforme

Uso de supresión de ácido 31% (15/49) 13% 7/53 4% 5/142 < .05 < .05 < .001

Funduplicación de Nissen 4% (2/50) 0 % (0/53) 0 % (0/142) NA NA NA

Intensidad de los síntomas de dispepsia, media ± DE

4.80 ± 3.99 3.96 ± 3.65 1.96 ± 2.25 NS < .001 < .001

Intensidad del dolor abdominal, media ± DE 1.16 ± 1.00 1.28 ± 1.02 0.46 ± 0.60 NS < .001 < .001

GI, gastrointestinal; NA, no aplicable; NS, no significativo.

Cuadro 4. Calidad de vida y funcionamiento psicológico en la valoración de seguimiento de los pacientes con esofagitis por reflujo, histología normal y el grupo control

Parámetro

Esofagitis por reflujo(n = 50)

Histología normal

(n = 53)Controles(n = 142)

Valor de Preflujo vs.

normal

Valor de Preflujo vs.

control

Valor de Pnormal vs.

control

HRQOL, totalSF-36 total; media ± DE

78.82 ± 15.69 75.79 ± 14.33 84.97 ± 9.37 NS < .05 < .001

HRQOL, componente físicoSF-36 PCS; media ± DE

76.28 ± 17.50 72.25 ± 15.60 83.71 ± 9.17 NS < .05 < .001

HRQOL, componente mentalSF-36 MCS; media ± DE

75.89 ± 15.38 72.91 ± 15.60 81.22 ± 12.17 NS NS < .05

Incapacidad funcional (FDI), media ± DE 4.49 ± 6.21 5.02 ± 6.25 1.73 ± 3.08 NS < .05 < .001

Depresión (CES-D), media ± DE 9.00 ± 7.70 11.17 ± 9.93 7.6 ± 6.78 NS NS < .05

Ansiedad (STAI-T), media ± DE 16.98 ± 9.26 18.89 ± 10.89 13.19 ± 9.12 NS NS < .05

CES-D, Escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos; FDI, Inventario de incapacidad funcional; HRQOL, calidad de vida re-lacionada con la salud; MCS, Calificación del componente mental; NA, no aplicable; NS, no significativo; PCS, Calificación del componente físico; STAI-T, Formato de Inventario del estado del rasgo de ansiedad.

64 dispepsia y calidad de vida GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

plir con los criterios diagnósticos de trastornos de ansiedad y de talante durante su vida, en comparación con los controles.

Por último, comparamos las características de los indivi-duos en cuanto al tratamiento de supresión de ácido en la evaluación de seguimiento (n = 80) para ver si diferían de aque-llos sin supresión de ácido en la evaluación de seguimiento (n = 22), sin tomar en cuenta los datos histológicos previos. Los controles se excluyeron de este análisis. Los individuos con uso de antiácidos en la evaluación de seguimiento tuvieron significativamente más síntomas de dispepsia en comparación con quienes no los recibían (media de calificación de dispepsia del Children’s Somatization Inventory: 6.0 vs. 3.9; P < .05) pero no difirieron en la intensidad del dolor abdominal en la evalua-ción de seguimiento (media del Índice de Dolor Abdominal: 1.16 vs. 1.45; P > .05). Las calificaciones de SF-36 indicaron que la calidad de vida era peor en aquellos pacientes con uso de antiácidos en el momento de la evaluación de seguimiento en comparación con quienes no los tomaban (SF-36: total, 69.2 vs. 79.8; P < .05). Aquellos pacientes que usaban antiá-cidos en la evaluación de seguimiento comunicaron mayor ansiedad y depresión que los que no los usaron, pero esta di-ferencia no alcanzó significancia estadística (Center for Epi-demiological Studies Depression Scale, 13.4 vs. 9.4; P = .054; State-Trait Anxiety Inventory, Trait Form, 16.8 vs. 21.71; P = .053). Llevamos a cabo un análisis de regresión logística bina-ria para valorar los factores de predicción del uso de medica-mentos de supresión de ácido en la evaluación de seguimien-to. El modelo incluyó sexo, edad, datos de histología, dolor abdominal, síntomas de dispepsia, incapacidad funcional y calificación de depresión basales. Ninguna de estas variables fue factor de predicción significativo del uso de supresión de ácido en la evaluación de seguimiento.

Conclusiones

Este estudio pareado prospectivo de pacientes pediátricos con valoración mediante endoscopia alta hace dos con-tribuciones importantes a las publicaciones. Primero, se encontró que estos pacientes pediátricos con síntomas de dispepsia, con y sin histología esofágica anormal, tuvieron más síntomas de dispepsia, mayor incapacidad funcional y peor calidad de vida relacionada con la salud, en compara-ción con los controles en la adolescencia y la edad adulta temprana. Estudios similares reportan una peor calidad de

vida en cuanto a la salud en muestras clínicas y comunita-rias de adultos con ERGE y dispepsia.24–26,46 Nuestro estu-dio muestra que los pacientes pediátricos con síntomas de dispepsia evaluados por endoscopia tienen un mayor riesgo de presentar menor calidad de vida en etapas posteriores de su desarrollo, y que ese riesgo es aplicable a aquellos con y sin esofagitis histológica. Este hallazgo sugiere que para muchos pacientes pediátricos evaluados por endoscopia en el contexto de la atención terciaria, la dispepsia puede convertirse en un trastorno crónico que impacta de manera negativa la vida diaria en su transición a la edad adulta.

Nuestro segundo hallazgo importante es un fuerte vínculo entre la dispepsia pediátrica y la ansiedad. Los resultados de una entrevista diagnóstica psiquiátrica por un clínico entre-nado que no conocía el estado de salud de los participantes indicaron que, en el momento de la evaluación de seguimien-to en la adolescencia y la edad adulta temprana, casi la mitad de los pacientes con esofagitis e histología normal tenía una historia de toda la vida de uno o más trastornos de ansiedad y 25% en ese momento cumplía con los criterios para un tras-torno de ansiedad en la evaluación del seguimiento. Estas ta-sas de trastornos de ansiedad de toda la vida y actuales fueron dobles con respecto a las observadas en el grupo control. Los grupos de esofagitis y de histología normal también tuvieron tasas mayores de trastornos depresivos de toda la vida, pero todos los grupos tuvieron cifras actuales bajas de trastornos depresivos en la evaluación de seguimiento. Aunque otros es-tudios han relacionado RGE y DF con síntomas de ansiedad y depresión por autoinforme, nuestro estudio muestra, con el uso de una entrevista diagnóstica psiquiátrica, que estos síntomas alcanzaron significancia estadística.28–30,47 Nuestros hallazgos también sugieren que los síntomas de depresión pueden resolverse o ser episódicos en jóvenes con dispepsia, en tanto la ansiedad parece ser más crónica.

La ansiedad y depresión aparecen como consecuencia de vivir con síntomas de dispepsia crónicos que son mal contro-lados de forma inadecuada con el tratamiento. Los estudios clínicos sugieren que los pacientes con ERGE la ansiedad, más que la patología de la enfermedad es la que lleva a una peor calidad de vida y mayor intensidad de síntomas.48–50 También es posible que la ansiedad y depresión afecten los resultados clínicos de forma directa por impacto en el cumplimiento con las recomendaciones del proveedor de atención de la sa-

Cuadro 5. Trastornos psiquiátricos en la valoración de seguimiento de los pacientes con esofagitis por reflujo, histología normal y el grupo de control

Esofagitis por reflujo

(n = 50)

Histología normal(n = 53) Controles

(n = 142)

Valor de Preflujo vs.

normal

Valor de Preflujo vs. control

Valor de Pnormal vs.

control

Actual

Trastorno de ansiedad 28.3% (13/46) 24.5% (13/53) 13.6% (19/140) NS < .05 NS

Trastorno de talante 6.5% (3/46) 7.5% (4/53) 2.9% (4/140) NA NA NA

De toda la vida

Trastorno de ansiedad 43.5% (20/46) 54.7% (29/53) 23.6% (33/140) NS < .05 < .001

Trastorno de talante 34.8% (16/46) 49.1% (26/53) 20.0% (28/140) NS < .05 < .001

NOTA: los criterios de ansiedad y trastorno de talante actuales y de toda la vida se basaron en la Entrevista de trastornos de ansiedad, Esquema-IV.

dispepsia y calidad de vida 65GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

lud acerca de alimentación, estilo de vida y medicamentos. La ansiedad y depresión también se reflejan en la sensibilización central al dolor y la disregulación de las vías de comunicación recíproca entre el cerebro y el intestino, un factor que se reco-noce cada vez más como partícipe importante en la fisiopato-logía de los trastornos gastrointestinales funcionales.51–53 Por ejemplo, en un estudio reciente por Sharma y colaboradores54 se encontró que la inducción de ansiedad aumentó la hiperal-gesia ante la administración de ácido en voluntarios sanos, posiblemente por sensibilización central.

La única diferencia significativa en la evaluación de segui-miento entre pacientes con y sin esofagitis histológica basal fue el uso más frecuente de medicamentos supresores de ácido por aquellos con esofagitis. Estos resultados con respecto al uso de medicamentos de supresión de ácido son consistentes con los del estudio por Hyams y colaboradores16 que señalaron porcentajes similares de niños con supresión de ácido después de un periodo de seguimiento más breve (24% con endosco-pia normal y 26% con endoscopia anormal). Esta observación sugiere que la histología sola no es adecuada para discriminar entre dispepsia orgánica y funcional.

En este estudio se clasificó a los pacientes con síntomas de dispepsia en dos grupos: aquellos con pruebas histológicas de esofagitis por reflujo y quienes tenían histología normal, con base en los hallazgos de endoscopia alta y biopsia. Hyams y co-laboradores16 usaron un procedimiento similar para clasificar a los pacientes en su estudio. Como señalaron, la inflamación gas-trointestinal alta a menudo se presenta en adultos asintomáti-cos y, sin datos comparables para niños asintomáticos, no pode-mos descartar la posibilidad de que la inflamación de la mucosa no tuviese relación con los síntomas de dispepsia en nuestra muestra pediátrica. También es posible que con los criterios al-ternativos para clasificar a los pacientes, por ejemplo, con base en los resultados de pH obtenidos con sonda, o la respuesta a los síntomas ante un intento de supresión de ácido, se hubiese clasificado a nuestros pacientes de manera diferente.55

Las limitaciones importantes del estudio incluyeron la muestra altamente selectiva de pacientes, la ausencia de in-formación acerca del tratamiento durante el intervalo de se-guimiento, la pérdida de algunos pacientes en la evaluación de seguimiento, y la falta de estudio médico por endoscopia alta y biopsia de esófago en la evaluación de seguimiento. Los pacientes valorados por endoscopia en un centro de atención terciaria pueden diferir sustancialmente de los jóvenes con dispepsia no enviados; los resultados del estudio no pueden generalizarse a estos últimos. Es más, sin repetir la endosco-pia no es posible saber si la falta de mejoría de los pacientes con respecto al tiempo pudiera haberse debido a un empeo-ramiento de la enfermedad o a un cambio en el diagnóstico subyacente. Limitaciones adicionales se relacionaron con los avances que han ocurrido en la práctica clínica desde que se valoró a estos pacientes (1993 a 2004). Por ejemplo, las guías de consenso recientes han puesto énfasis en las pérdidas de continuidad de la mucosa como hallazgo sugerente de eso-fagitis por reflujo.56 Ese no era un resultado de descripción frecuente en el momento en que se hicieron las endoscopias en nuestros pacientes; desconocemos si nuestros pacientes de

estudio con o sin esofagitis tuvieron pérdida de continuidad de la mucosa. El uso de vigilancia de impedancia por conduc-tos múltiples es otro avance no disponible en el momento de la evaluación, técnica que puede haber aportado pruebas de au-sencia de reflujo de ácido en algunos pacientes.

Este estudio fue grande, pareado, prospectivo, de descripción de la historia natural de la dispepsia pediátrica con y sin datos histológicos positivos. La duración de cinco a 15 años del segui-miento fue considerablemente mayor que la de estudios previos y nos permitió revisar resultados para niños con dispepsia en la adolescencia y edad adulta temprana. De mención particular, el estudio incluyó un grupo de control que también fue vigilado de manera prospectiva. Por último, el uso de parámetros validados refuerza la confianza en nuestros hallazgos.

Una implicación clínica interesante de este estudio fue que, dentro del contexto de la subespecialidad pediátrica, los pacientes pediátricos con y sin histología positiva y con sínto-mas de dispepsia tienen un riesgo mayor de persistencia de sus síntomas a largo plazo, así como una menor calidad de vida. Estos hallazgos dificultan la diferenciación entre trastornos gastrointestinales orgánicos y funcionales.57 Nuestras prue-bas enlazan los trastornos de ansiedad y dispepsia con y sin histología positiva y sugieren que los gastroenterológos pedia-tras deben considerar una evaluación psicológica como parte integral de la valoración médica de los síntomas de dispepsia. Se requiere investigación para identificar en la niñez los fac-tores pronósticos a largo plazo de la dispepsia pediátrica. Por último, se requieren estudios sobre terapeútica para valorar el grado hasta el cual la disminución de la ansiedad se relaciona con un decremento en los síntomas de dispepsia y viceversa.

Referencias

1. Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M, et al. The burden of selected digestive diseases in the United States. Gastroenterology 2002; 122:1500–1511.

2. Pace F, Pallotta S, Vakil N. Gastroesophageal reflux disease is a pro-gressive disease. Dig Liver Dis 2007;39:409–414.

3. Agréus L, Svärdsudd K, Talley NJ, et al. Natural history of gastroe-sophageal reflux disease and functional abdominal disorders: a popu-lation-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:2905– 2914.

4. El-Serag HB, Gilger M, Carter J, et al. Childhood GERD is a risk fac-tor for GERD in adolescents and young adults. Am J Gastroenterol 2004;99:806–812.

5. Waring JP, Feiler MJ, Hunter JG, et al. Childhood gastroesophageal reflux symptoms in adult patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:334–338.

6. Young RJ, Lyden E, Ward B, et al. A retrospective, case-control pilot study of the natural history of pediatric gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 2007;52:457–462.

7. Gold BD. Editorial: is gastroesophageal reflux disease really a life-long disease: do babies who regurgitate grow up to be adults with GERD complications? Am J Gastroenterol 2006;101:641– 644.

8. Orenstein SR, Shalaby TM, Kelsey SF, et al. Natural history of infant reflux esophagitis: symptoms and morphometric histology during one year without pharmacotherapy. Am J Gastroenterol 2006;101: 628–640.

9. Hegar B, Dewanti NR, Kadim M, et al. Natural evolution of regurgitation in healthy infants. Acta Paediatr 2009;98:1189–1193.

10. Campanozzi A, Boccia G, Pensabene L, et al. Prevalence and natural history of gastroesophageal reflux: pediatric prospective survey. Pedia-trics 2009;123:779–783.

11. Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, et al. One-year follow-up of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. Pediatric Practice Research Group.Pediatrics 1998;102:E67.

12. Ashorn M, Ruuska T, Karikoski R, et al. The natural course of gastroesopha-geal reflux disease in children. Scand J Gastroenterol 2002;37:638–641.

66 dispepsia y calidad de vida GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 4

13. Treem WR, Davis PM, Hyams JS. Gastroesophageal reflux in the older child: presentation, response to treatment and long-term follow-up. Clin Pediatr 1991;30:435–440.

14. Tolaymat N, Chapman DM. Gastroesophageal reflux disease in chil-dren older than two years of age. W V Med J 1998;94:22–25.

15. Martin AJ, Pratt N, Kennedy JK, et al. Natural history and familial relationships of infant spilling to 9 years of age. Pediatrics 2002; 109:1061–1067.

16. Hyams JS, Davis P, Sylvester FA, et al. Dyspepsia in children and adolescents: a prospective study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;4:413–418.

17. Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroen-terology 2010;139:1115–1127.

18. Johnson A, Peura D, Vaezi M. Safety of proton pump inhibitors. J Gas-troenterol Hepatol 2011;7:1–16.

19. Kamal A, Vaezi MF. Diagnosis and initial management of gas-troesophageal complications. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:799–820.

20. Colletti RB, Di Lorenzo C. Overview of pediatric gastroesophageal ref-lux disease and proton pump inhibitor therapy. J Pediatr Gasteroente-rol Nutr 2003;37:S7–S11.

21. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101:1900–1920.

22. Sherman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U, et al. A global, evi-dence- based consensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in the pediatric population. Am J Gastroenterol 2009;104:1278–1295.

23. Fraser A, Delaney B, Moayyedi P. Symptom-based outcome measures for dyspepsia and GERD trials: a systematic review. Am J Gastroente-rol 2005;100:442–452.

24. Aro P, Talley NJ, Agréus L, et al. Functional dyspepsia impairs quality of life in the adult population. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:1215–1224.

25. Wiklund I, Carlsson J, Vakil N. Gastroesophageal reflux symptoms and well-being in a random sample of the general population of a Swedish community. Am J Gastroenterol 2006;101:18–28.

26. Wang R, Zou D, Ma X, et al. Impact of gastroesophageal reflux disease on daily life: the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases in Chi-na (SILC) epidemiological study. Health Qual Life Outcomes 2010;8:128.

27. Marlais M, Fishman JR, Köglmeier J, et al. Reduced quality of life in children with gastro-oesophageal reflux disease. Acta Paediatr 2010;99:418–421.

28. Van Oudenhove L, Vandenberghe J, Vos R, et al. Risk factors for impai-red health-related quality of life in functional dyspepsia. Aliment Phara-macol Ther 2011;33:261–274.

29. Kindt S, Van Oudenhove L, Mispelon L, et al. Longitudinal and cross-sectional factors associated with long-term clinical course in functional dyspepsia: a 5-year follow-up study. Am J Gastroenterol 2011;106:340–348.

30. Aro P, Talley N, Ronkainen J, et al. Anxiety is associated with uninvesti-gated and functional dyspepsia (Rome III criteria) in a Swedish popula-tion-based study. Gastroenterol 2009;137:94– 100.

31. Drossman DA, Corazziari E, Delvaux M, et al, eds. Rome III: the functional gastrointestinal disorders. 3rd ed. McLean, VA: Degnon Associates, 2006.

32. Walker LS, Garber J, Smith CA, et al. The relation of daily stressors to somatic and emotional symptoms in children with recurrent abdominal pain. J Consult Clin Psychol 2001;69:85–91.

33. Walker LS, Smith CA, Garber J, et al. Testing a model of pain appraisal and coping in children with chronic abdominal pain. Health Psychol 2005;24:364–374.

34. Walker LS, Smith CA, Garber J, et al. Development and validation of the pain response inventory for children. Psychol Assess 1997; 9:43–52.

35. Allende D, Yerian L. Diagnosing gastroesophageal reflux disease: the pathologist’s perspective. Adv Anat Pathol 2009;16:161– 165.

36. Walker LS, Garber J, Greene JW. Somatization symptoms in pediatric abdominal pain patients: relation to chronicity of abdominal pain and parent somatization. J Abnorm Child Psych 1991;19: 379–394.

37. Kovacs M. Rating scales to assess depression in school-aged chil-dren. Acta Paedopsychiatr 1981;46:305–315.

38. Kovacs M, Beck AT. An empirical– clinical approach toward a definition of childhood depression. In: Schulterbrandt J, Raskin A, eds. Depres-sion in childhood: diagnosis, treatment, and conceptual models. New York: Raven, 1977:1–25.

39. Radloff LS. The CES-D scale: a self-report depression scale for research in the general population. Appl Psychol Meas 1977;1: 385–401.

40. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene R, et al. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory (form Y). Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press, 1983.

41. Silverman WK, Albano AM. Anxiety disorders interview schedule for DSM-IV: child and parent version. New York: Oxford University Press, Inc, 1996.

42. DiNardo PA, Brown TA, Barlow DH. Anxiety disorders interview schedu-le for DSM-IV: adult lifetime version. New York: Oxford University Press, Inc, 1994.

43. Claar RL, Walker LS. Functional assessment of pediatric pain patients: psychometric properties of the functional disability inventory. Pain 2006;121:77–84.

44. Walker LS, Greene JW. The functional disability inventory: measu-ring a neglected dimension of child health status. J Pediatr Psychol 1991;16:39–58.

45. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). Med Care 1992;30:473–483.

46. Damiano A, Handley K, Adler E, et al. Measuring symptom distress and health-related quality of life in clinical trials of gastroesopha-geal reflux disease treatment. Dig Dis Sci 2002;47:1530–1537.

47. Jones MP, Sharp LK, Crowell MD. Psychosocial correlates of symptoms in functional dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:521–528.

48. Oh JH, Kim TS, Choi MG, et al. Relationship between psycholo-gical factors and quality of life in subtypes of gastroesophageal reflux disease. Gut Liver 2009;4:259–265.

49. Kamolz T, Valanovich V. Psychological and emotional aspects of gas-troesophageal reflux disease. Dis Esophagus 2002;15:199– 203.

50. Wiklund I, Carlesson R, Carlsson J, et al. Psychological factors as a predictor of treatment response in patients with heart-burn: a pooled analysis of clinical trials. Scand J Gastroenterol 2006;41:288–293.

51. Barry S, Dinan T. Functional dyspepsia: are psychosocial factors of relevance? World J Gastroenterol 2006;12:2701–2707.

52. Willert RP, Delaney C, Kelly K, et al. Exploring the neurophysiological basis of chest wall allodynia induced by experimental oeophageal aci-dification—evidence of central sensitization. Neurogastroenterol Motil 2007;19:270–278.

53. Sarkar S, Aziz Q, Woolf C, et al. Contribution of central sensitiza-tion to the development of non-cardiac chest pain. Lancet 200; 356:1154–1159.

54. Sharma A, Van Oudenhove L, Paine P, et al. Anxiety increases acid-indu-ced esophageal hyperalgesia. Psychosom Med 2010; 72:802–809.

55. Shaw MJ, Talley NJ, Beebe TJ, et al. Initial validation of a diagnostic questionnaire for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroente-rol 2001;96:52–57.

56. Vandeplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, et al. Pediatric gastroe-sophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommenda-tions of the North American Society for Pediatric Gastroentero-logy, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gasteroenterol Nutr 2009;49:498–547.

57. Di Lorenzo C. Abdominal pain: is it in the gut or in the head? J Pediatr Gasteroenterol Nutr 2005;41:S44–S46.

Recibido el 29 de agosto de 2011. aceptado el 20 de diciembre de 2011.

Solicitud de reimpresosdirigir la solicitud de reimpresos a: lynn s. Walker, phd, division of ado-lescent and young adult Health, Monroe carell Jr. children’s Hospital and vanderbilt University school of Medicine, 2146 Belcourt avenue, Nashville, Tennessee 37212. correo electrónico: lynn.walker@vanderbilt. edu; fax: (615) 936-0202.

Conflictos de interéslos autores declaran no tener conflictos de interés.

Financiamientocon el apoyo de las subvenciones R01 Hd23264 (Walker), T32dK007673 (Rippel), dK058404 (vanderbilt digestive disease Re-search center), Ul1 RR024975 (vanderbilt cTsa, National center for Research Resources), p30 Hd15052 (vanderbilt Kennedy center).

67

InstruccIones generales

¿Cómo contestar el examen?

Estimado doctor, en cada número de la revista usted encontrará al final de cada publicación las preguntas que contiene el examen, mismo que deberá ser contestado vía Internet.

¿Cómo presentar el examen?

En el examen correspondiente a Gastroenterology®, usted cuenta con tres oportunidades para obtener el mínimo de aciertos requerido (80% de respuestas correctas) para acreditarlo y así obtener el puntaje para recertificación.

Para tener acceso a la versión electrónica de este examen usted deberá:

1. Ingresar en Internet al sitio Sistema Interactivo de Evaluación Médica (SIEM®) en la siguiente dirección:

www.evaluacionmedica.com.mx

2. Acceder a la evaluación de Gastroenterology® haciendo doble clic sobre la imagen de la portada de la revista.

3. Ingresar la siguiente clave: GSV1N4

4. Seguir las instrucciones subsecuentes. Este examen está integrado por reactivos de opción múltiple.

Lea cuidadosamente cada enunciado, seleccione la respuesta que considere correcta y márquela.

Con el fin de mantener un control sobre el examen, la clave de acceso se ligará con su cédula profesional por lo que es muy importante que escriba ambas correctamente a fin de evitar problemas posteriores. Por ningún motivo se activarán claves nuevas.

PUNTAJE OTORGADO

La Asociación Mexicana de Gastroenterología, avala la edición mexicana de Gastroenterology® como material de educación y actualización médica.

El Consejo Mexicano de Gastroenterología A.C. otorgará 6 puntos de recertificación (1 punto por cada número de Gastroenterology® ) a los médicos que aprueben con un mínimo de 80% la evaluación de cada ejemplar.

Examen para obtener el puntaje para recertificación

AUTOEVALUACIÓN

GASTROENTEROLOGY Vol. 1 No. 468

1. ¿Qué es el adalimumab?a) Un antiinflamatorio que se indica en la enfermedad de

Crohnb) Es un anticuerpo tipo IgG1 contra el factor de necrosis

tumoral, que se utiliza en la enfermedad de Crohn refractaria

c) Es un esteroide tópico que sirve en la enfermedad de Crohn y CUCI

d) Tiene un efecto inmunosupresor como la azatioprinae) Todas las anteriores

2. El tabaquismo es un factor de riesgo en presencia de esófago de Barrett ¿cuáles serían los mecanismos para esta relación?a) El tabaquismo favorece la presencia de reflujo

gastroesofágicob) Se reporta el vínculo entre haber fumado y el número

creciente de cajetillas-años con un mayor riesgo de esófago de Barrett

c) El tabaquismo es un factor de riesgo para esófago de Barrett en los hombres que en las mujeres

d) El humo del cigarro tiene factores genotóxicose) Todos los anteriores

3. Según la Dra. Canto las lesiones pancreáticas se detectan mejor por ultrasonido endoscópico y resonancia magnética que por tomografía computarizada.a) Verdaderob) Falso

4. ¿Qué genotipo del virus de la hepatitis C tiene una respuesta viral sostenida a tratamiento con interferón y antiviral?a) El genotipo CTb) El genotipo TTc) El genotipo CCd) Sólo a y ce) Ninguno de los anteriores

5. El genotipo IL28B que codifica un tipo de interferon III, tiene la siguiente característica:a) Es inducido por infección viral y estimula al gen

estimulante del interferónb) Ayuda a la respuesta inmune para depurar al virus de la

hepatitis Cc) Es un inductor de la respuesta inmune innatad) a y be) a y c

6. ¿Cuál se considera como factor de riesgo para desarrollar cáncer hepatocelular en un paciente con hepatitis crónica por virus de la hepatitis B?a) Pacientes negativos para HBeAg con DNA de VHB < 2

000 UI/mL y cifras persistentemente normales de ALTb) Los pacientes con DNA de VHB > 1 000 copias/mL (o

200 UI/mL)c) Pacientes con HBeAg negativo y HBsAc positivod) Los pacientes con DNA de VHB > 10 000 copias/mL (o

2 000 UI/mL)e) Pacientes con HBsAg positivo

7. ¿Cuál es la primera adaptación en los adultos para evitar la lipotoxicidad sistémica por sobrealimentación y obesidad?a) Es el crecimiento de los adipocitos (hipertrofia)b) Es la replicación de células grasas (hiperplasia)c) Los adipocitos hipertróficos desarrollan un patrón de

expresión genética que simula la de los macrófagos y producen adipocinas

d) Sólo a y be) Todas las anteriores

8. Los siguientes medicamentos se han utilizado en la esteatohepatitis no alcohólica, excepto:a) Vitamina Eb) Pioglitazonac) Insulinad) Metforminae) Tiazolidindiona

9. Los pacientes pediátricos con reflujo gastroesofágico y dispepsia con evolución crónica, presentan las siguientes características excepto:a) La afección más importante es en la calidad de vidab) Presentan problemas de ansiedad y depresión que la

población generalc) Los pacientes que presentaron esofagitis péptica

requirieron de mayor uso de medicamentosd) Los pacientes que presentaron enfermedad por reflujo

no erosivo requirieron de mayor uso de medicamentos

10. ¿Qué evolución presentan los pacientes lactantes con enfermedad por reflujo gastroesofágico?a) Evolución crónica hasta la edad adultab) Se asocia con dispepsia funcional y Síndrome de

Intestino Irritablec) Desaparecen sus síntomas cuando llegan a su desarrollo

al año de edadd) Se relaciona con obesidad en la edad adulta en

pacientes con NASH aún no se conoce, pero se cree que es porque disminuye el estrés oxidativo intracelular

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