+apuntes de quimica heter
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Heterociclos Aromáticos
Docente: Dra. Graciela [email protected]
QUIMICA ORGANICA 203BSINTESIS DE FARMACOS2006
• Los heterociclos están estrechamente relacionados con la historia de la medicina; las drogas que se utilizan en química medicinal presentan un alto porcentaje compuestos que contienen heterociclos.
antipirina (1887)viagra (1997)
cimetidina(1970s)
sulfapiridina (1938)
• La primer droga sintetizada fue la antipirina (1887), el primer antibiótico efectivo fue la sulfapiridina (1938), cimetidina (1970s) fue la primera en producir ganancias multimillonarias y la actualidad una de las mas comentadas es el viagra (1997)
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Aromaticidad:
• Regla de Huckel:
sistema plano, totalmente conjugado
conteniendo: (4n+2)= electrones π, n es numero entero
Todos los electrones están en orbitales enlazantesformando lo que se llama configuración de capa cerrada
Lo mejor para definir aromaticidad es el espectro de protón de RMN, los protones aromáticos de encuentran a campos bajos, δ altos ( 7-9 ppm)
piridina piridazina pirimidina pirazina
pirrolpirazol 1,2,3-triazol
1,2,4-triazolimidazol
6-miembros:
5-miembros:
1HNMR espectro de piridina
Heterociclos aromáticos conteniendo NδH 7.5
δH 7.3
δH 8.5
δH 6.2
δH 6.5
δH ~10
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pirrol furano tiofeno
oxazol tiazol
isoxazol isotiazol• Síntesis de pirrol:
Heterociclos aromáticos conteniendo N, S, O
Piridonaaromática
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Ácido niflúmicoAnalgésico AAA
Ácido nicotínico
Heterociclos con 1 heteroátomo:
5 miembros:pirroles, furanosy tiofenosa partir de compuestos 1,4-dicarbonilicos.
pirroles
tiofeno
furano
dihidropiridina piridina
6 miembros:piridinasa partir de compuestos 1,5-dicarbonilicos.
1. Síntesis de heterociclos por ciclación iónica
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Heterociclos con 2 heteroátomos adyacentes:
pirazoles
isoxazoles
isotiazoles
hidrazina
hidroxilamina
tiolamina no existe
5 miembros:pirazoles e isoxazolesa partir de compuestos 1,3-dicarbonilicos.
Isiotiazoles no pueden obtenerse por esta metodología
6 miembros:Piridazinas a partir de compuestos 1,4-dicarbonilicos y oxidación.
piridacinas
Heterociclos con 2 heteroátomos intercalados:
5 miembros:Tiazoles, imidazolesy oxazoles a partir de bromocetonas o cetoamidas
imidazol
tiazol
oxazol
6 miembros:Pirimidinas a partir de amidinas y compuestos 1,3-dicarbonílicos
pirimidinaamidina
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2. Síntesis de heterociclos por reacciones pericíclicas
isoxazoles
1,2,3-triazoles
tetrazolescicloadición 1,3-dipolar
cicloadición 1,3-dipolar
cicloadición 1,3-dipolar
calor
calor
calorac. hidrazoico
acida
nitrilo
óxido de nitrilo
3. Modificaciones del anillo
3.1 Sustitución electrofílica aromática
pirrol tiofeno furano
• Funciona muy bien con pirrol, furano y tiofeno, la posiciones mas activadas son la 2- y 5-, si estas esta bloqueadas pueden sustituirse las posiciones 3- y 4-.
• Indol presenta únicamente sustitución en la posición 3, pero el sustituyente puede migrar a la posición 2.
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3.3 Sustitución nucleofílica aromática
Funciona particularmente bien para piridina y quinolina en aquellas posiciones en que la carga del intermediario puede resonar en el nitrógeno piridina quinolina
De especial importancia para piridonas:
Quinolonas:
• Funciona bien para heterociclos de 6-miembros con 2 nitrógenos (piridacines, pirimidinas, pirazinas) en todas las posiciones.
Litiación y reacción con electrófilos
• Sintetizar timolol: β bloqueante reduce presión arterial
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Triazol:
anión deslocalizado
anión deslocalizado
1,2,3-triazol
1,2,4-triazol
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dimetilsulfóxido sal de sulfonio iluro de sulfonio
Mecanismo c/iluros de sulfonio:
1,2,4-triazoles importantes en fungicidas agrícolas y drogas de uso humano
Fluconazol: antifúngico de uso humano
Fluconazol
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Síntesis de Hantzsch para piridinas
Oxid.
dihidropiridina
• Oxidación con DDQ
dihidropiridina
Anillo aromático de benceno
Anillo aromático de piridina
Átomo de H se transfiere con sus electrones de enlace
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Quimioterapico, Gram(-)
1. OH-
2. H3O+, Δ
3. Fe(II), HCl
1. EtI, NaH2. OH-, H3O+
Diferentes sustituyentes en
diversas posiciones
Drogas bloqueantes de los canales de Ca+2:
anihipertensivos
felodipina
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histamina cimetidina guanidina
cianoimina
Adición conjugada:
Antihistaminicos anti-H2: antiulcerosos
cimetidina
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ranitidina
ranitidina
cimetidina
Análisis retrosintético Viagra:
sulfonamida
Anillo bencénico
Heterociclos aromáticos
1. S-Nsulfonamida
2. C-SSEAr
2x C-N
1,1-diXamidina
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No puede enolizar
Sustitución electrofílica aromática
Condensación de Claisen Regioselectividad
de enolización debe ser controlada
Pirazol71%
42% R global
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Biosíntesis de ac fólico por microorganismos
Paso inhibido por sulfas
HN
NH2N
O
OH+NH
NO
H2N
OR
Dihidropteroatosintetaza
HN
N NH
NO
H2N
NH
OOH
acilacion enzimatica con acido glutamico HN
N NH
NO
H2N
NH
ONH
O OH
O
OH
acido dihidrofolico
dihidrofolato reductasaHN
N NH
HN
O
H2N
NH
O
NH
O
OH
O OH
acido tetradihidrofolico
adicion de H
Paso inhibido por trimetoprim
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sulfametoxipiridazina sulfametoxazol
trimetoprim
Agentes quimioterápicos
Sulfas antibacterianas: inhibición de dihidropteroato sintetaza
NH
O
NH
S
OHO S
OCl
OO
O Clacetanilida
HO SO
ClO
OS
OClO
H2OSO
ClO
SO
Cl
O
Agente electrofilo
NH
S
O
O
O Cl
NH2R NH
S
O
O
O NHR
H2N
SO
O NHR
NaOH
sulfas antibacterianas
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H2N SO
ONH2
NH2NH2 OMeOMe
O
O
NHNH
O
O
POCl3
NN
Cl
Cl
NN
Cl
Cl
H2N SO
O
HN
NNCl
K2CO3
NaOMeH2N S
O
O
HN
NNOMe
sulfametoxipiridazina
trimetoprim
Trimetoprim: inhibicion de dihidrofolato reductasa
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trimetoprim
Cicloadiciones 1,3-dipolares:
anti-inflamatorio:
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Broperamol: anti-inflamatorio
Heterociclos Saturados
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QUIMICA ORGANICA 203BSINTESIS DE FARMACOS2006
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Heterociclos Saturados: forman parte de muchos productos naturales
O O
OO
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H2NBr
HN
n n
CO2Et
EtO2C Brbase base CO2Et
CO2Et
HN
NH
NH
NH
NH
EE
EE
EE
EE
EE
Tamaño anillo Producto
3
4
5
6
7
8
ProductoVelocidadrelativa
Velocidadrelativa Calificación
0.07
0.001
100
1
0.002
0.58
833
1
0.0087
0.00015
moderado
lento
muy rápido
rápido
lento
muy lento
Velocidad en reacciónes de ciclación:
Orden general para la formación de anillos saturados:
material de partida, E similar
Coordinada de reacción
Energía
3-miembros
5-miembros
Energía de torsión alta entonces > ΔG
¿Porqué?