ARGUMENT

Omul primitiv i procura cele necesare din mediul nconjurtor si cuta s vindece toate bolile cu ajutorul plantelor , mineralelor iproduselor animale pe care le avea la ndemna. Omul cutamijloace curative n mod empiric;de aceea, numeroase plante medicinale folosite de medicina tiinific actual au o istoriefoarte veche .Este i cazul glicozidelor cardiotonice, medicamente obinute din plante medicinale pentru tratarea bolilor cardiace, recunoscute nc drept pricipala cauz de deces la nivel mondial, acestea curmnd viaa unui numr mai mare de persoane dect toate tipurile decancerla un loc. Potrivit medicilor specialisti, numrul mare de decese cauzate de bolile cardiovasculare se afl n direct legtur cu necunoaterea simptomelor specifice acestor afeciuni.Cunoaterea simptomelor specifice bolilor de inim este obligatorie n cazul persoanelor care au trecut de vrsta de 50 ani sau celor expuse factorilor de risc cardiovasculari:hipercolesterolemia,obezitatea,fumatul,diabetul zaharatsau existena unui istoric familial.Glicozidele sunt formate din dou componente: o component glucidic i o component neglucidic, numit aglicon. Glicozidele sunt larg rspndite n regnul vegetal. Se gsesc att n plantele superioare: n frunze, flori, fructe, semine, rdcini, lemn etc., ct i n cele inferioare. Sunt substane solide, cristaline, incolore sau colorate (n funcie de tipul agliconului), cu gust n general amar. Unele au o arom specific. Glicozidele prezint activitate optic. Majoritatea sunt solubile n ap, alcool, aceton i insolubile n eter. Nu prezint fenomenul de mutarotaie i nu au proprieti reductoare. Se hidrolizeaz cu uurin n mediu acid, bazic sau sub aciunea enzimelor. Numeroase glicozide au aciune fiziologic asupra organismelor animale (curativ sau nociv) i se ntrebuineaz nc din antichitate ca medicamente sau ca otrvuri. Denumii generic glicozizii digitaliei, glicozizii cardiotonici au urmtoarele efecte farmacologice: cresc fora de contracie a miocardului, influennd direct proteinele contractile (aciune inotrop pozitiv), scad frecvena cardiac (aciune conotrop negativ), cresc tonusul muchiului cardiac (aciune tonotrop pozitiv), micoreaz conducerea intraatrial si deprim conducerea atrio-ventricular (aciunea dromotrop negativ), cresc excitabilitatea miocardului (aciune batmotrop pozitiv) i cresc debitul cardiac. Avnd n vedere numrul mare de efecte farmacologice, nu trebuie neglijate efectele toxicologice ale acestor medicamente ce prezint reacii adverse (n special n ntoxicaia digitalic) i pot s apar manifestri cardiace (tulburri de ritm i de conducere), tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, anorexie total), semne nervoase (astenie, insomnie, cefalee, confuzie i delir) i tulburri vizuale (puncte colorate). Cnd apar tulburrile toxice, dup caz, se opreste tratamentul digitalic i diuretic, se administreaz sruri de potasiu, fenilhidantoina, atropina, xilina, procainamida, propranolol etc.De asemenea trebuie stabilit etiologia intoxicaiei: poate fi intoxicaie acut voluntar, accidental prin supradozaj, confuzie cu alte plante sauintoxicaie cronic prin tratament prelungit i acumulare.

CAPITOLUL I. GLICOZIZII DIGITALICI. GENERALITI

Glicozizii digitalici, digitalicele, sau glicozizii cardiaci sau tonicardiacele, substane de origine exclusiv vegetal, sunt utilizate terapeuticsistematic de mai bine de 200 de ani (Withering 1785). Ele stimuleaz contracia miocardic i deprim conducerea atrioventriculara, fiind utile terapeutic in insuficiena cardiac i tahiaritmiile supraventriculare.Principalele substane medicamentoase din aceast clas sunt: digoxina (care poate fi considerat prototipul clasei), lanatozida C i deslanozida - extrase din frunzele de Digitalis lanata; digitoxina - extras din frunzele de Digitalis purpureea; strofantina G sau ouabaina i strofantina K, extrase din seminele de Strophantus gratus, respectiv S. kombe (in prezent cu valoare, practic, doar istoric ).Structura glicozizilor cardiotonici (a se vedea fig.1)

Fig.1 Structura chimic a principalelor glicozide cardiace cuprinde: un aglicon steroidic (genina) substituit in poziia 17 cu un inel lactonic nesaturat (eseniale pentru aciune) i cu 1-5 grupari hidroxil substituite in diferite poziii - importante din punct de vedere farmacocinetic i o poriune glucidic alcatuit din 1-4 inele zaharidice specifice i care adauga unele particularitai de solubilitate i poten.Principala aciune a digitalicelor este reprezentat de creterea vitezei iforei de contracie a fibrelor miocardice - efectul inotrop pozitiv. Acest efectse manifest in tot miocardul contractil, fiind mai evident la nivel ventriculari in condiii de insuficien cardiac. Aciunea inotrop pozitiv estepropoionala cu doza, dar stimularea miocardic este condilionata de existenaunei rezerve contractile miocardice, ceea ce explic eficacitatea slab in condiii de insuficien cardiac terminal. Efectul stimulant se manifest i asupra musculaturii netede vasculare, dar pentru dozele utilizate in practic,vasconstricia este nesernnificativ.Digitalicele au aciune cronotrop negativa - scad frecvena de descrcare a nodului sinusal. Pentru dozele uzuale efectul este de natura parasimpatic, fiind blocat de atropin i neexistnd la bolnavii cu cord transplantat. n doze toxice, cardiotonicele pot determina bradicardie important.Asupra inimii normale digitalicele au efecte nesemnificative. n condiiide insuficien cardiac creterea contractilitii miocardice determin creterea debitului btaie, cu ameliorarea consecutiv a perfuziei tisulare. Indirect scade tonusul simpatic periferic, ceea ce duce la vasodilataie arteriolar i venoas, cu reducerea pre i postsarcinii i mbuntirea condiiilor de lucru ale inimii.Creterea inotropismului poate fi ins duntoare n prezena stenozei aortice sau a cardiomiopatiei hipertrofice, cnd accentueaz gradul de obstrucie la ejecia sngelui din ventriculul stng (digitalicele sunt contraindicate n astfel de afeciuni).Tonicardiacele au efect dromotrop negativ - ncetinesc conducerea la nivelul nodului atrioventricular. Aciunea este datorat n parte stimulrii vagale (po ate fi indeprtat prin administrarea de atropin), n parte influenrii directe a nodului atrioventricular. Efectul dromotrop negativ este util n tratamentul fibrilaiei i flutterului atrial, determinnd scderea frecvenei ventriculare i ameliorndastfel condiiile hemodinamice. Pe de alt parte, ins, efectul dromotrop negativ poate duce la apariia blocului atrioventricular. Datorit efectului dromotrop negativ, digitalicele sunt contraindicate in prezena blocului atrioventricular, pe care le pot agrava. n anumite cazuri de sindrom de preexcitaie cu fibrilaie atrial, digitalizarea poate favoriza conducerea anterograd prin fascicolul anormal (datorita creterii funciei de frn a nodului atrioventricular) i poate astfel precipita fibrilaia ventricular. Din acest motiv glicozidele cardiotonice sunt contraindicate in sindroamele de preexcitaie.Digitalicele au efect batmotrop pozitiv - favorizeaz automatismulectopic. La nivelul miocardului atrial i ventricular se produce cretereaexcitabilitii i scderea perioadei refractare. Dozele toxice sau anumite condiii particulare care modific sensibilitatea miocardului la digoxin sunt capabile s genereze aritmii ectopice atriale sau ventriculare prin grbirea depolarizrii spontane diastolice sau prin postdepolarizari ntrziate. Astfel, digitalicele pot produce n doze toxice: tahicardie atrial, ritm joncional, extrasistole ventriculare, bigeminism ventricular, tahicardie sau fibrilaie ventricular.Pe electrocardiogram semnele de "impregnare" digitalic sunt: scderea frecvenei sinusale, alungirea intervalului PR (prin dromotropism negativ), micorarea intervalului QT (scurtarea potenialului de aciune n miocardul ventricular), subdenivelarea segmentului ST i aplatizarea sau inversarea undei T (modificare de repolarizare).Digitalicele au aciuni vegetative i centrale importante. Pe lng efectele de tip parasimpatic au fost descrise o inhibare simpatic reflex, o stimulare simpatic central i o component mediat adrenergic a efectului vasoconstrictor.Mecanismul molecular de aciune al digitalicelor este reprezentat deinhibarea ATP-azei Na+/K+. Au fost identificate izoforme diferite ale enzimei, ceea ce explic variabilitatea afinitii fa de digitalice a diverselor altor esuturi.Consecutiv inhibrii ATP-azei Na+/K+ crete concentraia intracelular a ionilor de Na+ i scade cea a ionilor de K+. Creterea concentraiei de sodiuintracelular determin activarea pompei de Na+/Ca2+, cu favorizarea efluxului de sodiu i a influxului de calciu; procesul este electrogen; se schimb 3 ioni de sodiu contra un ion de calciu.Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaz ptrunderea calciului in celulelemiocardice secundar inhibiirii ATP-azei Na+/K+ i creterii concentraiei sodiului intracelular. Concentraia mare de calciu intracelular determin, mai departe, eliberare suplimentar de calciu din reticulul sarcoplasmic, precum i creterea influxului de calciu prin canalele lente transmembranare. Cretereadisponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explic aciunea inotroppozitiv a digitalicelor. Modificrile potenialului membranar de repaus induse de creterea calciului i scderea potasiului intracelular explic favorizarea automatismului ectopic.Prin inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivel renal digitalicele determininhibarea secreiei de renina. Tot inhibarea ATP-azei Na+/K+ , dar de la nivelocular st la baza tulburrii percepiei culorilor, cu vedere cu halouri coloraten verde sau galben (discromatopsie), care apare ca reacie advers n cadrulintoxicaiei digitalice. Inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivelul musculaturiistriate determin scderea concentraiei potasiului n fibra muscular, ceea ceexplic durerile musculare care apar ca reacii adverse in cadrul intoxicaieidigitalice.Comportarea farmacocinetic a glicozidelor este in funcie de proprietile lor fizico-chimice, n special de polaritatea moleculei. Digitoxina are o singur grupare hidroxil la nivelul nucleului sterolic, astfel nct ea este intens liposolubil; digoxina are 2 grupri hidroxil, iar strofantina 5 grupri, fiind intens polar i deci hidrosolubil. Principalele caracteristici farmacocinetice i toxicologice ale glicozidelor cardiace sunt prezentate in tabelul:Tabel. Caracteristicile farmaco si toxocinetice ale glicozidelor cardiotoniceSubstantaDigitoxinaDigoxinStrofantina G

Grupari -OH124

LiposolubilitateInaltaMediejoasa

Administrarep.o.p.o., i.v.i.v.

Absorbtie digestivanaltPrin difuziune simplMedieInfluenat de tranzitul intestinalNu se absoarbe

>90 %~ 75 %0

Legarea de proteinele plasmaticen proporie mareMijlocieNu se leag

>90 % 20-40 %0

Volum de distributie (l/kg)0,66,318

Latenta si durata de actiuneLungIntermediar

T (ore)1684021

Nivel plasmatic terapeutic (ng/ml)> 100,5-1,50,4-0,6

Nivelul plasmatic toxic (ng/ml)>20>2

Metabolizare (%)>80 tahicardie; creterea tonusului vascular, inclusiv venos; creterea presiunii de umplere ventricular);b) sistemul renin - angiotensin - aldosteron i vasopresin (ADH) (> vasoconstricie, retenie hidro-salin, cresterea volemiei, edeme);c) eliberarea altor substane endogene cardiovascular active: dopamina\ factor atrial natriuretic (ANF), prostaglandine (PGE2, PGFlalfa)Intervenia mecanismelor compensatoare este benefic la nceput, prin ameliorarea fluxului sanguin n organele vitale, dar n timp este duntoare, favoriznd agravarea bolii. Formele clinice ale IC Insuficiena cardiac stng:- cauzele pot fi leziuni ale ventriculului stng, valvulopatii, HTA;- manifestare prin tulburari n mica circulaie (staza pulmonar, congestie, dispnee, astm cardiac, edem pulmonar acut = EPA, cianoz). Insuficiena cardiac dreapt- cauzele pot fi valvulopatii, boli pulmonare cronice;- manifestare prin tulburri n marea circulaie (staze circulatorii de ntoarcere, rinichi de staz cu albuminurie, stomac de staz cu greuri i vom, hepatomegalie, edeme, exudate n cavitatile seroase). Insuficiena cardiac global prezint simptome de insuficien stng i dreapt.Insuficiena cardiac se poate manifesta: acut sau cronic.

Clasificarea functional a IC: clasele NYHAClasificarea introdus de NYHA (New York Heart Association) se bazeaz pe criteriul capacitii functionale i cuprinde urmtoarele clase de IC cauzat de disfuncia sistolic ventricular stnga:> Clasa I: asimptomatic (fr simptome i fr reducerea activitii fizice obinuite);> Clasa II: simptomatic (cu simptome ce determin o uoar limitare a activittii fizice obinuite; de ex. dispneea n efort limiteaz viteza mersului i foreaz mersul i urcuul la pas);> Clasa III: simptomatic (cu simptome ce determin o limitare important a activitii fizice obinuite; de ex. dispneea n activiti uoare ca splat, mbrcat;> Clasa IV: simptomatic, cu dispnee de repaus (cu simptome incluznd dispneea, la orice activitate i chiar n repaus).O nou clasificare functional NYHA este completat cu o subclasificare a clasei III, astfel: Clasa I: asimptomatic; Clasa II/III a: simptomatic,- fr congestie miocardic;- cu congestie i edem; Clasa III b: simptomatic, cu istoric recent de dispnee n repaus; Clasa IV: simptomatic, cu dispnee n repaus.Elementele IC ce pot fi tratate medicamentos- deficitul de contracie (prin tulburri metabolice miocardice, ischemie miocardic);- tahicardia (compensatoare);- postsarcina crescut (rezistena vascular arterial);- presarcina crescut (creterea volemiei i tonusului venos, cu creterea presiunii i volumului telediastolic).ocul cardiogenocul cardiogen este starea n care fluxul sanguin i perfuzia cu snge a esuturilor periferice sunt insuficiente pentru a susine funciile vitale, datorit unei reduceri acute a debitului cardiac.

Clasificarea medicaiei active in insuficiena cardiaca) Clasificare, funcie de elementele ameliorate: Medicamentele inotrop pozitive: stimuleaz fora de contracie i amelioreaz deficitul de pomp cardiac (vezi punctele 1.2. si 1.3.). Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) si blocanii receptorilor AT - 1 ai angiotensinei:- reduc postsarcina (prin scderea rezistentei periferice);- reduc presarcina, indirect, ca o consecin a scderii reteniei hidro-saline (prin diminuarea secreiei aldosteronului);- reduc tonusul simpatic (prin scderea nivelului angiotensinei tisulare);- reduc remodelarea ventricularasi vascular pe termen lung, cu consecin benefic n reducerea morbiditii si mortalitii. Vasodilatatoarele: reduc postsarcina sau/i presarcina, uurnd munca inimii. Beta - blocantele (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):- reducerea frecventei cardiace;- reducerea remodelrii (prin reducerea activitii mitogenice a catecolaminelor);- reducerea RA produse de concentratiile nalte de catecolamine (inclusiv apoptoza). Diureticele: elimin excesul de sare i ap; scad volemia; reduc presarcina; scad excitabilitatea vascular i cardiac.b) Clasificarea vasodilatatoarelor, n corelaie cu elementele ameliorate:- arteriolodilatatoare (scad rezistena periferic i reduc postsarcina);- venodilatatoare (cresc capacitana venoas i reduc presarcina).(A se vedea capitolele: antihipertensive IEC, vasodilatatoare, beta - blocante i diuretice).

II.2. BAZE FARMACOLOGICE

Tratamentul n trepte al ICPrevede:1) Scderea muncii inimii (oprirea fumatului, reducerea activitii fizice, scderea ponderal, tratarea HTA);2) Regim hiposodat, restricia apei;3) Diuretice;4) IEC sau blocani AT - 1;5) Medicamente inotrop pozitive (digitalice);6) Beta-blocante;7) Vasodilatatoare utile n insuficienta cardiac. Diuretice de elecie sunt tiazidele. n cazul edemelor persistente i urgenelor: furosemid.Se monitorizeaz kaliemia. Hipokaliemia se compenseaz cu KC1 sau diuretice hiperkaliemiante (amilorid, triamteren). Medicamentele inotrop pozitive utilizate uzual n insuficiena cardiac cronic grav, cu deficit de pomp i debit cardiac sczut sunt glicozizii cardiotonici.Utilizarea cronic a medicamentelor inotrop pozitive mbuntete viaa cardiacilor, ns nu prelungete semnificativ durata de via, din urmtoarele cauze:- suprasolicitarea inimii prin stimulare cu medicamente inotrop pozitive determin treptat moartea unui numr din miocite;- efectul secundar aritmogen al medicamentelor inotrop pozitive influeneaz negativ boala.n insuficiena cardiac congestiv acut rezistena la glicozizii cardiotonici, pot fi utile alte medicamente inotrop pozitive (de ex. de tip amrinona). Arteriolodilatatoarele se asociaz n caz de HTA i rezistena arterial periferic ridicat, pentru a reduce postsarcina. Venodilatatoarele se administreaz n caz de staz venoas (evideniat prin dispnee),n scopul reducerii presarcinii.Obinuit se administreaz vasodilatatoare neselective, ce amelioreaz att postsarcina, ct i presarcina.n insuficiena cardiac acut, se administreaz i.v.: furosemid (diuretic), digoxina (inotrop pozitiv), nitroglicerina (vasodilatator i coronarodilatator), aminofilina(bronhospasmolitic, venodilatator, inotrop pozitiv), morfina (analgezic - sedativ, venodilatator).

Ghid de management farmacoterapeutic al IC cauzat de disfuncia sistolic ventricular stnga, n conformitate cu noua clasificare NYHA*, bazat pe simptome**CLASA NYHA

SIMPTOMEFARMACOTERAPIE

I (context: HTA, Postinfarct miocardic)

AsimptomaticInhibitor ECABeta- blocant

II/III aSIMPTOMATICfr congestieSIMPTOMATICcu congestie i edem

Inhibitor ECABeta- blocantDiureticDigoxin(dac simptomelepersist)

III bSIMPTOMATICcu istoric recent dedispnee n repaus

DiureticInhibitor ECABeta-blocantDigoxina

IVSIMPTOMATICcu dispnee n repaus

DiureticInhibitor ECASpironolactonaDigoxina

Tabelul 2.* NYHA (New York Heart Association)**(W.E. Chavey et al, Univ. of Michigan, Am. Fam. Phys. 2001, 64, 5, 769-74; 6, 1045-54 adaptat dup Retieved 2001)Ghid pentru managementul IC, cauzat de disfuncia sistolicventricular stng (bazat pe niveluri de eviden)* INHIBITORII ECA (IEC) pot fi considerai o prioritate (medicaie de primalinie), inclusiv n IC asimptomatic (clasa I NYHA), exceptnd CI absolute. IEC reduc morbiditatea si mortalitatea ( nivelul de eviden: A I). BETA - BLOCANTELE nu mai sunt CI in IC, ci sunt indicate la toi pacienii n stadiile stabile II, III si IV NYHA, exceptnd pe :- cei instabili hemodinamic, cei cu CI (nivelul de eviden: A);- cei cu dispnee de repaus (nivelul de eviden: D). ANTAGONITII ALDOSTERONULUI (SPIRONOLACTONA )n dozaj de 25 mg zilnic, controleaz simptomatologia, scad mortalitatea i zilele de spitalizare, la pacienii cu dispnee de repaus (clasa IV NYHA), fr insuficiena renal avansat ( creatininemia sub 2,5 mg / dl) ( nivelul de eviden: A). DIURETICELE pot fi utilizate acut sau cronic, pentru tratarea suprancarcrii de volum ( nivelul de eviden: D). DIGOXINA este indicat n insuficiena cardiac simptomatic :- refractar la tratamentul cu diuretice, inhibitori ECA i beta-blocante, pentruameliorarea simptomelor i scderea ratelor de spitalizare (nivelul de eviden: A);- cu dispnee de repaus sau istoric recent de dispnee de repaus (nivelul de eviden: A);- cu fibrilaie atrial (nivelul de eviden: A);Digoxina are impact pe simptome i ratele de spitalizare, dar nu pe mortalitate.Numrul mare de medicamente poate fi o barier pentru compliana digoxinei i poate antrena numeroase interaciuni, cu modificarea concentraiei plasmatice a digoxinei.Beta - blocantele utilizate cu pruden, n asociere cu DIURETICE DE ANS i IEC, amelioreaz prognosticul n IC cu simptomatologie moderat (nivel de eviden- A I).Spironolactona, asociat la tratamentul cu asociere de DIURETIC DE ANS i IEC,amelioreaz prognosticul n IC sever (nivel de eviden A I).Blocani AT - 1 pot fi utilizai n cazurile de intoleran la IEC.* Nivelurile de eviden: A = studii controlate, randomizate; B = studii controlate, nerandomizate; C = studii observaionale; D = opinia grupului de experi.Gradele nivelului de evidenta: I = metaanaliza studiilor de nivel A; II = studii de cohort. Ghid pentru posologia medicamentelor de elecie n tratamentul IC

MEDICAMENTDOZA DE START(mg/zi)DOZA COMUNsauDOZA INT(mg/zi)

A. SCADEREA MORTALITAjII i AMELIORAREA SIMPTOMELOR

Inhibitori ECACaptopril Enalapril Lisinopril Ramipril Trandoiapril 6,25 x 32,5 x 251,25112,5-50 x 310 x 210-2054

Antagoniti ai aldosteronuluiSpironolactona

25

25

Beta-blocanteBisoprolol Carve dilol Metoprolol tartrat Metoprolol succinat 1,253,125 x 212,25 x 212,51025 50 x 250-75 x 2200

B. TRATAMENTUL SIMPTOMELOR

Diuretice tiazideHidroclorotiazida 2525-100

Diuretice de ansBumetanid Acid etacrinic Furosemid Torse mid 12540201- 10 x 1-325-200 x 1-240-120 x 1-320- 200 x 1-2

Inotrope cardiotoniceDigoxin

0,1250,125- 0,375

Tabel 3.(! Dozele int sunt utilizate n studiile de mortalitate cu control placebo)* (W.E. Chavey et all from Univ. of Michigan, Amer. Fam. Phys., 2001, 64, 5, 769-74; 6, 1045-54; adaptat dup Retieved, 2001)

Definiia medicamentelor inotrop pozitiveMedicamentele inotrop pozitive stimuleaz contractilitatea miocardului (fora i viteza de contracie), fiind utile terapeutic n insuficiena cardiac (IC) i n alte tulburri ce se manifesta cu deficit de pomp cardiac (ca de ex. ocul cardiogen). Mecanismul inotrop pozitivMecanismul inotrop pozitiv se bazeaz pe creterea n sarcoplasm, a concentraiei de ioni Ca2+ ,a necesard pentru procesul contraciei.Cnd concentraia de Ca2+liber n sarcoplasm depete concentraia de repaus celular, atunci ionii de Ca2+ se pot lega de troponina C formnd complexul Ca2+- troponina C. Acesta provoac o modificare conformaional a complexului de proteine reglatoare tropomiozin-troponin ce permite ca filamentele contractile de actin s gliseze printre filamentele contractile de miozin (cu consum de energie oferit de ATP). Se formeaz actomiozina i se scurteazsarcomerul, fenomen responsabil de contracia fibrei miocardice.Medicamentele inotrop pozitive acioneaz prin diferite mecanisme, care antreneaz creterea concentraiei de Ca2+ liber in sarcoplasm, disponibil pentru mecanismele contraciei. Clasificarea medicamentelor inotrop pozitivea) Clasificarea, n funcie de mecanismul de aciune, la nivel molecular i celular:A - Inhibitoarele pompei sarcolemice de Na+ / K Ca+ (Na+ / K+ ATP-aza): glicozizi cardiotonici (punctul 1.2.);B - Stimulatoarele receptorilor adrenergici beta-1: beta-1 adrenergice neselective i selective (punctul 1.3.1.);C - Inhibitoarele fosfodiesterazei: tip teofilin i tip amrinond (punctul 1.3.2.).

A. Inhibitoarele Na+ / K+ ATP-azei sarcolemice cresc concentraia ionilor Na+ n sarcoplasm i stimuleaz schimbul ionic Na+/ Ca2+ (ies 3 ioni Na+ i intr 1 ion Ca); astfel cresc concentraiile de Ca2+ citoplasmatic, disponibil pentru mecanismul contractiei.B. Beta-1 adrenergicele activeaz receptorii beta-1 cardiaci i stimuleaz adenilatciclaza membranar i biosinteza de AMPc; cresc concentraiile de AMPc.C. Inhibitoareie fosfodiesterazei inhib metabolizarea AMPc i cresc concentraiile de AMPc.n miocard, creterea concentraiei de AMPc antreneaz mecanismele de cretere a concentraiei ionilor de Ca2+ citoplasmatic, disponibil pentru mecanismul contraciei.n muchiul neted vascular, creterea de AMPc antreneaz mecanismele de relaxare i vasodilataie.b) Clasificarea n funcie de extinderea efectului stimulator cardiac:I. Stimulatoare ale miocardului contractil i inhibitoare ale miocardului excito-conductor: glicozizii cardiotonici (grupa A);II. Stimulatoare ale ntregului miocard (contractil i excitoconductor):beta-1 adrenergice i inhibitoarele fosfodiesterazei (grupele B i C).CAPITOLUL III. GLICOZIZI CARDIOTONICI

Proprieti fizico-chimiceGlicozizii cardiotonici sunt de natur vegetal, fiind obinuti din speciile: Digitalis (purpurea i lanata), Strophantus (kombe, gratus, hispidus), Acocanthera ouabaio, Convallaria majalis, Heleborus niger.Reprezentanii:- digitoxina, acetildigitoxina (Digitalis purpurea);- digoxina, Ianatozid C, deslanozid = desacetillanatozid C (Digitalis lanata); metildigoxina (semisintetic);- strofantina G (ouabaina), strofantina K (Strophantus gratus i kombe).n terapeutic se utilizeaz n mod obinuit glicozizii din speciile de Digitalis (purpurea i lanata), de aceea glicozizii cardiotonici sunt denumii curent cardiotonice digitalice. Strofantinele sunt actualmente, putin utilizate.Structura chimic a glicozizilor cardiotonici cuprinde:- aglicon (= genin sau genol) cu nucleu sterolic, legat la C17 de un ciclu lactonic nesaturat pentagonal,- parte glucidic (din 1-4 oze diferite: glucoz, digitoxoz, cimaroz, ramnoz), legat de nucleul sterolic, n poziia C3.Relaii structur chimic - profil farmacologic:a) Agliconul n totalitate (nucleul sterolic + ciclul lactonic) imprim aciunea de tip cardiotonic.Pe nucleul sterolic sunt grefate grupri oxidril, ce reduc liposolubilitatea agliconului i funcioneaz ca grupri distribuitoare, influennd evoluia farmacocinetic.Numrul gruprilor -OH influeneaz semnificativ profilul farnmacocinetic, cu repercursiuni importante asupra profilelor farmacodinamic i farmacotoxicologic. De exemplu: digitoxina are un singur -OH (n poziia C14), iar digoxina are doi -OH (la C14 i C12). Aceast mic diferen structural face ca aceste dou substane s fie clasificate n dou grupe diferite de cardiotonice (culaten i durat lung i respectiv cu laten i durat scurt).b) Partea glucidic crete hidrosolubilitatea i fixarea pe fibrele miocardice, crescnd potena.Fig. 2.

FarmacocineticaProfilul farmacocinetic este determinat de gradul de polarizare i lipofilia moleculei, care depind de rezultanta influenelor reciproce dintre nucleul lipofil (sterolic) i gruprile hidrofile (ciclul lactonic, ozele, numarul de oxidrili).Polaritatea i hidrofilia cresc n ordinea: digitoxin, digoxin, strofantin.Clasificarea n funcie de proilul farmacocinetic:- Grupa digitoxinei (digitoxina, acetildigitoxina);- Grupa digoxinei (digoxina, deslanozid, lanatozid C);- Grupa strofantinei (strofantinele).a) Grupa digitoxinei are urmtoarele caracteristici:- absorbie digestiv (prin difuziune simpl) nalt; att p.o. ct i intrarectal;- legare de proteinele plasmatice i tisulare, n procent mare (> latent i durat lung);- eliminare lent cu posibil acumulare;- epurare predominant prin biotransformare hepatic (atenie la insuficiena hepatic);- laten i durat de aciune lung.b) Grupa digoxinei se caracterizeaz prin:- absorbie digestiv medie;- legare de proteinele plasmatice i tisulare mijlocie ;- epurare predominant prin eliminare renal (atenie la insuficiena renal! )- eliminare mai rapid, ca grupul digitoxinei- laten i durat de aciune intermediar.c) Grupa strofantinei este caracterizat prin:- absorbie digestiv foarte mic (practic, nesemnificativ);- legare de proteine, n procent foarte mic (> laten i durat scurte);- eliminare rapid, renal;- laten i durat de aciune scurt.Cile de administrare, n conformitate cu aceste profile farmacocinetice, sunt:-p.o., grupa digitoxinei;- i.v. (exclusiv), grupa strofantinei;- p.o i i. v., grupa digoxinei.Distribuia n esuturi: preferenial n miocard.Biotransformarea hepatic, n dou etape:- desfacerea catenei glucidice i epimerizare;- glucurono- sau sulfoconjugare.Biotransformarea este intens pentru glicozizii liposolubili (de ex. digitoxina este epurat predominant prin biotransformare) > acumulare n insuficiena hepatic.

Mecanism de aciuneMecanismul molecular i celular de aciune la nivel cardiac al glicozizilor cardiotonici este complex, mecanismul molecular primar antrennd o cascad de mecanisme la nivel celular:a) Mecanismul molecular primar: inhibarea pompei membranare de sodiu - potasiu (Na+ / K+ ATP-aza) > inhib efluxul de Na+ i influxul de K+ mpotriva gradientelor de concentrate si crete concentraia ionului Na+ intracitoplasmatic. (A se vedea N.B. Cristea A.N., 1998: cap. 6)b) Cascada de mecanisme moleculare secundare:- stimularea schimbului Na+ / Ca + cu influx de Ca > crete concentraia ionului Ca+ intracitoplasmatic;- creterea influxului de Ca2+, prin canalele membranare lente, n sensul gradientului de concentrate > crete concentraia de Ca+ intracitoplasmatic;- favorizarea eliberrii active a Ca2+, din reticulul sarcoplasmic.c) Activarea procesului contraciei (efectul inotrop pozitiv): creterea concentraiei ionului Ca2+ n sarcoplasma este esential pentru procesul contraciei; intensitatea contraciei este n corelaie direct cu marimea concentraiei de Ca2+ .n ultim instan, aciunea inotrop pozitiv a glicozizilor cardiotonici se datoreaz creterii concentraiei ionului Ca + disponibil pentru mecanismul contractil. FarmacodinamieAciunile glicozizilor cardiotonici se pot sistematiza astfel:a) Aciuni cardiace- directe, stimulatoare pe miocardul contractil (efecte inotrop, batmotrop, tonotrop pozitive) i inhibitoare pe miocardul excitoconductor (efecte cronotrop, dromotrop negative);- prin intermediul SNV (mecanism vagal cardioselectiv).Efectul vagotrop crete n ordinea: strofantin < digoxin < digitoxin.b) Aciuni extracardiace- secundare aciunii inotrop pozitive: creterea debitului cardiac, scderea TA, ameliorarea irigrii i oxigenrii esuturilor, reducerea fenomenelor de staz, aciune diuretic;- independente de aciunea cardiac.Efectele independente de aciune cardiac sunt: Stimularea activitii altor esuturi excitabile, respectiv a neuronilor i muschilor netezi (consecin a inhibarii Na+ / K+ ATP-azei de la nivelul acestora), cu- stimularea unor segmente din SNC (centrii vagali, zona chemoreceptoare declanatoare ZCD i altele), manifestat prin grea, vom i rar dezorientare, halucinaii (la vrstnici), agitaie i convulsii;- efecte gastrointestinale (prin mecanism central i direct), ca grea, vom, diaree;- efecte renale benefice, de scdere a reabsorbiei tubulare de Na+ (prin inhibarea Na+ / K+ ATP-azei renale) i creterea natriurezei; Reglarea activitii SN Simpatic, cu reducerea tonusului nervos simpatic central i scderea nivelurilor plasmatice de NA (consecin a aciunii directe a glicozizilor cardiotonici, de stimulare a baroreflexului carotidian, n IR); Scderea nivelurilor plasmatice de renin, consecin a:- reducerii tonusului simpatic;- creterii natriurezei n tubii renali distali.

Efectul inotrop pozitivEste efectul principal, pe care se bazeaz indicaia terapeutic a digitalicelor, n insuficiena cardiac cronic, cu debit cardiac mult diminuat.Const n stimularea contraciei (forei i vitezei de contracie) a miocardului, n special a ventriculului stang. Efectul este evident numai pe miocardul insuficient, nu i pe miocardul normal.Consecine cardiace utile: scurtarea sistolei i prelungirea diastolei ventriculare; golirea i umplerea mai bun a ventriculelor; mbuntirea travaliului ventricular, cu creterea debitului btaie i consecutiv a debitului cardiac; reducerea tahicardiei reflexe cu reducerea consumului de oxigenal miocardului.Parametrii hemodinamici extracardiaci sunt ameliorai prin efecte anterograde i retrograde.Efecte anterograde: creterea vitezei de circulaie a sngelui i reducerea timpului de circulaie; creterea debitului coronarian; ameliorarea circulaiei periferice, cu irigarea i oxigenarea mai bun a esuturilor; creterea fluxului sanguin renal i a diurezei (efect diuretic) cu scderea volemiei i edemelor, n insuficiena cardiac nsoit de edeme; scderea hiperaldosteronismului secundar insuficienei cardiace; scderea postsarcinii inimii.Efecte retrograde: reducerea stazei pulmonare, cu ameliorarea hematozei i nlturarea dispneei; reducerea stazei hepatice i hepatomegaliei; creterea ntoarcerii venoase i scderea presiunii venoase; diminuarea edemelor; reducerea presarcinei cardiace.

Efectul batmotrop pozitivConst n scurtarea perioadei refractare a miocardului contractil, cu stimularea excitabilitii.Consecine nedorite: favorizarea apariiei focarelor ectopice ventriculare generatoare de aritmii ectopice; > efect proaritmic (aritmii bigeminate i chiar fibrilaie ventricular), la doze mari.La dozele terapeutice, efectul proaritmic nu se manifest, fiind n suficient masur contracarat de efectul batmotrop indirect negativ.Efectul batmotrop indirect negativ este consecina scderii excitabilitii hipoxice a miocardului insuficient, ca urmare a ameliorarii irigrii i oxigenrii acestuia, de ctre digitalice.

Efectul tonotrop pozitivConst n creterea tonicitii fibrelor miocardului contractil, cu scurtarea acestora.Consecine utile: micorarea volumului diastolic ventricular, cu mbuntirea activitii ventriculare (n conformitate cu legea inimii).Efectul este evident nu numai pe miocardul insuficient, ci i pe cel normal; la doze toxice, experimental, se produce oprirea inimii in sistol.

Efectul cronotrop negativConst n rrirea descrcrilor nodului sinusal (pacemakerului).Consecine utile: reducerea tahicardiei reflexe (obositoare) din insuficiena cardiac i tendina la bradicardie la doze mari.Mecanismul are dou componente:- reducerea excitabilitatii nodului sinusal, ca urmare a mbuntirii irigrii i oxigenrii;- mecanism vagal (antagonizat prin atropinizare).La cardiaci cu tonus vagal sczut i tonus simpatic crescut (de ex. n tireotoxicoz), efectul cronotrop negativ al digitalicelor este redus. n acest caz, se pot asocia la digitalice: beta - blocante sau blocante ale canalelor de calciu. Efectul dromotrop negativConst n prelungirea perioadei refractare a esutului excitoconductor, cu scderea vitezei de conducere atrioventricular (A-V) i n fasciculul His.Consecine utile: reducerea ritmului cardiac crescut i obositor pentru inim, din fibrilaia atrial.Consecine nedorite: bloc A-V parial sau total, la doze mari.Mecanismul are dou componente:- deprimare direct a nodului A-V i fasciculului His;- mecanism vagal.

FarmacotoxicologieDigitalicele sunt medicamente cu indice terapeutic mic > la bolnavii cu risc, se monitorizeaz concentraia plasmatic.RA sunt favorizate de supradozarea absolutd (digitalizare de urgen exagerat de rapid, posologie incorect n tratamentul cronic) sau relativ (condiii ce poteneaz toxicitatea digitalicelor sau favorizeaz acumularea; de ex.: hipokaliemie, insuficien hepatic sau/i renal, etc).Frecvena RA este mai ridicat la grupa de digitalice de tip digitoxin, la care profilul farmacocinetic favorizeaz cumularea n organism.Incidena scade (corelat cu potenialul de acumulare) n ordinea: digitoxin, acetildigitoxin, dezacetillanatozid C, lanatozid C, digoxin, strofantin. RA, secundare i toxice, sunt:- Cardiace (tulburri de frecven sau/i ritm): bradicardie sinusal, bloc A-V, extrasistole bigeminate, fibrilaie ventricular (= cauza deceselor n intoxicaia cu digitalice); tahicardie reflex atrial sau ventricular (poate evolua spre fibrilaie ventricular);- Digestive (prin aciune iritant nespecific pe mucoasa digestiva i mecanism vagal):anorexie, grea, voma, diaree, dureri abdominale;- Neurologice i psihice: astenie, somnolen, cefalee, confuzie, halucinaii (mai frecvent la vrstnici);- Oculare: tulburri de vedere (halouri, margini albe).

FarmacoepidemiologieCI- bradicardie sinusal; bloc A-V;- tahicardie ventricular;- sindrom W-P-W (Wolf- Parkinson - White);- maladii cu obstacol n calea ejeciei ventriculului stng (cardiomiopatie obstructiv, stenoza aortic, tromboza coronarian);- miocardite acute, cardiomiopatie hipertrofic. PrudenaUrmtoarele situaii se trateaz cu pruden (se adapteaz posologia sau se iau alte msuri corespunztoare):a) Vrstele extreme:- la vrstnici, datorit diminurii epurrii, concetraiile plasmatice sunt mai mari dect la adult -- se reduc dozele;- la nou nscui i prematuri, miocardul este mai sensibil i T 1/2 este mai mare > se reduc dozele, corespunztor vrstei;- la copii, sensibilitatea miocardului este mai sczut i T 1/2 este mai mic -> sunt crescute dozele, per kg/ corp.b) Insuficienele cilor de epurare:- insuficiena hepatic, diminu epurarea digitoxinei (epurare predominant prin biotransformare hepatic) > se reduc dozele, corespunztor clearance-ului antipirinei;- insuficiena renal, diminu epurarea digoxinei (epurare predominant prin excreie renal) > se reduc dozele, n funcie de clearance-ul creatininei;c) Dezechilibrele electrolitice (calciu, potasiu , magneziu):- hipokaliemia i hipomagneziemia pot favoriza aritmiile, chiar la doze mici de digitalice;- hiperpotasemia favorizeaz instalarea blocului A-V, chiar la doze moderate de digitalice. FarmacoterapieIndicaii:- insuficiena cardiac (pe baza efectului inotrop pozitiv);- tahiaritmii supraventriculare (pe baza efectului cronotrop i dromotrop negativ, la nivel atrioventricular).De prim alegere: digoxina.De alternativ: digitoxina (n insuficiena renal i n cazurile n care este necesar efectul bradicardizant).

Indicaiile digitalicelor n insuficiena cardiac (IC)Indicia cronic a digitalicelor este n IC primar. n IC secundar altor maladii (HTA, hipertiroidie, anemie, etc.) este necesar tratarea bolii primare.Eficacitatea tratamentului cu digitalice este mai mare n IC stng (clasele NYHA III-IV) i mai redus n IC dreapt.Formele de IC, n care sunt indicate digitalicele:- IC cronic, cu ritm sinusal; IC cronic congestiv cu fibrilaie atrial; IC cronic la bolnavi coronarieni;- IC acut, cu edem pulmonar acut i astm cardiac (i.v.).Edemul pulmonar acut se trateaza pe cale i.v., cu: digoxin + furosemid + morfin (pe baza efectului deprimant respirator). Indicaiile digitalicelor n tahiaritmii supraventriculare- tahicardie paroxistic atrial (i.v.);- flutter atrial i fibrilaie atrial (pentru reducerea frecvenei contraciei ventriculare; nu pentru oprirea aritmiei i revenirea la contraciile normale).

FarmacografieTipuri de doze:Compensarea insuficienei cardiace se face iniial cu doze de atac (de ncrcare, de saturaie), continuate cu doze de meninere (ntreinere).Tratamentul cu doze de atac (Da) urmreste realizarea concentraiei plasmatice terapeutice, n stare staionar (Css). Tratamentul cu doze de meninere (Dm) urmrete meninerea Css, prin administrarea repetat la intervale constante de timp (x) a unei cantiti egal cu cea epurat n 24 ore.Digitalizarea iniial poate fi, n funcie de scop: digitalizare rapid (1-2 zile), cu doze de atac mari, i.v., n cazuri de urgen (edem pulmonar acut, tahicardie paroxistic, fibrilaie atrial); digitalizare lent (3-5 zile), cu doze de atac moderate, p.o., n IC cronic.Raportul uzual Da / Dm = 3. Cile i formele de administrare:- p.o. (compr., sol. dozate n picturi);- i.v. exclusiv (sol. inj. administrate lent sau diluate cu sol. de glucoz).Parametrii monitorizai n terapia cu digitalice (= msuri pentru prevenirea RA):- puls (se ntrerup digitalicele la frecven < 60 / min.), EKG;- kaliemia (minim 4 mEq/1) i magneziemia;- concentraia plasmatic (la bolnavii cu risc sau asocieri cu risc);- funcia hepatic (n cazul digitoxinei);- funcia renal (n cazul digoxinei).Formulele de calcul, n monitorizarea terapeutic pe criteriul farmacocinetic: Da = Css x VDDm = Css x C1T x t / FCss = 1,44 xT l/2xDxF/VDxxunde:Da = doza de atac; Dm =doza de meninere; F= biodisponibilitatea absolut; Css= concentraia plasmatic (Cp) n stare staionar; VD =volum de distribuie; C1T = clearance total; i - intervalul dintre doze; Tl/2 - timp de njumtire.Masuri la aparitia RA:- oprirea digitalicelor;- n hipokaliemie (sub 4 mEq/1), administrare de KC1, p.o. sau i.v. rar (KC1 este CI n bloc A-V);- n bradicardie accentuat: atropina;- n aritmii ventriculare, administrare de antiaritmice ce nu deprim conducerea A-V (ex. fenitoina sau lidocaina).Tratamentul intoxicaiilor grave: se administreaz i.v. ca antidot, anticorpi specifici antidigitalice (antidigitoxina, antidigoxina), cu aciune de neutralizare rapid. Interaciuni Asocieri ce poteneaz i favorizeaz RA :- beta -adrenomimetice (efedrina, adrenalina, izoprenalina, dopamina, etc) -> favorizeaz aritmii severe;- beta -adrenolitice sau blocantele canalelor de calciu > poteneaz bradicardia i favorizeaz instalarea blocului A-V;- parasimpatomimetice > poteneaz bradicardia;- srurile de calciu > sinergism de potenare a toxicitii, cu aritmii ectopice grave; contraindicat administrarea srurilor de calciu, pe cale i.v., la digitalizai;- saluretice > hipokaliemie cu potenarea actiunii i toxicittii digitalicelor.

DIGITOXINAEste cardiotonicul-tip al grupei de glicozizi cardiotonici cu laten i durat lung. Structur chimic.: Glicozid cardiotonic obinut din Digitalis purpurea. Agliconul = digitoxigenin; partea glucidic = 3 molecule de digitoxoz. Farmacocinetic:- liposolubilitate mare > absorb fie p.o. aproape total (95-100%);- legare de proteinele plasmatice n procent mare (95-97%) i circuit entero-hepatic > T1/2 foarte lung (6-7 zile) i tendin la acumulare n organism;- epurare majoritar, prin biotransformare hepati (>80%); Atenie! acumulare n insuiciena hepatic;- eliminare renal i digestiv (circuit entero-hepatic);- rata de epurare zilnic este cca. 10% (din Q) > Dm ~ 1/10 Da;- zona terapeutic a concentraiei plasmatice: 10-25 ng/ml;- pragul toxic: 30 -40 ng/ml.Metaboliii activi includ i digoxina. Toxicitate :Digitoxina este digitalicul cel mai intens bradicardizant i cu tendina cea mai mare de cumulare. Farmacografie.:a) Tratamentul de atac (= digitalizarea iniial):Compensarea se instaleaz cnd n organism se acumuleaz o cantitate de digitoxin: Q~l-2mg (= doza de saturaie).Css se atinge dup un timp t = minim 4T1/2, adic n cazul digitoxinei: t=4x7zile=28 zile, (dac se administreaz zilnic o doz egal cu doza epurat, adic Dm~0,img).Deoarece acest timp este mult prea lung pentru scopul de compensare urgent a IC, se face digitalizarea iniial, cu doza de saturaie de l,6-2mg.Digitalizarea iniial poate fi:- digitalizare lent (4-5 zile), cu Da = 0,4 mg/zi (0,lmg/6h);- digitalizare rapid (1 zi), cu Da = 0,6 mg / iniial, continund cu Da = 0,2 -0,3 mg / 6h.b) Tratamentul de ntreinere:Dup atingerea Css, pentru meninerea inimii insuficiente n stare de compensare, se continu cu o doza de ntreinere zilnic: Dm = 0,1-0,2 mg/zi (Dm ~ 1/10 Da total, deoarece rata de epurare zilnic este cca 10%).Dac se ntrerupe tratamentul, dup digitalizarea complet (instalarea Css) , epurarea total se realizeaz n cca 28 zile, iar simptomele de decompensare apar dupa cca 18 zile.c) Adaptarea dozelor:Posologia trebuie redus corespunztor, la vrstnici i n insuficiena hepatic.n cazurile cu tendin la cumulare (vrstnici, insuficiena hepatic, etc), administrarea se face cu pauze, fie:- administrare la 2 zile, n doz dubl;- administrare 3-5 zile / sptamn, apoi pauz.

DIGOXINAEste cardiotonicul-tip al grupei de glicozizi cardiotonici cu laten i durat mijlocie (relativ scurt, comparativ cu grupa digitoxinei). Structur chimic: Glicozid cardiotonic obtinut din Digitalis lanata, prin hidroliza Ianatozidului C.Agliconul = digoxigenina; partea glucidica = 3 molecule de digitoxoza. Farmacocinetic:- polaritate i liposolubilitate mijlocie (mai mic fa de digitoxin i mai mare comparativ cu strofantina) > absorbie p.o. cca 65-75%; variabilitate foarte mare (40-90%), n funcie de forma farmaceutic (compr. sau sol. int) i individ;- legare de proteinele plasmatice relativ mic, cca 25% (20-40%);- biotransformare hepatic redus (20-40%);- epurare majoritar prin excreie renal, n form nemetabolizat (cca 60-80%) cu acumulare n insuficiena renal;- T1/2 lung (cca. 1,5 zile);- rata de epurare zilnic cca 20-25% (din Q) -> Dm - 1/4 Da;- Css (fara digitalizare iniial cu Da) s-ar putea atinge la minim t - 4 x 1,5 zile ~ 6 zile;- zona terapeutic concentraia plasmatic = 0,5-1,5 ng/ml;-pragul toxic: peste 2 ng ( 2,5 - 3 ng/ml).Indicaii:- IC clasele II/IIIa (cu congestie i edem), Illb i IV;- IC moderat (clasa II/IIIa, fr congestie), care nu rspunde la IEC sau beta-blocant.Beneficiul terapiei cu digoxina este mai mare n IC sever, cu aliura ventricular mrita i ritm de galop.Digoxina amelioreaza simptomatologia i morbiditatea, dar nu reduce mortalitatea.Atenie! Digoxina este CI n faza acut dup infarctul de miocard. Farmacografie:a) Tratamentul de atac:Compensarea la Q~0,75-l,5mg digoxin > doza de saturare (digitalizare complet) = 1-2 mg.Digitalizarea iniial:- lent (2-3 zile), p.o., cu Da = 0,25 mg / 6h (1 mg / zi);- rapid, p.o. (1 zi), cu Da = 1 mg / iniial i Da = 0,5 mg / 8h ;i.v.(12h), cu Da = 0,5 mg / initial si 0,25 mg / 4h x 3-4 doze.b) Tratamentul de ntreinere: Dm = 0,25 - 0,50 mg/ zi (1 priz).La ntreruperea tratamentului, dup o digitalizare complet, efectul ncepe s se diminueze la cca 18h i dispare la cca 6 zile. Farmacologia aparatului cardiovascular c) Adaptarea posologiei:La pacienii cu risc se optimizeaz posologia pe criteriul farmacocinetic, n funcie de concentraiile plasmatice.Posologie redus, la vrstnici i n insuficiena renal (n funcie de clearance-ul creatininei); la vrstnici, uzual Dm = 0,125 mg / zi.d) Preparate farmaceutice:Digoxin compr. a 0,25 mg; sol.int. 0,50 mg/ml; L =l-3h; efect max. la ~ 6h.Digoxin sol. inj. a 0,50 mg/2ml; L = 5-30 min.; efect max. la l-3h. Interaciuni: Atenie!- multe medicamente influeneaz absorbia digoxinei (antiacide, antispastice, propulsive, etc.) > se evit administrarea digoxinei odat cu alte medicamente;- unele antiaritmice (chinidina, amiodarona, propafenona, Lanatozid C) i alte medicamente (ca alprazolam, indometacin etc.) cresc concentraia plasmatic a digoxinei i efectele (prin reducerea clearance-ului sau volumului de distribuie) > se monitorizeaz concentraia plasmatic de digoxin;

CAPITOLUL IV. REACII ADVERSE ALE GLICOZIZILOR CARDIOTONICIIV.1. REACII ADVERSE ALE DIGOXINEI

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Digoxin Zentiva 0,25 mg comprimate2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Un comprimat conine digoxin 0,25 mg.Excipient: lactoz monohidrat 80,25 mg.Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.3. FORMA FARMACEUTIC Comprimat.Comprimate rotunde cu suprafa plan, aspect uniform, structur compact i omogen, cu margini conturate, intacte, de culoare alb sau foarte slab glbui, fr miros.4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Digoxina este indicat n: insuficiena cardiac congestiv cu disfuncie sistolic, insuficiena cardiac cronic asociat cu fibrilaie atrial; tahiaritmii supraventriculare: flutter i fibrilaie atrial, tahicardie paroxistic supraventricular, tahicardie joncional. 4.2 Doze i mod de administrare DozeDoza optim este stabilit de ctre medic pentru fiecare pacient n parte.Pentru atingerea concentraiei plasmatice de platou care s fie eficient terapeutic se poate opta pentru una din urmtoarele variante: digitalizare rapid tratament de atac adic administrarea unor doze mari n timp scurt (urmate de tratamentul de ntreinere); digitalizare lent cu doze relativ mici, care realizeaz digitalizarea n cteva zile. Dozele de ntreinere administrate dup atingerea platoului corespund cantitii eliminate n 24 ore, innd cont de cantitatea total din organism n condiii de compensare i de proporia de eliminare.Aduli:n cazul n care se impune digitalizarea rapid, la pacienii care nu au mai fost digitalizai, se administreaz o doz de ncrcare de 0,5 - 1 mg digoxin zilnic, timp de 2-3 zile, monitorizarea pacientului fiind obligatorie. Tratamentul se continu cu doze de ntreinere cuprinse ntre 0,125 - 0,50 mg digoxin zilnic, cu administrare oral (obinuit 0,25 mg).Grupe speciale de pacieni:Vrstnici: doza de ntreinere este mai mic i poate fi redus la 0,125 mg.Pacieni cu insuficien renal: doza de ntreinere trebuie redus i se stabilete n funcie de valoarea creatininemiei.Copii:-Pentru copii cu vrsta sub 6 ani, sunt disponibile alte forme farmaceutice adecvate.-Pentru copii cu vrsta mai mare de 6 ani, cu funcie renal normal, doza recomandat este conform tabelului:Greutatea copilului (kg)Doza de atac (micrograme/kg)Dozadentreinere

administrat n 3 prize

zilnic(micrograme/kg i

zi).

3- 62020

6 121515

12 241010

> 2477

Tabelul 4.Pentru copii cu vrsta mai mare de 6 ani, cu funcie renal afectat, doza recomandat trebuie ajustat conform tabelului:

Creatininemie (micromol/litru)Azotemie (milimol/litru)Doza de ntreinere se

multiplic cu:

70 - 1008 - 170,6

101 - 20017,1 - 250,3

201 - 40025,1 - 330,15

Tabelul 5.Mod de administrareAdministrare oral.

4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1, Bloc atrioventricular grad II i III, Tahiaritmii supraventriculare n cadrul sindromului Wolf-Parkinson-White, Hiperexcitabilitate ventricular n special extrasistole survenite cnd pacientul se afl deja sub aciunea unui preparat digitalic, Cardiomiopatie hipertrofic i cardiomiopatie restrictiv, Pericardita cronic constrictiv, Tahicardie i fibrilaie ventriculare, Administrare de sultoprid, calciu intravenos, Simptome de supradozaj digitalic.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Intoxicaia digitalic favorizeaz apariia aritmiilor, de exemplu, tahicardia atrial cu bloc atrio-ventricular variabil necesit o atenie deosebit ntruct din punct de vedere clinic ritmul seamn cu fibrilaia atrial.La pacienii cu tulburri de conducere sino-atriale (de exemplu sindromul de sinus bolnav) digoxina poate determina sau exacerba bradicardia sinusal sau poate determina bloc sino-atrial.Determinarea concentraiei serice de digoxin poate fi foarte util pentru continuarea tratamentului cu digoxin, dar doze toxice din alte glicozide pot determina reacii ncruciate, sugernd greit concentraiile aparent satisfactoare de digoxin.n unele cazuri, n care s-au administrat glicozide cardiotonice n ultimele dou sptmni trebuie reconsiderate recomandrile n privina dozajului iniial i se recomand reducerea dozei.Pacienii cu afeciuni respiratorii severe pot avea o sensibilitate miocardic crescut la glicozidele cardiotonice.La vrstnici i la pacieni cu afectarea funciei renale este necesar ajustarea dozelor iniiale ct i a dozelor de ntreinere, datorit reducerii clearence-lui renal al digoxinei.Hipokaliemia sensibilizeaz miocardul la aciunea glicozidelor cardiotonice.Hipoxia, hipomagneziemia i hipercalcemia sever cresc sensibilitatea miocardului la aciunea glicozidelor cardiotonice.Dozele iniiale i de ntreinere trebuie reduse n caz de hipofuncie tiroidian. n hipertiroidism exist o rezisten relativ la digoxina i este necesar mrirea dozelor.Pacientii cu sindrom de malabsorbie sau rezecii gastro-intestinale pot necesita doze crescute de digoxin.Electroconversia cu curent continuu crete riscul apariiei unor aritmii grave n prezena toxicitii digitalice. Tratamentul cu digoxin trebuie ntrerupt cu 24 ore naintea realizrii electroconversiei. n urgene, cum ar fi stopul cardiac, cnd este necesar elecroconversia, se folosete cea mai joas treapt de energie eficace. Electroconversia cu curent continuu este inadecvat n tratamentul aritmiilor presupuse a fi induse de glicozizi cardiotonici.La pacienii cu infarct miocardic acut administrarea digoxinei se face sub atent monitorizare. Utilizarea medicamentelor inotrope la unii pacieni poate determina o cretere nedorit a cererii de oxigen i ischemie, iar unele studii retrospective au sugerat c digoxina este asociat cu un risc crescut de deces . Trebuie avut n vedere i posibilitatea dezvoltrii unor aritmii la pacienii cu hipopotasemie dup un infarct miocardic i care prezint instabilitate cardiac.Digoxina mbuntete rezistena la efort a pacienilor cu disfuncie ventricular stng i ritm sinusal. Acesta poate fi sau nu asociat cu mbuntirea profilului hemodinamic. Oricum, beneficiul la pacienii cu aritmii supraventriculare este cel mai evident n repaus i mai puin evident la efort.La pacienii aflai n tratament cu diuretice i inhibitoare ale enzimei de conversie sau numai cu diuretice ntreruperea tratamentului cu digoxin se face progresiv, sub atent monitorizare clinic.Utilizarea digoxinei n doze terapeutice poate determina prelungirea intervalului PR i subdenivelarea segmentului ST pe elecrocardiogram.Digoxina poate produce supradenivelri fals pozitive ST-T pe electrocardiogram n timpul testului de efort.Pacienii crora li s-a administrat tratament cu digoxin vor fi evaluai periodic prin monitorizarea electroliilor serici i a funciei renale, n funcie de starea clinic.ExcipientPacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune La administrarea concomitent a digoxinei cu alte medicamente pot apare modificri reciproce al efectelor.Digoxina n asociere cu medicamente beta-blocante poate determina prelungirea timpului de conducere atrio-ventricular.Medicamentele care determin hipokaliemie sau deficit intracelular de potasiu pot determina creterea sensibilitii la digoxin, de exemplu: diureticele, amfotericina B, sarea de litiu, corticosteroizii sau carbenoxolona.Calciul, n special administrat intravenos rapid poate determina aritmii grave la pacienii digitalizai (vezi pct.4.3).Concentraiile serice de digoxin pot crete n cazul administrrii concomitente cu: alprazolam, amiodaron, flecainid, gentamicin, indometacin, itraconazol, prazosin, propafenon, chinidin, spironolacton, macrolide (neomicin), tetraciclin i posibil alte antibiotice.Concentraiile serice de digoxin pot scade n cazul administrrii concomitente cu: adrenalin, antiacide, colestiramin, salbutamol, rifampicin, fenitoin, metoclopramid i preparate vegetale care conin suntoare.Blocantele canalelor de calciu pot determina creteri ale valorilor serice ale digoxinei. Lanatozid C, felodipina i tiapamilul cresc valorile serice ale digoxinei. Nifedipina si diltiazemul pot crete valorile serice ale digoxinei sau nu le influeneaz. Isradipina nu produce nicio modificare a valorile serice ale digoxinei.Nu este recomandat administrarea concomitent cu alfa-simpatomimetice (midodrina) datorit efectului bradicardizant i riscului de apariie a tulburrilor de conducere atrio-ventriculare i/sau intraventriculare.IECA pot crete valorile serice ale digoxinei sau nu le influeneaz.Digoxina este un substrat al glicoproteinei-P. Astfel, inhibitorii glicoproteinei-P pot determina creterea concentraiilor serice ale digoxinei prin mbuntirea absorbiei i/sau prin reducerea clearance-ului su renal (vezi pct. 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea SarcinaDigoxina strbate bariera placentar, concentra ia seric a digoxinei fiind similar la mam i la ft. Nu au fost semnalate efecte nocive ale Digoxin Zentiva la ft i nou-nscut. Cu toate acestea, efecte nocive fetale, inclusiv moartea fetal, au fost raportate la mame cu intoxicaie digitalic. Administrarea de digoxin la mame cu afeciuni cardiace poate determina scderea greutii la natere a ftului. De aceea, n timpul sarcinii Digoxin Zentiva 0,25 mg nu trebuie administrat dect dup analiza raportului risc fetal / beneficiu matern.AlptareaDigoxina se excret n cantitate mic n laptele matern i duce la concentraii inferioare dozelor terapeutice neonatale. Este posibil alptarea n timpul tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse Reaciile adverse sunt clasificate n funcie de frecven, folosind urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i