aproximaciones al estudio de la neurobiologia

Aproximaciones al estudio de la Neurobiología conductual


Miguel Ángel guevara Pérezarturo Contreras góMez

MarCela arteaga silvaHerlinda Bonilla JaiMe

Marisela HernÁndez gonzÁlez(Coordinadores)

Universidad Autónoma Metropolitana

Universidad Autónoma de Guerrero Bioseñales

Primera edición, 2009

© D.R. 2009, Universidad Autónoma de Guerrero Javier Méndez Aponte #1, Fracc. Servidor Agrario 39070 Chilpancingo, Guerrero

ISBN 978-970-764-755-8

Impreso y hecho en MéxicoPrinted and made in Mexico

Contenido

Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

MeMoria

1. Memoria de trabajo: conceptos y bases neurofisiológicas . . . . . 21Miguel Ángel López Vázquez, Blanca Érika Gutiérrez Guzmán,Lorena Gaytán Tocavén y María Esther Olvera Cortés

2. Evaluación neuropsicológica de la memoria en niños, adolescentes y adultos . . . . . . . . . . . . . . . . 87

María Esther Gómez-Pérez

MaduraCión CereBral

3. Maduración cortical, toma de decisiones y consideración de riesgo. . 121Leticia Chacón Gutiérrez, José Alberto Barradas Bribiesca yMónica de la Paz Delgado Reyes

4. Mecanismos neurales de control facial: la risa y la sonrisa . . . . . 147José Alberto Barradas Bribiesca y Leticia Chacón Gutiérrez

5. Inmadurez cerebral y su repercusión sobre los procesos conductuales 167Alejandro Zalce Aceves

estrés y ansiedad

6. Ansiedad, memoria y hormonas adrenocorticales . . . . . . . 201Andrea Cristina Medina Fragoso, Norma Serafín López,Roberto Agustín Prado Alcalá y Gina Lorena Quirarte

7. La prueba de nado forzado y la búsqueda de nuevos tratamientos antidepresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Gonzalo Vázquez Palacios, Marcela Arteaga Silva,Marisela Hernández González, María del Socorro Retana Márquez,Minerva Muñoz Gutiérrez y Herlinda Bonilla Jaime

8. Alteraciones conductuales y reproductivas por efecto del estrés crónico en la rata macho . . . . . . . . . . . . . . . . 263

María del Socorro Retana Márquez, Marcela Arteaga SilvaHerlinda Bonilla Jaime, Gonzalo Vázquez Palacios,Minerva Muñoz Gutiérrez y Rosa María Vigueras Villaseñor

eleCtroenCefalografía y Modelos neuronales

9. Correlación y coherencia electroencefalográficas prefrontales en adultos normales . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

Marina Ruiz Díaz, Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez,Marisela Hernández González y Miguel Ángel Guevara Pérez

10. Acoplamiento cerebral y sueño desde un punto de vista electroencefalográfico . . . . . . . . . . . . . . . . 311

Irma Yolanda del Río Portilla y Pilar Durán Hernández

11. Evaluación electrográfica y neurológica del efecto neuroprotector de la naloxona luego de isquemia-anoxia cerebral global aguda en el gato . 335

Arturo Contreras Gómez y José Miguel Cervantes Alfaro

12. Redes neurales del circuito mesolímbico-cortical durante el aprendizaje discriminativo con incentivo sexual . . . . . . . . . . . . 371

Francisco Abelardo Robles Aguirre, Marisela Hernández Gonzálezy Miguel Ángel Guevara Pérez

ConduCta sexual

13. Expresión de receptores a andrógenos y estrógenos después de la castración y restitución hormonal en el hámster dorado . . . 399

Marcela Arteaga Silva, Rosa María Vigueras Villaseñor,Herlinda Bonilla Jaime, María del Socorro Retana Márquez,Xóchitl Guzmán García, Minerva Muñoz Gutiérrez yMarisela Hernández González

14. Funcionalidad del sistema dopaminérgico mesolímbico durante la conducta sexual de la rata macho . . . . . . . . . . . . 427

Marisela Hernández González, Miguel Ángel Guevara Pérez,Mariana Martínez Pelayo, Marcela Arteaga Silva yHerlinda Bonilla Jaime

15. Análisis del confuso concepto de activación sexual . . . . . . . 457Anders Ågmo

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Colaboradores

M. en C. Alejandro Zalce Aceves. Instituto de Ciencia y Desarrollo sC. México, df. Correo electrónico: [email protected].

Dr. Anders Ågmo. Instituto de Psicología, Universidad de Tromsø, Tromsø, Noruega. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Andrea Cristina Medina Fragoso. Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Ins-tituto de Neurobiología, unaM, Campus Juriquilla. Querétaro, Qro. Correo electrónico: [email protected].

Dr. Arturo Contreras Gómez. Universidad Autónoma de Guerrero. Correo electrónico: [email protected].

Biól. Blanca Érika Gutiérrez Guzmán. Laboratorio de Neurofisiología Experimental, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, iMss. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Claudia del Carmen Amezcua Gutiérrez. Instituto de Neurociencias, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Elizabeth Aveleyra Ojeda. Unidad de investigaciones y servicios psi-cológicos. Facultad de Psicología, Universidad Autónoma del Estado de Morelos. Correo electrónico: [email protected].

M. en C. Francisco Abelardo Robles Aguirre. Instituto Nacional de Neuro-logía y Neurocirugía. Correo electrónico: [email protected].

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Colaboradores

Dra. Gina Lorena Quirarte. Departamento de Neurobiología Conduc-tual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Instituto de Neurobiología, Campus unaM-Juriquilla, Querétaro. Correo electró-nico: [email protected].

Dr. Gonzalo Vázquez Palacios. Colegio de Ciencia y Tecnología, Univer-sidad Autónoma de la Ciudad de México, Plantel San Lorenzo Tezonco. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Herlinda Bonilla Jaime. Departamento de Biología de la Repro-ducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, México, df. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Irma Yolanda del Río Portilla. Departamento de Estudios de Pos-grado de la Facultad de Psicología. Universidad Nacional Autónoma de México. Correo electrónico: [email protected].

Dr. José Alberto Barradas Bribiesca. Departamento de Psicología, Divi-sión de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato Campus León. Correo electrónico: [email protected].

Dr. José Miguel Cervantes Alfaro. Facultad de Ciencias Medicas y Bioló-gicas de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Leticia Chacón Gutiérrez. Departamento de Psicología, División de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato Campus León. Correo electrónico: [email protected].

M. en C. Lorena Gaytán Tocavén. Laboratorio de Neurofisiología Expe-rimental, Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, iMss. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Marcela Arteaga Silva. Departamento de Biología de la Reproduc-ción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Correo elec-trónico: [email protected].

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Colaboradores

Dra. María del Socorro Retana Márquez. Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

Dra. María Esther Gómez Pérez. Departamento de procesos básicos y desarrollo del individuo. Facultad de Psicología de la Universidad de Guanajuato. Correo electrónico: [email protected].

Dra. María Esther Olvera Cortés. Escuela de Psicología, Universidad del Pedregal. Correo electrónico: [email protected]

M. en C. Mariana Martínez Pelayo. Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

M. en C. Marina Ruiz Díaz. Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Marisela Hernández González. Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

Dr. Miguel Ángel Guevara Pérez. Instituto de Neurociencias de la Uni-versidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

M. en C. Miguel Ángel López Vázquez. Laboratorio de Neuroplastici-dad de los Procesos Cognitivos. Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, iMss. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Minerva Muñoz Gutiérrez. Departamento de Biología de la Repro-ducción, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

Psic. Mónica de la Paz Delgado Reyes. Escuela Secundaria Anexa a La Normal, Secretaría de Educación de Guanajuato. Correo electrónico: [email protected].

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Colaboradores

mvz. Norma Serafín López. Instituto de Neurobiología. Universidad Nacional Autónoma de México. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Pilar Durán Hernández. Instituto de Neurobiología, Universidad Nacional Autónoma de México, Campus Juriquilla, Querétaro. Correo electrónico: pilis@ unam.mx.

Dr. Roberto Agustín Prado Alcalá. Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva. Laboratorio de Aprendizaje y Memoria. Ins-tituto de Neurobiología, Campus unaM-Juriquilla, Querétaro. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Rosa María Vigueras Villaseñor. Instituto Nacional de Pediatría. Laboratorio de Histomorfología. Correo electrónico: [email protected].

Dra. Xóchitl Guzmán García. Departamento de Hidrobiología. División de Ciencias Biológicas y de la Salud. Universidad Autónoma Metropo-litana-Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

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Prólogo

En los últimos años hemos transitado de la “década del cerebro” a la “década de la conducta”. Pero, ¿qué nos han traído estos acontecimien-tos científico-académicos? Comprender estas entidades —cerebro y conducta— ha sido objeto de interés desde tiempos inmemoriales, y entender su relación ha resultado todo un enigma.

Los primeros en reconocer que las experiencias psíquicas (conduc-tas) diferían de la estructura material del cuerpo fueron los filósofos griegos. Hipócrates difundió sus resultados del estudio de la epilepsia y propuso que el cerebro era el asiento de la mente, opinión contraria a la de Aristóteles, quien la situaba en el corazón. Fue Descartes quien asignó el papel exclusivo del cerebro en las experiencias conscientes; afirmó que todos los animales y el mismo cuerpo humano no eran sino máquinas. Pero hizo una excepción al dejar el pensamiento y la concien-cia humana a cargo de una sustancia no mecánica. Para Descartes el ser humano estaba constituido de dos sustancias totalmente diferentes y comunicadas por medio de un elemento no repetido dentro del cere-bro, la glándula pineal.

Posteriormente, el descubrimiento de la electricidad animal por Galvani y Volta, en el siglo xviii, permitió reconocer la naturaleza eléc-trica de la transmisión nerviosa de los seres vivos. Estos últimos ha-llazgos sentaron las bases del conocimiento científico en el estudio del cerebro; fortalecido por el desarrollo de la informática, la inteligencia artificial, la biología molecular y la neurobiología. Disciplinas que en su conjunto buscan descifrar el funcionamiento del cerebro asociado al comportamiento.

El estudio de la conducta ha fluctuado entre las ciencias biológicas y las ciencias sociales. En particular, la psicología restringió la compren-sión de la conducta a los principios del psicoanálisis y el conductismo. Sin embargo, la farmacología, la neurofisiología y la biología molecular

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Elizabeth Aveleyra Ojeda

han permitido acercarnos más al entendimiento del cerebro. Ante estos hallazgos, podemos plantear que, como una posible respuesta a nuestra interrogante inicial, estas dos décadas han retomado el estudio del ce-rebro como punto de referencia e interacción de la conducta. Como lo plantea el científico premio Nobel Eric Kandel:

Todos los procesos mentales incluso los más complejos derivan de las operaciones del cerebro. Sin embargo, las alteraciones en la expresión inducidas por el aprendi-zaje provocan la aparición de cambios en los patrones de las conexiones neurales. Estos cambios contribuyen no sólo a la base biológica de la individualidad, sino que son responsables del inicio y mantenimiento de las alteraciones del comportamien-to inducidas por contingencias sociales.

Es en este marco donde por quinta ocasión el grupo de Bioseñales se ha dado a la tarea de presentar un libro, conformado por una serie de trabajos encaminados a comprender la relación cerebro-conducta. Este volumen es el resultado del ejercicio científico-académico que a lo largo de doce años ha venido cultivando y fortaleciendo un grupo de entu-siastas investigadores que representan a diferentes centros y facultades como: el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara, la Universidad Autónoma Metropolitana, el Instituto de Neurobiología y la Facultad de Psicología de la Universidad Nacional Autónoma de México, por mencionar algunas de las instituciones con reconocimiento nacional e internacional donde este grupo de científicos contribuye a la formación de recursos humanos, desarrolla investigación, imparte cáte-dra y difunde el conocimiento.

El presente texto propone una serie de Aproximaciones al estudio de la neurobiología conductual, título que encabeza este ejemplar.

En el primer capítulo de la sección i, referente a la Memoria, López y colaboradores realizan una reflexión interesante acerca de los con-ceptos y bases neurofisiológicas a través de las cuales se ha intentado explicar el proceso de la memoria de trabajo, entendida ésta como el mantenimiento temporal de la información que ha sido adquirida re-cientemente o que recientemente se ha evocado de la memoria de largo plazo. En el segundo capítulo, Gómez presenta algunos de los procedi-mientos más comunes para hacer una evaluación neuropsicológica de la memoria en niños, adolescentes y adultos. Debido a que la memoria no es un constructo unitario, en su evaluación —tanto en la normalidad como en la patología— han de considerarse las diferentes modalidades en que ésta se representa. En el caso de la patología, subraya como guía

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Prólogo

para la selección de pruebas, el conocimiento acerca de las quejas que se presentan, la naturaleza de la lesión cerebral o del síndrome neu-ropsicológico, así como las diferentes etiologías que acompañan a las alteraciones de memoria.

En el capítulo 3 de la sección ii denominada Maduración cerebral, Chacón y colaboradores analizan los diferentes aspectos involucrados en la toma de decisiones y la consideración de riesgo durante la ma-duración cortical. En su trabajo, los autores muestran que la habilidad para tomar decisiones mejora con el desarrollo cerebral, el cual respon-de a un gradiente donde maduran más temprano las áreas subcorticales y más tardíamente la corteza, particularmente de las áreas frontales. En el capítulo 4, Bribiesca y Chacón realizan una revisión de los me-canismos neurales de la risa y la sonrisa, mostrando cómo estas expre-siones conductuales pueden implicar una respuesta observable o no de aspectos sensoriales, motores, afectivos y cognitivos que pueden estar presentes tanto en el comportamiento normal como en el de diversas entidades patológicas. Continuando con los temas de maduración cere-bral y desarrollo, Zalce en el capítulo 5 cuestiona la forma en cómo se ha abordado el tema de la inmadurez cerebral y su repercusión en los procesos conductuales, además de proponer un modelo conceptual de generación de fallas en el desarrollo y sus efectos en la conducta adap-tativa, mostrando la evidencia clínica-experimental que lo sustenta.

En la sección iii, destinada a los aspectos de Estrés y ansiedad, Me-dina y colaboradores, en el capítulo 6, analizan las patologías que se desencadenan por la ansiedad anormal y los efectos de los corticoste-roides en los trastornos de ansiedad, tanto en humanos como en anima-les. Muestran resultados encontrados en sus investigaciones, los cua-les apoyan la hipótesis de que los glucocorticoides forman parte de los mecanismos neurobiológicos de esta patología. En la misma línea, de entender y buscar alternativas a diferentes procesos patológicos de la época moderna, Vázquez y colaboradores, en el capítulo 7, examinan los factores que hacen de la depresión una enfermedad grave que pre-senta una alta prevalencia, con un impacto superior al de enfermedades como la hipertensión y la diabetes, entre otras, lo que la ha convertido en un problema de salud pública. De ahí la importancia de desarro-llar investigaciones encaminadas a la búsqueda de nuevos tratamientos antidepresivos. Asimismo en el capítulo 8, Retana y colaboradores ex-ponen una serie de hallazgos respecto al estrés causado por estresores físicos y/o emocionales y sus efectos en la función reproductiva. Estos

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Elizabeth Aveleyra Ojeda

resultados se derivan de una serie de estudios realizados previamente por la autora y colaboradores, donde han corroborado que el estrés al-tera prácticamente todos los componentes de la actividad reproductiva masculina.

Estudios relacionados a la Electroencefalografía y modelos neurona-les son abordados en la sección iv, donde Ruiz-Díaz y colaboradores, en el capítulo 9, realizan una reflexión sobre las técnicas de correlación y coherencia electroencefalográficas, así como una revisión de los estu-dios que han tratado de determinar el grado de simetría funcional entre zonas de la corteza frontal cerebral en humanos, en relación al desarro-llo, durante el sueño y periodos de vigilia, ante tareas cognoscitivas y en relación al sexo. Del Río y Durán, en el capítulo 10, abordan la partici-pación del acoplamiento cerebral durante el sueño mediante los estu-dios electrofisiológicos, muestran que las relaciones funcionales intra e interhemisféricas son medidas que permiten explorar el acoplamiento temporal entre diversas áreas cerebrales, y que este acoplamiento varía de una actividad o estado fisiológico a otro. Esta sección continúa con el capítulo 11, a cargo de Contreras y Cervantes, quienes lo dedican a discutir las diferentes investigaciones sobre isquemia-anoxia cerebral. Describen que al presentarse este padecimiento de manera súbita, es un determinante de la muerte, ya que el éxito en las maniobras de resucita-ción se complica por el severo daño neuronal que se presenta. Proponen que la naloxona puede revertir algunos de los mecanismos que lesionan las células nerviosas, en el periodo inmediato a la isquemia-anoxia ce-rebral. Por otro lado, Robles y colaboradores, en el capítulo 12, toman como base el funcionamiento del sistema neural mesolímbico-cortical para elaborar un modelo de red neuronal artificial usando datos expe-rimentales de una tarea de aprendizaje discriminativo en ratas macho sexualmente motivadas y con reforzador sexual.

En la sección v, dedicada a la Conducta sexual, Arteaga y colabora-dores, en el capítulo 13, presentan estudios del hámster dorado como modelo animal para evaluar la expresión de receptores a andrógenos y estrógenos en el cerebro y cómo esta expresión puede ser afectada por la castración y la restitución hormonal, afectando por ende la conducta sexual y las características morfológicas del aparato reproductor. En el capítulo 14, Hernández y colaboradores analizan la funcionalidad del sistema dopaminérgico mesolímbico durante la conducta sexual de la rata macho, utilizando técnicas electroencefalográficas, proponiendo que aun cuando la dopamina fue durante mucho tiempo considerada

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Prólogo

como una de las principales sustancias implicadas en el efecto sexual placentero, éste resulta invariablemente de la interacción de una gran variedad de neurotransmisores y hormonas que, en conjunto, modifica-rán la funcionalidad de estructuras cerebrales específicas y por tanto, los aspectos motivacionales y de ejecución sexual. Para cerrar con bro-che de oro, en el capítulo 15 se cuenta nuevamente con la valiosa cola-boración del doctor Anders Ågmo, experto en el tema de la conducta sexual, quien revisa de forma magistral las grandes confusiones que se han presentado a través de los años en el estudio, análisis y comprensión del concepto de la activación sexual; así, recurriendo a datos obtenidos en humanos y animales, propone que dicho concepto sea definido como un aumento de flujo sanguíneo genital, aplicado por igual a hembras y machos, humanos y otros animales.

La imagen de la portada es un diseño original elaborado en compu-tadora por el doctor Gonzalo Vázquez Palacios. Los dibujos que marcan el inicio de las diferentes secciones son diseños únicos, hechos ex profeso para este libro por Eliana Barrios De Tomasi.

Enhorabuena a todos los integrantes del grupo de Bioseñales que durante estos años han sumado esfuerzos para lograr esta aportación, la cual, al igual que las ediciones anteriores de la serie “Aproximaciones al estudio de…”, seguramente contribuirá al mejor entendimiento y com-prensión del complicado engranaje y ya añejo dilema del acoplamiento cerebro y conducta.

Elizabeth Aveleyra OjedaMayo de 2009

MeMoria

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1. Memoria de trabajo: conceptos y bases neurofisiológicas

Miguel Ángel López Vázquez1

Blanca Érika Gutiérrez Guzmán Lorena Gaytán Tocavén

María Esther Olvera Cortés

La corteza prefrontal (CPf) organiza las pautas temporales de accio-nes relacionadas con procesos cognoscitivos tales como el lenguaje, la atención, la orientación espacial y el razonamiento. Un componente común a dichos procesos es la memoria de trabajo, es decir, memoria activa representada por un sistema que almacena y manipula informa-ción en forma temporal, y que además, continuamente se reestructura permitiendo la adaptación de respuestas de acuerdo con las exigencias ambientales. Diversos estudios han reportado aumento en la frecuen-cia de disparo de neuronas prefrontales durante el periodo de retraso de una tarea de memoria de trabajo. Por tal razón, se ha propuesto a dicha activación como el correlato neural, en el mantenimiento activo de información. Dado que la CPf mantiene conexiones recíprocas con estructuras corticales y sub-corticales, puede influir el procesamiento neural que toma lugar en otras partes del cerebro. De esta manera, los esquemas o planes de conducta son establecidos en la CPf bajo la acción de información procedente de la amígdala, el hipocampo, la cor-teza posterior, entradas de información procedentes del tallo cerebral, entre otras. Además, como la CPf es una entidad heterogénea, se ha

1. Laboratorio de Neuroplasticidad de los Procesos Cognitivos. Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, iMss. Correo electrónico: [email protected].

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López Vázquez, Gutiérrez Guzmán, Gaytán Tocavén y Olvera Cortés

propuesto que diferentes regiones de la corteza prefrontal son críticas para el mantenimiento activo de diferentes tipos de información. Sin embargo, los estudios neurofisiológicos muestran que la participación de diferentes áreas puede depender del tipo de procesamiento ejecu-tado sobre la información, pero no del tipo de información que se está manipulando. Se ha observado, por ejemplo, que el área ventral de la CPf es activada selectivamente durante el mantenimiento de informa-ción en memoria; en tanto que el área dorsal es reclutada selectiva-mente cuando se lleva a cabo la manipulación de dicha información durante la ejecución de tareas de memoria de trabajo. Debido a que la memoria de trabajo es fundamental en la expresión de conductas com-plejas, el conocimiento de los mecanismos neurales que la sustentan, nos permitirán comprender diversos aspectos de la cognición.

Memoria de trabajo

La clasificación más común de memoria consiste en memoria de corto plazo y memoria de largo plazo. La memoria de corto plazo es definida como la capacidad para almacenar información en forma temporal (en el orden de segundos) antes de su consolidación en memoria de largo plazo. En contraste, la memoria de largo plazo se define como la capa-cidad para aprender nueva información y para evocarla algún tiempo después (D’Esposito, 2008). Una noción más moderna de memoria de corto plazo es la llamada memoria de trabajo (Baddeley, Logie, Bressi, Della Sala & Spinnler, 1986). La memoria de trabajo se refiere al man-tenimiento temporal de la información que ha sido adquirida reciente-mente o que recientemente se ha evocado de la memoria de largo plazo, pero que no está presente en el ambiente externo. Este mecanismo de almacén de información en el corto plazo, proporciona continuidad entre nuestra experiencia pasada y nuestra situación presente, permi-tiéndonos planear hacia el futuro inmediato (Goldman-Rakic, 1994).

Baddeley y Hitch (1974) usaron el término memoria de trabajo en un intento de explicar los mecanismos que sustentan procesos cognosciti-vos como el razonamiento, la comprensión del lenguaje, la planeación y el aprendizaje. En general, la memoria de trabajo es considerada como un sistema compuesto por un mecanismo para el almacenaje temporal de información, además de un mecanismo para la manipulación y el procesamiento de la información almacenada (Baddeley, 1986; Miyake

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Memoria de trabajo: conceptos y bases neurofisiológicas

& Shah, 1999). Aunque estas representaciones internas de información son de corta duración, pueden ser mantenidas por largos periodos de tiempo a través de procesos activos de almacén de información. Un me-canismo activo de almacén involucra ensayos sucesivos o iteraciones, un proceso por el cual el sistema lee información del almacén temporal, y entonces escribe en éste por retroalimentación, lo que permite que el trazo de memoria sea reestructurado o actualizado continuamente. En contraste a un almacén pasivo donde la información es registrada, pero subsecuentemente puede desaparecer o ser remplazada (Funahashi, 2001; Funahashi & Kubota, 1994).

La memoria de trabajo es un sistema críticamente importante en la cognición, pues casi cualquier actividad diaria requiere el manteni-miento temporal de algún tipo de información. Por ejemplo, nuestra ca-pacidad para hablar por nuestro teléfono celular mientras conducimos un automóvil, requiere del mantenimiento temporal de las palabras en la conversación, mantener el rumbo a donde nos dirigimos a la vez que localizamos los automóviles que están a nuestro alrededor pero que no están a nuestra vista. Como podemos observar, en la expresión de con-ductas complejas se emplea la memoria de trabajo, por consiguiente, la comprensión de los mecanismos neurales que sustentan a este tipo de memoria nos permitiría fundamentar la base neural de diferentes aspectos de la cognición (D’Esposito, 2008).

Con respecto a la investigación sobre la memoria de trabajo en mo-delos animales, ésta es definida como un sistema de memoria que retiene la información de estímulos sensoriales, necesarios para realizar una sola prueba en un experimento, pero que no es útil en las pruebas subsecuen-tes. Así, la información que el sujeto debe recordar varía en la prueba, de ensayo a ensayo (Honig, 1978; Olton, Becker & Handelmann, 1979). De esta manera, la memoria de trabajo en su forma más elemental, la capa-cidad de mantener eventos “en mente” por cortos periodos de tiempo, ha sido estudiada en primates no humanos mediante paradigmas de res-puesta retrasada (Goldman-Rakic, 1999). En la forma básica de esta ta-rea, un estímulo de muestra es presentado al sujeto y después de un breve retraso se presenta un estímulo de prueba. Los sujetos han de indicar, a través de un acto motor, si el estímulo de prueba es igual o diferente del estímulo de muestra (Miyashita & Chang, 1988).

Un área del cerebro particularmente importante en el sustento de la memoria de trabajo es la corteza prefrontal (Tovee & Cohen-To-vee, 1996). Un gran conjunto de experimentos iniciados por Jacobsen

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(1936), demostraron que los monos con ablación prefrontal dorsolate-ral presentan severas dificultades para aprender y ejecutar toda clase de tareas con retraso (Fuster, 2000). Además, cuando monos entrenados en una tarea de respuesta retrasada fueron sometidos a estudios electrofi-siológicos, se observó que las neuronas en la corteza prefrontal aumenta-ban la frecuencia de disparo de potenciales de acción, durante el periodo de retraso, desde entonces fue propuesto que dicha actividad neuronal constituye la correlación celular de un evento mnésico (Goldman-Rakic, 1999). Particularmente los registros de neuronas en la corteza prefron-tal dorsolateral presentaron campos de memoria (Williams & Goldman-Rakic, 1993). Esto es, las neuronas responden máximamente durante el periodo de retraso a una señal blanco que es presentada en uno o varios lugares adyacentes dentro del campo visual (el campo de memoria), pero no responden a señales blanco en algún otro lugar del campo visual (To-vee & Cohen-Tovee, 1996). Además de esta interacción neuronal, se ha revelado que las neuronas prefrontales responden diferencialmente con respecto a los distintos eventos que conforman una tarea con respuesta retrasada; de esta manera, grupos de neuronas prefrontales en el área del surco principal son activadas fásicamente en presencia de un estímulo visual, activadas tónicamente durante el periodo de retraso, o muestran reactivación fásica en relación a la iniciación de una respuesta motora (guiada ésta, por la información mantenida en la memoria). Posiblemen-te tal actividad neuronal además de representar información de eventos individuales, también representa la secuencia temporal de dichos eventos (Goldman-Rakic, 1990). Hay que resaltar que la frecuencia de descarga en el periodo de retraso está relacionada con la experiencia adquirida sobre la tarea y el nivel de ejecución, pues las neuronas en la CPf de ani-males no entrenados no muestran disparo selectivo.

Es notable que gran número de neuronas en la CPf muestren activa-ción en respuesta a señales individuales preferentes o posiciones espa-ciales particulares (Rao, Rainer & Miller, 1997). Sin embargo, más allá de la información codificada, las neuronas prefrontales de monos dispa-ran en relación con reglas abstractas impuestas por el experimentador durante tareas de igualación y de no igualación a la muestra (Wallis, Anderson & Miller, 2001).

Se piensa que los perfiles de disparo de las neuronas prefrontales, antes mencionados, están relacionados con sub-funciones como: el re-gistro de información, su almacén en memoria y el control de respuestas motoras, respectivamente (Goldman-Rakic, 1990). Teóricamente, estas

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sub-funciones son los procesos de memoria de trabajo implementados en el cerebro, durante el almacén de representaciones de información y durante el ejercicio de operaciones sobre tales representaciones ne-cesarias para guiar la conducta. (Curtis & D’Esposito, 2003; Wood & Grafman, 2003). De acuerdo con este marco teórico, las representa-ciones son símbolos codificados para almacenar información en redes neuronales en forma transitoria o permanente. Por su parte, el almacén en el contexto de memoria de trabajo, es la representación del memo-randa a través de actividad neuronal (Miller & Cohen, 2001). El térmi-no “mantenimiento” es usado más ampliamente para describir tanto representaciones activas, como algunos procesos que determinan cuá-les ítems o unidades de información sobreviven a la decadencia pasiva y la distracción. En cuanto a las operaciones, éstas son computaciones (cálculos) realizados sobre procesos de control que incluyen la modifi-cación, transformación, integración o manipulación del ítem codificado originalmente (D’Esposito, 2008).

Corteza prefrontal y memoria de trabajo

Las áreas prefrontales son definidas por las conexiones procedentes del tálamo, de estructuras sub-corticales, de estructuras corticales; además de su citoarquitectura. De acuerdo con estos parámetros morfológicos, se observa la existencia de una homología anatómica entre la CPf de la rata y la de los primates por el hecho que todos los arreglos de conexio-nes tálamo-corticales en la rata (especialmente con el núcleo dorso-medial del tálamo, ndMt), son “semejantes” a los arreglos paralelos observados en los primates (Kolb & Gibb, 1990). Sobre la base de estas conexiones, la CPf de la rata consiste en dos áreas separadas, la región medial (CPfm) y la región lateral (CPfl). La CPfm está constituida por al memos tres diferentes sub-áreas, la región del cíngulo anterior (Cg1), el área prelímbica (Pl o Cg3) y la región infralímbica (il), respectiva-mente (Zilles, 1985).

En la rata, el área Pl recibe proyecciones masivas del ndMt y entra-das aferentes de estructuras sensoriales y motoras, además de estruc-turas límbicas como la amígdala (Krettek y Price, 1977). También se ha descrito una conexión directa con el hipocampo (H) (Jay, Glowinski y Thierry, 1989). Con respecto a las eferencias procedentes de Pl, existen proyecciones axónicas a centros autonómicos, el estriado (E), el palium,

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el núcleo accumbens (na), el ndMt y la amígdala (Sesack, Deutch, Roth & Bunney, 1989). Aunque estudios anatómicos de la CPfm como los mencionados sugieren alguna homología entre el área Pl de rata y la corteza prefrontal dorsolateral (CPfdl) del primate, existen varios deta-lles que originan diferencias entre las dos especies. Por ejemplo, mien-tras la CPfdl del primate recibe entradas del componente parvocelular del ndMt, es el segmento medial del ndMt el que proyecta al área Pl de la rata (Fuster, 1997; Uylings & van Eden, 1990). Además, en humanos, no se han descrito conexiones directas de la CPf con el H. Sin embargo, en los monos el área alrededor del surco principal presenta conexiones recíprocas con dicha estructura (Fuster, 1997).

Por lo tanto, la existencia de una estricta homología anatómica entre las sub-áreas de la CPf de la rata y los primates resulta problemática. Es probable que a nivel funcional estas semejanzas puedan resolverse. Con-sistente con las consideraciones anatómicas gruesas, experimentos con-ductuales pioneros sugirieron que la CPfm de la rata estaba involucrada en memoria de trabajo (Kolb, 1984). Dos de estos estudios (Johnston, Hart & Howell, 1974; Larsen & Divac, 1978) sugirieron que la CPfm de la rata es funcionalmente heterogénea. En ambos estudios, los autores usa-ron tareas equivalentes a las usadas con primates (tareas que requieren memoria de trabajo). Larsen y Divac (1978) mostraron que solamente la lesión pregenual, esto es, lesión de la estructura anterior del genu del cuerpo calloso, alteró la ejecución en tareas con respuesta retrasada en ratas bien entrenadas. La lesión involucró el área Pl y una pequeña parte anterior de Cg1. Por su parte Johnston et al. (1974) demostraron que la lesión bilateral de la parte CPfm de la corteza frontal, pero no aquella de sus partes laterales, produjo daño severo en tareas de go/no-go (respon-der/no-responder), lo que sugirió una alteración en la capacidad de la rata para organizar eventos temporales de manera coherente. Dicha de-ficiencia puede ser el resultado de una alteración general en la memoria de trabajo, ya que tal memoria requiere tanto del mantenimiento de in-formación durante un retraso breve, como de la organización de eventos en un orden temporal en este reservorio de memoria (Pribram, Hartog & Ross, 1964). Estos dos estudios además de mostrar sin ambigüedad la heterogeneidad de la corteza frontal de rata, también sugirieron algún nivel de homología entre la CPfm de la rata y la CPfdl del primate.

Por su parte, las recientes evidencias también conducen a la idea de que las sub-regiones de la CPf contribuyen diferencialmente con las funciones cognoscitivas (Bussey, Muir, Everitt & Robbins, 1997; Ra-

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gozzino, Adams & Kesner, 1998; Ragozzino, Detrick & Kesner, 1999; Seamans, Floresco & Phillips, 1995).

Al igual que los primates, las ratas pueden ser entrenadas en el aprendizaje de tareas que requieren la integración de señales en orden temporal y la adquisición de reglas abstractas (Jones, 2002). En los roe-dores las tareas de respuesta retrasada son evaluadas usando ya sea el laberinto T o el laberinto radial y constituyen tareas típicas para evaluar la memoria de trabajo. Así como los primates pueden ser entrenados para recordar posiciones específicas en el campo visual, las ratas y ra-tones pueden ser entrenados para recordar posiciones en un ambiente espacial. Se ha observado que después de la lesión en la CPfm de la rata (la corteza Pl y la il) se manifiestan deficiencias en tareas de alternan-cia espacial con retraso y en la navegación en el laberinto acuático de Morris (Brito, Thomas, Davis & Gingold, 1982; Delatour & Gisquet-Verrier, 2000; Kesner, Hunt, Williams & Long, 1996; Olton, 1989). Es-tos resultados son el indicador de que la CPfm participa en la memoria de trabajo espacial y, consecuentemente, indican que esta región puede sustentar alguna homología funcional con la CPf de primates. Además, debido a que ésta es la región de la CPf del roedor que recibe inervación directa de la formación hipocampal (Jay & Witter, 1991), es probable que algunos componentes de información espaciales sean impartidos por la influencia hipocampal (Floresco, Seamans & Phillips, 1997).

Bases neurales de la memoria de trabajo

Existen diversos métodos neurocientíficos para examinar las bases neurales de la memoria de trabajo en humanos. Inicialmente se han estudiado pacientes con lesión del lóbulo frontal, en un intento por esta-blecer la necesidad de una región particular en la función de memoria de trabajo; sin embargo, el daño en la corteza de humanos raramente se restringe a una región específica. Por su parte los estudios de neuro-imagen funcional como lo son la tomografía de emisión de positrones y la resonancia magnética funcional, solamente soportan inferencias acerca de la participación de un sistema cerebral particular en proce-sos cognoscitivos, pero no determinan la necesidad del sistema en estos procesos (Sarter, Berntson & Cacioppo, 1996). Estas observaciones aplican igualmente a todos los métodos de medidas electrofisiológicas

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tales como la electrofisiología de registro unitario o multiunitario, elec-troencefalograma o magnetoencefalograma (D’Esposito, 2008).

Un proceso cognoscitivo complejo como la memoria de trabajo es probablemente mediado por una red distribuida por distintas regiones cerebrales (Mesulam, 1990). Sin embargo, las evidencias de la neurop-sicología, electrofisiología, y estudios de neuroimagen funcional, en ani-males y humanos involucran a los lóbulos frontales como un nodo crucial en la red que soporta la memoria de trabajo (Fuster, 1997). Los lóbulos frontales constituyen cerca de una tercera parte de la corteza cerebral humana y están divididos en tres áreas principales: la corteza motora y premotora, la corteza paralímbica (la cual incluye la corteza del giro cin-gulado anterior), y la corteza prefrontal. Esta última es la que se ha ligado específicamente a la memoria de trabajo (D’Esposito, 2008).

Las vastas conexiones recíprocas de la CPf con virtualmente to-das la estructuras corticales y subcorticales la colocan en una posición neuroanatómica única para monitorear y manipular diversos procesos cognitivos. Por ejemplo, hay al menos dos principales redes neurales que interactúan con la CPf (Goldman-Rakic & Friedman, 1991). La primera red involucra conexiones recíprocas córtico-corticales entre la CPf y la corteza parietal posterior, además de conexiones con la corte-za cingulada anterior y posterior, y con regiones del lóbulo temporal medial que incluyen la corteza entorrinal y la parahipocampal (Sele-mon & Goldman-Rakic, 1988). La segunda red involucra conexiones córtico-subcorticales entre la CPf y el E, globo pálido (gP), sustancia nigra (sn) y el ndMt (Ilinsky, Jouandet & Goldman-Rakic, 1985). Cada una de estas redes probablemente participa en los diferentes procesos que componen la memoria de trabajo tales como el mantenimiento de objetivos (red cortical), la selección de respuestas y el control motor (redes subcorticales) (D’Esposito, 2008).

Varias líneas de investigación involucran a la CPf con la memoria de trabajo. Como ya se mencionó, las primeras evidencias surgen de expe-rimentos en monos con registro de actividad unitaria CPfl; consistente-mente, los registros de dicha actividad mostraron niveles persistentes y sostenidos de disparo neuronal durante el intervalo de retención de información de una tarea de memoria de trabajo (en el orden de segun-dos) (Funahashi, Bruce & Goldman-Rakic, 1989; Fuster & Alexander, 1971; Kubota & Niki, 1971). Se cree que la actividad sostenida provee un puente entre el estímulo —por ejemplo, la localización de un deste-llo de luz— y su respuesta contingente —por ejemplo, el movimiento

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sacádico dirigido a la localización recordada—. Posteriormente, estos resultados fueron apoyados por estudios de imagen funcional en huma-nos y hay ahora una masa crítica de estudios sobre la actividad neural de la CPfl en humanos durante tareas con respuesta retrasada (Curtis & D’Esposito, 2003). Así, la existencia de actividad neural persistente durante los intervalos de memoria en tareas con respuesta retrasada, es un fuerte resultado empírico que brinda soporte a la hipótesis de que la CPfl es un nodo crítico que soporta el mantenimiento activo de repre-sentaciones relevantes a la tarea. Además, se ha encontrado que la CPfl muestra actividad durante el intervalo de retención de la tarea de retra-so con respecto al tipo de información (por ejemplo, información espa-cial, de caras, objetos, palabras) que está siendo mantenida (Courtney, Petit, Haxby & Ungerleider, 1998; Druzgal & D’Esposito, 2003; Gruber & von Cramon, 2001). La participación primordial de esta región para el mantenimiento activo de representaciones relevantes a la tarea fue demostrada por los estudios en monos con lesión selectiva de la CPfl (Bauer & Fuster, 1976; Funahashi, Bruce & Goldman-Rakic, 1993). Además, pacientes con lesiones focales en la CPf, en comparación con pacientes con lesión en otras áreas corticales o con sujetos normales, han mostrado deficiencias sobre un amplio rango de medidas que tocan aspectos de la memoria de trabajo. Por ejemplo, pacientes con lesión de la CPf presentan daño en la ejecución de tareas con respuesta retrasada, especialmente cuando hay distracción durante el retraso, debido a que aumentan las demandas para mantener la información en la memoria de trabajo (D’Esposito, Postle, Jonides & Smith, 1999). Resultados se-mejantes se han observado en estudios de lesión funcional temporal mediante la estimulación transcraneal en la CPf en adultos jóvenes (Mottaghy et al., 2000; Mottaghy et al., 2003).

Subdivisión funcional de la corteza prefrontal lateral (cpfl)

Como ya se ha mencionado, la CPfl es crítica para el mantenimiento de procesos de memoria de trabajo; sin embargo, es incierto si existe alguna subdivisión funcional. Goldman-Rakic y colaboradores fueron los primeros en proponer que diferentes regiones de CPf son críticas para el mantenimiento activo de diferentes tipos de información. Con base en los estudios en monos, tanto electrofisiológicos como de lesión (Wilson, Scalaidhe & Goldman-Rakic, 1993), se propuso que la activi-dad persistente en la CPf ventrolateral (CPfvl) refleja el mantenimiento

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temporal de información no espacial (tal como el color y la forma de objetos) mientras que la actividad de la CPf dorsolateral (CPfdl) refleja el mantenimiento de información espacial (tal como la localización de un objeto en el espacio).

En un intento por probar la hipótesis con respecto a la organización funcional de la CPf, se han realizado numerosos estudios empleando las técnicas de neuro-imagen (Curtis, 2006; D’Esposito, Ballard, Agui-rre & Zarahn, 1998; D’Esposito, Cooney, Gazzaley, Gibbs & Postle, 2006). Los resultados obtenidos de estudios durante la ejecución de ta-reas de memoria de trabajo espacial (mantener en mente la localización de caras), mostraron una mayor activación en el surco frontal superior izquierdo (áreas 8, 6 de Brodmann), en tanto que durante las tareas de memoria de trabajo sobre caras (mantener en mente una serie de ros-tros vistos previamente) resultó en una mayor activación en la región ventral derecha de la CPf (áreas 9, 45 y 46). En otros estudios se utili-zó la resonancia magnética funcional (rMf) para relacionar con mayor precisión los eventos de una tarea con los procesos de mantenimiento de la memoria de trabajo (Courtney et al., 1998), con ello se encontró una disociación entre las áreas corticales en relación a si la tarea fue de memoria de trabajo para caras o memoria de trabajo espacial. Se observó que en el surco frontal superior de ambos hemisferios hubo significativamente más actividad sostenida en el periodo de retraso de la tarea de memoria de trabajo espacial que durante la memoria de trabajo para rostros. En contraste, la corteza frontal inferior izquierda presentó mayor actividad durante el periodo de retraso de la tarea de memoria de trabajo para rostros que durante la tarea espacial.

Otra propuesta acerca de la organización de la CPfl humana, se en-foca en el tipo de operaciones realizadas con la información que está siendo mantenida activamente, en lugar de considerar el tipo de infor-mación que está siendo mantenida. Petrides (1994) propuso que hay dos sistemas de procesamiento en la CPfl, uno dorsal y el otro ventral. De acuerdo a ello, la CPfvl (áreas de Brodmann 45, 47) es el sitio que inicialmente recibe la información de las áreas de asociación posterio-res y, además, en ella se llevan a cabo las comparaciones entre la infor-mación que es mantenida activamente. En contraste, la CPfdl (áreas 9, 46 y 9/46) es reclutada solamente cuando se requiere el “monitoreo” y la “manipulación” de esta información. En acuerdo con este mode-lo, Owen, Doyon, Petrides y Evans (1996) encontraron que la CPfdl es activada cuando una tarea de memoria de trabajo espacial requiere de

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gran monitoreo de la información, en tanto que tareas de memoria de trabajo espacial que no lo requieren solamente activan la CPfvl. Este modelo de organización de la CPf en relación a procesos específicos, también fue probado usando rMf (D’Esposito et al., 1999). En este estudio se aplicaron al azar dos tipos de pruebas. Así los sujetos fueron requeridos para: 1. Mantener una secuencia de letras a través de un periodo de retraso o 2. Manipular, es decir, ordenar en forma alfabética esta secuencia de letras durante el periodo de retraso para responder correctamente. Los resultados mostraron que la actividad en la CPfdl fue mayor en aquella prueba donde la información mantenida activa-mente es manipulada. Estas evidencias sustentan la noción de que la CPf presenta una organización funcional de acuerdo con procesos espe-cíficos. Sin embargo, es extremadamente difícil determinar en términos cognitivos y neurales cuál es el tipo específico de procesos que están siendo atribuidos a esta región. Por ejemplo, ¿son los procesos de “mo-nitoreo” y “manipulación” atribuidos a la CPfl, distintos de los procesos de mantenimiento activo? Es posible, por lo tanto, que las tareas de mo-nitoreo y la manipulación recluten a la CPf debido a que éstas requieren el mantenimiento activo de diversas relaciones abstractas entre ítems (Wendelken, 2001). Con este enfoque, la CPfl no estaría organizada en diferentes módulos de procesamiento, sino por las abstracciones de las representaciones que están siendo mantenidas activamente. Esta orga-nización puede ser jerárquica, comprendiendo desde características de un objeto (observar el color), dimensiones más abstractas (identificar el color), hasta representaciones súper-ordenadas tales como identificar la meta o el contexto de la tarea (por ejemplo, tareas en las que se de-ben nombrar colores).

Miller y Cohen (2001) han presentado una síntesis de resultados empíricos con un modelo teórico en relación a cómo los procesos de mantenimiento de memoria de trabajo sustentados por la CPf, pueden mediar el control cognitivo. Ellos proponen que la actividad sosteni-da por la CPf es específica de aquellas representaciones que son con-ductualmente relevantes, para permitir a un animal o humano integrar de manera prospectiva a través del tiempo la selección de una acción. Como se mencionó, la CPf tiene extensas conexiones recíprocas con la mayor parte del cerebro y está situada en la cima de las vías mnémicas, afectivas, sensoriales y motoras. Así se encuentra en una posición privi-legiada para almacenar representaciones conductualmente relevantes y para ejercer un control cognitivo (Miller & D’Esposito, 2005).

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Plasticidad y memoria en la corteza prefrontal

De acuerdo con los estudios de plasticidad cortical, se ha establecido que tanto los circuitos locales prefrontales como las proyecciones afe-rentes a la CPf, pueden sostener la potenciación de largo plazo (PlP), además de la depresión de largo plazo (dlP). Estos fenómenos plásticos posiblemente constituyen el fundamento de los procesos de memoria de largo plazo. Ambos fenómenos plásticos son inducidos a través de la aplicación de pulsos eléctricos con ciertos patrones de estimulación en vías aferentes específicas (Hirsch & Crepel, 1990; Laroche, Jay & Thierry, 1990; Otani, 2002).

Bajo este esquema se estudió la plasticidad a través de la vía H-CPf. El H temporal (H ventral en roedores) envía proyecciones mo-nosinápticas a la CPf (Jay et al., 1989; Swanson, 1981). Laroche et al. (1990) mostraron que la estimulación de alta frecuencia (eaf) aplicada a la región ventral de Ca1/subículo del H, puede inducir PlP en la res-puesta del potencial de campo registrado en la CPfm (corteza Pl) de ratas anestesiadas, a través de este sistema de proyección. Además, la inducción de PlP en esta vía es dependiente de la activación de recep-tores glutamatérgicos del tipo nMda (Jay, Burette & Laroche, 1995). Aunque la mayor parte de los estudios se han realizado en animales anestesiados, la PlP también puede ser inducida en ratas en libre movi-miento (Doyere, Burette, Negro & Laroche, 1993; Farinelli, Deschaux, Hugues, Thevenet & García, 2006; Jay, Burette & Laroche, 1996).

Como podemos notar, a partir de los estudios en animales es po-sible inducir cambios fisiológicos de largo plazo en la CPf a partir de protocolos de estimulación de las vías aferentes; debido a ello, se ha propuesto que posiblemente la memoria de largo plazo también sea almacenada en la CPf. Además, los estudios mencionados en secciones previas claramente muestran que las neuronas en la CPf cambian su frecuencia de disparo en el curso del aprendizaje de diversos tipos de tareas conductuales. Si estos cambios son debidos en parte a la plastici-dad sináptica, es posible que la conectividad funcional entre neuronas de la CPf también pueda cambiar (Jung, Baeg, Kim, Kim & Kim, 2008). Aparentemente, a través de cambios en la fuerza sináptica las redes neurales van ajustando su actividad para codificar reglas abstractas que un sujeto requiere para aprender una nueva tarea. Sin embargo, se des-conoce en qué magnitud las reglas de la tarea son almacenadas como memoria de largo plazo en la CPf (Jung et al., 2008).

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En general, las investigaciones sobre la CPf enfocan su papel en memoria de trabajo/funciones ejecutivas, mientras que la investigación en memoria de largo plazo se concentra en otras estructuras cerebra-les (es decir, estructuras del lóbulo temporal medial tales como el H). Sin embargo, debido a que la CPf ejerce un apropiado control sobre la conducta en ambientes dinámicos, la memoria de largo plazo debe ser un componente esencial de la función prefrontal. Además, la CPf no participa en funciones sensoriales o motoras (como las áreas corticales sensoriales primarias y motoras), en lugar de ello, atiende las caracte-rísticas sensoriales relevantes en un ambiente determinado en la pla-neación de conductas dirigidas a la meta (Fuster, 1997). Para lograr tal función, la CPf necesita un mecanismo para restaurar la actividad neu-ronal que codifica el contexto de la tarea, es decir, el entorno en que se da un hecho y que es posible interpretar de acuerdo con la experiencia previa, dicha información se basa en memoria de largo plazo. Además, debido a que es imposible conectar todos los casos de control conduc-tual dependientes del contexto, la CPf debe tener acceso directo a la memoria de largo plazo (Jung, et al., 2008). Sin embargo, los estudios de imagen cerebral muestran solamente aumento en la activación de la CPf mientras los sujetos ejecutan tareas de memoria que requieren de control ejecutivo (Blumenfeld & Ranganath, 2007; Fletcher & Henson, 2001; Thompson, 1986). En general, las explicaciones teóricas enfatizan el papel de la CPf en los procesos de control más que en el almacén de memoria de largo plazo per se (Blumenfeld & Ranganath, 2007; Bunge, 2004; Fletcher & Henson, 2001). De acuerdo con esta visión la CPf no necesariamente almacena memorias, sino que controla su codificación y evocación en otros sitios del cerebro. Dado que la CPf participa de manera importante en la consolidación, el recuerdo y la extinción de ciertas memorias, posiblemente su participación en dichas funciones requiera tanto de procesos de control como de memoria de largo plazo. Se ha planteado por lo tanto a la función de memoria de largo plazo de la CPf, como la “memoria de control”, para controlar los procesos cognoscitivos (Jung et al., 2008).

Como podemos notar, la CPf participa de manera preponderante en la expresión de funciones cognoscitivas complejas, a través de coor-dinar procesos que se llevan a cabo en otras áreas cerebrales pues man-tiene extensas conexiones recíprocas con éstas. Además, la CPf presenta heterogeneidad funcional con respecto a la información que recibe y procesa durante el mantenimiento de la memoria de trabajo, es decir,

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la información necesaria para llevar a cabo la organización temporal de la conducta. Por otro lado, la CPf muestra cambios en la respuesta sináptica en diversas vías aferentes, lo que hace suponer que ciertos componentes de memoria de largo plazo son almacenados por ésta. Por lo tanto, dada la complejidad en la organización tanto anatómica como funcional que guarda la CPf, el estudio de los mecanismos neurales que sustentan la memoria de trabajo es fundamental en la comprensión de la función cortical en la cognición.

Ganglios basales y memoria de trabajo

Los ganglios basales (gB) son un conjunto de núcleos subcorticales cuyo papel en la regulación del movimiento voluntario es conocido desde hace varias décadas. Su relevancia fue puesta de manifiesto en pacien-tes con enfermedad de Parkinson y Huntington en las cuales la degene-ración de las neuronas de los gB conduce a desórdenes motores severos e incapacitantes (Packard & Knowlton, 2002). Sin embargo, más recien-temente se ha encontrado que estas estructuras participan en funciones cognoscitivas, particularmente en el establecimiento de asociaciones estímulo-respuesta, el aprendizaje de procedimiento y en la navegación espacial egocéntrica entre otros (McDonald & White, 1993, 1994).

Los ganglios basales en vertebrados comprenden al E que puede dividirse en neoestriado (ne, compuesto por los núcleos caudado y pu-tamen) y E ventral o núcleo accumbens (na), el gP en sus segmentos interno (gPi, núcleo entopeduncular, en la rata) y externo (gPe, globo pálido propiamente dicho), la sn, pars compacta (snc) y pars reticulata (snr), el núcleo subtalámico (nst), y el núcleo tegmental pedunculo-pontino (ntPP) (Wichmann & DeLong, 1998).

El E constituye la vía de entrada de información cortical a los gB, estableciendo con base en la segregación de las conexiones, cinco cir-cuitos córtico-estriatales: un circuito motor, un circuito óculo-motor, un circuito pre-frontal dorso-lateral un circuito órbito-frontal lateral y un circuito cíngulo-anterior (Alexander, DeLong & Strick, 1986). Se ha propuesto que los gB participan en la organización de habilidades cog-noscitivas debido a que sus circuitos neuronales reciben información procedente de aferencias de la CPf. A partir de ésta conectividad, se ha inferido desde hace ya más de una década que los gB podrían estar involucrados en algunos aspectos relevantes a la actividad prefrontal y

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particularmente con la memoria de trabajo. Sin embargo, la contribu-ción de los ganglios basales con respecto a la memoria de trabajo dista mucho de ser sencilla y se han reportado funciones diferentes para al-gunos de los integrantes de este sistema.

Estriado

En primates y ungulados el núcleo caudado (nC) está dividido usual-mente en dos partes, la parte dorsal anterior (que suele subdividirse en cabeza y cuerpo) y la parte ventral posterior (o cola). Como un todo, el nC se encuentra estrechamente relacionado con el putamen (nP), el cual se localiza adyacente al cuerpo del nC pero separado por la cápsula interna. Las dos estructuras juntas son denominadas cuerpo estriado o bien ne (para distinguirlas de otras estructuras estriadas). En ratas, es posible distinguir entre las partes anterior (cabeza) y posterior (cola) del ne, pero no existe la cápsula interna, mientras que algunas veces el término ne se utiliza para referirse al E dorsal, en distinción del E ventral (White, 2009).

Trabajos tempranos (1960) en primates a los que se les infligieron lesiones electrolíticas del nC anterior en monos demostraron que la le-sión impidió el desempeño en una tarea de alternancia, en la cual dos estímulos idénticos eran presentados repetidamente en la misma posi-ción mientras la posición correcta cambiaba en cada ensayo, es decir la lesión impidió el uso de memoria de trabajo (Battig, Rosvold & Mish-kin, 1960; Rosvold, Mishkin & Szwarcbart, 1958). Lo mismo sucedió en una tarea “go/no-go” (responder/no-responder), en la cual se le presen-taba a los monos una señal que indicaba disponibilidad de reforzador (señal correspondiente a la respuesta go), mientras que la otra señal (no-go) indicaba ausencia del mismo. Los monos mostraron deficien-cias en la respuesta no-go (es decir emitían la respuesta aunque la señal indicaba ausencia de alimento), sin alteraciones en el aprendizaje de la respuesta go, posiblemente como resultado de la incapacidad para inhibir respuestas consecuencia de la lesión (Battig, Rosvold & Mish-kin, 1962). Otros estudios experimentales utilizando tareas de respuesta retrasada, que constituyen un marcador de la función prefrontal se han visto impedidas luego de lesiones en la cabeza del nC (Divac, Rosvold & Szwarcbart, 1967). Más recientemente, se ha reportado una activación diferencial de subregiones del nC durante la realización de pruebas de memoria de trabajo espacial y no espacial en monos, al medir la utili-

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zación de glucosa. Durante la tarea de memoria de trabajo espacial se activaron significativamente las regiones dorsal y central de la cabeza del nC, mientras que la tarea de memoria de trabajo no espacial activó preferentemente la parte caudal del cuerpo del nC (Levy, Friedman, Davachi & Goldman-Rakic, 1997). De igual manera, lesiones del E en la rata producen alteraciones en la memoria de trabajo espacial. Por ejemplo, la lesión bilateral del E produjo deficiencias en una prueba de igualación a la posición con retraso aun cuando la tarea fue aprendida antes de la lesión. Las deficiencias fueron independientes de la longi-tud del periodo de retraso por lo que se estableció que no se debieron a problemas en la memoria de corto plazo. Sin embargo, los animales lesionados fueron capaces de re-aprender la tarea cuando fueron sobre entrenados. Por esta razón se propuso que el E participa en la ejecución de respuestas pre-aprendidas, pero no interfiere en la adquisición de nuevas respuestas (Dobrossy, Svendsen & Dunnett, 1996). Con base en resultados como los mencionados la proyección de la CPfdl al nC ha sido considerada como un componente necesario de una red que sus-tenta la capacidad de memoria de trabajo (Alexander et al., 1986). De hecho, las neuronas estriatales muestran actividad sostenida durante el periodo de retraso de pruebas de memoria de trabajo, que recuerda lo observado en las neuronas prefrontales (Apicella, Scarnati, Ljungberg & Schultz, 1992; Hikosaka, Sakamoto & Usui, 1989). Se ha reportado que la desconexión de la CPf y el nC produce severas deficiencias en tareas de memoria de trabajo espacial, específicamente en pruebas de alternancia retrasada. Por lo que se ha propuesto que la ejecución de esta tarea depende de la correcta comunicación córtico-estriatal (Dun-nett, Meldrum & Muir, 2005; White & Dunnett, 2006).

Pero no es sólo en roedores y primates que se ha observado la par-ticipación de los gB en la memoria de trabajo. Se ha reportado la acti-vación predominante de la CPfdl y de la cabeza del nC del hemisferio izquierdo en relación con la resolución de tareas de memoria de traba-jo mediante tomografía de emisión de positrones (teP), en humanos (Owen et al., 1996). También se ha reportado mayor activación del nC específicamente durante el periodo de retraso en tareas de memoria de trabajo espacial, empleando estímulos definidos egocéntricamente, específicamente manifiesta durante el periodo de retraso de la prueba. Los autores propusieron que el caudado participa en la transformación sensori-motora necesaria para el establecimiento de un código, motor prospectivo (Postle & D’Esposito, 2003). Lewis, Dove, Robbins, Barker

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y Owen (2004) estudiaron la circuitería neuronal subyacente a los sub-procesos de una tarea de memoria de trabajo (verbal) utilizando rMf relacionada a eventos, en diez voluntarios sanos. La tarea les permitió separar los componentes de mantenimiento, recuperación y manipula-ción de la información. Durante la manipulación de información (com-ponente eminente de la memoria de trabajo) se observó mayor activación bilateral del nC. Además, investigaciones neuropsicológicas en pacientes con enfermedades degenerativas (Pillon, Dubois, Ploska & Agid, 1991; Taylor, Saint-Cyr & Lang, 1986) o con lesiones focales (Laplane et al., 1989) de los gB, y particularmente del E, han demostrado repetidamente un síndrome de disfunción ejecutiva, que se ha propuesto surge de la deaferentación frontal resultante (Agid, Ruberg, Dubois & Pillon, 1987). Partiot et al. (1996) observaron un patrón de desempeño en tareas de res-puesta retrasada en pacientes con isquemia vascular unilateral y lesiones prefrontales, que se caracterizó por deficiencias en memoria de trabajo visuo-espacial (experimentos dirigidos externamente), dificultad para el aprendizaje y transferencia de reglas en experimentos dirigidos interna-mente (tareas de igualación a la muestra con retraso y de inversión con retraso), principalmente a causa de una incapacidad para abandonar patrones de conducta establecidos previamente. Mientras que pacientes con enfermedades neurodegenerativas que afectan las funciones del E, particularmente con enfermedad de Parkinson y con parálisis supranu-clear progresiva, mostraron deficiencias en el desempeño en la tarea de igualación retrasada, aunque no tan severa como los pacientes con lesión prefrontal. En la prueba de inversión, el cambio de regla supuso deficien-cias para todos los grupos de pacientes con respecto al grupo control. Sin embargo, las personas con daño prefrontal permanecían ejecutando con la regla previa, mientras que los pacientes con lesión de los ganglios basa-les cambiaban de regla pero presentaban una deficiencia en mantener la regla nueva. Todos los grupos mostraron deficiencias en la tarea guiada externamente. Estos resultados validan el concepto de sistema funcional fronto-estriatal en humanos de acuerdo al cual áreas específicas de la CPf y gB pueden realizar funciones específicas pero complementarias en la regulación conductual.

Todos los mamíferos poseen la capacidad de asociar sus acciones con las consecuencias de las mismas (Frank & Claus, 2006). Diversos estudios experimentales han identificado dos sistemas neurales princi-pales involucrados en esta conducta adaptativa. El primero constitui-do por los gB que en conjunción con la dopamina como sistema neu-

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romodulador participan tanto en la selección de la acción como en el aprendizaje de reforzamiento (Beiser & Houk, 1998; Brown, Bullock & Grossberg, 1999; Frank, 2005). Y el segundo comprendido por las cortezas ventromedial y orbitofrontal críticas para la toma de decisio-nes con sentido adaptativo en humanos o las áreas homólogas corres-pondientes que sustentan las formas primitivas de estas habilidades en animales (Kringelbach & Rolls, 2004; Schoenbaum, Setlow, Saddoris & Gallagher, 2003). En nuevas situaciones conductuales, las respuestas adaptativas pueden ser elaboradas bajo el control de la CPf, lo cual en paralelo inhibe la activación de patrones conductuales previamente es-tablecidos, la contribución del complejo estriato-palidal podría consistir en mantener el nuevo programa hasta que se complete la acción y la automatización del nuevo esquema conductual (Partiot et al., 1996).

Estriado ventral: núcleo accumbens (na)

Un elemento de la memoria de trabajo involucra los procesos cognosci-tivos que han sido caracterizados como “funciones ejecutivas” los cuales incluyen los procesos de supervisión de la organización temporal de la conducta, y el uso de memoria de corto plazo para planear una secuen-cia de respuestas (Kimberg, D’Esposito & Farah, 1997a; Shallice, 1982). Floresco, Braaksma y Phillips (1999b) han estudiado la interacción entre la CPf y sus conexiones límbicas y estriatales durante el desempeño de una tarea espacial de “ganar y cambiar (Win-shift)” en su versión retra-sada utilizando el laberinto radial de ocho brazos a partir de una prueba adaptada de Packard, Regenold, Quirion y White (1990). En esta tarea, se da información a las ratas sobre la posición de la comida dentro del laberinto radial, durante una fase de entrenamiento 30 minutos antes de una sesión de prueba. Este procedimiento obliga a las ratas a forrajear prospectivamente (Cook, Brown & Riley, 1985), es decir, a planear una estrategia de respuestas que asegure que el alimento será localizado eficientemente. En la fase de entrenamiento, cuatro brazos del labe-rinto radial elegidos al azar son bloqueados, mientras que en los cuatro brazos restantes son colocadas porciones de alimento y se da un tiempo de cinco minutos al animal para obtener el alimento. Durante la fase de prueba los ocho brazos del laberinto permanecen abiertos, pero sólo los brazos que estaban bloqueados durante la fase de muestra contie-nen alimento, las ratas tienen un tiempo de cinco minutos para colectar el alimento. El desempeño de esta tarea depende parcialmente de un

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circuito neural que involucra a la CPf, el hipocampo y el na (Floresco et al., 1997). La infusión de lidocaína en la CPf, el na y ndMt (en pares contralaterales) produce la desconexión completa de la CPf y el na y conductualmente se observaron deficiencias en la tarea previamente descrita, que consisten en un mayor número de errores tanto ínter-fase (entrada a un brazo que había sido abastecido durante la fase de mues-tra), como intra-fase (entrar más de una vez a un brazo abastecido en la fase de prueba), luego de un retraso de 30 minutos, en lo que los autores consideraron como una completa deficiencia en el forrajeo prospectivo, de manera que la comunicación CPf-na sería esencial para la transforma-ción de un plan prospectivo de acción en una salida conductual adecuada (Floresco et al., 1999b; Floresco et al., 1997). Estos datos son consistentes con la teoría general de que la comunicación entre la CPf y el E ventral es indispensable para el control ejecutivo sobre la acción motora (Goldman-Rakic, Bates & Chafee, 1992; Robbins, 1990).

En otros experimentos se han utilizado tareas de igualación a la mues-tra, espaciales y con retraso para estudiar las funciones de aprendizaje y memoria en animales y humanos (Funahashi et al., 1989; Fuster, Bauer & Jervey, 1982; Steckler, Drinkenburg, Sahgal & Aggleton, 1998; Zola-Morgan, Squire & Amaral, 1989). Este paradigma conductual consiste en tres diferentes fases: una fase de prueba en la cual el sujeto codifica la información espacial, una fase de retraso cuando el sujeto almacena la información en forma de memoria de corto plazo durante periodos varia-bles y la tercera fase de prueba en la que el sujeto recupera la información retenida (Chang, Chen, Luo, Shi & Woodward, 2002). Durante la ejecu-ción de esta tarea dos sistemas de memoria participan de manera interac-tiva. Un componente de memoria de referencia de largo plazo adquirido durante el entrenamiento para aprender las reglas que guían la tarea y un componente de memoria de trabajo de corto plazo durante cada en-sayo, para mantener actualizada la información espacial requerida para realizar una respuesta correcta. A través de diferentes aproximaciones experimentales, incluyendo lesiones y manipulaciones farmacológicas, se han encontrado los mecanismos neuronales básicos que participan en la realización de tareas de igualación a la muestra, espaciales y con retraso. A partir de muchos estudios se ha observado que la CPf participa de ma-nera preponderante en la codificación de los componentes espacial (en comunicación con el H) y de memoria de corto plazo requeridos en la resolución de la tarea (Funahashi & Kubota, 1994; Ragozzino et al., 1998; Yamatani, Ono, Nishijo & Takaku, 1990). Lesiones de la corteza frontal

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impiden la memoria de trabajo espacial tanto en roedores como en pri-mates (Ragozzino et al., 1998; Rosvold, Szwarcbart, Mirsky & Mishkin, 1961). Chang et al. (2002) utilizaron esta tarea para registrar la actividad de neuronas de la CPfm, el E y el na durante los tres periodos (periodo de muestra, periodo de retraso y periodo de prueba). Los autores en-contraron que el disparo de las neuronas de las tres regiones estudiadas mostró alguna relación con los diferentes componentes de la prueba, y observaron consistentes diferencias entre los periodos de muestra e igua-lación en las tres regiones cerebrales. Además el disparo de las neuronas de las tres regiones reflejó información espacial, y mostraron actividad diferencial con respecto a la respuesta correcta o errónea que fue más claramente manifiesta en la CPFm y el na que en el E dorsal. Lo anterior puso de manifiesto que las neuronas de estas regiones cerebrales partici-pan en la codificación de información necesaria para la resolución de la prueba. Por otro lado, indica una participación diferencial para E dorsal y E ventral, este último muestra patrones de activación con mayor seme-janza a los de la CPf.

Globo pálido (gp)

La vía de salida de información de los gB está constituida por la snr y por gP. El gP envía aferentes al tálamo que han sido identificados como un elemento importante para la memoria de trabajo (circuito pálido-talámico). Particularmente el gP ventral proyecta los núcleos talámicos intralaminar medial (iMt), ventromedial (vMt) y ndMt (Alexander et al., 1986; O’Donnell, Lavin, Enquist, Grace & Card, 1997), además, el núcleo ndMt recibe una cantidad importante de aferentes gaBaérgicos del gP ventromedial (Churchill, Zahm & Kalivas, 1996; Zahm, Williams & Wohltmann, 1996). La estimulación del gP ventral inhibe el disparo neuronal del ndMt (Lavin & Grace, 1994), lo que a su vez modula el metabolismo y neurotransmisión de la CPf (Bubser et al., 1998; Jones, Kilpatrick & Phillipson, 1987). En la rata, la inactivación del gP ventral mediante la aplicación de lidocaína produce deficiencias en la memo-ria de trabajo espacial evaluada en el laberinto radial de ocho brazos (Floresco et al., 1999b), las deficiencias son semejantes a las producidas tras la inactivación de áreas de la CPf relacionadas, o del tálamo medial (Floresco, 1999b). De igual manera, la administración de agonistas a glutamato o a receptores opioides en el gP ventral produce deficiencias en la memoria de trabajo, sin embargo, las deficiencias dependientes

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de receptores a opioides, son revertidas por la aplicación de agonistas gaBab en el ndMt (Kalivas, Jackson, Romanidies, Wyndham & Duffy, 2001). Algo semejante fue observado por Zhang, Bailey, Toupin y Mair (2005) quienes evaluaron el efecto de la lesión del pálido ventral sobre una tarea de memoria de trabajo de igualación a la muestra con retraso, en la rata. Tanto la lesión del gP ventral como la micro-inyección de mucimol, o la aplicación de agonista a receptores µ a opioides [D-Ala2-N-Me-Phe4-, Glil-ol5]-Encefalina (daMgo) o del agonista a glutamato ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propionico (aMPa), pro-dujeron una disminución del porcentaje de respuestas correctas. De esta manera es claro que tanto la activación aumentada como la inacti-vación del gP ventral conducen a deficiencias en la memoria de trabajo (Floresco, Braaksma & Phillips, 1999a; Floresco et al., 1999b; Seamans et al., 1995; Seamans & Phillips, 1994). En estudios previos, Porter, Johnson y Agmon (2001) observaron deficiencias similares en el por-centaje de respuestas correctas en tareas de igualación a la muestra, espaciales y con retraso cuando inactivaron temporalmente el tálamo medial mediante la micro-inyección bilateral de lidocaína, o cuando el E ventral fue lesionado en un hemisferio y el tálamo medial fue inacti-vado en el hemisferio opuesto. De manera que las lesiones del tálamo y del E ventral parecen tener un efecto conjunto sobre tareas de memoria de trabajo.

Como es sabido el gP ventral emite eferentes hacia otras estructu-ras relacionadas con la función motora como el na, con el cual esta-blece comunicación recíproca, con la región pedúnculo-pontina, sn y amígdala (Haber, Groenewegen, Grove & Nauta, 1985; Zahm, et al., 1996). El E ventral integra la información del H, corteza entorrinal, el complejo amigdalino basal y la CPf y la proyecta a través de la snr y el gP ventral hacia el tálamo, influyendo a través de éste, la actividad de la CPf y la corteza pre-motora mediante proyecciones tálamo-cortica-les específicas e inespecíficas (Alexander et al., 1986; O’Donnell et al., 1997; Vertes, 2004).

McNab y Klingberg (2008) han propuesto que la capacidad para almacenar información en la memoria de trabajo está determinada por el grado en el cual se recuerda sólo la información relevante. Proponen que particularmente la actividad del gP predice el grado en que la in-formación relevante es almacenada. El circuito constituido por el na, el gP ventral, el núcleo st (subtalámico), la sn y la región ntPP ha sido propuesto como el locus en el que la información motivacionalmente

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relevante es incorporada en respuestas conductuales adaptativas (Ka-livas, 1993; Mogenson, 1993). Las respuestas conductuales pueden ser mejoradas (actualizadas) incorporando información reciente, de mane-ra que la capacidad del gP ventral para regular la memoria de trabajo podría basarse en su participación como el substrato que permitiría di-rectamente la integración de información adquirida recientemente con la salida conductual en proceso (Kalivas, 2001). La información fluiría unidireccionalmente hacia el ndMt el cual no establece conexiones re-cíprocas con el gP (Groenewegen, 1988).

Núcleo subtalámico (nst)

La información cognoscitiva o de alto orden es procesada en gB a través de los circuitos originados en la CPf. Los gB en su conjunto procesan la información dentro de cada circuito previamente mencionado a partir de dos vías. La vía directa que involucra la información corticoestriatal relevada directamente a los núcleos de salida hacia el tálamo (gPi y snr), y una vía indirecta que implica un relevo de la información cór-tico-estriatal hacia el nst (Parent & Hazrati, 1995). El nst está conec-tado tanto directamente a través de su proyección con gPi y snr así como indirectamente a través de su conexión con gPe. Ello indica que es capaz de regular el procesamiento de información dentro de gB al menos a dos niveles: en una estación intermediaria a través de gPe y a nivel de la vía de salida de los gB (Temel, Blokland, Steinbusch & Visser-Vandewalle, 2005).

Existen pocos estudios experimentales en ratas que evalúen la par-ticipación del nst en funciones cognoscitivas. En estudios pioneros Baunez y Robbins (1997) mostraron que la lesión del nst produce efec-tos múltiples sobre la función cognoscitiva incluyendo un deterioro en procesos de atención y discriminación, así como el incremento en la im-pulsividad y conducta perseverante. Massiou, Cheurel, Faure y Conde (2007) evaluaron y compararon ratas con lesiones del E dorsal y el nst en tareas de memoria, y observaron que en la reversión de una tarea de discriminación aprendida pre-operativamente las ratas con lesión del nst presentaron deficiencias.

No fue sino hasta el año 2003 cuando se realizaron los primeros estudios de estimulación profunda en ratas y en tales estudios no se ob-servó efecto alguno sobre las funciones cognoscitivas (Darbaky, Forni,

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Amalric & Baunez, 2003). Sin embargo, con respecto a estudios clí-nicos, se ha observado que la estimulación profunda del nst produce efectos adversos sobre funciones cognoscitivas como fluidez y memo-ria verbal, funciones ejecutivas, atención, inhibición de respuestas y memoria de trabajo. (Para una revisión completa véase: Temel et al., 2005.) Trepanier, Kumar, Lozano, Lang y Saint-Cyr (2000) reportaron deficiencias en memoria de trabajo en pacientes con enfermedad de Parkinson al comparar las ejecuciones antes y después de la cirugía. Hershey et al. (2004) reportaron una capacidad de memoria de trabajo reducida, así como reducida inhibición de respuestas. Sin embargo, más recientemente se han realizado evaluaciones de la capacidad de memo-ria de trabajo en los pacientes durante el proceso de estimulación y se ha observado mejor desempeño en la memoria de trabajo en periodos de estimulación en comparación a periodos sin estimulación (Halpern, Rick, Danish, Grossman & Baltuch, 2008).

Sustancia nigra pars compacta (snc)

La snc envía terminales dopaminérgicas a los gB, a través de las cuales regula el procesamiento de información en todos los circuitos y vías ya descritos (Parent & Hazrati, 1995). Se ha propuesto que los gB son capaces de favorecer las respuestas adaptativas e inhibir las no-adapta-tivas “aprendiendo la distinción entre ellas a través de la modulación dopaminérgica, mediante las vías de salida directa e indirecta, respecti-vamente” (Frank & Claus, 2006). Bajo condiciones normales, las célu-las dopaminérgicas poseen una actividad basal que cambia cuando los animales (tanto ratas como primates) hacen elecciones que conducen a recompensas inesperadas, de manera que ocurre una activación tran-sitoria de células dopaminérgicas y de liberación de dopamina. Mien-tras que elecciones que no conducen a una recompensa cuando ésta era esperada, se han asociado con un descenso en el disparo de las células dopaminérgicas por debajo del nivel basal (Hollerman & Schultz, 1998; Pan, Schmidt, Wickens & Hyland, 2005). Alteraciones en la neurotrans-misión dopaminérgica han sido asociadas con múltiples condiciones neu-rológicas y psiquiátricas. En humanos se ha mostrado una correlación entre la densidad de receptores del tipo D1 en la CPf y el desempeño de memoria de trabajo en pacientes esquizofrénicos (Abi-Dargham et al., 2002). Cools, Gibbs, Miyakawa y Jagust (2008) observaron que sujetos con baja capacidad de memoria de trabajo poseen una baja capacidad

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de síntesis de dopamina en el E, mientras que sujetos con alta capaci-dad de memoria de trabajo tuvieron alta capacidad de síntesis de dopa-mina estriatal. Más recientemente, Landau, Lal, O’Neil, Baker y Jagust (2009) midieron la actividad dopaminérgica (capacidad de síntesis de dopamina) mediante teP y la función de CPf (activación) mediante rMf en pacientes ancianos. Las mediciones fueron realizadas durante los periodos de muestra, de retraso y prueba de una tarea de memoria de trabajo. La capacidad de síntesis de dopamina en el caudado mostró una correlación positiva con la capacidad de memoria de trabajo, mien-tras que la síntesis de dopamina del putamen se correlacionó positiva-mente con la velocidad motora. Además observaron la activación de la CPf inferior izquierda durante el periodo de retraso que fue correlativa a la síntesis de dopamina del caudado y al desempeño en la tarea de memoria de trabajo. De manera semejante, Marie et al. (1999) usaron un marcador sensible a la denervación de aferentes dopaminérgicos en el E (11C-S-Nomifensina, CSN) en 10 pacientes con enfermedad de Par-kinson sin signos de demencia, a los cuales evaluaron con pruebas de función ejecutiva frontal (tareas de aprendizaje condicional asociativo y alternancia de objetos) y memoria de trabajo verbal. Los resultados mostraron una correlación altamente significativa entre la unión de 11C-N-S en el nC derecho y el desempeño en la prueba de alternancia de objetos y una relación inversa entre la unión de 11C-N-S en el putamen y el desempeño en el aprendizaje asociativo condicional.

En otros resultados en procedimientos experimentales, Kellendon et al. (2006) generaron ratones mutantes con sobre-expresión de re-ceptores a dopamina tipo D2 en el E, durante el desarrollo. Observa-ron deficiencias cognoscitivas selectivas en la capacidad de memoria de trabajo y flexibilidad conductual en la edad adulta, que no desapareció cuando se revirtió tal sobre-expresión de receptores. Los autores en-contraron una asociación entre la sobre-expresión de receptores D2 en el E con una reducción en la velocidad de utilización de la dopamina en la CPf que condujo a una activación alterada (en este caso, incremento) de receptores D1 en la CPf. Se ha reportado que el incremento en la activación de receptores D1 produce deficiencias en la memoria de tra-bajo (Seamans & Yang, 2004). A través de trabajos como los descritos previamente, se ha concluido que la capacidad de memoria de trabajo está asociada con la variabilidad de la función dopaminérgica no solo en la CPf sino también a través de su modulación sobre los ganglios basales

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(Kimberg, Aguirre, Lease & D’Esposito, 2001; Kimberg, D’Esposito & Farah, 1997b; Salthouse, Babcock & Shaw, 1991).

El conjunto de evidencias nos indica que los gB tienen una parti-cipación relevante en los procesos de memoria de trabajo, surgida del establecimiento de circuitos córtico-estriatales y pálido-talámicos, y que además la función de éstos al ser modulada por la dopamina conduce a una gran influencia dopaminérgica sobre la capacidad de memoria de trabajo no solo a través de su acción sobre la CPf, sino también a través de su acción sobre gB (véase tabla 1).

Tabla 1Participación de los ganglios basales en la organización

de la memoria de trabajo

Estrategia Región Tarea Efecto Especie ReferenciaLesión electrolítica

NCa TA Deficiencias Mono Batig et al., 1960

Lesión electrolítica

NCa Go/no-go Deficiente inhibición de respuestas

Mono Batig et al., 1962

Lesión CNC TRR Deficiencias Mono Divac et al., 1967

ActivaciónDesoxiglucosa

NC TMTETMTNE

Activación Cabeza NC Dorsal y CentralActivación caudal del cuerpo del NC

Mono Levy et al., 1997

TEP CNC TMT Co-activación con la CPF

Humano Owen et al., 1996

TEP NC TMTEE Activación Humano Postle y D’esposito, 2003

RMF NC TMTV Activación bilateral Humano Lewis et al., 2004

LBG E TRR Deficiencias en memoria de trabajo espacialDeficiencias en inversión del aprendizaje

Humano Partiot et al., 1996

Desconexión funcional

NC-CPF TARE Deficiencias severas Rata Dunnett, 2005; White y Dunnett, 2006

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Estrategia Región Tarea Efecto Especie ReferenciaLesión bilateral

E TIPR Deficiencias Rata Dobrossy et al., 1996

Desconexión funcional

CPF-NA TLR8B/FP

Deficiencias severas Rata Floresco et al., 1999b

Registro NA TIMER Espigas asociadas con respuestas correctas

Rata Chang et al., 2002

Inactivación GPv TLR8B Deficiencias Rata Floresco et al., 1999b

Agonistas a receptores AMPA

GPv TMTTMTIMR

DeficienciasDeficiencias

RataRata

Kalivas et al., 2001Zhang et al, 2005

Lesión o Mucimol

GPv TMTIMR Deficiencias Zhang et al., 2005

Lesión NST FC Deficiencia de atención y discriminación, incremento en la impulsividad y perseverancia

Rata Baunez y Robins, 1997

Lesión NST TIA Deficiencias Rata El Massiou et al., 2007

Estimulación profunda

NST TMTMTT/IRTMT

DeficienteDeficiente Mejoría durante el periodo de estimulación

HumanoHumanoHumano

Trepanier et al., 2000 Hershey et al., 2004Halpern et al., 2008

Abreviaturas: NC, Núcleo caudado; NCa, Núcleo caudado anterior; CNC, cabeza del núcleo caudado; E, estriado, NA, Núcleo accumbens; GPv, Globo pálido ventral; NST, Núcleo subtalámico; TEP, Tomografía de emisión de positrones; RMF, reso-nancia magnética funcional; LBG, Lesión en ganglios basales; TA, Tarea de alter-nancia; Go/no-go, Tarea de ir/no-ir; TRR, Tarea de respuesta retrasada; TMTE, Tarea de memoria de trabajo espacial; TMTNE, Tarea memoria de trabajo no es-pacial; TMT, Tarea de memoria de trabajo; TMTEE, Tarea de memoria de trabajo espacial egocéntrica; TMTV, Tarea de memoria de trabajo verbal; TARE, Tareas de alternancia retrasada espacial; TIPR, Tarea de igualación a la posición con re-traso; TLR8B, Tarea en el laberinto radial de 8 brazos; FP, Forrajeo prospectivo; TMTIMR, Tareas de memoria de trabajo de igualación a la muestra con retraso; FC, Función cognitiva; TIA, Tareas de inversión del aprendizaje; IR, Inhibición de respuestas.

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Hipocampo y memoria de trabajo

A partir de diversos estudios clínicos, el hipocampo (H) fue identifi-cado como una región crucial para la formación de memoria (Corkin, Amaral, González, Johnson & Hyman, 1997; Milner, Squire & Kandel, 1998), mientras que a partir de estudios experimentales se estableció su participación en el sustento de habilidades espaciales (Morris, Garrud, Rawlins & O’Keefe, 1982; Morris, Schenk, Tweedie & Jarrard, 1990). La formación hipocampal es un término muy utilizado para denomi-nar al H junto con un grupo de estructuras del sistema límbico: giro dentado (gd), Subiculum (S), Presubiculum (Ps), Parasubiculum (Pas) y corteza entorrinal (Ce), con los que mantiene relación morfológica y funcional. El término “hipocampo” se refiere al cuerno de Ammon (cornu Ammonis, Ca) que incluye a tres principales sub-regiones Ca1, Ca2 y Ca3, distinguibles por el tamaño y apariencia de sus neuronas, por su patrón de conexiones y por su posición con respecto al gd (Amaral & Witter, 1995). En los mamíferos el H se extiende dorsalmente desde el septum hasta la parte caudal de la amígdala ventral (Noback y Dema-rest, 1975) y ha sido dividido en una parte dorsal (Hd) o septal y una parte ventral (Hv) o temporal (Jonhston & Amaral, 1998).

El H presenta diversas conexiones con otras estructuras, entre las cuales se encuentra la CPf. Las fibras hipocampales cursan a través de fimbria y fórnix (ff) hacia el septum lateral (sl), na, CPf (Pl e il) y la corteza orbital medial (CoM) (Laroche, Davis y Jay, 2000). Las proyec-ciones del H hacia la subregión Pl y CoM de la CPf se originan prin-cipalmente del Hv (incluyendo la región Ca1 y el S ventral) (Conde, Maire-Lepoivre, Audinat & Crepel, 1995; Jay & Witter, 1991). También se ha descrito una proyección discreta de la región Ca1/subiculum ven-tral hacia el área de la CPfl, la cual envía proyecciones colaterales a la CPfm (Verwer, Meijer, Van Uum & Witter, 1997).

Sin embargo también existen conexiones directas del Hd posterior con la CPf, pero no del Hd anterior (Conde et al., 1995; Ferino, Thierry & Glowinski, 1987; Gabbott, Headlam & Busby, 2002; Jay et al., 1989). Las neuronas piramidales del Hd posterior se conectan con neuronas piramidales e interneuronas de la CPf (Gabbott et al., 2002), mientras que particularmente la región de Ca1 envía proyecciones a la CPf me-dial y orbital (Barbas & Blatt, 1995).

Estudios electrofisiológicos en ratas han mostrado que la estimu-lación a baja frecuencia del área Ca1/S ventral, produce respuestas ex-

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citadoras en neuronas de la CPf. La entrada excitadora hipocampal a la CPf usa como neurotransmisor al glutamato, ya que estudios farma-cológicos han mostrado que las neuronas de la CPf que responden a estimulación hipocampal son fuertemente activadas por agonistas a los receptores tipo aMPa y nMda del glutamato (Jay, Thierry, Wiklund & Glowinski, 1992). Estudios de registro unitario muestran que durante la estimulación hipocampal son activadas una gran proporción de neu-ronas (40%) en capas profundas de la corteza Pl (Laroche et al., 1990). Además, existen mecanismos de plasticidad neuronal de larga duración de la sinapsis H-CPf, por ejemplo se ha mostrado en ratas anestesiadas que la estimulación de alta frecuencia del H induce PlP en la respuesta sináptica de neuronas de la corteza Pl (Laroche et al., 1990). De acuer-do con estas evidencias, la información espacial procedente del Hv es enviada a la CPf donde es integrada al procesamiento cortical. Sin em-bargo, a través del tálamo el Hd también envía información espacial a la CPf (Laroche et al., 2000; Thierry, Gioanni, Degenetais & Glowinski, 2000). Las conexiones H-CPf se muestran en la figura 1.

excitadora hipocampal a la CPF usa como neurotransmisor al glutamato, ya que estudios

farmacológicos han mostrado que las neuronas de la CPF que responden a estimulación

hipocampal son fuertemente activadas por agonistas a los receptores tipo AMPA y NMDA

del glutamato (Jay, Thierry, Wiklund & Glowinski, 1992). Estudios de registro unitario

muestran que durante la estimulación hipocampal son activadas una gran proporción de

neuronas (40%) en capas profundas de la corteza PL (Laroche et al., 1990). Además,

existen mecanismos de plasticidad neuronal de larga duración de la sinapsis H-CPF, por

ejemplo se ha mostrado en ratas anestesiadas que la estimulación de alta frecuencia del

H induce PLP en la respuesta sináptica de neuronas de la corteza PL (Laroche et al.,

1990). De acuerdo con estas evidencias, la información espacial procedente del HV es

enviada a la CPF donde es integrada al procesamiento cortical. Sin embargo, a través del

tálamo el HD también envía información espacial a la CPF (Laroche et al., 2000; Thierry,

Gioanni, Degenetais & Glowinski, 2000). Las conexiones H-CPF se muestran en la

figura 1.

@TIT CUADRO = Figura 1. Representación esquemática de la conexión entre el H y la

CPF.

OJO: INSERTAR FIGURA 1.

@FUENTE = CPF-m, CPF medial. CPF-lateral, CPF lateral. Glu, Glutamato. Línea

punteada, eferencia de CPF-m hacia HV. Figura 1. Representación esquemática de la conexión entre el H y la cpf. cpf-m, cpf medial. cpf-lateral, cpf lateral. Glu, Glutamato. Línea punteada, eferencia de cpf-m hacia hv.

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Debido a la relación anatómica y electrofisiológica entre el H y la CPf anteriormente descrita, se ha sugerido que ambas estructuras podrí-an asociarse funcionalmente durante el mantenimiento de información en memoria de trabajo. Partiendo de ello, existen una serie de estudios experimentales basados en la lesión farmacológica o la inactivación del Hd e Hv durante la realización de tareas de evaluación de la memoria de trabajo, que indican que el H puede estar participando en dicho pro-ceso. De acuerdo con ello se ha observado también que durante tareas de memoria de trabajo en el mono rhesus, ocurre un aumento en la tasa metabólica (método 2-deoxyglucose) de las regiones Ca1, Ca3 y gd del H (Friedman & Goldman-Rakic, 1988). Además, la infusión del anta-gonistas a receptores glutamatérgicos tipo nMda (ácido DL-2-amino-5-fosfonovalérico, aafv) en el Hd deteriora el desempeño de la memoria de trabajo espacial, sugiriendo que la función de estos receptores en el Hd son esenciales para el procesamiento de información hipocampal (McHugh, Niewoehner, Rawlins & Bannerman, 2008).

Se ha reportado que la lesión de ff produce en la rata el deterioro de la memoria de trabajo espacial (Walker & Olton, 1984). De igual ma-nera la sección del fórnix en monos genera un deterioro en una tarea de no-igualación a la muestra con retraso, en el laberinto T (Murray, Davi-dson, Gaffan, Olton & Suomi, 1989). Además tanto el daño bilateral a la CPf de monos (Goldman et al., 1970) o al H (Zola-Morgan & Squire, 1985), así como generación de “kindling” (hiperexcitabilidad) en el H (Lopes da Silva, Gorter & Wadman, 1986), producen el deterioro en el desempeño de tareas de memoria de trabajo espacial. Mientras que la lesión especifica del gd (McLamb, Mundy & Tilson, 1988), Ca3 (Han-delmann & Olton, 1981) y Ca1 (Davis, Kramer & Yager, 1986) del H, en ratas, produce deficiencias en la memoria de trabajo evaluada en el laberinto radial de ocho brazos. Mediante la utilización de antagonistas a receptores tipo nMda se ha observado que el bloqueo de estos re-ceptores en diferentes subregiones del H afecta la memoria de trabajo espacial diferencialmente, dependiendo de la demanda mnésica de los componentes de la prueba. De manera que, el bloqueo de receptores nMda en Ca3 produce deficiencias cuando las ratas son transferidas a un nuevo ambiente espacial para desempeñar la misma tarea de memo-ria de trabajo espacial, y se producen deficiencias iníciales cuando las ratas requieren recordar señales espaciales por un largo periodo. Se ha propuesto que la CPfm en conjunto con la región Ca3 del H juegan un papel importante en el recuerdo de la memoria espacial cuando las se-

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ñales espaciales o alocéntricas están degradadas o reducidas, por lo que ante esas situaciones actuarían sinérgicamente (Jo et al., 2007). Mien-tras que el bloqueo de receptores nMda en Ca1 y gd no afectan el des-empeño de la tarea en un ambiente espacial nuevo con un retraso corto (10 segundos), pero se produce un deterioro sostenido del desempeño en la prueba con retraso intermedio (cinco minutos). A partir de estos resultados fue propuesto que los receptores de la región Ca3 del H par-ticipan en la reorganización de la representación espacial cuando existe un nuevo ambiente para la realización de la prueba, y que los receptores nMda en Ca1 y/o en gd son esenciales cuando los animales tienen que adquirir una memoria espacial que necesita ser mantenida y recorda-da después de un periodo de retraso intermedio/largo (Lee & Kesner, 2002). Recientemente se ha propuesto que la función de la subregión CA3 puede ser el almacenamiento temporal de la representación de la memoria de trabajo espacial (Gilbert & Kesner, 2006). Sin embargo, otros trabajos han encontrado que la lesión neurotóxica del gd o Ca3, pero no de Ca1, altera la adquisición de una tarea de no-igualación a la muestra, con un retraso corto (de 10 segundos) (Lee & Kesner, 2003). También se ha demostrado que la pérdida completa de la expresión de la sub-unidad nr1 de los receptores nMda específicamente en la región del gd, produce deficiencias en la memoria de trabajo espacial pero no se altera la memoria de referencia espacial (Niewoehner et al., 2007).

Los datos anteriores indican que el H participa en los procesos de memoria de trabajo, y, pese a que los diferentes estudios experimenta-les han aportado información sobre aquellos aspectos en que está invo-lucrada la participación hipocampal, no aclaran con certeza cuál es el mecanismo y en qué elementos o componentes participa.

Diferentes estudios experimentales que evalúan tareas de no-igua-lación a la muestra con retraso mostraron que la lesión hipocampal pro-duce deficiencias leves o no tiene efecto en el desempeño cuando el periodo de retraso es corto, pero induce deficiencias severas cuando el periodo de retraso se extiende (Eichenbaum, 2000; Jarrard, 1993; Sco-ville & Milner, 1957). A partir de ello se planteó que el H participa en tareas de memoria de trabajo, particularmente con periodos de retraso largos. En este sentido Lee y Kesner (2003) evaluaron la memoria de trabajo en ratas, usando el laberinto radial de ocho brazos, y encontra-ron que la función hipocampal se vuelve crítica sólo cuando el retraso es relativamente largo. De manera similar, la inyección del antagonista aafv a receptores glutamatérgicos en la región Ca1 del H produce de-

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ficiencias en la recuperación (recuerdo) de la memoria de trabajo des-pués de un retraso de dos horas (considerado por los autores como un periodo de duración intermedia) en una prueba de igualación a la posi-ción en el laberinto acuático, pero no tiene efecto cuando el retraso es corto (15 segundos), tampoco altera la memoria contextual espacial (de referencia) después de un retraso de largo tiempo (24 horas), a pesar del escaso recuerdo inmediato (Steele & Morris, 1999; Young, Bohenek & Fanselow, 1994).

Sin embargo otros estudios han mostrado que el H es importante en tareas de memoria de trabajo aun en retrasos cortos, por ejemplo Hampson, Jarrad y Deadwyler (1999) realizaron la evaluación de la me-moria de trabajo en tareas de no igualación a la muestra con retraso (de 0 a 30 segundos) en ratas, y observaron un efecto consistente de deficiencias después de la lesión del Hd incluso en retrasos cortos (des-de 6 segundos). Kesner, Hunt, Williams y Long (1996), por su parte, observaron que la inactivación del H altera la memoria de trabajo espa-cial con retrasos de 1, 15 y 30 segundos en una tarea de igualación a la posición (tiP) en el laberinto T.

Hipocampo dorsal versus hipocampo ventral

Existen evidencias de que el efecto del daño al H sobre el desempeño de memoria de trabajo depende de la pérdida de la información que éste releva hacia la CPf. Esta evidencia se desprende principalmente de un grupo de experimentos de desconexión funcional, en los que se ha mos-trado que la desconexión funcional entre el H y la CPf de la rata dete-riora el desempeño en una tarea espacial de no-igualación a la muestra (alternancia espacial), independientemente del tiempo de retraso (0 a 60 segundos) (Wang & Cai, 2006). Pese a que la comunicación directa entre H y CPf ocurre principalmente a través del Hv, existen diversas evidencias experimentales que apoyan una participación relevante del Hd pero no del Hv en la organización de la memoria de trabajo.

Como se ha mencionado, las lesiones del Hd generan deficiencias en una variedad de formas de aprendizaje espacial (Eichenbaum, 1996), la magnitud de tales deficiencias guarda relación con el volumen de daño del Hd (Moser, Moser & Andersen, 1993). En contraste, lesio-nes de Hv tienen pequeño o nulo efecto sobre el aprendizaje espacial (Moser et al., 1993; Richmond et al., 1999). La idea de que la infor-mación espacial es procesada preferentemente por el Hd es apoyada

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por datos electrofisiológicos que indican que una gran proporción de células principales de esta región disparan de manera selectiva a un sitio particular del espacio (células de lugar), mientras que el Hv en el que raramente se encuentran células de lugar (Jung, Wiener & McN-aughton, 1994), parece jugar un papel importante en una variedad de conductas motivacionales y relacionadas con la ansiedad, incluyendo el miedo condicionado (Rogers, Hunsaker & Kesner, 2006; Yoon & Otto, 2007). En apoyo a esta disociación, diferentes autores han demostrado la participación relevante del Hd en la memoria de trabajo (Olton & Feustle, 1981; Olton & Papas, 1979). Por ejemplo, la lesión excitotóxica (mediante la aplicación de nMda) del Hd pero no del Hv produce defi-ciencias equiparables a la lesión completa del H tanto en la memoria de trabajo como en la de referencia, en el laberinto radial de ocho brazos (Pothuizen, Zhang, Jongen-Relo, Feldon & Yee, 2004). En otro estudio se observó que la disminución de células en el Hd, es suficiente para producir deficiencias de la memoria espacial en el laberinto radial de ocho brazos (procedimiento estándar), pero sólo observaron deficien-cias en una tarea espacial de no-igualación a la muestra con retraso, en el laberinto T, cuando la lesión incluía además del Hd al subículo dorsal (Potvin, Allen, Thibaudeau, Dore & Goulet, 2006).

Esto podría indicar una diferenciación regional de los componentes de la formación hipocampal según la demanda de información.

En otros experimentos se observó que la inactivación del Hd me-diante la administración local de mucimol (agonista de receptores ga-BaA), deteriora el desempeño de una tarea operante de no-igualación a la posición (por lo tanto espacial) con retraso, mientras que la inacti-vación del Hv no produce efectos, sin embargo el deterioro se limitó a los componentes de discriminación de la tarea, sin afectar la eficiencia en el componente de memoria de trabajo (Mao & Robinson, 1998). En estudios recientes McHugh, Niewoehner, Rawlins y Bannerman (2008) confirmaron la gran participación del Hd en la memoria de tra-bajo espacial, en oposición a la del Hv utilizando la misma estrategia de inactivación mediante micro-infusión de mucimol, en la rata. Los autores observaron el deterioro en el desempeño en una prueba de me-moria de trabajo espacial de no-igualación a la muestra en el laberinto T (alternancia espacial), tras la inactivación del Hd, pero no del Hv. Resultados similares fueron observados por Czerniawski, Yoon y Otto (2009) al inactivar temporalmente al Hd mediante la administración pre-entrenamiento de mucimol. Los autores observaron la disminución

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de respuestas correctas en una tarea operante de alternancia con retra-so al inactivar el Hd sólo cuando se utiliza un retraso largo; mientras que la inactivación del Hv que no produce alteraciones en la emisión de respuestas correctas, produjo una tendencia perseverante. Estos re-sultados sugieren que existe una diferenciación regional de la partici-pación hipocampal en tareas de alternancia retrasada (Maruki, Izaki, Hori, Nomura & Yamauchi, 2001). Y por otro lado sugieren que el Hd puede contribuir a la realización de tareas de memoria de trabajo espa-cial, mientras que el Hv puede tener participación en la regulación de respuestas perseverantes. En este sentido, McHugh, Campbell, Taylor, Rawlins y Bannerman (2008) observaron la participación del Hd y Hv en una tarea de toma de decisión costo-beneficio con retraso. En la ta-rea las ratas debían elegir entre dos brazos de un laberinto T, en uno de los cuales la recompensa está disponible de inmediato pero es pequeña, y el otro brazo en el que la recompensa está disponible después de un periodo de retraso, pero es más grande. La lesión tanto en Hv como en Hd reduce la elección de la recompensa grande, a favor de la disponible pero pequeña. Las deficiencias no se debieron a problemas de memoria ya que cuando se igualaron ambas alternativas con un retraso de 10 segundos, las ratas elegían casi en el total de ensayos la recompensa grande. Los autores observaron que ambos Hd e Hv participan en el proceso de elección ínter-temporal para la evaluación de información y la toma de decisiones.

Otras evidencias de la participación del Hv en procesos guiados prefrontalmente vienen de experimentos de Burton, Hok, Save y Pou-cet (2009) quienes con base en la evidencia de que neuronas de lugar del Hd presentan actividad relacionada con la meta en la que mostraron disparo anticipatorio a la recompensa (Hok et al., 2007), y ya que el Hv presenta extensa conectividad con la CPf, lesionaron el Hv e intermedio y evaluaron la actividad de neuronas de CPf. La lesión del Hv e interme-dio extinguió la actividad (espigas) anticipatoria de la CPf, en tanto que conductualmente los animales tendieron a dejar la zona de meta antes de recibir la recompensa. Los autores proponen la participación del Hv y CPf en el control de impulsos y expectativa de recompensa.

La inactivación de la CPfm (mediante la aplicación de muscimol) produce el deterioro selectivo de la memoria de trabajo que se expresa como una disminución en la elección precisa de brazo recompensado en una tarea de alternancia retrasada en el laberinto “ocho”, sin alterar la memoria de referencia que se refiere a la regla que debe identificar

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y aplicar el sujeto experimental, para la resolución de la tarea; ni la la-tencia en la respuesta para elegir el brazo. En contraste, la inactivación del Hd incrementa los errores en la memoria de referencia y la latencia en la respuesta para elegir el brazo (Yoon, Okada, Jung & Kim, 2008). Con base en esto, Yoon et al. (2008) sostienen que ambas estructuras no son suficientes para sustentar la memoria de trabajo espacial de ma-nera individual y que la interacción funcional entre ambas es necesaria. De manera que probablemente el H provee la información espacial-episódica crítica hacia la CPf, que es necesaria para la ejecución exitosa de la tarea. Sin embargo, en otro estudio, la lesión bilateral con ácido iboténico del Hd posterior (Hdp) que a diferencia del Hd anterior sí establece conexiones directas con la CPf (Gabbott et al., 2002), y del Hv fueron contrastadas con los efectos de la lesión bilateral de la CPf sobre una tarea operante de alternancia retrasada, usando periodos de retraso de 4, 8 y 16 segundos. Se comparó el desempeño pre-lesión de los animales con el desempeño post-lesión y se observó que la lesión del Hdp y de la CPf produjo una disminución significativa del número de respuestas correctas pero sólo con el retraso de 16 segundos. Ninguno de los grupos mostró deficiencias con el retraso de cuatro segundos, sin embargo los tres grupos incrementaron sus respuestas perseverantes. La lesión contralateral de la CPf y el Hdp produjo deficiencias semejan-tes a la lesión bilateral de cada estructura, mientras que la ipsilateral no tuvo efectos ni en el porcentaje de respuestas correctas ni en la emisión de respuestas perseverantes (Izaki, Takita & Akema, 2008). Lo ante-rior sugiere que la vía del Hdp a la CPf es esencial para la memoria de trabajo con retrasos de al menos 16 segundos, en los que la vía Hv-CPf no parece estar participando. Además, el Hdp está relacionado con la inhibición de respuestas perseverantes, a diferencia del Hd anterior, de manera que el H posterior en su conjunto, a través de su conexión pre-frontal participaría en la inhibición de respuestas perseverantes (Izaki et al., 2008), de acuerdo con ello existen otros estudios que demuestran que daño al H produce respuestas perseverantes (Mickley, Ferguson, Nemeth, Mulvihill & Alderks, 1989; Whishaw & Tomie, 1997; Yoon et al., 2008), mientras que no se ha visto tal efecto luego de la lesión de la CPfm (Delatour & Gisquet-Verrier, 2000; Granon, Vidal, Thinus-Blanc, Changeux & Poucet, 1994) (véase tabla 2) .

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Tabla 2 Evidencia experimental de la participación del hipocampo

en la organización de la memoria de trabajo

Estrategia Región Tarea Efecto Especie Referencia

Lesión FF TNIMR Deficiencias Mono Murray et al., 1989Kindling H MTE Deficiencia Mono Lopes Da Silva et

al., 1986Lesión a) GD

b) CA3c) CA1

TLR8B Deficiencia Rata a) McLamb et al., 1988b) Handelmman y Olton, 1981c) Davis et al., 1986

Lesión H TNIPR Deficiencias con retrasos de 1, 15 y 30 s

Rata Kesner et al., 1996

AntagonistaA-PV5

CA1 TIPR Deficiencia con 2 h de retrasoSin efecto con retraso de 15 s

Rata Steele y Morris, 1999

Lesión HD TNIMR Deficiencias con retraso desde 6 s hasta 30 s

Rata Hampson et al., 1999

Lesión H TLR8B deficiencia Rata Lee y Kesner, 2003

Lesión excitotóxica (NMDA)

a) HDb) HV

TLR8B a) Deficiente memoria de referencia y de trabajo.b) Sin efecto

Rata Pothuizen et al., 2004

Lesión excitotóxica (NMDA)

a) HDb) HV

TNIPRTLR8B

a) Deficiencias en ambas pruebasb) Sin efecto

Rata Potvin et al., 2006

Lesión ácido iboténico

a) HDpb) HV

TOAR a) Deficiencias en retrasos mayores de 6 sb) Sin efecto

Izasaki et al., 2008

Mucimol a) HDb) HV

TNIPR a) Deficienciasb) Sin efecto

Rata Mao y Robinson, 1998

Mucimol a) HDb) HV

TNIPR a) Deficienciasb) Sin efecto

Rata McHugh et al, 2008

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Estrategia Región Tarea Efecto Especie Referencia

Mucimol (pre-entrenamiento)*

a) HDb) HV

TOAR a) Deficienciasb) Tendencia perseverante

Rata Czerniawski et al, 2009

Mucimol a) HDb) HV

TTDCBR a y b) Deficiente toma de decisiones

McHugh et al, 2008a

Lesión a) HVb) HI

TFE a y b) Control impulso y expectativa de recompensa alterados

Rata Burton et al, 2009

Desconexiónfuncional

H-CPF TNIPR Deficiencias con y sin retraso 0-60 s

Rata Wang y Cai, 2006

Abreviaturas: H, hipocampo; HD, hipocampo dorsal; HV, hipocampo ventral; HDp, hipocampo dorsal posterior; HI, hipocampo intermedio; CPF, corteza prefrontal; GD, Giro dentado; CA1 y CA3, regiones del cuerno de Ammón; TNIMR, tarea de no-igualación a la muestra con retraso; MTE, memoria de trabajo espacial; TLR8B, tarea en el laberinto radial de 8 brazos; TIPR, tarea de igualación a la posición con retraso; TNIPR, tarea de no-igualación a la posición con retraso; TOAR, tarea operante de alternancia con retraso; TTDCBR, tarea de toma de decisión costo-beneficio con retraso; TFP, tarea de forrajeo espacial. * Todas las lesiones fueron hechas post-entrenamiento excepto en donde se indica.

En un estudio en humanos se mostró que el mantenimiento de la memoria de trabajo con ítems individuales facilita la codificación de la memoria de largo plazo asociada con el H, a partir de ello los auto-res han propuesto que existe un tipo de memoria dependiente del H, es decir ocurre activación hipocampal, cuando se requiere mantener múltiples ítems durante la memoria de trabajo, pero que no ocurre tal activación cuando se mantienen ítems individuales (Axmacher, Elger & Fell, 2009). La misma propuesta fue hecha previamente con base en trabajos experimentales en los cuales se realizó estimulación al H para producir actividad convulsiva en la rata durante etapas de una prueba de memoria de referencia y una de memoria de trabajo. La estimula-ción eléctrica se administró 1 minuto o 4 horas después de un ensayo de memoria de referencia, o bien, en la tarea de memoria de trabajo se estimuló el H de los animales inmediatamente; después de concluido el ensayo de muestra y antes del ensayo de prueba que se realizó dos horas después. No hubo efectos de la estimulación en ninguna de las pruebas

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de memoria de referencia. Con respecto a la memoria de trabajo, se observó que las ratas cometieron más errores “retroactivos”, es decir, entraron a brazos visitados en el ensayo de muestra (seis brazos abaste-cidos en el laberinto radial de 12 brazos) pero no mostraron efectos en errores “proactivos”, es decir, en el mismo ensayo de prueba no repe-tían brazos abastecidos (los seis que no fueron reforzados en el ensayo de muestra) que habían visitado ya en la sesión de prueba. Los autores habían sugerido, a partir de estos datos, que existe una distinción entre el sistema de memoria de trabajo dependiente del ensayo que requiere función hipocampal y el sistema de memoria independiente del ensayo que no depende de función hipocampal (Knowlton, Shapiro & Olton, 1989).

Por otro lado, existe la propuesta de que el H participa solamente en tareas de memoria de trabajo que implican el manejo de informa-ción espacial, pero no así cuando se trata de otro tipo de información. Este punto de vista se basa en trabajos como los de Kesner et al. (1996) quienes evaluaron el desempeño de ratas en una prueba de información espacial egocéntrica de igualación a la muestra con retraso y observaron un profundo deterioro después de lesionar la CPf, aun con el mínimo retraso. Cuando la prueba conductual evaluó aprendizaje de posición utilizando el mismo paradigma (igualación a la muestra con retraso) la lesión del H produjo severas deficiencias mientras la lesión de la CPf dio como resultado un deterioro leve. Finalmente la lesión de la CPf no afectó el desempeño en una prueba de memoria visual de objetos con retraso, que en cambio sí fue afectado por la lesión de las cortezas Pl e il. A partir de estos resultados, los autores han propuesto que el H primariamente está involucrado en la memoria de trabajo para infor-mación espacial alocéntrica pero no para información espacial de res-puesta o egocéntrica (basada en la información propioceptiva), y que la CPfm está involucrada en memoria de trabajo para respuestas, pero no para información espacial alocéntrica, es decir participa en la obtención de información de los atributos de la respuesta espacial (Kesner, Bo-lland & Dakis, 1993; Kesner et al., 1996). De modo que la CPfm (Cg1 y corteza precentral medial), representa información sobre los atributos espaciales de la respuesta; mientras que las cortezas Pl e il la informa-ción de los atributos visuales de los objetos; la corteza agranular insular representa la información de los atributos afectivos (magnitud del re-forzamiento) de la respuesta (DeCoteau, Kesner & Williams, 1994) y posiblemente la corteza orbital ventrolateral represente la información

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espacial alocéntrica (Corwin, Fussinger, Meyer, King & Reep, 1994; Kesner et al., 1993).

Otra hipótesis sobre el papel de la proyección hipocampal hacia la CPf, es que permite aprender el contexto espacial en el cual ciertas con-ductas son apropiadas. La entrada de información del H hacia la corteza se hace evidente en la expresión de PlP. La CPf recibe el programa mo-tor “detonador de las sinapsis” o descarga de neuronas post-sinápticas y la información espacial para la localización, que en conjunto pueden estar asociadas con la generación de una conducta particular a través de la modificación de la fuerza sináptica hacia la corteza. Este modelo pro-pone que la CPf puede realizar la asociación entre la localización espa-cial y la generación de la conducta apropiada. Después del aprendizaje, la información de contexto espacial puede ser suficiente para llevar a cabo el programa motor apropiado, de tal forma que la conducta sea más automática (Jung, Qin, McNaughton & Barnes, 1998).

Badeley (2000, 2003) ha propuesto que el H puede servir como un buffer episódico (integrando el presente y la información precedente para anticipar correctamente la experiencia futura) adicionando un nuevo componente para la memoria de trabajo.

Finalmente, podemos decir que el Hd participa o contribuye en el procesamiento de los componentes espaciales alocéntricos de la memo-ria de trabajo y en pruebas de memoria de trabajo espacial con retrasos largos. Por su lado, el Hv además de participar en conductas motivadas y de ansiedad, es importante en la regulación de respuestas perseve-rantes hacia un lugar y en pruebas de retraso cortos. Particularmente el Hdp es importante para la inhibición de las respuestas perseverantes. La región de Ca1 y/o gd participan en adquirir memoria espacial que necesita ser mantenida y recordada después de retraso largo/ interme-dio y la región de Ca3 en conjunto con la CPf participa en el recuerdo de la memoria espacial.

Así, la mayoría de los estudios y modelos confluyen en que el H es importante para la memoria de trabajo espacial, proporcionando los elementos del contexto espacial complejo (múltiples señales) y durante periodos de retraso relativamente largos. Además es claro que existe una diferenciación funcional en los campos tanto del Hd como del Hv, de manera que en diferentes circunstancias, según la demanda de infor-mación, pueden actuar de manera paralela o sinérgica con la CPf para ciertos componentes de la memoria de trabajo espacial. Sin embargo,

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aún falta mucho por estudiar sobre la relación funcional entre el H y la CPf, durante tareas de memoria de trabajo.

Cerebelo y memoria de trabajo

Desde un punto de vista clásico se ha considerado al cerebelo como un centro de coordinación, ajuste y corrección de la respuesta motora generada en la corteza motora. En este sentido recibe información que centraliza y procesa a través de las aferencias vestíbulo-cerebelares, espino-cerebelares y cerebro-cerebelares, así como de la corteza del cíngulo, hipotálamo posterior y nB del cerebro anterior, que en con-junto constituyen el sustrato anátomo-fisiológico para funciones como el equilibrio y el control de movimientos, el control de la ejecución de movimientos de las extremidades, así como el mantenimiento de la pos-tura y tono muscular. Sin embargo, la tendencia en la última década es relacionar al cerebelo con procesos cognitivos y de aprendizaje no exclusivamente motor, con base en la evidencia clínica y experimen-tal aportada por las técnicas de neuroimagen y estudios experimentales en modelos, entre otras (Hernández-Muela, Mulas & Mattos, 2005). Esta relación es apoyada por evidencias anátomo-fisiológicas como la extraordinaria densidad de población neuronal del cerebelo, que repre-senta más de la mitad de la población neuronal total del cerebro; por otra parte la riqueza, extensión y naturaleza de las conexiones eferentes del cerebelo y por último la evolución del tamaño del núcleo dentado cerebeloso de forma paralela al de la corteza cerebral en los homínidos, entre la adquisición de patrones de funcionamiento complejos en rela-ción con la actividad cognitiva. Así pues, considerarlo un mero contro-lador de la producción motora de la corteza es, sin duda, minimizar su potencial (Hernández-Muela et al., 2005).

El cerebelo es un centro nervioso impar de mucha importancia en el sistema nervioso central, ocupa la mayor parte de la fosa craneal pos-terior, está situado sobre la protuberancia apoyado en tres pedúnculos cerebelosos (superior, medio e inferior) por los que se conecta con el resto del cerebro. Macroscópicamente, está compuesto de una capa ex-terna de sustancia gris, que posee una estructura sencilla de tres capas constituida por cuerpos celulares de cinco tipos de neuronas, estrella-das, de canasta, células de Purkinje (CP) y células de Golgi, de naturale-

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za inhibidora, y las células granulares de naturaleza excitadora (Kandel, Schwartz & Jessell, 2000).

Dentro del circuito cerebelar la actividad de las CP, las únicas neu-ronas eferentes de la corteza cerebelar, está determinada por dos tipos de entradas aferentes excitadoras: las fibras musgosas que provienen de los núcleos pontinos, principalmente de los núcleos reticular pontis tegmenti (nrtP) y el núcleo basilar pontino (BPn) ipsi y contralaterales y de la médula espinal (Cicirata, Serapide et al., 2005; Cicirata, Zappala et al., 2005). La frecuencia de disparo de las células pontinas es alta, constituyen la principal entrada aferente a la corteza cerebelar, estas fibras establecen sinapsis con las células granulares del mismo nom-bre, cuyos axones proyectan hacia la capa molecular, donde se bifurcan en las denominadas fibras paralelas, estas fibras se cruzan y establecen contacto excitador con las dendritas de una fila de CP. Por su parte, las fibras trepadoras establecen una fuerte entrada excitadora sobre las dendritas proximales de las CP (Ito, 1984), con una relación uno a uno, es decir una fibra trepadora inerva a una CP, sin embargo durante el desarrollo las CP son inervadas por múltiples fibras trepadoras (Crepel, Dhanjal & Sears, 1982). Estas fibras provienen del núcleo inferior de la oliva contralateral y de núcleos vestibulares del bulbo raquídeo, su fre-cuencia de disparo es baja (1Hz). Ambos tipos de fibras, las musgosas y las trepadoras, envían ramas colaterales de sus axones a los núcleos cerebelosos profundos (interpuesto, dentado y fastigial) y estas vías co-laterales forman el circuito cerebeloso excitador más importante, cuya actividad se encuentra modulada continuamente por un circuito inhibi-torio indirecto a través de la corteza cerebelar (Kandel et al., 2000).

Los núcleos profundos cerebelares de los cuales parten la mayoría de las eferentes del cerebelo, proyectan directa o indirectamente vía tá-lamo a sus células diana, ubicadas principalmente en regiones motoras de la corteza cerebral y del tronco del encéfalo, aunque también envían proyecciones a CPf vía tálamo dorso medial y ventro-lateral (Middleton & Strick, 2001). Dentro de los núcleos profundos existen células ga-Baérgicas que envían eferentes, preferentemente hacia oliva inferior, y células glutamatérgicas las cuales envían proyecciones a la médula, de aquí la información es relevada hacia el tálamo.

El núcleo dentado, situado en la parte lateral de los hemisferios ce-rebelares, envía aferentes a través de la parte ventrolateral del pedún-culo cerebelar superior, las cuales proyectan al tálamo, dicho núcleo recibe información de la corteza cerebelar de los hemisferios laterales

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y conecta fundamentalmente con regiones motoras, premotoras y pre-frontales de la corteza cerebral, de ésta se envía información de regreso hacia el núcleo dentado a través de un relevo en el núcleo pontino; por lo que en conjunto esta área cerebelar y el núcleo dentado forman un sistema funcional denominado cerebro-cerebelo. Más que en la ejecu-ción, este sistema se encuentra relacionado con la planificación e inicia-ción de los movimientos, así como en el ensayo mental de las acciones motoras complejas y en la valoración consciente de los errores del mo-vimiento, se ha sugerido que la comunicación entre estas estructuras es el fundamento de la participación del cerebelo en procesos cognitivos (Huber-Okrainec, Dennis, Brettschneider & Spiegler, 2002).

Con respecto a lo anterior se ha propuesto que el cerebelo trabaja mediante el mismo circuito sináptico tanto en procesos cognitivos como motores (Schmahmann, 2004; Thach, 1997). Ito (1984) demostró que el circuito cerebelar se modifica con la experiencia, al registrar las CP tras la excitación de las fibras paralelas y trepadoras. En experimentos con monos, observó que durante la carga de un peso conocido predomi-naban las espigas simples provenientes de la estimulación de las fibras paralelas sobre las CP, en cambio cuando el peso se modificaba inespe-radamente las espigas que predominaron fueron las espigas complejas provenientes de la estimulación de las fibras trepadoras sobre las CP. En este sentido se ha propuesto que el cerebelo se encuentra involucrado en el aprendizaje de las habilidades que requieren una retroalimenta-ción continua de información interna y externa acerca de los errores efectuados durante un procedimiento asociativo (Morgado, 2005).

Mientras se está aprendiendo un movimiento nuevo se producen frecuentes espigas complejas en las CP, y disminuyen las espigas simples; como las CP establecen conexiones inhibidoras (gaBaérgicas) sobre los núcleos profundos, con el aumento de frecuencia de fibras complejas las CP inhiben a los núcleos profundos. Mientras que la disminución de las espigas simples produce una mayor actividad de los núcleos profundos y de las vías motoras, esto es una facilitación de la neurotransmisión en los circuitos ya establecidos durante el aprendizaje y que ahora se some-ten a menor grado de control cerebeloso. Una vez que el movimiento se ha aprendido sucede lo contrario, disminuye la frecuencia de espigas complejas y aumenta la frecuencia de espigas simples. Al mecanismo plástico que se genera en el cerebelo durante el aprendizaje motor, y presumiblemente durante procesos cognitivos también, se le denomina dlP. Esta depresión sináptica produce un cambio en la fuerza de las

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conexiones sinápticas, inducido por la experiencia, es decir: al detectar un error las fibras trepadoras disparan con mayor fuerza, disminuyendo la eficacia sináptica en la sinapsis entre las fibras paralelas y las CP, re-duciendo la frecuencia de las espigas simples (dlP) como se mencionó anteriormente (Kandel et al., 2000).

Cerebelo y procesos cognitivos

Se ha propuesto que el cerebelo participa en distintos procesos cogniti-vos a través del circuito cerebro-cerebelo antes descrito, como son pro-gramación y reconstrucción visuoespacial (Strick, 1983), generación de verbos (Petersen, Fox, Posner, Mintun & Raichle, 1988), procesamiento del lenguaje y memoria operativa verbal (Fiez et al., 1996), atención (Allen, Buxton, Wong & Courchesne, 1997), reconocimiento y discrimi-nación táctil (Jueptner et al., 1995), memoria no verbal (Kim, Ugurbil & Strick, 1994), aprendizaje de tareas asociativas (Drepper, Timmann, Kolb & Diener, 1999), creación de modelos internos de respuesta (Ima-mizu et al., 2000) y memoria de trabajo (Desmond, Gabrieli, Wagner, Ginier & Glover, 1997).

Se ha propuesto que el cerebelo media la adquisición y retención de conductas aprendidas tanto en el dominio motor como en el cogni-tivo, además el cerebelo realiza una transformación de la información no coincidente entre la salida percibida e intentada, así los errores se monitorean y corrigen de manera semejante en los dos tipos de proce-sos, es decir tanto en motores como en cognitivos (Ito, 1993; Schmah-mann, 2004). De esta manera, el cerebelo puede influir en la memoria de trabajo a través de su participación en la organización de procesos que afectan a su vez el dicho procesamiento, como por ejemplo la aten-ción. En un estudio en pacientes con lesiones cerebelosas, se les expuso a estímulos auditivos y visuales de manera alternada después de una orden. Los individuos con lesiones cerebelosas se demoraban cinco ve-ces más en fijar la atención después de la orden que individuos sanos (Allen et al., 1997). Con respecto a esto existe un estudio que postula que cuando una persona cambia su foco de atención, lo hace con la suficiente anticipación y preparación, suponiendo que la nueva fuente de información pueda ser relevante. Por medio de rMf se ha observado que las pruebas de atención visual también activan el cerebelo en forma independiente de la planeación y ejecución de una actividad motora. La atención visual activa una zona localizada de la corteza cerebelar,

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mientras que la ejecución motora activa áreas distintas. Por lo que se sugiere que el cerebelo humano juega un papel importante en el apren-dizaje y en la coordinación, por una operación anticipatoria, lo cual fa-cilita el aprendizaje de nueva información ya que mejora la exactitud y coordinación de operaciones cognitivas previamente aprendidas (Allen et al., 1997). En este sentido, Courchesne y Allen (1997) explican que el cerebelo contiene un circuito capaz de predecir condiciones internas para una operación motora o mental en particular, y usar estas con-diciones para anticipar la siguiente operación. En su estudio comen-ta que esta función preparatoria cerebelar no es una actividad motora ni sensorial sino que es un sistema neural que prepara y anticipa. En otras palabras, esta estructura prepara condiciones internas mediante la reposición de receptores sensoriales, y mediante un aumento en las señales neurales, para la adquisición y análisis inminente de informa-ción, esta acción entonces facilita y mejora el procesamiento sensorial y mental de la ejecución a realizar. De modo que el cerebelo contribuye en el aprendizaje “predictivo” de relaciones ordenadas temporalmente, a través de información sensorial e información endógena proveniente de la corteza parietal posterior, H, hipotálamo y CPf. Es decir, tener el conocimiento completo de los eventos por venir no depende sólo de la manipulación de información externa e interna, lo que es importante es la probabilidad de que suceda un evento. La atención entonces es un acto de preparación e involucra la modulación selectiva de respuestas neurales en muchos sistemas, es un pre-procesamiento de una “prepa-ración aventajada”, es decir un mecanismo que facilite y mejore el pro-cesamiento sensorial mental y motor en respuesta a eventos sensoriales subsecuentes (Courchesne & Allen, 1997).

Otro proceso cognitivo en donde se requiere utilizar la memoria de trabajo es el aprendizaje de procedimiento. Se ha observado que el cerebelo participa en el aprendizaje de procedimiento, el cual se define como la adquisición de habilidades en la ejecución de procedimientos motores (Petrosini, Leggio & Molinari, 1998), por tanto el cerebelo está implicado en el aprendizaje de distintos tipos de habilidades o estrate-gias; ante las demandas de una tarea se desencadena una serie de reper-torios motores o estrategias cognitivas. Este tipo de aprendizaje se logra de manera gradual y el grado de adquisición depende de la cantidad de tiempo empleado en practicarlo.

La adquisición de una habilidad lleva consigo que ésta se realice óptimamente, al principio demandando demasiados recursos atencio-

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nales, hasta que dicha habilidad se lleve a cabo de manera automática. De modo que la unidad que organiza la información almacenada en la memoria de procedimiento es la regla de producción que se establece en términos de condición-acción, siendo la condición una estimulación externa o una representación de ésta en la memoria de corto plazo lo cual desencadenaría la acción (Clark & Squire, 1998; Tulving & Schac-ter, 1990).

Con respecto a esto existe una teoría que postula que el cerebelo enlaza o liga el contexto sensorial y propioceptivo (información egocén-trica) a las secuencias motoras, ejerciendo un control sobre las mismas con base en el manejo de información sensorial de alta calidad, del mis-mo modo sugieren que tiene un papel en la preparación y anticipación de respuestas motoras experimentadas con anterioridad (atención) en función de la información recibida del medio, así es capaz de identificar secuencias (Hernández-Muela et al., 2005).

Otra de las funciones cognitivas en las que se sustenta la memo-ria de trabajo y que se ha visto alterada por la disfunción cerebelar es el “timing” o percepción temporal que se define como la habilidad de producir intervalos consistentes entre movimientos basados en una re-presentación interna del tiempo. Se ha propuesto que la percepción temporal es una función cerebelar; la cual se logra a través de la expe-riencia, prediciendo el tiempo ya sea en un contexto sensorial o motor. Se sugiere que el cerebelo opera como un sistema interno de predicción de tiempo, haciendo que el sujeto se forme una representación interna del tiempo durante una tarea. La hipótesis de la percepción temporal coincide con propuestas en las que mencionan que el cerebelo es una estructura que predice eventos sensoriales (Picard, Amado, Mouchet-Mages, Olie & Krebs, 2008).

Cerebelo y modulación de la memoria de trabajo

Por otro lado, el cerebelo participa también de manera directa en la modulación de la memoria de trabajo. Existe evidencia que muestra que durante la memoria de trabajo existe un incremento en el flujo san-guíneo en cerebelo lateral, en el H, en el tálamo, en Cg1, en la corteza frontal inferior, y en la corteza parietal inferior y superior (Courtney, Ungerleider, Keil & Haxby, 1996). Con respecto a dicho incremento, se ha propuesto que el cerebelo lateral parece actuar en concierto con la corteza frontal para integrar actividades cognitivas como memoria de

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corto plazo y estrategias de planeación motora (Castro-Sierra, Chico-Ponce De León, Gordillo-Domínguez & Raya-Gutiérrez, 2003). Existe un estudio acerca de la memoria de trabajo en adultos con síndrome de hiperactividad y déficit de atención (sHda), se sugiere que la activación aberrante de la CPf y el cerebelo (circuito fronto-cerebelar), se rela-ciona con los problemas vistos en los pacientes. En la fase experimental durante el periodo de retraso de las pruebas de memoria de trabajo los pacientes mostraron significativamente menor activación de la CPfvl, así como en regiones occipitales y cerebelares, con respecto a los suje-tos control. Así mismo, se observó que los adultos con sHda mostraron significativamente menor conectividad con la CPfvl (bilateralmente), en la corteza del cíngulo anterior, en el lóbulo parietal superior así como en el cerebelo, con respecto a los sujetos control. Este descubrimiento sugiere que tanto la deficiencia de activación en estas estructuras, así como la anormalidad en la conectividad funcional entre la CPfvl y el cerebelo se encuentran asociados en el procesamiento de la memoria de trabajo (Wolf et al., 2008).

En otros estudios se ha reportado que durante la atención visual se selecciona y manipula información relevante del ambiente, a través de un proceso similar al que se emplea durante el mantenimiento activo de información (memoria de trabajo). Durante la atención visuoespa-cial se incorporan nuevos elementos que nos permiten ubicarnos en el espacio, es decir se usa la información de la memoria de trabajo, para empalmarla con la información que estamos adquiriendo. El mantener una localización en la memoria de trabajo no sólo involucra atención selectiva, sino también reclutar al sistema oculomotor. Por lo que se su-giere que el recordar una localización puede involucrar el reclutamien-to de áreas cerebrales superiores, y al mismo tiempo una inhibición de programas motores específicos de áreas cerebrales subcorticales. Los autores discuten la posibilidad de que las funciones de la memoria de trabajo no residan en un área especial del cerebro, sino que emerjan del reclutamiento selectivo de distintas áreas, incluyendo al cerebelo tanto para la atención selectiva como para el control motor (Theeuwes, Belopolsky & Olivers, 2009).

Estos descubrimientos apoyan el concepto de la función cerebelar como una estructura involucrada con los sistemas de atención, los cua-les, anticipan la llegada de información inminente, participan en el aná-lisis de la misma y en la organización de la acción (Allen et al., 1997).

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Conclusión

De acuerdo con el cúmulo de evidencias presentadas, la corteza pre-frontal participa principalmente en el control ejecutivo de procesos que ejercen la regulación de la cognición y la conducta. Además, las diferencias estructurales de las diversas áreas de la corteza prefrontal, definidas por su citoarquitectura y sus conexiones con estructuras corti-cales y subcorticales, sugieren que éstas están involucradas en diferen-tes aspectos de control del procesamiento cognitivo. No obstante tal parcelación, se ha propuesto que la memoria de trabajo está fundamen-tada en la integridad funcional de la corteza prefrontal para expresar funciones como el razonamiento, la comprensión, el aprendizaje y el lenguaje. Se ha planteado que un proceso común a dichas funciones es la memoria de trabajo, la cual nos permite manipular información de manera constante para adecuarla a las exigencias ambientales. Tal proceso de actualización se logra a través del flujo de información que alcanza la corteza prefrontal procedente ya sea del hipocampo, los gan-glios basales, el cerebelo, entre otras estructuras neurales (figura 2).

alcanza la corteza prefrontal procedente ya sea del hipocampo, los ganglios basales, el

cerebelo, entre otras estructuras neurales (figura 2).

@TIT CUADRO = Figura 2. Representación esquemática de las conexiones del cerebelo,

el hipocampo y los ganglios basales, con la corteza prefrontal

OJO: INSERTAR FIGURA 2.

@FUENTE = CPF-m, corteza prefrontal medial; CPF-lateral, corteza prefrontal lateral; GPi,

globo pálido interno; GPe, globo pálido externo; SNr, sustancia nigra pars reticulata; SNc,

sustancia nigra pars compacta; E dorsal, estriado dorsal; E ventral, estriado ventral; NA,

núcleo accumbens; NC, núcleo caudado; NP, núcleo putámen; NST, núcleo subtalámico; N

dentado, núcleo dentado; Glu, glutamato; GABA, ácido gama-amino-butírico.

Así, se ha sugerido que el hipocampo además de participar en la formación de memoria,

también está asociado funcionalmente con la corteza prefrontal para procesar información

en memoria de trabajo durante la expresión de conductas complejas. Con respecto a los

ganglios basales, se ha establecido que su participación en la organización de habilidades

cognoscitivas, involucra el establecimiento de un código motor prospectivo, el cual permite

prever las posibles contingencias que puedan interferir con el plan motor, la dirección de

estas respuestas motoras estaría dirigida por reglas ejecutadas por la corteza prefrontal. A

su vez, la dirección cortical sobre el código motor requiere de la información sensorial que

Figura 2. Representación esquemática de las conexiones del cerebelo, el hipocam-po y los ganglios basales, con la corteza prefrontal. cpf-m, corteza prefrontal me-dial; cpf-lateral, corteza prefrontal lateral; gpi, globo pálido interno; gpe, globo pálido externo; snr, sustancia nigra pars reticulata; snc, sustancia nigra pars compacta; E dorsal, estriado dorsal; E ventral, estriado ventral; na, núcleo accumbens; nc, núcleo caudado; np, núcleo putámen; nst, núcleo subtalámico; N dentado, núcleo dentado; Glu, glutamato; gaba, ácido gama-amino-butírico.

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Así, se ha sugerido que el hipocampo además de participar en la formación de memoria, también está asociado funcionalmente con la corteza prefrontal para procesar información en memoria de trabajo durante la expresión de conductas complejas. Con respecto a los gan-glios basales, se ha establecido que su participación en la organización de habilidades cognoscitivas, involucra el establecimiento de un código motor prospectivo, el cual permite prever las posibles contingencias que puedan interferir con el plan motor, la dirección de estas respuestas motoras estaría dirigida por reglas ejecutadas por la corteza prefrontal. A su vez, la dirección cortical sobre el código motor requiere de la infor-mación sensorial que se integra en los ganglios basales. De esta manera, la organización de respuestas motoras requiere de la integración de la información en memoria de trabajo a través de los ganglios basales y la corteza prefrontal. Finalmente se ha propuesto que el cerebelo, además de participar en el control motor, participa en distintos procesos cog-nitivos a través del circuito cerebro-cerebelo. Así muy probablemente el cerebelo interviene en procesos de atención selectiva. Por lo tanto, la interacción entre el cerebelo y la corteza prefrontal puede contribuir con el ordenamiento temporal de acciones encaminadas a anticipar un acto motor.

Como podemos notar, la memoria de trabajo es un proceso que se sustenta en diferentes estructuras neurales, con la corteza prefrontal orquestando el control de dichas estructuras.

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2. Evaluación neuropsicológica de la memoria en niños, adolescentes y adultos

María Esther Gómez-Pérez1

Existe una gran diversidad de deterioros de memoria, de ahí que no se tenga una técnica única de evaluación que muestre el problema en todos los pacientes. La selección de pruebas de memoria dependerá, por tanto, del conocimiento acerca de las quejas que se presentan, de la naturaleza de la lesión cerebral o del síndrome neuropsicológico, así como de las diferentes etiologías de las alteraciones de memoria. En cada evaluación, la elección del examinador de las pruebas de memoria debe depender del juicio clínico acerca de cuáles de ellas son las más adecuadas para cada paciente en particular. El objetivo de este capítulo es presentar algunos de los procedimientos más comunes para hacer una evaluación neuropsi-cológica de la memoria. Si bien la gran mayoría de estos procedimientos han sido desarrollados para la evaluación de personas adultas, se brin-darán ejemplos constantes del tipo de adaptaciones que pueden hacerse a los procedimientos de evaluación, de manera que resulten adecuados para el trabajo con personas de distintos rangos de edad o con personas que presentan alguna alteración del funcionamiento cognitivo.

Realizar una evaluación neuropsicológica es mucho más que aplicar una prueba, ya bien desarrollada y estandarizada, para obtener una pun-tuación total. Antes de describir alguna prueba para la evaluación de la memoria, es necesario comprender qué es la neuropsicología y cuáles son sus objetivos, en qué aspectos difiere del enfoque psicométrico y cuál es el procedimiento general para hacer una evaluación neuropsico-

1. Escuela de Psicología, Universidad del Pedregal. Correo electrónico: [email protected]

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lógica. Una vez revisada esta información, se mostrarán procedimientos para hacer una evaluación de la memoria de tipo verbal, de la memoria de tipo visual no verbal, y de la memoria prospectiva. En estas secciones los procedimientos o pruebas descritas estarán ordenados de acuerdo con su contenido y complejidad. A continuación se presentarán bate-rías que han integrado diferentes subpruebas para la evaluación de la memoria. Finalmente, la sección de conclusiones pretenderá mostrar algunas consideraciones que es necesario tomar en cuenta al hacer una evaluación de la memoria.

Definición y objetivos de la neuropsicología

La neuropsicología estudia las relaciones existentes entre la función cerebral y la conducta humana. Esta disciplina se basa en el análisis sistemático de las alteraciones conductuales asociadas a trastornos de la actividad cerebral, provocados por enfermedad, daño o modificaciones experimentales (Hécaen & Albert, 1978; Kolb & Wishaw, 2003).

Las raíces de la evaluación neuropsicológica provienen de la neu-rología y la psiquiatría. El clínico Kurt Goldstein, por ejemplo, fue un experto en neurología, psicología y psiquiatría.

A pesar de que la neuropsicología toma información de muchas disciplinas —por ejemplo la anatomía, biología, biofísica, etología, far-macología, fisiología, psicología fisiológica y filosofía—, su foco central es el desarrollo de una ciencia de la conducta humana basado en la fun-ción del cerebro humano. Como tal, se distingue de la neurología, que es el diagnóstico de lesiones del sistema nervioso realizado por médicos especialistas en enfermedades del sistema nervioso; de la neurociencia, que engloba todo el universo de conocimientos sobre el sistema nervio-so; y de la psicología, que es el estudio de la conducta de una manera más general (Kolb & Wishaw, 2003).

Entre los objetivos de la evaluación neuropsicológica se cuentan: 1. Verificar la existencia de trastornos cognoscitivos relacionados con el daño cerebral; 2. Identificar una organización cerebral inusual que puede existir en personas zurdas o en personas que sufrieron un daño cerebral durante la niñez (lo cual es particularmente valioso para los cirujanos); 3. Determinar la magnitud relativa del daño estimando las capacidades e incapacidades del paciente; 4. Ayudar al paciente y a su familia a comprender las posibles deficiencias residuales del paciente;

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Evaluación neuropsicológica de la memoria en niños, adolescentes y adultos

5. Establecer la habilidad del paciente para regresar a un estilo de vida previo; 6. Especificar un programa óptimo de rehabilitación; 7. Facilitar el cuidado del paciente y sugerir las modificaciones que será necesario introducir en su ambiente para poder manejarlo; y 8. Documentar la efectividad de cualquier tratamiento médico, teniendo en mente que es de esperarse cierta recuperación de las funciones después de una lesión cerebral (Crockett, Campbell, & Klonoff, 1981; Kolb & Wishaw, 2003; Ardila & Ostrosky, 2007). Por lo tanto, la evaluación neuropsicológica es indispensable para determinar si existen deficiencias cognoscitivo-conductuales y para enseñar al paciente a adaptarse a éstas, especifi-cando cuáles son los cambios y ajustes sociales, educativos y ambienta-les que el mismo deberá efectuar.

Diferencias entre el enfoque neuropsicológico y el psicométrico

Al hacer una evaluación neuropsicológica es indispensable tener en cuenta que, aunque la neuropsicología y la psicometría pueden com-partir el uso de algunas pruebas, existen diferencias importantes entre estos dos enfoques (Ardila & Ostrosky, 2007).

Una de estas diferencias radica en las presuposiciones de las cuales parten estos dos enfoques. En la exploración psicométrica, indepen-dientemente del problema, se administra una batería estandarizada, la cual puede ser complementada con subpruebas desarrolladas con un propósito específico, por ejemplo, establecer un diagnóstico diferencial que involucre daño cerebral. Mediante estos instrumentos se busca un perfil o un patrón de ejecución que permita distinguir entre un síndro-me orgánico y normalidad.

El concepto de organicidad es una construcción unitaria que inclu-ye la presuposición de que cualquier tipo de lesión cerebral altera la conducta de forma similar, y que las diferencias conductuales que se ob-servan en los pacientes con daño se deben a la severidad de la afección y a las características de su personalidad premórbida. Por el contrario, la neuropsicología está basada en el conocimiento de las relaciones exis-tentes entre la función cerebral y la conducta humana. Esta disciplina se basa en diversas teorías y datos acerca de los efectos conductuales de alteraciones cerebrales locales y generales; y en conceptos referidos a la lateralización y especialización de funciones dentro de cada hemisfe-rio cerebral. La investigación neuropsicológica ha demostrado que los

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cambios conductuales debidos a daño cerebral están determinados por múltiples factores, entre los que se encuentran: el tamaño, la localiza-ción y el tipo de lesión; así como la duración de la condición, la edad del paciente, su patrón de dominancia cerebral, su sistema de vida y sus características psicológicas.

El conocimiento sobre la organización cerebral permite una nue-va aproximación al uso de pruebas psicológicas para el diagnóstico de condiciones neurológicas. Mientras que el daño en cualquier parte del sistema produce un cambio en la función en la que ese sistema partici-pa, la naturaleza del cambio depende de las características de la lesión y es necesario observar cuidadosamente la naturaleza del cambio en una función psicológica, para poder determinar de qué forma se rela-ciona con la organización cerebral regional. Por lo tanto, para efectuar el diagnóstico es necesario que el neuropsicólogo tenga una idea clara de que las formas complejas de conducta dependen de la operación conjunta de varias habilidades que se correlacionan con la actividad de diferentes zonas del cerebro. Generalmente, las pruebas psicométricas no permiten efectuar este análisis cualitativo entre las funciones psico-lógicas y la actividad cerebral.

Considerando entonces que las presuposiciones de estos dos enfo-ques son distintas, es de esperarse que otra diferencia importante en-tre ellos radique en las técnicas y procedimientos que emplean para la evaluación del daño cerebral. Al respecto, la evaluación psicométrica busca establecer si el sujeto puede o no ejecutar la tarea analizando únicamente desviaciones en la ejecución, sin estudiar cualitativamente las causas de estas desviaciones. Sin embargo, al hacer esto se omite información muy valiosa ya que una ejecución pobre en una tarea pue-de tener como origen problemas diferentes; y hay distintas formas de realizar una tarea, de manera que muchos reactivos pueden resolverse a partir de diversas estrategias. El método que el sujeto utiliza para resol-ver el problema da información importante acerca de la característica de una habilidad o de una deficiencia psicológica.

Por su parte, la evaluación neuropsicológica se centra en el examen evaluativo de los defectos. A fin de establecer con mayor precisión en qué consisten los defectos que dificultan la realización de una tarea de-terminada, la evaluación neuropsicológica no se limita a la aplicación estandarizada de una prueba, sino que introduce una serie de cambios dinámicos, los cuales permiten estudiar tanto las condiciones en las que la ejecución de la tarea se dificulta, como las condiciones en las que el

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defecto observado se compensa. Por lo tanto, la evaluación neuropsico-lógica no sólo se refiere a la elección de métodos adecuados de evalua-ción, sino también a un modo específico de llevarla a cabo y de analizar el material.

Procedimiento para realizar una evaluación neuropsicológica

Para lograr sus objetivos, la evaluación neuropsicológica no sólo requiere de la aplicación de una serie de pruebas que permitan determinar las alteraciones que presenta un individuo que ha sufrido lesión cerebral; además, requiere de una serie de observaciones preliminares que guia-rán la evaluación formal mediante el uso de pruebas y que llevarán, finalmente, a una integración de los datos recopilados.

Observaciones preliminares y evaluación

La evaluación neuropsicológica debe estar precedida por una revisión de la historia del paciente en la que se analizan datos personales como: edad, habilidades premórbidas, nivel educativo, ocupación, situa-ción económica, demandas del trabajo y ambiente al que regresará el paciente, sistemas de apoyo con los que cuenta, historia familiar e his-toria médica del paciente. La historia clínica incluye la información que el neurólogo obtiene a través de la entrevista, los resultados del examen neurológico y los exámenes paraclínicos practicados. El análisis de esta historia clínica guía al neuropsicólogo en la selección de pruebas que le permiten explorar las características que distinguen al trastorno en cuestión, y permite plantear hipótesis preliminares relacionadas con el pronóstico de recuperación (Kolb & Wishaw, 2003; Ardila & Ostrosky, 2007).

Después de la evaluación de la historia clínica se debe hacer una observación del paciente, preliminar a la evaluación formal. Esta ob-servación permitirá al neuropsicólogo: a) validar la información que se obtuvo de la revisión de la historia; b) identificar características físicas y conductuales que puedan afectar las habilidades cognoscitivas; c) deter-minar las características físicas, conductuales y sensoriales que puedan interferir con la evaluación formal; y d) identificar áreas del funciona-miento cognoscitivo potencialmente deficientes que requieren de con-sideración especial durante la evaluación formal del paciente.

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Evaluación formal

No hay una fórmula rápida y preestablecida para llevar a cabo un examen neuropsicológico. La gran variedad de condiciones neurológi-cas, de capacidades del paciente y de preguntas de evaluación requieren de una aproximación flexible en la que el examen se debe adaptar a las necesidades, habilidades y limitaciones del paciente. Mediante esta adaptación es posible realizar una evaluación en menos tiempo y con mayor beneficio para el paciente (Lezak, Howieson & Loring, 2004).

En la evaluación formal se administran varias pruebas, pero al mis-mo tiempo se realiza una observación detallada de las respuestas gene-rales del paciente a la prueba y a la situación de evaluación. Por lo tanto, a la vez que se lleva a cabo el registro cuantitativo de las respuestas, se toman notas formales e informales acerca del nivel de responsividad del paciente, del reconocimiento de sus errores, de las respuestas emocio-nales a los reactivos fáciles y difíciles y, en general, de las características de ejecución de la tarea (Ardila & Ostrosky, 2007).

Por lo común, el tipo de pruebas que se administran y la extensión de la evaluación de aspectos determinados dependen de la magnitud del impedimento del paciente, y de la naturaleza de este impedimento. Desde luego, la complejidad de las tareas debe variar según el nivel ini-cial (premórbido) del paciente (Ardila & Ostrosky, 2007).

En el área de evaluación neuropsicológica se han desarrollado nu-merosas pruebas y baterías de pruebas que intentan evaluar de forma amplia las funciones psicológicas, tanto en su nivel más complejo como en los componentes básicos. En un lado del espectro se encuentran las baterías estandarizadas con criterios fijos de organicidad que, como se mencionó, son la base de la psicometría. Estas pruebas tienen en común la ventaja de una administración, calificación e interpretación bien de-limitadas. Existe poca necesidad de comprender las bases teóricas de las pruebas o los aspectos de la organización cerebral para administrar las pruebas; sin embargo, esta comprensión es indispensable para hacer una interpretación. Al otro lado del espectro se encuentran las bate-rías de pruebas individualizadas que requieren un conocimiento teóri-co particular para ser aplicadas e interpretadas. Estas evaluaciones son más cualitativas que cuantitativas. La evaluación de cada paciente está guiada por la etiología que presenta la persona y por la naturaleza cuan-titativa de la ejecución en cada prueba. También hay un punto interme-dio, representado por baterías compuestas en las cuales cada prueba

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se aplica de una manera formal y puede tener normas de comparación, pero además se consideran la ejecución cualitativa en las pruebas y el patrón de resultados (Kolb & Whishaw, 2003).

La interpretación de los errores se realiza de acuerdo con un es-tándar de comparación que puede ser normativo (derivado de una po-blación apropiada) o individual (derivado de la historia del paciente, del tipo de conductas que se evalúen y del objetivo de la evaluación). Así, por ejemplo, hay baterías de pruebas estandarizadas y baterías no estandarizadas que se integran por pruebas diseñadas y adaptadas a la necesidad individual de cada paciente (Ardila & Ostrosky, 2007).

Interpretación integrada

La última etapa de la evaluación neuropsicológica consiste en la inte-gración de todos los datos: evaluación médico-neurológica; historia del problema, observaciones y pruebas formales e informales. Las conclu-siones deben partir del análisis comparativo de los resultados obtenidos. El diagnóstico, la descripción y la medición de los trastornos conduc-tuales y cognoscitivos constituyen la base que permite definir qué tipo de programa terapéutico será benéfico y el grado de recuperación que puede esperarse. Sólo mediante un análisis integral de la información recabada en toda la evaluación se podrán hacer recomendaciones que le reporten un beneficio directo al paciente (Ardila & Ostrosky, 2007).

Evaluación neuropsicológica de la memoria

El término memoria hace referencia a la habilidad de adquirir, retener y utilizar la información, e implica la retención, durante intervalos cortos y/o largos de tiempo, del conocimiento de eventos pasados y presentes (Tulving, 1992).

Las alteraciones de memoria, especialmente de la memoria recien-te, se encuentran dentro de los trastornos cognoscitivos más frecuentes después de una alteración cerebral y, en ocasiones, son el primer signo de deterioro mental orgánico o por envejecimiento (Salmon & Squire, 2009). Por estos motivos, la evaluación de funciones de memoria se ha considerado un apartado esencial en toda evaluación neuropsicológica.

La memoria es un término que intenta explicar la retención de in-formación a lo largo de un periodo de tiempo variable que involucra

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diferentes formas de respuesta. La ejecución de un sujeto, en tareas de retención, puede variar en forma significativa dependiendo de diversos factores como:1. El tipo de modalidad sensorial (visual o auditiva, verbal o no ver-

bal). Se sabe que una lesión unilateral puede afectar de manera di-ferencial el recuerdo de material verbal o no verbal. Las lesiones izquierdas afectan con mayor probabilidad a la memoria verbal y las lesiones en el hemisferio derecho afectan particularmente al re-cuerdo visoespacial (Sass et al., 1995). Por lo tanto, la inclusión de pruebas verbales y visoespaciales es necesaria para la evaluación de problemas de memoria específicos al tipo de material que se está aprendiendo.

2. La ejecución del sujeto variará dependiendo de la respuesta que se requiere (reproducción, almacenamiento, evocación, reconoci-miento). La calidad del recuerdo variará dependiendo de si el pa-ciente debe simplemente reproducir cierta información, almacenar-la temporalmente en la memoria, aprender material nuevo, evocar material aprendido o reconocer lo que ha aprendido. Estas diferen-tes funciones se deben evaluar en forma sistemática utilizando la modalidad expresiva, o mediante técnicas de recuerdo y reconoci-miento.

3. Las deficiencias en la atención y concentración, la velocidad de procesamiento, la organización, las estrategias, el esfuerzo y el auto-monitoreo, pueden afectar el funcionamiento de la memoria (Howieson & Lezak, 2002). Dado el papel fundamental de procesos como la atención en el funcionamiento de la memoria, en muchos casos es útil examinar la atención antes de evaluar la memoria, ya que una ejecución pobre en tareas atencionales podría invalidar una medición de la capacidad de retención. El mantener una distinción entre los diferentes aspectos de la memoria y otras funciones nece-sarias para poseer una memoria eficiente, puede ayudar al clínico a evaluar correctamente a los pacientes.

4. Las pruebas de memoria, quizá más que la mayoría de otras prue-bas cognitivas, están influidas por efectos de práctica (McCaffrey, Duff & Westervelt, 2000). Cuando los pacientes son examinados repetidamente para medir su evolución a lo largo del tiempo, es deseable contar con formas alternas de las pruebas que tengan una dificultad equivalente para propósitos de re-evaluación.

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5. El examinador necesita tener cuidado especial para reconocer cuan-do una ejecución pobre en pruebas de memoria ocurre debido a un deterioro por otras posibles fuentes de funcionamiento reducido. Por ejemplo, las personas mayores frecuentemente tienen proble-mas de visión o audición que afectan de manera adversa el registro adecuado de los estímulos (Salthouse, 1993). Como ejemplo adi-cional, los pacientes con daño en el lóbulo frontal, o con ciertos tipos de daño subcortical, pueden carecer de la espontaneidad o energía para reproducir todo lo que recuerdan (Salmon, Heindel & Hamilton, 2001).

6. Algunos pacientes con fallas de memoria pueden tener problemas de origen emocional, como depresión. Es frecuente que un esta-do tensional, preocupaciones excesivas o pensamientos obsesivos sintomáticos de un estado depresivo, contribuyan a una ejecución pobre en tareas de memoria, debido más a dificultad de atención y concentración que a trastornos intrínsecos del proceso mnésico (Sweeney, Kmiec & Kuper, 2000; Castillo-Parra, 2005). En estos ca-sos, se requiere de un claro diagnóstico diferencial para establecer la etiología de la alteración de memoria.

De acuerdo con Lezak et al. (2004), una evaluación completa de la memoria debe incluir: 1. Orientación en tiempo y espacio; 2. Recuerdo de prosas para examinar el aprendizaje y retención de información sig-nificativa semejante a la que uno escucha en una conversación; 3. La habilidad de aprendizaje por repetición que provee una curva de apren-dizaje y se evalúa tanto con ensayos libres como con ensayos de recono-cimiento; 4. Memoria visoespacial, 5. Memoria remota; y 6. Memoria personal o autobiográfica.

Lezak et al. (2004) también sugieren ciertos procedimientos que de-ben ser parte de la evaluación de la memoria para lograr una compren-sión completa de las fortalezas y debilidades del paciente: 1. Los ensa-yos de recuerdo inmediato son pruebas insuficientes del aprendizaje, retención o eficiencia del sistema de memoria. Para examinar el apren-dizaje (p. ej. si el material ha sido almacenado no sólo de una manera momentánea), es necesario un ensayo de demora; 2. La interferencia durante el periodo de demora evitará la repetición continua. La ausen-cia de alguna actividad entre la exposición al estímulo y la respuesta del sujeto deja la duda de si el recuerdo después de la demora fue material aprendido o simplemente material que se mantuvo en repetición con-

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tinua en un almacén temporal; 3. Cuando el recuerdo de la persona queda por debajo de los límites normales, no es posible saber si la re-ducción en la recuperación es debida a un deterioro en el aprendizaje o a un problema de recuperación. En estas situaciones, se puede evaluar el aprendizaje a través del reconocimiento. Otras técnicas incluyen el uso de claves, la comparación del recuerdo de material significativo con el recuerdo de material no significativo (ya que el significado puede servir como una clave interna), o el método de “ahorros” (en el cual se le da al paciente la misma prueba en un momento posterior para ver si el material es aprendido de manera más rápida en la segunda ocasión); 4) Todas las pruebas diseñadas para medir el aprendizaje deben incluir uno o más ensayos después de un periodo de demora en el cual se reali-zan otras tareas para evitar la repetición, y se examina tanto el recuerdo libre como el reconocimiento o el recuerdo con claves después de la demora.

Memoria verbal

Automatismos verbales

Un automatismo se refiere a material aprendido a través de la repeti-ción durante la etapa de la niñez temprana y que se ha usado con fre-cuencia a lo largo de la vida; de manera que, normalmente, se recuerda de manera precisa y sin hacer un esfuerzo. Dadas estas características, los automatismos se encuentran entre los hábitos menos susceptibles a una alteración. Sin embargo, existen casos donde hay un daño cerebral severo, usualmente difuso, en los cuales se pueden observar alteracio-nes de los automatismos que reflejan problemas de la atención o fluc-tuaciones del estado de conciencia.

Para hacer una evaluación de los automatismos verbales se suele pedir a la persona evaluada que, por ejemplo, repita el alfabeto, los números del 1 al 20, los días de la semana, los meses del año, o alguna canción bien practicada (Lezak et al., 2004).

Letras y dígitos

Para estudiar la retención a corto plazo, se ha utilizado con frecuen-cia una técnica llamada Brown-Peterson (Peterson & Peterson, 1959; Peterson, 1966; Baddeley, 1986).

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En esta técnica se presentan, de manera visual o auditiva, tres con-sonantes. Inmediatamente, se le pide a la persona evaluada que cuente hacia atrás desde un número dado, de dos o tres cifras, hasta que se le indique que puede dejar de contar. Posteriormente la persona debe reportar o identificar cuáles eran las tres consonantes que se le presen-taron. El tiempo de demora entre la presentación de las consonantes y su posterior recuerdo puede variar, usualmente dentro de un intervalo de 5 a 30 segundos (Strauss, Sherman & Spreen, 2006).

Se considera que esta prueba mide la memoria de trabajo ya que requiere el mantenimiento en línea de información que ya no está dis-ponible en el almacén sensorial, debido a la activación simultánea de procesos cognoscitivos que compiten por recursos atencionales (Fle-ming, Goldberg, Gold & Weinberger, 1995).

Palabras

El uso de listas de palabras introduce diferentes aspectos a la tarea de memoria que pueden afectar la ejecución de manera diferencial. Estos aspectos incluyen las dimensiones familiar-no familiar, concreto-abs-tracto, nivel de imaginería alto-bajo, nivel de asociación alto-bajo, faci-lidad de categorización alta-baja, carga emocional alta-baja, cantidad de organización del material, y dimensiones estructurales tales como rima u otra cualidad fonética (ver, por ejemplo, Mayes, 1988; Baddeley, 1999).

Cuando se utilizan palabras para evaluar la memoria, y particular-mente cuando se hacen listas alternas de palabras, el examinador debe estar alerta a los efectos potenciales que estas dimensiones pueden te-ner en la comparabilidad de los estímulos, o en las diferencias entre grupos en la misma tarea.

Las pruebas de aprendizaje de listas de palabras se encuentran en-tre las pruebas de memoria verbal más sensibles. Se ha sugerido que las puntuaciones que permiten obtener este tipo de pruebas reflejan el funcionamiento de diferentes mecanismos neuroconductuales, inclu-yendo alertamiento, motivación, atención y concentración, percepción auditiva, comprensión verbal, extensión inmediata de la memoria ver-bal, almacenamiento y evocación a corto plazo de la memoria verbal, y habilidades progresivas de aprendizaje (Powell, Cripe & Dodrill, 1991; Brown & Craik, 2000).

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Existen diversas pruebas que usan listas de palabras. A continua-ción se presentan dos ejemplos representativos, a saber, la prueba de aprendizaje auditivo verbal y el procedimiento de recuerdo selectivo.

La prueba de aprendizaje auditivo verbal (Rey, 1964; Schmidt, 1996; Miranda & Valencia, 1997) consta de diferentes ensayos. En el ensayo i el examinador lee una lista de palabras (lista A) y posteriormente le pide a la persona que trate de recordar tantas palabras como pueda. El examinador escribe todas las palabras evocadas, en el mismo orden, e incluyendo repeticiones e intrusiones. Se continúa de la misma manera con los ensayos ii, iii, iv y v. En estos ensayos se puede aprovechar para preguntar a la persona cuántas palabras calcula que puede recordar en el siguiente ensayo. De esta manera, junto con la medida del aprendi-zaje verbal, se puede obtener información acerca de la metamemoria de la persona (Luria, 1977). Al terminar el ensayo v se le explica a la persona que se le leerá una segunda lista de palabras (lista B) y que debe tratar de recordar tantas palabras como le sea posible. Al finali-zar, el examinador le pide al paciente que recuerde tantas palabras de la lista original (lista A) como le sea posible (ensayo vi) y después de una demora de unos 20 a 45 minutos (más comúnmente de 30 minutos, aunque puede ser incluso de periodos más largos, como una hora o un día) nuevamente se le pide al paciente que recuerde tantas palabras como sea posible de la lista original (ensayo vii). Finalmente, se aplica un ensayo de reconocimiento pidiendo a la persona que identifique las palabras de la lista A en una lista de palabras que contiene todas las pa-labras de la lista A, de la lista B, así como otras palabras distractoras.

Este tipo de pruebas son muy útiles porque permiten medir diversos aspectos del proceso de memoria. Por ejemplo, muchas personas con daño cerebral tienen una ejecución tan buena como la de personas sa-nas en el primer ensayo, pero muestran menor aprendizaje en los ensa-yos subsecuentes (Lezak, 1979). La retención a corto plazo en pacientes cuya habilidad de aprendizaje es defectuosa también se caracteriza por un mejor recuerdo de las últimas palabras de la lista que de las primeras (efecto de recencia), ya que la presentación de palabras nuevas inter-fiere con la retención de las palabras que se escucharon primero. Las personas sanas, por otro lado, tienden a mostrar tanto primacía como recencia, mostrando de manera consistente un mejor recuerdo de las primeras palabras de la lista.

En las pruebas de listas de palabras se puede examinar también las estrategias de aprendizaje empleadas. Por ejemplo, cuando se repite la

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lista de palabras en cada ensayo de aprendizaje, es más probable que los sujetos sanos desarrollen un patrón ordenado de recuerdo que no varía mucho de ensayo a ensayo, excepto por las nuevas palabras que se van agregando. También es común que después del segundo ensayo, o ensayos posteriores, los sujetos empiecen su evocación con las palabras que no han dicho, minimizando los efectos de la interferencia proacti-va, la cual se produce cuando el nuevo aprendizaje resulta perjudicado por viejos aprendizajes o hábitos (Baddeley, 1999). Además de estas estrategias, muchos sujetos hacen asociaciones semánticas entre pala-bras y recuerdan subgrupos de palabras en el mismo orden de ensayo a ensayo. Los pacientes que no muestran este u otro patrón pueden haber realizado la tarea de una manera pasiva, pueden ser incapaces de desarrollar una estrategia, o pueden no darse cuenta de que es posible desarrollar una estrategia. Al preguntar a los pacientes al final si utiliza-ron una técnica particular para aprender las palabras, se puede aclarar si desarrollaron estrategias de una manera intencional.

Las pruebas de listas de palabras permiten también analizar si duran-te la evocación el sujeto menciona palabras que no estaban incluidas en la lista, es decir, intrusiones. Las intrusiones muestran una dificultad para mantener la distinción entre información que viene de afuera y nuestras propias asociaciones y, algunas veces, desinhibición (Lezak et al., 2004).

Algunas ocasiones, en el curso de los ensayos de aprendizaje, las personas repiten en el mismo ensayo una palabra que ya se dio en ese mismo ensayo. La mayoría de los pacientes que repiten un número anormal de palabras en pruebas de aprendizaje de listas de palabras tienen problemas atencionales de manera que les es difícil seguir lo que ya han dicho mientras buscan otras palabras en su memoria; es decir, no pueden hacer dos cosas al mismo tiempo: monitorear su ejecución y hacer una búsqueda en su memoria. La perseveración se refiere a un fenómeno de “quedarse pegado” que es más probable que ocurra con patrones específicos de disfunción cognoscitiva como los asociados con un daño significativo en el lóbulo frontal (Lezak et al., 2004).

El ensayo de reconocimiento es parte importante de las pruebas de listas de palabras y mide qué tanto se aprendió, independientemente de la eficiencia de la evocación espontánea. La comparación del recono-cimiento y de la evocación demorada provee una medida de la eficien-cia de la evocación espontánea. Además, el reconocimiento examina la capacidad del paciente para discriminar cuándo o con qué otra infor-mación se aprendió un dato. Esta técnica puede dar evidencia de un re-

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cuerdo desordenado, como aquel observado en pacientes con deterioro en las funciones frontales, quienes pueden aprender suficientemente rápido pero no pueden seguir la pista de lo que han aprendido u orde-narlo. Si el problema del paciente es simplemente una dificultad para retener información nueva, se esperaría que el reconocimiento sea un poco mejor que la evocación en el ensayo demorado.

La prueba de aprendizaje auditivo verbal (Rey 1964; Schmidt, 1996) es un ejemplo de una prueba de listas de palabras, pero existen muchas variantes que pueden aplicarse. Una de ellas se refiere al número de estímulos que se emplean, ya que éste suele variar dependiendo de las características de la persona evaluada. Comúnmente, se suelen aplicar listas desde 6 hasta 16 estímulos. Existen, por ejemplo, adaptaciones específicas que ajustan la longitud de la lista y el formato de aplicación para personas mayores o pacientes con enfermedad de Alzheimer (Ro-sen, Mohs & Davis, 1984).

Otra variación en la administración se ha utilizado para asegurarse de que el paciente ha atendido a las palabras de la lista. Para ello se les pueden mostrar a los pacientes las palabras en tarjetas individuales, pidiéndoles que las lean en voz alta, e incluso que formen una oración utilizando esa palabra (Knopman & Ryberg, 1989). Con algunas modi-ficaciones, esta prueba permite también medir el aprendizaje incidental del orden temporal. Para ello se lee al paciente la lista de aprendizaje y se dan dos tipos de instrucciones. Para evaluar el recuerdo intencional se les dice a las personas que deberán recordar el orden de las palabras, mientras que para el recuerdo incidental se les dice que deberán recor-dar las palabras sin mencionar algo sobre el orden. Posteriormente se les dan las palabras en desorden y se les pide que las ordenen (Vakil, Blachstein & Hoofien, 1991).

El segundo ejemplo representativo de pruebas que usan listas de palabras es conocido como el procedimiento de recuerdo selectivo (Buschke & Fuld, 1974) y ha sido ampliamente utilizado para diferen-ciar entre la retención, el almacenamiento y la evocación. Ya que este es un procedimiento, y no una prueba específica, existen diferentes opcio-nes de aplicación. En términos generales, el procedimiento consiste en presentar a la persona una lista de palabras para que inmediatamente las evoque. En los ensayos posteriores, a los sujetos se les dice única-mente aquellas palabras que omitieron en los ensayos previos. El proce-dimiento generalmente continúa hasta que el sujeto recuerda todas las palabras en dos ensayos sucesivos o en el ensayo número 12. Aquellos

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sujetos que recuerdan todas las palabras antes del ensayo 12 deben ha-ber mostrado un recuerdo completo en tres ensayos, antes de que se les aplique el ensayo de evocación demorada. Este procedimiento se puede utilizar con palabras relacionadas semánticamente (Buschke & Fuld, 1974) o con palabras no relacionadas (Hannay & Levin, 1985).

Como variantes a este procedimiento se pueden brindar claves se-mánticas durante la adquisición y durante la evocación de los estímu-los para asegurar que hubo una codificación semántica e incrementar el recuerdo (Buschke, 1984; Buschke, Sliwinsky, Kuslansky & Lipton, 1995; Grober, Merling, Heimlich & Lipton, 1997; Campo, Morales & Juan-Malpartida, 2000).

Pruebas de aprendizaje de pares asociados de palabras

Se considera que las pruebas de aprendizaje de pares asociados miden el aprendizaje verbal con incorporación de claves. El formato de estas prue-bas consiste en una lista de pares de palabras que es leída a la persona varias veces. Después de cada lectura se da un ensayo de memoria, en el cual se presenta la primera palabra de cada par y se le pide a la persona que recuerde la palabra asociada (Wechsler, 1945, 1987, 1997).

La variación del orden de presentación de los pares permite preve-nir el aprendizaje por posición. También es posible incluir un ensayo de recuerdo demorado (Stuss et al., 1985; Strauss et al., 2006); o un ensayo donde se invierte cuál es la palabra presentada, es decir, el examinador da la segunda palabra de cada par y el examinado debe dar la primera (Milberg, Hebben & Kaplan, 2009). Esto permite determinar si las aso-ciaciones entre palabras fueron realmente aprendidas, o si las respues-tas correctas del paciente representan cadenas de asociaciones fonéti-cas aprendidas de manera pasiva. Después de la evocación, se puede aplicar un ensayo de reconocimiento que incluye los pares de palabras previamente presentados mezclados con pares de nuevas palabras.

Las pruebas de pares verbales asociados son particularmente útiles cuando el paciente parece incapaz de aprender más que unas pocas pa-labras en una prueba de lista de palabras.

Recuerdo de historias

De muchas maneras, las pruebas de recuerdo de historias semejan las demandas de la memoria cotidiana para el discurso significativo encon-

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trado en una conversación, radio y televisión, y material escrito. Pro-veen una medida de la cantidad de información que es retenida cuando el material excede la extensión de memoria inmediata, y de la contribu-ción del significado a la retención y el recuerdo (Lezak et al., 2004).

Las pruebas que miden el recuerdo de historias suelen consistir de una presentación auditiva de dos historias. Típicamente, después de la lectura de cada historia se solicita una evocación libre inmediata (We-chsler, 1945, 1987, 1997); sin embargo, nuevamente el formato de la prueba permite hacer diversas variaciones. Por ejemplo, es posible: 1. Hacer una segunda lectura del material, es decir, un segundo ensayo de aprendizaje, especialmente para aquellos pacientes que están tan saturados por la cantidad de información contenida en la historia que pierden el hilo de lo que están escuchando; 2. Solicitar una evocación libre con demoras de mayor duración (Babcock & Levy, 1940; Heaton, Grant & Mathews, 1991); 3. Incluir un ensayo demorado dando claves para el recuerdo de cada historia (Williams, 1991; Tombaugh & Schmi-dt, 1992); o 4) variar la dificultad de la tarea modificando la longitud de las historias, o el número de unidades.

Memoria visual

Memoria visual de reconocimiento

La evaluación del reconocimiento es importante para examinar la memoria visual cuando la evocación libre está deteriorada. También evita las restricciones motoras de pacientes con una hemiparesia u otra limitación física.

Un método para evaluar la memoria visual de reconocimiento es conocido como el paradigma de estímulos recurrentes. Utilizando este paradigma se muestran 160 tarjetas, en ocho bloques de ensayos, que contienen figuras geométricas o figuras irregulares sin sentido. La pre-sentación por bloques no es evidente para la persona ya que las tarjetas se presentan de manera continua. Ocho de los primeros 20 diseños se repiten en cada bloque subsiguiente. La tarea del sujeto es indicar cuá-les diseños vio anteriormente (Kimura, 1963). Se puede también tener un formato de reconocimiento si se muestra una figura y posteriormen-te se muestra la misma figura, junto con otras, y se pide a la persona que indique cuál es la figura que vio anteriormente. Este procedimiento puede también seguirse con otras variaciones como el uso de diseños

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abstractos o elementos comunes (dibujos de flora, fauna o caras), o va-riaciones del número de estímulos, del número de estímulos blanco, del número de veces que cada estímulo blanco aparece, o del tiempo de exposición a cada estímulo (Hannay, Levin & Grossman, 1979; Trahan & Larrabee, 1988).

También se han empleado estímulos complejos y significativos en lo que podría ser un análogo a la memoria para historias (Wechsler, 1997). Se presenta la fotografía de seis miembros de una familia (madre, pa-dre, abuelo, abuela, hijo e hija) y su perro. Los sujetos posteriormente ven dibujos individuales que contienen a cuatro miembros de la familia realizando tareas de la vida diaria en diferentes situaciones. Se les pide a las personas que recuerden todo lo que puedan acerca de cada escena y se les califica en términos de las personas que estaban en la escena, lo que estaban haciendo y su ubicación en la fotografía. Se puede obtener también una evocación demorada a los 30 minutos.

Recuerdo visual, reproducción de diseños

Este tipo de pruebas requieren típicamente una exposición (de unos cinco o diez segundos), a tarjetas con algún diseño impreso. Esta expo-sición va seguida inmediatamente, o después de una demora (de unos 30 minutos aproximadamente, o más, por ejemplo, una hora), por un ensayo de dibujo en el cual los sujetos intentan representar lo que recuer-dan (Terman & Merril, 1973; Wechsler, 1945, 1987, 1997). Durante el periodo de demora no suelen mostrarse otras tareas de dibujo, para limitar la interferencia.

Se puede variar la complejidad de los diseños o el número de dise-ños; se puede administrar un ensayo de copia, para examinar el papel potencial de las dificultades motoras; y se puede también incluir un en-sayo de reconocimiento.

Quizá la más comúnmente utilizada sea la figura compleja de Rey-Osterreith (Rey, 1941; Osterreith, 1944) (figura 1) y, dada esta popula-ridad, las variantes que se han hecho a la prueba también han sido mu-chas. En términos generales, la aplicación consiste en la presentación de esta figura con instrucciones para que el sujeto la copie en una hoja aparte. Los ensayos de recuerdo siguen después de uno o dos periodos de demora. Los intervalos de demora tienen una duración variable. El recuerdo inmediato suele aplicarse entre 30 segundos y 3 minutos des-pués de la primera exposición (Osterreith, 1944; Loring, Martin, Mea-

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dor & Lee, 1990). El recuerdo demorado suele evaluarse después de una demora de 30, 45 minutos o una hora, y puede administrarse con o sin una aplicación previa de un recuerdo inmediato (Ogden, Growdon & Corkin, 1990; Strauss et al., 2006). Es importante decir que, dentro de un intervalo de una hora, la longitud de la demora parece tener po-cas consecuencias (Berry & Carpenter, 1992).

Figura 1. Figura compleja de Rey-Osterreith. Fuente: Rey, 1941; Osterreith, 1944.

Existen también procedimientos para evaluar la curva de aprendizaje en los que se dan varios ensayos de aprendizaje, cada uno seguido por un ensayo de recuerdo (Tombaugh, Faulkner & Hubley, 1992); y forma-tos de reconocimiento (Meyers & Meyers, 1995; Fastenau, 1996).

El examinador puede registrar la manera en la que los sujetos reali-zan la figura, ya sea dándoles lápices de colores para seguir la forma en que avanzan en su dibujo, o anotando la secuencia de sus dibujos. Estos procedimientos dan información valiosa porque la manera en la que el examinado realiza la copia de la figura tiene una relación significativa con su recuerdo. Las personas que se aproximan a la tarea de copia de una manera conceptual, ocupándose primero con la configuración global del diseño y posteriormente con los detalles, recuerdan mejor la figura que los sujetos que copian los detalles uno por uno. La estrategia organizacional, o la falta de ella, empleada durante el ensayo de copia es con frecuencia un predictor fuerte del recuerdo subsiguiente (Daw-son & Grant, 2000; Newman & Krikorian, 2001). Esta diferencia puede

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deberse a la necesidad de recordar mucho más estímulos cuando éstos son procesados en partes individuales, más que combinados en unida-des conceptuales significativas (Ogden, Growdon & Corkin, 1990).

Otra prueba muy utilizada para medir la memoria visual mediante la reproducción de diseños es la prueba de retención visual de Benton (Sivan, 1992). Esta prueba fue diseñada para valorar percepción visual, memoria visual y habilidades visoconstructivas.

La prueba consta de tarjetas con una, dos o tres figuras que se le presentan al paciente por periodos de duración variable (5 a 10 segun-dos). El paciente debe copiar los diseños después de varios lapsos de demora (copia directa, copia inmediata de memoria y copia después de un retraso de 15 segundos).

Cuando se da primero la administración de la copia, el examinador es capaz de determinar la calidad de los dibujos del paciente y también de familiarizarlo con el formato de tres figuras. Los pacientes alertas, bien orientados, generalmente no requieren de un ensayo de copia, así que no necesita aplicarse si hay otra tarea de copia en la batería. Por el contrario, a los pacientes con dificultades para seguir instrucciones se les deben dar algunos diseños para que los copien como ensayos de práctica.

La prueba permite detectar discrepancias entre la ejecución de co-pia y de evocación. En algunos casos se observa que la ejecución en un ensayo de evocación demorada es mejor que en un ensayo de copia (Vakil et al., 1991). Estas personas parecen beneficiarse de la demora para consolidar sus huellas de memoria que se disiparían si empezaran a dibujar inmediatamente. Podrían estar sufriendo problemas de aten-ción y concentración más que problemas de memoria en sí, o podrían necesitar más tiempo del habitual para consolidar información nueva debido a un procesamiento lento.

El tipo de errores cometidos puede dar información valiosa acerca de la naturaleza del problema del paciente. Por ejemplo, el deterio-ro en el recuerdo inmediato o los problemas de atención aparecen en la ejecución como simplificaciones, sustituciones simples u omisiones de los últimos elementos de la tarjeta. Los problemas visoespaciales o construccionales aparecen como defectos en la ejecución y organización de los dibujos, las rotaciones con una configuración global preservada sugieren un problema con la orientación espacial, quizá ligada a una apreciación deficiente de las relaciones figura-fondo. Las distorsiones

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consistentes de los diseños pueden indicar una alteración perceptual (Lezak et al., 2004).

Aprendizaje visual-no verbal

La medición del aprendizaje (tasa, eficiencia, retención) requiere de material con un grado suficiente de dificultad que sólo personas excep-cionales serían capaces de abarcar y retener en una o dos exposiciones, y debe haber un número suficiente de ensayos de aprendizaje para per-mitir el surgimiento de una curva de aprendizaje (Lezak et al., 2004). Algunas de estas pruebas siguen más o menos el paradigma de la prueba de aprendizaje auditivo verbal (Rey, 1964; Schmidt, 1996) descrita ante-riormente.

Una de estas pruebas (Glosser, Cole, Khatri, DellaPietra & Kaplan, 2002) incluye la presentación, durante cinco ensayos, de 15 diseños ori-ginales. Cada ensayo es seguido por un recuerdo, a través del dibujo. Posteriormente se presenta un segundo grupo de diseños, seguido por un ensayo de recuerdo inmediato. Después, sin exposición adicional, se pide al paciente que dibuje los 15 diseños originales. Después de 20 ó 30 minutos, se evalúa el recuerdo demorado y la memoria por recono-cimiento, éste último presentando una serie de estímulos que incluyen a los 15 originales.

Para medir el aprendizaje visual-no verbal se han utilizado diagra-mas de círculos unidos mediante líneas (figura 2).

Figura 2. Ejemplo de un diagrama que podría utilizarse para medir el aprendizaje visual-no verbal

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Dos de los círculos se etiquetan como “inicio” y “fin” respectivamente y se pide al sujeto que aprenda un camino específico a través ellos. Para esto, se le dice que aprenderá una vía de 15 pasos, que no es la ruta más corta entre los círculos de inicio y de fin. Sin embargo, no se le dice cómo elegir la respuesta correcta, sino que debe encontrarla por ensayo y error. Al mover su dedo de un círculo al siguiente, se le informa al sujeto si está en lo correcto o no; si su elección es incorrecta, se regresa a la última posición correcta y hace una elección diferente. Un ensayo se completa cuando se alcanza el círculo final siguiendo el camino correcto, independientemente del número de correcciones hechas durante el camino. La tarea es suspendida después de dos ensa-yos consecutivos en los que se trace la secuencia de 15 puntos, hasta un máximo de 10 ensayos (Ruff, Light & Parker, 1996). Esta prueba evalúa el aprendizaje y la memoria visual.

Se han diseñado también pruebas de aprendizaje visoespacial ade-cuadas para pacientes con problemas de movimiento. En una rejilla de 6 x 4 se colocan siete diseños sin sentido y difíciles de verbalizar. Des-pués de ver los diseños dispuestos en cuadros de la rejilla, se les da a los sujetos una rejilla vacía y 15 diseños con la tarea de seleccionar los siete diseños originales y colocarlos en el lugar que ocupaban en la rejilla. Se dan cinco ensayos de aprendizaje seguidos por un ensayo de recuerdo demorado (Malec, Ivnik & Hinkeldey, 1991).

Un procedimiento para evaluar la memoria táctil ha recurrido al uso de tableros con figuras geométricas (figura 3). En este tipo de pruebas se vendan los ojos del paciente y se le da un tablero en el que debe in-sertar entre 6 y 10 figuras geométricas. Se puede pedir a la persona que realice la tarea primero con cada mano por separado y posteriormente con ambas manos. Al terminar estos ensayos, se le quita al paciente la venda de los ojos y se le pide que dibuje el tablero indicando las figuras geométricas y su posición con respecto a las demás (Halstead, 1947; De Renzi, 1968; Reitan & Wolfson, 1993).

Este tipo de prueba es muy utilizado en las evaluaciones neuropsi-cológicas, pero hay que tomar en cuenta que para muchos pacientes el vendarles los ojos les resulta una experiencia muy incómoda y estresan-te, lo cual puede dar como resultado que la información obtenida no sea completamente válida. Por lo tanto, se ha sugerido que este tipo de pruebas se reserve para personas que tienen problemas visuales (Lezak et al., 2004).

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Memoria prospectiva

La memoria prospectiva está relacionada con el “recordar hacer cosas”, es un recuerdo estrechamente relacionado con la estructura social de la vida de uno, y tiende a ocuparse de modo decisivo de cuándo debe-ría recordarse algo (Baddeley, 1999). Recordar realizar una acción pla-neada para el futuro requiere un mecanismo para señalar cuándo llega el momento apropiado y recordar cuál era la acción planeada. Estas señales pueden estar basadas en el tiempo o en eventos. La alarma de un reloj podría servir como una señal basada en el tiempo, y recordar decirle algo a un amigo en el próximo encuentro puede ser una señal basada en un evento. La mayoría de las personas depende del recuerdo prospectivo de muchas tareas en sus actividades diarias. Los investiga-dores están empezando a explorar formas para examinar la memoria prospectiva de una manera sistemática.

La prueba de memoria conductual de Rivermead contiene varias tareas diseñadas para medir la memoria prospectiva (Wilson, Cock-burn & Baddeley, 2003). Esta prueba fue desarrollada para detectar alteraciones en el funcionamiento de la memoria de lo cotidiano, así como para rastrear los cambios producidos por el tratamiento de las al-teraciones de memoria. Esta prueba intenta salvar la distancia entre las mediciones de memoria obtenidas a través de pruebas de laboratorio y la ofrecida por la observación y los cuestionarios. Los reactivos con-sisten en recordar cómo realizar tareas habituales o retener el tipo de

Figura 3. Ejemplo de un tablero con figuras geométricas para evaluar la memoria táctil

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información necesaria para un funcionamiento cotidiano. Por ejemplo, recordar un nombre asociado a una fotografía, recordar un objeto que se esconde durante la evaluación, o recordar una cita.

Baterías para la evaluación de la memoria

Para obtener una cobertura amplia de los diferentes tipos de memo-ria se pueden utilizar baterías de pruebas de memoria. La Escala de Memoria de Wechsler, y sus revisiones (Wechsler 1945, 1987, 1997), es probablemente la batería de memoria más conocida y más ampliamente utilizada.

La Escala de Memoria Wechsler III (wMs-iii, por sus siglas en in-glés) (Wechsler, 1997) es la versión más reciente del grupo de escalas de memoria Wechsler. Esta batería incluye once subpruebas, seis de las cuales son consideradas principales y cinco opcionales. La tabla 1 muestra una breve descripción de cada subprueba.

Las puntuaciones de las subpruebas principales permiten obtener puntuaciones globales de memoria inmediata auditiva, memoria visual inmediata, memoria demorada auditiva, reconocimiento auditivo demo-rado, memoria demorada visual, memoria de trabajo auditiva y memoria de trabajo visual. Estas puntuaciones globales tienen una media de 100 y una desviación estándar de 15, mientras que las puntuaciones de las subpruebas tienen una media de 10 y una desviación estándar de 3.

Esta batería fue estandarizada originalmente con una muestra de 1,250 adultos estadounidenses con un rango de edad de 16 a 89 años. Ardila, Rosselli y Puente (1994) han realizado trabajos de normaliza-ción con niños y adultos utilizando su revisión de la escala de Memoria Wechsler en Bogotá, Colombia; y, por otro lado, Colón (1982) tradujo y adaptó la Escala de Memoria Wechsler para la evaluación clínica de adultos latinoamericanos. Existe también una versión publicada en Es-paña para adultos (Wechsler, 2004).

El Neuropsi Atención y Memoria (Ostrosky-Solís et al., 2003, 2007) es otra batería neuropsicológica que, además, tiene la ventaja de contar con normas para población mexicana e incluir dentro de sus normas la ejecución de niños, adolescentes y adultos de diferentes niveles educa-tivos.

Para obtener las normas se administró a un total de 950 sujetos nor-males de entre 6 y 85 años de edad. De acuerdo a la edad, se dividió a la muestra en nueve grupos: 6-7, 8-9, 10-11, 12-13, 14-15, 16-30, 31-55,

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56-64 y 65-85. Debido a la importancia que tiene la evaluación de po-blación analfabeta, se estratificó la muestra de adultos de acuerdo a 3 niveles educativos: bajo de 0 a 3 años de estudios, medio de 4 a 9 años de estudio, y alto de 10 a 24 años de escolaridad.

Esta batería permite evaluar tipos de atención entre los que se en-cuentran la atención selectiva, sostenida y el control atencional; así como tipos y etapas de memoria incluyendo memoria de trabajo, y memoria inmediata y demorada para material verbal y visoespacial. La tabla 2 muestra las subpruebas incluidas en el Neuropsi Atención y Memoria (Ostrosky-Solís et al., 2003, 2007).

Tabla 1Descripción de las once subpruebas incluidas en la Escala

de Memoria de Wechsler (1997)

Subprueba DescripciónPrincipales Memoria lógica

i y ii

Evocación inmediata, demorada y reconocimiento de historias

Pares verbales asociados i y ii

Ensayos de aprendizaje, evocación demorada y reconocimiento de una lista de pares de palabras.

Secuencia de letras y números

Recitación de una lista combinada de números y letras (números en orden ascendente y letras en orden alfabético).

Caras i y ii Reconocimiento inmediato y demorado de caras.Fotografías de familia i y ii

Recuerdo inmediato y demorado de los personajes de una escena y sus actividades.

Extensión espacial

El examinador toca secuencias de bloques y el examinado debe repetir la secuencia primero en el mismo orden y después en orden inverso.

Opcionales Información y orientación

Preguntas de conocimiento personal y general (fecha de cumpleaños, nombre del presidente).

Listas de palabras i y ii

Ensayos de aprendizaje, recuerdo después de interferencia, evocación demorada y reconocimiento de una lista de palabras.

Control mental Recitación de secuencias (días de la semana) y manipulación de secuencias (días de la semana en orden inverso).

Retención de dígitos

Repetición de secuencias de dígitos con una longitud creciente (en el mismo orden y en orden inverso).

Reproducción visual i y ii

Reproducción inmediata y demorada, reconocimiento, copia y pareamiento de figuras.

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La batería aporta datos cuantitativos y cualitativos. Con los datos independientes de cada habilidad cognoscitiva, se obtiene un perfil in-dividual que señala las habilidades e inhabilidades del sujeto en cada una de las áreas evaluadas. Los parámetros de estandarización permi-ten obtener un grado o nivel de alteración que se clasifica en normal, alteraciones leves a moderadas, o alteraciones severas. Se puede ob-tener un perfil con puntuaciones independientes para cada una de las habilidades cognitivas, además de puntuaciones totales independientes para el proceso de atención, el proceso de memoria y una puntuación global de atención y memoria.

Tabla 2Subpruebas incluidas en el Neuropsi Atención y Memoria

(Ostrosky-Solís et al., 2003, 2007)

Área PruebaAtención selectiva-sostenida Detección visual (búsqueda de estímulo blanco).Atención selectiva- control atencional (conflicto o inhibición de respuestas)

Stroop (ensayos de lectura, denominación de color e interferencia).

Control atencional (flexibilidad)

Formación de categorías (agrupación de figuras).

Fluidez verbal fonológica y semántica y fluidez no verbal (producción de estímulos verbales o no verbales).

Extensión de memoria-capacidad de atención

Retención de dígitos en progresión (repetición de secuencias numéricas).Cubos Corsi progresión (repetición de secuencias al señalar cubos).

Memoria de trabajo Retención de dígitos en regresión (repetición inversa de secuencias numéricas).Cubos Corsi regresión (repetición inversa de secuencias al señalar cubos).

Codificación de información Lista de palabras (12 palabras de 3 categorías semánticas)Ensayos de aprendizaje

Pares verbales asociados (12 pares de palabras con diferentes tipos de asociación).Memoria lógica (2 historias).

Figura Rey-Osterreith (copia de diseño abstracto).

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Área PruebaEvocación de información Lista de palabras (evocación libre, por claves y

reconocimiento).Pares verbales asociados (evocación de pares de palabras).Memoria lógica (evocación libre de 2 historias).

Figura Rey-Osterreith (evocación de un diseño abstracto).

Conclusiones

A lo largo de este capítulo se describieron algunos de los procedimien-tos que se han empleado para evaluar la memoria y que, a través de revisiones y desarrollos, pueden adaptarse para examinar a niños, ado-lescentes o adultos, así como a diferentes poblaciones clínicas. Al res-pecto, se describe también por qué es indispensable que la selección de pruebas esté guiada por las características específicas del paciente que se desea evaluar.

El entrenamiento de los neuropsicólogos clínicos se constituye como una limitación en la elección de cualquier prueba. La memoria es un proceso complejo que engloba algunas actividades mentales muy diferentes. Esto puede crear confusión ya que los pacientes y los clíni-cos pueden agrupar muchos tipos distintos de disfunciones cognosciti-vas bajo el término de “problema de memoria”. En contraste, algunos pacientes cuya habilidad de aprendizaje está deteriorada pueden argu-mentar que tienen una buena memoria porque los recuerdos de etapas tempranas de su vida parecen ser muy vívidos y fáciles de recuperar. Por estas razones, es importante tener en mente que realizar una evaluación de la memoria requiere que el evaluador cuente con conocimientos só-lidos sobre el funcionamiento de la memoria y una comprensión de la organización cerebral. No es posible tomar cursos de fin de semana y ser una persona calificada para administrar, evaluar e interpretar estas pruebas.

Al hacer una evaluación también es necesario tomar en cuenta que diversos factores pueden influir en la ejecución en pruebas neuropsico-lógicas. Por ejemplo, la inteligencia altera las expectativas del exami-nador sobre la ejecución en las pruebas: alguien con un coeficiente in-telectual (Ci) de 130 puede tener una ejecución relativamente deterio-

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rada en una prueba de memoria verbal, pero puede parecer normal en comparación con una persona con un Ci de 90. Por lo tanto, a diferencia de la evaluación psicométrica cuantitativa estándar, la evaluación neu-ropsicológica debe ser flexible (Kolb & Wishaw, 2003).

De especial interés para países como el nuestro resulta el hecho de que las pruebas casi nunca se adaptan para personas con antecedentes culturales o étnicos diferentes de aquellos sujetos para los cuales se de-sarrolló la prueba. Sin embargo, está bien documentado que factores como la escolaridad y la cultura pueden afectar el desempeño en prue-bas neuropsicológicas (Marcopolus & McLain, 2003; Ostrosky-Solís, Ramírez, Lozano, Picasso & Vélez, 2004; Gómez-Pérez & Ostrosky-Solís, 2006).

Las habilidades cognitivas medidas con pruebas neuropsicológi-cas representan habilidades que muestran una correlación alta con las oportunidades de aprendizaje y con las experiencias vividas. Esta corre-lación es de esperarse si se piensa que la cultura nos provee de modelos específicos para pensar, actuar y sentir (Ardila, 1995). En el caso de la memoria, el efecto de la cultura parece manifestarse dependiendo de las situaciones en las cuales este proceso cognoscitivo se emplea. Así, la información significativa y con relevancia cultural se recuerda mejor, y la ejecución es superior en aquellas tareas que son consideradas im-portantes y relevantes. Esto podría explicar por qué las personas que pertenecen a sociedades donde las evaluaciones de los procesos cognos-citivos son comunes, y personas que han recibido una educación formal en la escuela, obtienen puntuaciones altas en las pruebas tradicionales de memoria. Una buena evaluación de la memoria requiere, por lo tan-to, descubrir qué tareas son relevantes para un grupo cultural particular (Ardila & Keating, 2007).

La creación de instrumentos de evaluación adaptados a nuestra cul-tura, así como la obtención de normas adecuadas para nuestra pobla-ción, sin duda son campos abiertos al desarrollo en el futuro próximo.

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MaduraCión CereBral

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3. Maduración cortical, toma de decisiones y consideración de riesgo

Leticia Chacón Gutiérrez1

José Alberto Barradas BribiescaMónica de la Paz Delgado Reyes

Desde que nacemos, se presentan ante nosotros diferentes opciones entre las que debemos elegir. Un recién nacido suele rechazar una bebida cuyo sabor es amargo y parece preferir aquéllas con sabor dulce; esta elección es guiada, probablemente, por una serie de reacciones fisiológicas que garantizan su sobrevivencia; sin embargo, no deja de ser una elección marcada por diferencias individuales. En el transcurso del resto de nuestra vida tomaremos miles de decisiones, aunque no siempre de forma consciente. ¿En qué momento la elección deja de ser solamente un acto fisiológico, para convertirse en un ejercicio de la corteza prefrontal en el que se evalúan riesgos y recompensas?

Tomar decisiones es un proceso complejo e inevitable; varios de los pasos que involucra son inconscientes pero, a pesar de ello, pueden ser entrenados para que se realicen con más efectividad conforme el indi-viduo se desarrolla.

En la actualidad se cuenta con información valiosa proveniente de diferentes marcos teóricos, que nos permite conocer los aspectos que participan en la toma de decisiones. El aspecto biológico es ineludible, ya que se ha identificado que algunas porciones de nuestro cerebro se activan cuando un individuo planea o cuando hace una elección. La función cerebral subyace a la conducta y esto ha despertado el inte-

1. Departamento de Psicología, División de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato Campus León. Correo electrónico: [email protected].

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Chacón Gutiérrez, Barradas Bribiesca y Delgado Reyes

rés de grupos de investigación, hacia la observación de los fenómenos biológicos que se desarrollan mientras un individuo toma una decisión en determinadas condiciones. Este aspecto proporciona bases sólidas acerca de lo que ocurre mientras un individuo sano toma una decisión en determinadas condiciones; pero también nos permite comprender lo que ocurre en sujetos que sufren de algún trastorno.

Otro aspecto que es importante analizar al estudiar el proceso de toma de decisiones es el cognitivo, que comprende la serie de meca-nismos y procesos que un individuo aprende especialmente durante los primeros años de vida y que le permiten pensar y realizar todas las expresiones del pensamiento, tales como observar, ordenar, clasificar, analizar, sintetizar, planear y decidir.

El aspecto cognoscitivo

Durante los años intermedios del siglo pasado, Jean Piaget, biólogo suizo, tras un gran número de observaciones, desarrolló una teoría acerca del desarrollo cognitivo, que se mantiene vigente. Esta teoría es indispensable para la comprensión del proceso mental que se desarrolla cuando un individuo decide ante múltiples opciones. Piaget describió las diferentes etapas por las que un niño debe pasar para poder tener un pensamiento complejo, basado en símbolos y abstracciones (Phillips, 1972; Piaget, 1997). El desarrollo del conocimiento es una construcción progresiva de estructuras organizadas lógicamente, supeditadas unas a otras por un proceso de inclusión de aquellas de menor poder lógico dentro de las de más alta complejidad, que se adquieren en la edad adulta. Por lo tanto, propone que los modos de pensamiento son, en principio, totalmente diferentes a aquellos del adulto.

Desde el punto de vista de la teoría de Piaget, los niños van adqui-riendo durante el desarrollo mayores habilidades en su razonamiento cognoscitivo, lo que les permitirá abordar y resolver los problemas de manera diferente. Las edades en que aparecen algunos conceptos en los años preescolares varían enormemente de una cultura a otra, e incluso dentro de la misma y de un niño a otro. La transición de una etapa a otra no es brusca sino gradual, los niños transitan de una estructura de pensamiento concreta a una de abstracciones.

Referiremos aquí solamente dos de las etapas del desarrollo descritas por Piaget, ya que son aquéllas en las que se encontraban los niños de nuestro estudio: la etapa preoperacional y la de operaciones concretas.

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Maduración cortical, toma de decisiones y consideración de riesgo

La etapa preoperacional que se presenta de 2 a 7 años y representa un gran adelanto en el pensamiento cualitativo de los niños, ya que ante-riormente sus pensamientos solían estar ligados a lo real, lo concreto, lo presente. En esta etapa, los niños pueden utilizar los símbolos para re-presentar los objetos, lugares y personas de su mundo; retroceder en el tiempo para recordar hechos del pasado y avanzar para prever lo que su-cederá en el futuro, o detenerse en el presente para especular sobre lo que estaría ocurriendo en otro lugar. La función simbólica que aparece en esta etapa da acceso a los niños a desarrollar la capacidad para representar las cosas con símbolos y esto, a su vez, les permite compartir un sistema de símbolos con los miembros de su familia, a través del lenguaje hablado o escrito. Podemos ver que los niños tienen esta función cuando muestran imitación diferida, juego simbólico y lenguaje. La imitación diferida expli-ca el mecanismo por el cual los niños pueden ver algo, formar una imagen mental de lo que ven, y después, cuando ya no lo ven, imitarlo. Es así como ocurre con la imitación que hacen los niños de las reglas o hábitos que se practican en la familia y que es en determinado momento su marco de referencia para alejarse o acercarse a riesgos. También en esta etapa los niños comprenden las relaciones básicas entre dos hechos, ya que recono-cen que ciertas cosas siguen siendo las mismas aunque cambien en alguna forma y que ciertos acontecimientos producen otros, lo cual significa que su mundo ya es más predecible y ordenado (Flavell, 1977).

Aunque el desarrollo cognoscitivo en la etapa preoperacional mues-tra avances en el tipo de pensamiento de los niños, tiene limitaciones. Los niños en esta etapa tienden a centrarse o enfocarse en un solo as-pecto de una situación dada, sin prestar atención a otros aspectos que también pueden ser importantes, lo que les puede impedir resolver al-gunos problemas. Durante esta etapa, los niños asumen como reales cosas intangibles como los sueños, los pensamientos y las obligaciones morales. No llegan a diferenciar totalmente la realidad de la fantasía, razón por la cual los niños en edad preescolar pueden responder a un estímulo irreal, como el dibujo de una araña, con aversión por conside-rarlo peligroso. El egocentrismo presente en esta etapa es otra de las limitaciones, ya que no permite al niño comprender el papel de otra persona; éste parece ser causado por la incapacidad que tiene el niño para tratar simultáneamente varios aspectos de una situación. A través del juego con otros niños tienen la oportunidad de aprender a cooperar en el logro de objetivos comunes y desarrollar un rudimentario sentido de comprensión de los sentimientos y anhelos de los otros.

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A pesar de que en esta etapa los niños tienen aún muchas limi-taciones cognoscitivas, presentan también avances importantes en su desarrollo mental, como la función simbólica, el lenguaje y la imitación diferida, entre otros, que en determinado momento les permiten tener una forma de comunicarse, interpretar e imitar el comportamiento o hábitos de la familia, y así cuando están en la escuela u otros lugares pueden contar con una referencia para tomar decisiones.

La etapa de operaciones concretas, que abarca de los 7 a los 11 años, se caracteriza porque el niño es capaz de hacer uso de representaciones mentales de las cosas y de los hechos, y de tomar todos los aspectos de una situación para obtener una conclusión. En esta etapa, el niño no sólo se basa en un aspecto, como sucedía en la etapa preoperacional; ahora comprende la característica reversible de la mayoría de las operaciones físicas y empieza a incluir a otras personas en su representación del entor-no, por lo tanto comprende un poco más el punto de vista de otros. Me-jora su capacidad de comunicarse y su capacidad de hacer juicios morales se vuelve más flexible en cuanto a las interacciones con sus iguales y con los adultos. El egocentrismo está disminuyendo, al igual que ciertos con-ceptos primitivos sobre el realismo, el animismo y el artificialismo, dando paso a la asimilación racional, es decir, a la estructuración de la realidad por la razón misma. También en el juego colectivo, los niños de siete años o más cambian sus actitudes sociales ya que son capaces ahora de seguir un juego con reglas, y empiezan también a controlar su impulsividad, vol-viéndose más reflexivos y pueden pensar antes de actuar.

En frecuentes ocasiones, la decisión involucra a otros individuos y el que el individuo considere este elemento puede variar el sentido de la decisión. Este aspecto social del proceso es mejor comprendido cuando se analiza desde la perspectiva de la teoría del desarrollo moral, que ex-plica la influencia de los valores en la toma de decisiones en diferentes momentos de nuestra vida. Esta teoría complementa la del desarrollo cognitivo, ya que agrega como elemento indispensable los valores, de forma tal que tendremos un marco más completo.

El proceso de decidir

El análisis de este complejo proceso ha ocupado a investigadores de diferentes áreas del conocimiento en los últimos tiempos. Se han dise-ñado diferentes pruebas en las que se solicita a una persona que elija

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entre varias opciones y la respuesta se asociará con recompensas o cas-tigos. En otro ámbito, se han realizado estudios con tecnología médica moderna para el monitoreo de la actividad cerebral y estructuras sub-yacentes, mientras se toma una decisión. Incluso, en el área de la eco-nomía se han efectuado varias investigaciones para observar y describir qué factores influyen en la toma de decisiones de índole financiera.

La toma de decisiones se convierte en un proceso de especial rele-vancia del que puede depender la seguridad o la vida de una persona. Se ha reportado, por ejemplo, que el mayor porcentaje de muertes entre jóvenes de entre 13 y 26 años se debe a accidentes que pudieron ser evi-tados, y se ha descrito que son justamente los individuos en este rango de edad quienes eligen opciones de alto riesgo con mayor frecuencia.

Nuestras acciones y decisiones dependen, en principio, de la moti-vación, que ha sido definida como el motor que nos lleva a la acción. Los reforzadores y castigos son parte de los elementos que han sido definidos como motivadores de la conducta y justamente son estos ele-mentos los que pueden inclinar nuestras decisiones hacia una opción determinada, o bien llevarnos a evadir otra opción que parece ser arries-gada. Una decisión que afecta a terceros, o bien que será observada o evaluada por terceros, tendrá una complejidad diferente a aquélla que solo afecta a quien decide. El estado en que se encuentra el organismo y cada uno de sus sistemas es también importante al momento de decidir (Simon, 1997). Por ejemplo, el nivel de estrés en el que se encuentre un sujeto puede modificar una decisión (Useem, Cook & Sutton, 2005).

En contraste con las elecciones, las decisiones requieren de mayor esfuerzo, toman más tiempo, requieren atención y deliberación y son más susceptibles al error. Las decisiones son influidas por nuestras pre-ferencias y deseos o nuestra motivación. Para tomar una decisión adap-tativa, uno debe evaluar el costo y el beneficio de las opciones disponi-bles y esto significa que el cerebro debe hacer un proceso de evaluación (Sugrue, Corrado & Newsome, 2005). Psicólogos y economistas han estudiado este proceso y concluyen que la razón para una elección está relacionada con las ganancias: ganancias positivas (recompensas) pro-ducen acercamiento, mientras que ganancias negativas (castigos) son evitadas. En un estudio desarrollado en la Universidad de California, los investigadores concluyeron que las personas tenemos baja toleran-cia a los riesgos (Tom, Fox, Trepel & Poldrack, 2007), lo que refuerza el hecho probado de que animales y humanos trabajarán para obtener estimulación eléctrica en ciertas partes del cerebro y esta respuesta es

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similar a la obtenida con reforzamientos o recompensas naturales obte-nidas después de tomar una decisión (Olds & Milner, 1954).

Algunos estudios concluyen que el tiempo en que se toma una de-cisión es influenciado por la urgencia con que se requiere la respuesta (Reddi & Carpenter, 2000). De la misma forma, los errores son co-múnmente producidos en situaciones que requieren de una elección entre acciones incompatibles o con límite de tiempo. Adicionalmente, Benthin, Slovic y Severson (1993) han encontrado, a través de estudios de neuroimagen funcional, que los niños y los adolescentes perciben los riesgos como más pequeños y controlables que los adultos, mientras que los adolescentes varones presentan un incremento en las conductas de riesgo.

La elección se refiere al compromiso final con una alternativa, en tanto que la decisión se refiere a una deliberación previa acerca de las alternativas. La elección es precedida por un proceso complejo cuando las alternativas son difíciles de distinguir, tienen consecuencias inciertas o requieren de un conocimiento previo para resolver un problema; esto es, cuando es necesario recordar, reconocer o aprender nuevas asocia-ciones entre un estímulo y sus consecuencias (Schall, 2001), tal como se representa en la figura 1.

Figura 1. Toma de decisiones. Cuando se nos pide tomar una decisión, nuestros ce-rebros consideran el conocimiento con el que contamos, pero son capaces también de aprender nuevas estrategias y elementos para la toma de una nueva decisión, o de una misma decisión en diferentes circunstancias.

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Puede decirse que la habilidad para tomar decisiones se desarrolla con-forme avanza la edad, lo que se fundamenta en el hecho de que, por una parte, la maduración cerebral avanza desde estructuras subcorticales hacia la corteza y desde regiones occipitales hacia las frontales; y por otra parte, con el hecho de que tanto el desarrollo cognitivo como el social, siguen una línea de desarrollo adaptativo de lo simple a lo complejo.

La habilidad para hacer buenas elecciones es frecuentemente ad-quirida a través de la experiencia obtenida tomando malas decisiones. Los errores son comúnmente producidos en situaciones que requieren de una elección entre acciones incompatibles y con límite de tiempo. Algunos estudios concluyen que el tiempo en que se toma una decisión es influenciado por la urgencia y esto puede influir también en la natu-raleza de la decisión tomada (Reddi & Carpenter, 2000).

Cuando los resultados de nuestras acciones cambian dinámica-mente porque se relacionan con la conducta de otros, la decisión sobre cómo actuar se vuelve más difícil. En un experimento con monos que debían hacer elecciones durante un juego competitivo, éstos estuvie-ron predispuestos por su historia previa de elecciones y recompensas, al igual que por las estrategias de sus oponentes. Los investigadores ob-servaron que la corteza prefrontal del cerebro jugaba un papel clave en la decisión, elaborando estrategias (Barraclough, Conroy & Lee, 2004). La habilidad para hacer buenas elecciones es frecuentemente adquirida con la edad (Gómez & Castillo, 2007) y mediante la experiencia, parti-cularmente aquella obtenida a través de la toma de decisiones previas, malas o buenas.

Sin embargo, la toma de decisiones se puede ver afectada en asocia-ción con algunos trastornos psicopatológicos; se ha reportado que las personas con desorden obsesivo compulsivo tienen más problemas que el resto de las personas para tomar decisiones. Requieren más informa-ción y ocupan más tiempo deliberando (Foa et al., 2003).

Muchas áreas cerebrales han sido señaladas como involucradas con el proceso de toma de decisiones y elecciones, principalmente aquellas relacionadas con el pensamiento y las emociones. Las más referidas son la corteza orbitofrontal, áreas sensoriomotoras y las estructuras relacio-nadas con el control de las emociones, conocidas como sistema límbico (Coricelli et al., 2005; De Martino, Kumaran, Seymour & Dolan, 2006). Algunas investigaciones muestran que existen diferencias en la actividad cerebral de hombres y mujeres mientras toman decisiones (Braeutigam,

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Rose, Swithenby & Ambler, 2004), por lo que dicha variable debe ser considerada durante el estudio de tal proceso.

Con relación al desarrollo de la habilidad para tomar decisiones, se han propuesto algunos modelos teóricos que pretenden explicar las variables implicadas en el proceso. Una de las teorías más sólidas, porque considera el mayor número de variables, es el modelo de auto-regulación de Byrnes (srM, por sus siglas en inglés). La teoría del srM está basada en la caracterización de las tendencias adaptativas de los individuos (Byrnes, 1998, 2005; Jacobs & Klaczynski, 2005). Estas ten-dencias son: a) Las personas tienen representaciones mentales que corresponden a

las constantes o relaciones percibidas en el ambiente. b) Estas representaciones mentales provocan que las personas se com-

porten de cierta forma. c) La experiencia tiende a promover cambios en las representaciones

mentales que sirven para incrementar el éxito de una persona en su ambiente.

d) Los humanos son únicos en su tendencia a usar varias estrategias o atajos cognitivos para superar limitaciones en su habilidad de razo-namiento.

Adicionalmente, esta teoría asume que las mejores elecciones en una situación particular son aquellas que llevan más probablemente (aunque no ciertamente) a resultados adaptativos; y por otra parte, que indivi-duos exitosos experimentan resultados adaptativos más frecuentemente que aquellos individuos menos exitosos.

La teoría de Byrnes plantea que cuando las personas toman decisio-nes, desarrollan cuatro procesos: a) Se fijan metas.b) Consideran uno o más caminos para cumplir sus metas.c) Evalúan sus opciones.d) Implementan la opción que parece la mejor forma de proceder.

El orden de estos procesos no es rígido y, por otra parte, las personas no siempre siguen los cuatro pasos del proceso, por ejemplo, cuando deben tomar una decisión ante solamente dos opciones. Finalmente, estos procesos no se llevan a cabo siempre de manera consciente, analí-tica, exhaustiva o de forma óptima.

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Los aspectos estructurales de esta teoría implican que el sujeto que toma decisiones cumple con tres elementos:a) Conocimiento declarativo, de procedimiento y conceptual en la me-

moria de largo plazo.b) Valores representados en memoria de largo plazo.c) Capacidad de memoria de trabajo.

Esta teoría también tiene un aspecto cualitativo que está conformado por cuatro elementos básicos. En primer lugar, no todas las opciones disponibles para un individuo en un contexto particular son igualmente “buenas”; en segundo término, las personas difieren en su habilidad o tendencia para discriminar entre opciones buenas y no tan buenas; en tercer lugar, las personas difieren en su habilidad o tendencia para com-prometerse en conductas que maximizan sus posibilidades de descubrir las que serán opciones adecuadas o mejores; y por último, no todas las decisiones requieren del tiempo y la energía necesarios para realizar técnicas eficaces de descubrimiento.

La cualidad de la decisión toma una perspectiva de larga duración; es decir, una mala decisión puede llevar, probabilísticamente, a un “buen” resultado o al contrario, una buena decisión puede llevar a un “mal resultado” y en ninguno de los dos casos puede asumirse que la calidad de la decisión cambie, ya que son muchas las variables compro-metidas en el resultado de una decisión. En este punto es importante recordar que se ha asumido que una buena decisión es aquella que lleva a resultados adaptativos (bienestar físico, emocional o financiero).

No siempre las personas realizan un proceso cognoscitivo conscien-te en la toma de decisiones. Las decisiones importantes, las que ponen en riesgo el bienestar del individuo, son en las que las personas suelen activar este complejo proceso. De otra forma, ante decisiones cotidia-nas, de bajo riesgo y que no comprometen el bienestar, los individuos actúan con base en la intuición.

De acuerdo con esta teoría, es posible desarrollar estrategias tanto para investigar como para intervenir en la habilidad para tomar deci-siones adaptativas. El resultado no es simple; sin embargo, es factible y debe considerar el desarrollo de las competencias antes descritas así como de su coordinación.

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¿Cómo deciden los niños?

A pesar de que la toma de decisiones se ha estudiado ampliamente en sujetos adultos, o incluso en adolescentes y jóvenes, hasta el momento se han realizado pocos estudios que exploren cómo se desarrolla el pro-ceso de la toma de decisiones a lo largo de la vida. Nuestro trabajo pre-tende contribuir al conocimiento del desarrollo de este proceso entre los 5 y 12 años, periodo en el que el niño avanza desde el acceso a la simbología que representa la lecto-escritura, hasta la adquisición de un pensamiento abstracto que acompaña a la terminación de la educación primaria; este periodo está relacionado, además, con el más importante proceso de consolidación de procesos cognitivos y morales, que expon-drán al individuo a un gran número de factores, tanto internos como externos.

Un estudio comparativo entre grupos de edades permite observar los cambios en las respuestas de sujetos en diferentes etapas de su de-sarrollo, ante una tarea controlada en la que deben tomar una decisión en una tarea simple, con límite de tiempo.

Así, con el objetivo de identificar las diferencias en la considera-ción del riesgo al momento de tomar una decisión ante una tarea de dos opciones entre niños y niñas de diferentes edades, diseñamos una prueba sencilla consistente en un laberinto de dos vías, una de las cua-les involucraba un riesgo evidente representado por dibujos de arañas a los lados del camino (opción B), mientras que la otra vía, más larga y compleja visualmente no mostraba riesgos evidentes (opción A). Este instrumento nos ha permitido evaluar las diferencias en la considera-ción de riesgo para la toma de decisiones en una tarea sencilla basada en estímulos visuales.

Hemos realizado el análisis de un pequeño tramo del complejo pro-ceso de la toma de decisiones, aquel referido a la consideración del ries-go que una decisión puede implicar. Además se empleó un paradigma simple, de sólo dos opciones, tratando de eliminar la influencia de otras variables como la memoria y la coordinación visomotora; sin embargo, su relevancia radica precisamente en el hecho de que ante un proceso tan complejo como lo es la toma de decisiones, la disección de sus par-tes nos permitirá una mejor comprensión del todo. No obstante, se trata apenas de una primera aproximación a esta línea de investigación y más estudios y réplicas serán necesarios antes de poder obtener conclusio-

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nes acerca de la evolución de la consideración de riesgos en el complejo proceso de la toma de decisiones.

Hemos estudiado grupos de niños y niñas de entre 5 y 12 años de edad, de dos diferentes culturas, anglosajona y mexicana. La muestra mexicana incluyó tres grupos de niños, de 5 a 6 (N = 69), de 7 a 8 (N = 64) y de 11 a 12 años de edad (N = 62); en tanto que la muestra an-glosajona sólo incluyó los grupos de 5 a 6 (N = 15) y de 11 a 12 (N = 18). Estos grupos de edades se conformaron de acuerdo con la etapa de desarrollo cognoscitivo según la teoría de Piaget (1997).

Todos los niños recibieron las mismas instrucciones y sólo se les re-quería elegir uno de los dos caminos, no se les pidió trazar el camino completo. Una vez que cada niño marcó o señaló la opción elegida, se le permitió completar el laberinto si lo deseaba, sin la posibilidad de cambiar de decisión. La aplicación se hizo de manera individual, volun-taria y siempre a la misma hora del día, en un área independiente, sin interferencia de ruido o la presencia de otras personas.

Los resultados fueron analizados mediante la prueba de Kruskal-Wallis, con una p = 0.05. Las diferencias entre las respuestas que dieron los niños de entre 5 y 6 años y las que dieron los niños entre 11 y 12 años, fueron significativas estadísticamente (p = 0.03 para el grupo mexicano y 0.02 para el grupo anglosajón), en ambos grupos culturales (figura 2). Es decir, niños de tercero de preescolar eligieron con mayor frecuencia la opción que no implicaba un riesgo aparente. Mientras que los niños del grupo de sexto de primaria eligieron la opción donde se presenta-ban riesgos aparentes. Sin embargo, el grupo de edad intermedia (que solamente se incluyó en el estudio con población mexicana), no se di-ferencia claramente de ninguno de los otros dos grupos, lo que podría significar, justamente, que se encuentra en una etapa intermedia del desarrollo en el que la variabilidad de respuestas elimina las diferencias significativas estadísticamente.

El hecho de que no se observen diferencias en ambos grupos cultu-rales nos permite inferir que, al menos ante esta prueba, la cultura rela-tiva a la nacionalidad no afecta las respuestas. Podría resultar interesan-te realizar un estudio que permita comparar otros factores culturales, como la vida rural y la vida urbana y su influencia en la consideración de este tipo de riesgos.

La tendencia en cuanto a la opción elegida, que se observa a lo largo del desarrollo entre los 5 y 12 años de edad, puede constatarse en

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la figura 3. Es evidente que los niños mayores toman riesgos con mayor frecuencia en ambas culturas.

Independientemente del grupo de edad al que pertenecen, no se observaron diferencias significativas entre las respuestas que eligen ni-ños y niñas (figura 4) y, nuevamente, estas respuestas son similares en ambas muestras estudiadas.

Figura 2. Análisis de las respuestas por grupo de edad y por sexo. En la parte superior (A) se muestran los resultados en porcentaje, obtenidos de la muestra de niños mexicanos; en la parte inferior (B) se muestran los resultados (en porcentaje) obtenidos de la muestra de niños anglosajones.

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Figura 3. Tendencias a través del desarrollo de niños de dos culturas, en la toma de decisiones. En la parte superior (A) se muestran las líneas de tendencia de las respuestas de los diferentes grupos de edad estudiados, en niños mexicanos; en la parte inferior se muestran las tendencias de las respuestas de niños anglosajones. Los datos se muestran en porcentajes.

En nuestro estudio hemos utilizado una prueba simple que nos permi-tió hacer una descripción diferenciada de la opción elegida por niños de diferentes grupos de edades. En esta prueba, se pone en juego el juicio de preferencia, que es una forma simple de tomar una decisión que

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requiere comparar el valor relativo de las opciones con que se cuenta. En este sentido, se ha reportado que humanos con lesiones de corteza orbitofrontal son más inconsistentes en sus elecciones, aun en pruebas de juicio de preferencia muy simples (Fellows, 2007).

Estos resultados muestran que existen diferencias en el proceso de consideración de riesgos en la toma de decisiones entre niños de dife-rentes edades. En primer lugar, se encontró que los niños pequeños son más sensibles al riesgo que los niños mayores y que esta sensibili-dad desaparece sensiblemente más rápido en niños que en niñas. Esto puede ser porque al encontrarse todavía en la etapa preoperacional, los niños pequeños pueden sentir temor a cosas imaginarias (Piaget, 1997; Phillips, 1972); mientras que para los niños de mayor edad sus temores radican en una posible lesión o peligro físico. Así también, el riesgo puede adquirir un significado determinado, dependiendo del contexto social, cultural o incluso de la época en que se viva.

Por otro lado, en la etapa preoperacional los niños poseen aún un pensamiento concreto; por ejemplo, en un estudio de juego de estrate-gias (González, 1999) se observó que comúnmente los niños pequeños involucrados en un juego de futbol tienen su atención solamente foca-lizada en el objetivo de marcar un gol y en el elemento que perceptiva-mente les es más relevante, la pelota, y no consiguen prestar atención al elemento de la cancha adversaria, el oponente. Esto lleva al niño a buscar tener el balón constantemente sin considerar a los compañeros y, por tanto, no pasan el balón a otros, lo que es definido como una ca-racterística “egocéntrica” (Flavell, 1977; Piaget, 1997).

Esta imposibilidad de descentralización que el niño manifiesta en esta etapa preoperacional no le permite distinguir entre las opciones que se le presentan antes de tomar una decisión, ni enfocar su atención a la idea de la meta final haciendo una combinación de sus experiencias anteriores y dejar de lado la anticipación subjetiva de la acción.

En el segundo grupo cultural estudiado preguntamos a los niños la razón por la que decidieron por una opción u otra. Esta pregunta se planteó debido a que la prueba es muy corta y este elemento genera tensión. Aunque la presentación del investigador y del estudio se hizo en la misma sesión, el ejercicio propiamente, tiene una duración pro-medio aproximada de sólo tres segundos y una vez que el niño ha con-cluido la tarea, se presenta una expectativa latente, que se cubrió con la pregunta del porqué. Una vez que se hizo la pregunta en el primer estu-dio, se tuvieron resultados interesantes, pero insuficientes para obtener

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conclusiones. Por la razón anteriormente expuesta, se decidió incluir de manera sistemática la pregunta del porqué en el segundo estudio reali-zado. Al emitir una respuesta verbal ante esta pregunta, algunos niños intentaron modificar su elección; sin embargo, la elección inicial fue la considerada en el análisis de resultados.

Figura 4. Análisis de las respuestas por sexo, independientemente del grupo de edad. En la parte superior (A) se presentan los resultados obtenidos de la muestra de niños mexicanos y en la parte inferior (B) de los niños anglosajones. En ambos casos se presentan los resultados en porcentajes.

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De los niños mexicanos estudiados, sólo 35.7% de niños entre 5 y 6 años, 81.5% de niños entre 7 y 8 años y 95.2% de niños entre 10 y 12 años contestaron a esta pregunta. Las respuestas se clasificaron de acuerdo con su naturaleza y con el grupo de edad. Los resultados se presentan en la figura 5. Puede notarse que los niños pequeños hacen referencia más frecuentemente a las arañas como un peligro, en tanto que los niños mayores, aunque las mencionan con mayor frecuencia, no las consideran un riesgo; no obstante, las arañas son un elemento que atrae la atención de todos los grupos de edad.

Otro elemento significativo es que los niños del grupo de entre 11 y 12 años muestran una mayor capacidad para anticiparse al riesgo.

El hecho de que los niños mayores tiendan a tomar decisiones con mayor riesgo que los pequeños, puede relacionarse con el hecho de que durante el proceso de desarrollo va cambiando la percepción que tiene el niño de la realidad y mejorando su capacidad para reconocer las relaciones causa-efecto (Piaget, 1997), por ejemplo, “me dan miedo las arañas pero no me puede picar ya que es un dibujo” o “me puedo proteger”. Los niños de 7 a 12 años que se encuentran en la etapa de operaciones concretas, gradualmente adquieren la habilidad para men-talmente modificar, organizar o revertir eventos en sus procesos de pen-samiento, lo que permitiría la aparición de la anticipación, con el mayor nivel de intervención en las acciones motoras y de los objetivos. Los niños que ante la prueba aplicada, mencionan la presencia de arañas y la posibilidad de ser atacados por éstas, están mostrando su capacidad de anticipar y analizar la situación tratada tornándose de esta manera capaces de considerar mentalmente probables eventos o acciones, o en otras palabras, pueden “anticipar” los resultados o calcular de forma adecuada las acciones de los oponentes (González, 1999).

Las habilidades cognoscitivas, perceptivas y la maduración cerebral, le permiten al niño diferenciar paulatinamente entre el riesgo real y el imaginario (Gómez & Castillo, 2007). Aunque cabe mencionar que aun cuando los niños de cinco años ya logran discernir entre las opcio-nes, las áreas del cerebro como la corteza prefrontal de orbitofrontal/ventrolateral y corteza anterior dorsal del cíngulo, que se activan ante decisiones aventuradas aún no se han desarrollado totalmente y esta maduración se logra hasta después de los 20 años (Byrnes, 2005). Es posible que por ésta razón los adolescentes perciban los riesgos como más pequeños y controlables, sobre todo los adolescentes varones que

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se atreven a tomar decisiones de mayor riesgo con mayor frecuencia (Benthin, Slovic & Severson, 1993).

La forma en que son presentadas las opciones sobre las que deberá tomarse una decisión, ha sido descrita como “framing effect” o efecto de encuadre y tiene un efecto emocional importante que afecta la deci-sión (De Martino et al., 2006). Este proceso se ha encontrado relacio-nado con cambios en la actividad de la amígdala del lóbulo temporal (Schoenbaum, Saddoris & Stalnaker, 2007). Se ha descrito que la acti-vidad de la corteza prefrontal, orbital y medial, predice una sensibilidad reducida al efecto de encuadre y que este efecto está sujeto a diferen-cias individuales. Más aún, se han descrito interacciones funcionales de la corteza orbitofrontal y la amígdala durante el aprendizaje y la toma de decisiones. En nuestro estudio hemos presentado estímulos que bien podrían estar activando circuitos emocionales, ya que históricamente las arañas representan un estímulo desencadenante de miedo y, según muestran nuestros resultados, los niños mayores tienden a aproximarse más a los estímulos atemorizantes.

El sentido de la justicia o la presencia de juicios morales determi-nan también el rumbo de las decisiones que se toman. Los niños de 5 a

Figura 5. Respuestas a la pregunta: ¿Por qué elegiste este camino? Ordenadas por grupo de edad y tipo de comentario.

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7 años de edad orientan sus decisiones en función de evitar los castigos u obtener recompensas por su obediencia. Sin embargo, a esta edad ya está presente la imitación diferida (Papalia, 1988) lo que explica el me-canismo por el cual los niños pueden ver algo, formar una imagen men-tal de lo que ven, y después, cuando ya no lo ven imitarlo; así, el riesgo va a depender de lo que es considerado “un riesgo” para los miembros de la familia y que puede ser en ocasiones confuso, por ejemplo, un adulto puede prender una estufa (sin peligro para él), mientras que para el niño es algo prohibido (peligro real). Poco a poco las figuras paternas o figuras de autoridad dejan de tener tanta influencia sobre lo que los hijos consideran para tomar decisiones. Por lo tanto, aproximadamente desde los 10 años de edad, el deseo o necesidad de ser aprobado o tener buenas relaciones con otros, ahora se podría convertir en un riesgo

Afortunadamente, la habilidad para tomar mejores decisiones puede incrementarse con el desarrollo mismo y, por otra parte, es sus-ceptible al entrenamiento mediante el análisis consciente del proceso (Byrnes, 2005), lo que es más factible si se desenvuelven en un medio familiar y social que les proporcionen elementos que les ayude a adqui-rir nueva información relevante y formar conductas y hábitos saludables que les permitan tomar decisiones de autoprotección, ya que lo que el niño observa y escucha lo conserva en su memoria y se asocia con emo-ciones, y estos factores son altamente relevantes en la determinación de la conducta.

Por otro lado, se ha sugerido que la aversión al riesgo es adaptativa y que el proceso de toma de decisiones que subyace esta aversión es un proceso más avanzado que aquel que subyace a la toma de riesgos (Reyna & Farley, 2006). Queda claro entonces que conforme el niño se desarrolla, necesita de instrucción y dirección acorde con su edad, particularmente en los tiempo actuales en que medios de comunicación impactan a los consumidores infantiles, quienes constantemente deben tomar decisiones ante situaciones críticas y de alto riesgo (Kuhnen & Knutson, 2005).

Otro elemento para reflexionar es la escasa diferencia en las res-puestas entre niños y niñas. El desarrollo del niño ha sido descrito, du-rante décadas, por científicos que han desarrollado observaciones sis-temáticas de niños en su ambiente natural y ante pruebas específicas. Sin embargo, es notorio el decremento de este tipo de estudios en las últimas dos décadas, época que coincide con el mayor desarrollo tecno-lógico en el mundo y con el mayor acercamiento de niños desde edades

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muy tempranas, con la computadora, el Internet y los videojuegos; pero también con un cambio sustancial en los roles asignados socialmente por género. Ante esta circunstancia, parecen relevantes las preguntas: ¿Cuál ha sido la influencia del uso de los medios tecnológicos en el proceso de desarrollo perceptual, motor y cognitivo de los niños? ¿Se han modificado los roles sociales por género, asignados durante los pri-meros años de vida? Y de ser así, ¿cómo ha afectado este cambio en los roles, el desarrollo de habilidades cognitivas, afectivas y sociales? Consideramos que es indispensable realizar estudios que permitan des-cribir estos efectos, con la finalidad de poder realizar las comparaciones pertinentes.

A partir de los estudios que se han realizado en el área de la toma de decisiones, así como de las teorías que hasta ahora se han postulado, es factible pensar en la posibilidad de facilitar el aprendizaje de nues-tros niños y jóvenes para que tomen mejores decisiones y, por tanto, reduzcan las conductas de riesgo.

En el estado de Guanajuato, por señalar un ejemplo, se ha incre-mentado el número de suicidios en edades tempranas que fluctúan en-tre los 11 y los 26 años, en los últimos cinco años. Medios de comuni-cación locales han difundido estadísticas que señalan que el suicidio es la tercera causa de muerte en jóvenes entre 15 y 24 años y que de ellos, 70% se presentan como actos impulsivos, mientras que 30% son pla-neados (Correo, 2008). Según este medio, un porcentaje considerable de casos se relacionan con problemas en la interacción del suicida con otras personas: parejas o familia. El acto suicida puede ser considerado, en algunos casos, como precedido por una decisión o una serie de deci-siones no adaptativas. ¿Podría, entonces, resultar preventivo enseñar a nuestros niños y jóvenes estrategias que les permitan evitar decisiones que pongan en riesgo su integridad o incluso su vida y, en contraparte, a tomar decisiones adaptativas?

El papel de la corteza prefrontal

Esta zona cortical se ha asociado con procesos de integración o coor-dinación de información, que son de especial desarrollo en los seres humanos. Las funciones que se atribuyen a la corteza prefrontal son cognitivas relacionadas con la memoria prospectiva, reorientación de la atención, mentalización, planeación y la capacidad de mantener la

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atención en una meta mientras se trabaja en submetas, entre otras. Estas funciones se desarrollan durante los primeros años de vida y este desarrollo se prolonga hasta después de la adolescencia (Dumontheir, Burgués & Blakemore, 2008).

La corteza prefrontal del humano tiene una menor densidad neu-ronal que la corteza cerebral de primates; sin embargo, el número de espinas dendríticas por célula y la densidad de dendritas son mayores que las de otras áreas corticales. Debe considerarse, al mismo tiempo, que el volumen de esta área cortical es el más alto comparado con otras especies de primates. Esta área cortical tiene conexiones con el hipotá-lamo y la sustancia gris periacueductal en lo que se ha sugerido es un sistema de regulación motor-emocional; por otro lado, tiene interco-nexiones con la corteza orbitofrontal, la corteza temporal anterior y la corteza cingulada.

La maduración de la corteza prefrontal es más lenta que la de otras regiones y se prolonga hasta después de la adolescencia tardía. Por lo tanto, la longitud y arborización dendrítica, el número de espinas si-nápticas y la mielinización de axones, son reducidos en el recién nacido y aumentan con la edad; estos procesos hacen más eficiente el manejo de información por esta zona de la corteza conforme la edad avanza, de tal forma que se ha señalado que la corteza prefrotal tiene el más alto índice de crecimiento cerebral entre los 5 y 11 años de edad (Du-montheir et al., 2008; Paterson, Heim, Thomas-Friedman, Choudhury & Benasich, 2006).

El proceso de la mielinización del cerebro sigue un patrón temporal y espacial que inicia desde el nacimiento, comenzando en la base del cerebro, con el puente y los pedúnculos cerebelosos, y después progresa a la radiación óptica posterior y el esplenio del cuerpo calloso (entre los meses 1 y 3) y continúa moviéndose hacia el limbo anterior de la cápsula interna y el genu del cuerpo calloso, alrededor de los 6 meses de edad. Finalmente, entre los 8 y 12 meses de edad, inicia la mielinización de los lóbulos frontal, parietal y occipital (Paterson et al., 2006). De esta forma, la mielinización es uno más de los procesos de maduración del cerebro, que se desarrollan lentamente y que concluyen en la corteza prefrontal, después de la adolescencia.

El hecho de que la maduración de la corteza cerebral prefrontal se lleve a cabo de forma más importante durante los primeros 12 años de vida, permite especular que aquellos niños con desarrollo cerebral más avanzado (medido a través de indicadores como mielinización,

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dendritificación y sinaptización) tendrán un desarrollo más temprano de habilidades cognitivas, que aquellos niños con un desarrollo cere-bral menor. De igual forma, podemos formular la hipótesis de que el proceso de toma de decisiones se encuentra asociado con la madura-ción de la corteza prefrontal, ya que los procesos necesarios para la toma de decisiones, tales como el reconocimiento de una disyuntiva, la identificación de las opciones, la valoración del riesgo y la ganancia y la previsión de las consecuencias, son funciones cognitivas que también se desarrollan durante este periodo del desarrollo.

A partir de esta suposición, se han desarrollado varias investiga-ciones encaminadas a explorar la participación del cerebro en el pro-ceso de la toma de decisiones. Así, se ha descrito la participación de la corteza prefrontal en la elaboración de estrategias y la asociación del estímulo con la recompensa, y se ha observado que ésta porción de la corteza se activa ante la posibilidad de ganar (Bechara, Damasio & Damasio, 2000; Barraclough et al., 2004) y lleva a cabo acciones de control ejecutivo tales como la atención selectiva y la comparación de juicios sobre un estímulo (Bechara et al., 2000). Byrnes (2005) describió que ante decisiones riesgosas en adolescentes, disminuye la actividad de la corteza prefrontal en tanto que en condiciones de ambigüedad, la región dorsomedial se activa (Qiu, 2006).

En su porción orbitofrontal, la corteza cerebral modula las emo-ciones tales como la pena y el arrepentimiento que se generan ante las ganancias o las pérdidas (Coricelli et al., 2005; De Martino et al., 2006). Se ha señalado, además, que los pacientes con lesión en esta área pre-sentan dificultades para distinguir entre incertidumbres riesgosas y am-biguas (Qiu, 2006) y en ellos, el proceso de toma de decisiones parece aletargado y lento (Saddoris, Gallagher & Schoenbaum, 2005).

La corteza prefrontal ventromedial y la ínsula participan en los cir-cuitos neurales involucrados en la toma de decisiones con carga emo-cional y en la toma de decisiones bajo riesgo (Clark et al., 2008). Por otra parte, se ha descrito que la actividad de la corteza prefrontal ven-tromedial durante la elaboración de juicios con componentes afectivos se relaciona con un beneficio en la ejecución en una tarea de toma de decisiones en apuestas (Northoff et al., 2008).

Se ha descrito la participación de otras estructuras cerebrales, que junto con la corteza prefrontal participan en el proceso de la toma de decisiones. El estriado, que es una estructura que forma parte de los cir-cuitos reguladores de movimiento, presenta mayor actividad ante una

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pérdida potencial; esto provoca aversión al riesgo (Coricelli et al., 2005; De Martino et al., 2006; Qiu, 2006; Seymour, Daw, Danay, Singer & Dolan, 2007). Mediante estudios de resonancia magnética funcional, se ha descrito la correlación entre valores de las metas, con actividad en la corteza orbitofrontal medial; de los valores de la decisión, con actividad en la corteza central orbitofrontal; y de la predicción de errores con actividad en el estriado ventral (Lin, Chiu, Cheng & Hsieh, 2005; Hare, O’Doherty, Camerer, Schultz & Rangel, 2008).

Por otra parte, el sistema límbico, conjunto de estructuras que re-gulan las emociones, también se ha observado involucrado en la toma de decisiones (Coricelli et al., 2005; Qiu, 2006; Seymour et al., 2007), particularmente en aquellas situaciones en las que el riesgo es evidente. La amígdala se activa ante condiciones de ambigüedad (Qiu, 2006) y en relación con la corteza frontal en su región orbitomedial, se activa ante tareas que requieren la asociación de estímulo-recompensa o pe-ligro (Olvera, 2004); en tanto que su porción central procesa fuertes emociones negativas como el temor (De Martino, 2006). Otras es-tructuras del sistema límbico que han sido estudiadas en relación con el acto de decidir, son el núcleo accumbens, cuya actividad se incrementa espontáneamente, previo a que el individuo tome un riesgo financiero (Knutson, Wimmer, Kuhnen & Winkielman, 2008), y la ínsula anterior que se ha relacionado con la presentación de ansiedad (Hare et al., 2008), así como con la predicción del error (Preuschoff, Quartz & Bos-saerts, 2008). Estos autores proponen que la predicción del riesgo tiene dos propósitos, por un lado guiar la elección en organismos sensibles al riesgo, y por otro, modular el aprendizaje de recompensas inciertas.

Algunas investigaciones muestran que existen diferencias en la ac-tividad cerebral de hombres y mujeres mientras toman decisiones. En un estudio con magnetoencefalografía realizado para comparar las res-puestas de la corteza temporal de hombres y mujeres al momento de elegir, se encontró que diferentes áreas corticales se activan en mujeres y hombres, dependiendo de si el objeto seleccionado es ya conocido por el sujeto o si se trata de un objeto relativamente desconocido. Esto po-dría reflejar diferencias en cuanto a estrategias cognitivas utilizadas por hombres y mujeres al momento de tomar una decisión. Las diferencias apuntan a estrategias más que a habilidades cognitivas (Kimura, 1996; Braeutigam et al., 2004).

El desarrollo del cerebro responde a un gradiente que tiene direc-ción, del tallo cerebral hacia zonas subcorticales y finalmente hacia la

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corteza cerebral y del lóbulo occipital al frontal; de tal forma que ma-duran más temprano las áreas subcorticales y lóbulos occipitales y más tardíamente la corteza y las áreas frontales. Resulta, pues, interesante considerar que la habilidad para tomar decisiones mejora con el de-sarrollo y que la principal estructura cerebral involucrada, la corteza prefrontal, sigue un proceso de maduración que ocupa el último tér-mino en el desarrollo del sistema nervioso central. Esta observación no pretende restar importancia a otras estructuras cerebrales involucradas en la toma de decisiones, tales como la ínsula, el estriado y el sistema límbico, ya que debemos reconocer que las decisiones están inevitable-mente asociadas con conductas perceptuales y motoras, así como con emociones y procesos cognitivos necesarios para identificar y valorar las opciones que se presentan y para planear y prever las consecuencias relacionadas con cada opción y, por tanto, elegir una opción.

Posner y Petersen (1990) describieron hace varios años que la aten-ción se desarrolla de una simple respuesta de orientación a una función ejecutiva madura y, de igual forma, las áreas asociadas con la atención se mueven, de regiones posteriores a regiones más anteriores, con la edad. La toma de decisiones podría seguir un patrón de desarrollo si-milar y modificarse de una elección que responde a necesidades fisio-lógicas encaminadas a la sobrevivencia, hasta un proceso complejo que involucra a la corteza prefrontal. De ahí la importancia de estudiar la toma de decisiones a través de estudios del desarrollo y no solamente la correlación funcional durante la edad adulta.

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4. Mecanismos neurales de control facial: la risa y la sonrisa

José Alberto Barradas Bribiesca1

Leticia Chacón Gutiérrez

El objeto de estudio de la psicología es el comportamiento. La risa y la sonrisa como expresiones del comportamiento abarcan aspectos sen-soriales, motores, afectivos y cognitivos que pueden implicar una res-puesta observable o no. La risa, y el humor frecuentemente asociado a ella, son componentes casi exclusivamente humanos; sin embargo, los mecanismos de control motor por medio de los cuales se expresan siguen siendo en esencia muy parecidos a los de otras especies de mamí-feros. Los sistemas que regulan estas expresiones del comportamiento se han ido moldeando a lo largo del proceso evolutivo; el análisis com-parativo de los sistemas anatomofuncionales que los regulan permite entenderlos de manera más integral.

Aunque los sistemas efectores de expresión de la risa y la sonrisa en el hombre son muy similares a los de mamíferos no primates, es probable que los aspectos cognitivos del humor asociado a la risa sean elementos procesados en los más altos niveles corticales y de reciente aparición filogenética en mamíferos, particularmente en primates y el hombre.

Los sistemas de expresión observable del comportamiento pueden ser el facial, verbal y corporal, y aunque la sonrisa se manifiesta básica-mente por el sistema de expresión facial, la risa involucra también los sistemas de expresión verbal y corporal por medio de la activación de

1. Facultad de Psicología, Universidad de Guanajuato. Correo electrónico: [email protected].

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José Alberto Barradas Bribiesca y Leticia Chacón Gutiérrez

componentes somáticos y viscerales de nervios espinales y craneales, y especialmente al sistema del nervio facial.

Sistema del nervio facial

El séptimo par craneal (vii) o nervio facial es un nervio mixto; esto es, cuenta con fibras que transmiten información sensorial, tanto especial como general, y fibras que transportan información motora, tanto de carácter somático como neurovegetativo (figura 1).

Figura 1. Dibujo esquemático de la organización general de los diferentes com-ponentes del nervio facial. Se observan las fibras sensoriales generales, las fibras sensoriales especiales y las fibras motoras autónomas con líneas discontinuas, y las fibras motoras somáticas con líneas continuas, así como los principales grupos musculares implicados en la expresión facial de la risa y la sonrisa.

Fibras sensoriales generales. Las fibras sensoriales generales conforman un pequeño componente del vii par craneal y sus terminales pueden

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Mecanismos neurales de control facial: la risa y la sonrisa

encontrarse alrededor de la piel de la base de la oreja, la pared del meato auditivo y la superficie externa de la membrana timpánica. Los cuerpos neuronales de estas fibras están localizados en el ganglio geni-culado, en la porción petrosa del hueso temporal. Las fibras continúan hasta penetrar en el tronco del encéfalo a través del nervio intermedia-rio de Wrisberg y descienden al núcleo del tracto espinal del trigémino, en el bulbo. Desde este núcleo se envían los impulsos nerviosos hacia el núcleo ventral posterior medial contralateral del tálamo, desde donde las neuronas sensoriales de tercer orden proyectan hacia la circunvo-lución parietal ascendente o corteza sensitiva primaria (Martin, 1998; Wilson-Pauwels, Akesson & Stewart, 1991).

Fibras sensoriales especiales. Las fibras sensoriales especiales condu-cen información relacionada con el sistema gustativo, en particular de los receptores localizados en los dos tercios anteriores de la lengua, en donde se codifican, con especial precisión, los sabores dulce, salado y ácido, así como la información propioceptiva y cutánea de los paladares duro y blando que es recogida por las fibras sensitivas del nervio lingual y, posteriormente, se desprenden de éste para conformar la cuerda del tímpano, que entra por la cisura petrotimpánica y se une al nervio fa-cial en la porción petrosa del hueso temporal. Los cuerpos celulares de las neuronas sensitivas especiales para el gusto están localizados en el ganglio geniculado, en la pared media de la cavidad timpánica. Desde este ganglio, las fibras entran en el tronco del encéfalo, a nivel del surco bulbo-pontino para dirigirse hacia el núcleo del tracto solitario. Este núcleo se encuentra dividido en dos partes funcionalmente distintas, un núcleo gustativo rostral y un núcleo cardiorrespiratorio caudal. Poste-riormente, el fascículo solitario-talámico se dirige hacia el núcleo ven-tral-posterior-medial del complejo ventrobasal del tálamo y, de aquí, por el brazo posterior de la cápsula externa, a la corteza de recepción gustativa del lóbulo parietal, en el área 43 de Brodmann, donde se inte-gra la información (Martin, 1998).

Una lesión del nervio lingual en posición distal a su unión con la cuerda del tímpano produce pérdida del gusto, de la sensibilidad gene-ral y de la secreción salival. Una lesión en el canal facial, próxima a la ramificación de la cuerda del tímpano, desencadena la parálisis de to-dos los músculos inervados por el nervio facial y la pérdida del gusto y la secreción salival, sin pérdida de la sensibilidad general de la lengua, que está a cargo de la rama lingual del nervio mandibular (Wilson-Pauwels et al., 1991).

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Fibras motoras autónomas. Las fibras motoras autónomas confor-man un componente importante del vii nervio craneal en su división autónoma (parasimpática), responsable del control de las glándulas la-grimal, submaxilar y sublingual, glándulas mucosas de la nariz, senos aéreos paranasales y paladares duro y blando; es decir, todas las glán-dulas importantes de la cabeza excepto las glándulas tegumentarias y la parótida. Los cuerpos celulares de las motoneuronas autónomas pre-ganglionares se encuentran en la porción ventral y caudal del tegmento pontino, conformando el llamado núcleo salivar superior, también de-nominado núcleo lagrimal.

El núcleo salival superior está influenciado de manera muy impor-tante por el hipotálamo, que es el centro de integración neurovegetativa y hormonal más importante del encéfalo, además de ser una estructura esencial del sistema límbico (expresión de las emociones) y del sistema olfatorio. El hipotálamo transmite sus señales al núcleo salival supe-rior (lagrimal) a través del fascículo longitudinal dorsal y media reflejos viscerales, como el de la salivación en respuesta refleja o condiciona-da a los olores o el llanto en respuesta a estados emocionales (Martin, 1998).

Cuando se activan los receptores de la córnea por un estímulo noci-vo (químico, táctil o térmico), la señal llega al núcleo espinal trigeminal que también ejerce una influencia directa sobre el núcleo salival supe-rior, que produce la secreción de la glándula lagrimal. De igual manera, cuando se activan las fibras especiales del gusto en la boca, el núcleo del tracto solitario (gustativo) activa al núcleo salival superior y se produce la secreción de las glándulas salivales (Holstege, Blok & Horst, 1995).

Desde el núcleo salival superior, las fibras eferentes viajan por el nervio intermediario donde dividen el canal facial en dos grupos y se convierten en: i. El nervio petroso mayor, que regula la secreción de las glándulas lagrimales y nasales; y ii. La cuerda del tímpano, que regula la secreción de las glándulas salivales sublingual y submaxilar.

Fibras motoras somáticas. Las fibras motoras somáticas del nervio facial controlan una gran cantidad de músculos de la cara y su función básica es la de controlar la expresión facial o la gesticulación (Happak, Burggasser & Gruber, 1988). Los músculos responsables de la expre-sión facial son mediadores de varios reflejos iniciados por estímulos visuales, acústicos, táctiles y emocionales. Algunos ejemplos de estos reflejos son el cierre del párpado por la estimulación mecánica (o por un estímulo luminoso de alta intensidad), la contracción o relajación

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de los músculos del estribo en respuesta a estímulos sonoros de alta intensidad (reflejo del estribo) y la succión en respuesta a la estimu-lación táctil en la boca del lactante. Por otra parte, son bien conocidas las características expresiones faciales en respuesta a emociones como el enojo o la alegría. En este caso, el núcleo motor del facial recibe entonces impulsos de varias fuentes, pero no están aún bien definidas todas las vías mediante las cuales las señales llegan al núcleo (Logan & Grafton, 1995; Kim & Thompson, 1997).

Las fibras que se originan en el núcleo motor somático del nervio facial se proyectan en dirección dorsal hacia el piso del iv ventrículo y forman un asa alrededor del núcleo motor ocular externo, de modo que producen un pequeño abultamiento en el piso del iv ventrículo; que se conoce como tubérculo del nervio facial. El asa conforma la rodilla interna del facial y sus fibras se dirigen ventralmente para emerger en la porción ventrolateral del tronco del encéfalo por el surco que limita al puente del bulbo, entre los nervios abductor y acústico-vestibular.

Una vez que emergen las fibras del núcleo facial del tronco del en-céfalo formando el nervio del mismo nombre, éste abandona el hueso por el foramen estilomastoideo, dando origen a cuatro ramas promi-nentes: i. La rama auricular que inerva músculos de la base de la oreja y el conducto auditivo externo; ii. La rama aurículo-palpebral, que inerva lateralmente los músculos cutáneos de alrededor de la oreja y rostral-mente inerva al músculo orbicularis oculi; iii. La rama bucal superior que corre rostralmente sobre el límite dorsolateral de la superficie del músculo masetero, para inervar pequeños músculos alrededor del labio superior; y, iv. La rama bucal inferior o mandibular marginal que corre en sentido rostral por el borde ventral del músculo masetero, para ter-minar en músculos superficiales de la mandíbula ventrolateral.

En el dibujo esquemático de la figura 2-A están representadas las cuatro ramas principales del nervio motor somático del facial del co-bayo, que son las mismas ramas que se encuentran en el conejo (figu-ra 2-B). Hay que señalar que el recorrido de las mismas puede variar ligeramente en algunos tramos, así como el grosor de cada rama, que depende del número y tipo de fibras que lo forman, que a su vez está en función del grado de especialización relativa alcanzado por el músculo inervado. Por ejemplo, los grupos musculares encargados de ejecutar los movimientos de la oreja en el conejo son relativamente más comple-jos que en el cobayo, lo que justifica que la rama auricular sea más grue-

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sa y esté conformada por mayor número de fibras nerviosas (Cooper & Schiller, 1975; Bracha, Wu, Cartwrigth & Bloedel, 1991).

Figura 2. A) Dibujo esquemático de la distribución anatómica de las principales ramas del nervio motor somático facial del cobayo. B) Disección del nervio facial del conejo en la que se observan las principales divisiones del nervio, incluyendo la rama aurículo-palpebral que contiene los axones de las motoneuronas que inervan al músculo orbicularis oculiFuente: Barradas, 2005.

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Organización del núcleo motor somático del nervio facial

El núcleo motor somático del nervio facial está localizado en la porción ventro-lateral del tegmento pontino, cerca del límite con el bulbo, y está dividido en varios subnúcleos (Friauf, 1986), entre los cuales resulta de particular interés la división dorsal, pues aquí se localizan los cuerpos de las motoneuronas de uno de los grupos musculares con mayor partici-pación en la expresión facial; el orbicularis oculi (Shaw & Baker, 1985).

El núcleo motor somático del vii par craneal es uno de los más desarrollados del tronco cerebral y funciona en estrecha relación con otros grupos de neuronas motoras, sensoriales y asociativas, con el fin de activar un complejo grupo de músculos, que en su conjunto son res-ponsables de la expresión facial y la gesticulación. Este núcleo forma, en realidad, una columna nuclear que se extiende por la región ventrolate-ral del tronco del encéfalo en el límite entre la protuberancia y el bulbo raquídeo de la mayoría de las especies. En el ser humano tiene cerca de 10,000 neuronas y da origen a un nervio con más de 7,000 fibras, la ma-yoría de ellas bien mielinizadas con diámetros entre 7 y 10 µm (Brodal & Bjaalie, 1992). El núcleo está formado por un grupo de subnúcleos de forma columnar, que suelen distinguirse fácilmente en un corte trans-versal (figura 3), y que tienen una organización musculotópica más o menos definida. Así, el subnúcleo dorsal, que en algunas especies como la rata es dorso-lateral y en otras como el conejo es dorso-medial, se encarga de, por conducto de la rama cigomática, contraer los músculos orbicularis oculi, periorbitales y frontales. El subnúcleo lateral cuenta con dos poblaciones bien definidas de neuronas que originan las ramas bucal superior e inferior del nervio facial y que activan a los músculos de la región bucolabial maxilar y mandibular. El subnúcleo medial está formado básicamente por las neuronas que dan origen a la rama auri-cular posterior; este subnúcleo cuenta con un conjunto de neuronas en su región ventral, el subnúcleo ventromedial, que ejerce su acción sobre músculos de la región cervical. El subnúcleo intermedio cuenta con mo-toneuronas que activan a los músculos peribucales; músculos platisma y digástrico; algunas de estas motoneuronas comparten la inervación de músculos controlados por los subnúcleos dorsal y lateral (Courville, 1966; Dom, Falls & Martin, 1973; Baisden, Wooddruff, Whittington, Baker & Benson, 1987; Satoda et al., 1988).

La contracción de los diferentes grupos musculares activados por las fibras del núcleo motor facial puede ser desencadenada por la influen-

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cia de diferentes sistemas y estructuras que proyectan sus fibras pre-motoras sobre este núcleo, provocando respuestas reflejas, conscientes o espontáneas. Así, el núcleo motor del facial está bajo influencia de la corteza cerebral, por medio de dos sistemas de regulación de movi-mientos voluntarios: el sistema piramidal, responsable de dar la orden de ejecución del movimiento voluntario, y el sinergista, que se encarga de rectificar la respuesta desencadenada por la vía piramidal (Root & Stephens, 2003). Ambos sistemas proyectan fibras, predominantemente contralaterales a los diferentes subnúcleos del núcleo motor del facial (Brodal & Bjaalie, 1992).

Figura 3. Fotomicrografía de una sección transversal del tronco del encéfalo a la altura del núcleo motor facial del conejo revelada con la técnica de inmunotinción para la colinacetiltransferasa (chat). Se señalan los distintos subnúcleos del núcleo motor del facial: medial (M), dorsal (D), lateral (L), intermedio (I) y ventromedial (VM). Barra de calibración: 500 μm.

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Varias fibras premotoras con distintos neurotransmisores y pép-tidos convergen sobre los diferentes subnúcleos del núcleo motor del facial. Entre estas sustancias se encuentran la acetilcolina, el ácido ga-mma-amino-butírico, la serotonina, la noradrenalina, las encefalinas, el neuropéptido Y, la substancia P y la somatostatina, entre otros. Los contingentes de fibras son muy variables en tamaño y forma de distri-bución, pero entre las estructuras que envían mayor cantidad de fibras aferentes al núcleo motor del facial se encuentran: el núcleo sensitivo del trigémino (tanto el espinal trigeminal en sus diferentes subnúcleos como la división pontina y laminas 2 y 3 de la médula cervical), el núcleo del tracto solitario, la formación reticular bulbo-pontina, la corteza mo-tora, el núcleo rojo (zona perirubral y vía desde el núcleo interpósito), los tubérculos cuadrigéminos superiores, el complejo olivar superior, el complejo vestibular y la corteza del arquicerebelo. El núcleo motor del facial recibe impulsos de varias fuentes para la integración de res-puestas reflejas, voluntarias o espontáneas, aunque aún no están bien definidas todas las vías mediante las cuales las órdenes motoras llegan al núcleo (Senba et al., 1985).

Efecto de la lesión y regeneración del nervio facial

Con la axotomía de un nervio periférico se desencadenan una serie de efectos degenerativos de las fibras seccionadas, tanto en el sentido de la transmisión normal del impulso nervioso (degeneración anterógrada), como en dirección del soma neuronal (degeneración retrograda) que competirán con un efecto regenerativo que pretende preservar la supervivencia y función de la célula dañada. La tasa de degeneración y regeneración de la fibra dañada está influida por factores tales como: la especie, la edad, el tamaño de la fibra, el grado de mielinización, el nivel de la lesión y el entrenamiento al que está sometido el individuo que ha sufrido la lesión (Anders, Geuna & Rochkind, 2004; Bach-y-Rita, 2003, 2004; Pardal-Fernández, García-Álvarez, Jerez-García, Marco-Giner & Almodóvar-Álvarez, 2003; Choy & Dunn, 2001).

En términos generales y en condiciones óptimas, la tasa de regene-ración de un nervio está en el orden de un milímetro por día y el axón en proceso de regeneración que llegue a establecer contacto con su blanco, el músculo inervado, tendrá un retraso adicional para reestablecer la funcionalidad del sistema, que depende del estado funcional y metabó-

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lico del músculo (Moran & Graeber, 2004; Rosen & Lundbord, 2004; Sunderland, 1991).

La sección completa de un nervio periférico pone en marcha proce-sos moleculares y subcelulares en la neurona motora o sensorial afec-tada, los axones comienzan a crecer por las vainas conjuntivas dejadas por los axones distales degenerados, en un proceso bien estudiado des-de los tiempos de Cajal (1911). Han sido recientemente descritos con bastante detalle los aspectos moleculares que hacen referencia a la guía axonal y a las señales provenientes de los músculos denervados (Selzer, 2003). Sin embargo, los axones en proceso de regeneración ya no son capaces de reconocer su blanco original, por lo que al final del proce-so las órdenes que reciben los efectores musculares no corresponden a su función original (Gruart & Delgado-García, 2004). Como señala Lundborg (2003), los estudios futuros sobre regeneración nerviosa en el sistema nervioso periférico podrán mejorar el crecimiento axonal y su mejor orientación en busca del blanco mas adecuado, pero fundamen-talmente tendrán que dirigirse al diseño de estrategias de reaprendizaje sensoriomotor para adecuar el funcionamiento neuronal cortical a la nueva conectividad establecida en la periferia.

El desarrollo de modelos de axotomía y anastomosis experimental pretende, entre otras cosas, analizar la capacidad de distintos grupos de centros motores para adaptar su fisiología a las características funciona-les de un nuevo blanco motor, en función de su afinidad con las tareas motoras desarrolladas por el nuevo blanco (Tankéré et al., 2004).

En la valoración clínica de pacientes se ha descrito que la lesión de la motoneurona del nervio facial, a nivel de los somas, en cualquier pun-to del curso de los axones, produce parálisis homolateral a la lesión. Las lesiones en el foramen estilomastoideo, o más allá de él (con frecuencia debido al frío interno) se conocen comúnmente como parálisis de Bell. Se encuentran afectadas todas las acciones de los músculos faciales desencadenadas por estímulos voluntarios reflejos o emocionales y hay atrofia muscular, lo que produce una notable asimetría facial. Así, las cejas descienden, se suavizan los pliegues frontales y nasogenianos, des-ciende la comisura de los labios y se agranda la abertura palpebral del lado afectado, debido a la acción sin oposición del músculo elevador del párpado superior. Las lágrimas no drenan en el conducto nasolagrimal porque el punto lagrimal del párpado inferior se aleja de la superficie del ojo. El reflejo conjuntival está ausente y el intento de cerrar el ojo hace que éste gire hacia arriba, debajo del párpado superior. El ala na-

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sal no se mueve con la respiración. La acción de rasurarse se ve dificul-tada debido a que no hay actividad del músculo cutáneo del cuello. En reposo, los labios están juntos pero no pueden mantenerse unidos con firmeza, para conservar el alimento en la boca durante el acto de comer, ni pueden acomodarse para silbar. El alimento permanece alojado en el carrillo debido a la parálisis del bucinador. La apófisis mastoides no está bien desarrollada en los neonatos y el nervio facial está muy cerca de la superficie por donde emerge desde el foramen estilomastoideo, por lo que en un parto difícil podría dañarse con los fórceps (Wilson-Pauwels et al., 1991).

La lesión más común de neuronas de áreas superiores que afecta al vii par craneal es un ataque fulminante que daña a las neuronas de la corteza o, con mayor frecuencia, sus axones en la cápsula interna. Cuando se afectan las neuronas premotoras faciales de origen cortical (motoneurona superior), provocan la pérdida del control voluntario de los músculos inferiores de la expresión facial. Los músculos superiores de la expresión facial, como el orbicularis oculi y el frontal continúan funcionando porque la proyección cortical sobre las motoneuronas que controlan a estos núcleos es bilateral. Los movimientos faciales asocia-dos a respuestas emocionales suelen conservarse, lo que sugiere que estos estímulos faciales de origen emocional llegan al núcleo facial por una vía distinta a la utilizada por los estímulos corticoespinales (Wilson-Pauwels et al., 1991).

La risa y la sonrisa

Aunque la risa y la sonrisa han sido objeto de interés para filósofos y otros interesados en el comportamiento humano, el abordaje neuro-biológico data del último siglo y el más común del mismo ha sido el del estudio de la risa y la sonrisa asociadas a diferentes trastornos neuroló-gicos, psiquiátricos y genéticos, por lo que en esta revisión nos concen-traremos en la risa patológica asociada a epilepsia, lesiones cerebrales localizadas, así como trastornos genético metabólicos.

Epilepsia gelástica. La risa puede producirse en cualquier crisis epiléptica. El término “epilepsia gelástica” se refiere exclusivamen-te a aquellas crisis relativamente raras en las que la risa es el síntoma básico. Estas crisis pueden consistir exclusivamente en risas, pero con frecuencia se producen asociadas con un estímulo autonómico gene-

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ral y automatismos de movimiento y/o estados alterados de la concien-cia. Ocasionalmente, otros síntomas acompañan a la risa ictal, como la deambulación y la micción (Wild, Rodden, Grodd & Ruch, 2003).

A pesar de su naturaleza estereotipada, la risa durante la epilepsia gelástica parece normal e incluso contagiosa. No obstante, durante las crisis gelásticas, algunos pacientes informaron sentimientos placente-ros, de regocijo y júbilo. Otros pacientes perciben que los ataques de risa son inapropiados y no sienten emociones positivas. Se ha señalado que las convulsiones gelásticas que se originan en regiones temporales involucran sentimientos de regocijo, a diferencia de las originadas en el hipotálamo (Coria, Bahillo, Moral, García & Ortíz, 2000). Si embargo, se ha reportado también la sensación de regocijo en algunos pacientes durante las crisis originadas por hamartomas del hipotálamo (Sturm et al., 2000).

Las áreas cerebrales de pacientes con epilepsia gelástica que con ma-yor frecuencia presentan hallazgos patológicos son: hipotálamo, lóbulos frontales y lóbulos temporales. Se ha observado sonrisa ictal (sin risa) en pacientes con foco epiléptico en regiones parieto-occipitales, hipocám-picas y temporales; y risa epiléptica en pacientes con esclerosis múltiple (Aguirregomozcorta, Ramio-Torrenta, Gich, Quiles & Genis, 2008). De todas estas lesiones, los hamartomas hipotalámicos han sido los más am-pliamente estudiados. Es posible que estos tumores tengan efectos exci-tatorios, con actividad eléctrica anormal que se propaga en forma rostral y dorsal hacia áreas del vecino sistema límbico y en forma caudal hacia el tronco del encéfalo, para producir las manifestaciones fisiológicas y psicofisiológicas de los ataques de risa (Striano et al., 1999).

Lesiones cerebrales localizadas. La risa patológica se caracteriza por ser inapropiada en relación con el contexto dentro del que se produce y aunque el paciente puede ser consciente de lo inapropiado de reír en esa situación, de cualquier modo se siente impotente para controlarla. Esta risa inapropiada es, con frecuencia, desencadenada por estímulos triviales. En algunos casos puede incluso tener una valencia emocio-nal contraria a la expresión emocional; por ejemplo, los pacientes pue-den reírse al recibir noticias tristes y hasta incluso producirse luego un cambio brusco que se manifiesta en llanto. Sin embargo, si bien la risa patológica no es considerada un componente de labilidad emocional o de incontinencia emocional, por lo general se trataría de un trastorno asociado a respuestas motoras de expresión afectiva, dentro de los que

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se incluyen componentes respiratorios, vasomotores, secretorios y voca-les (Wild et al., 2003).

La risa patológica involucra movimientos clónicos de carácter rít-mico del diafragma, pero que no van “in crescendo”, como ocurre en la risa normal. Si bien la risa patológica puede producirse sola, con fre-cuencia se presenta como parte de un síndrome generalizado. También hay distintos grados de risa patológica, que van desde simples expresio-nes faciales emocionales exageradas hasta risas estruendosas que pue-den medirse por escalas de intensidad. Algunas evidencias señalan que la risa patológica estaría influida por la transmisión serotoninérgica y dopaminérgica, dados los resultados favorables en pacientes tratados con bloqueadores selectivos de la recaptura de serotonina y levodopa. Es probable que el sistema dopaminérgico y el cannabinoide se encuen-tren involucrados en la producción de expresiones emocionales positi-vas (Burgdorf & Panksepp, 2006). La risa patológica ha sido asociada con lesiones cerebrales en áreas que van desde la corteza frontal y el tracto piramidal hasta el mesencéfalo ventral y la protuberancia (Poeck, 1969, 1985).

La risa inmotivada e inapropiada puede también aparecer como primer síntoma de isquemia cerebral. Esta risa, que parece ser totalmen-te incontrolable, podría estar seguida de una “risa tonta”, que luego es reemplazada por síntomas más característicos de un accidente cerebro-vascular, como hemiparesia o afasia. Este tipo de risa ha sido descrita como fuerte y franca. Puede durar hasta cerca de 30 minutos. Las le-siones relacionadas con ella tienen localización bilateral en la base de la protuberancia, pero sin involucrar al tegmento; en la circunvolución parahipocámpica izquierda; en el tálamo posterolateral izquierdo y en partes adyacentes de la cápsula interna, pero sin participación del hipo-tálamo, el hipocampo o la amígdala; en el núcleo caudado y lenticular izquierdo, con participación insular anterior; y en el área que irriga la arteria cerebral media derecha (Lago, 1998).

Las paresias de las expresiones faciales voluntarias pueden ocurrir mientras las expresiones faciales emocionales se mantienen sin altera-ciones. Esta patología ha sido denominada síndrome de Foie-Chavany-Marie, síndrome opercular anterior o paresia facial voluntaria. Las le-siones típicas que puede producir una paresia facial voluntaria tienen localización bilateral en el opérculo y pueden ser de origen congénito o no, como resultado de lesiones vasculares o tumorales (Bingham, Parrixh, Chen, Canto-Moreira & Zimmerman, 1998). En el síndrome

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Foie-Chavany-Marie también se observa una grave disartria y paresia de los nervios craneales distales (Weller, 1993).

Se ha observado paresia facial voluntaria en pacientes que sufren infartos de la arteria cerebral media izquierda, o de la corteza motora, e infartos parciales de la corona radiante. La patología también se ha aso-ciado con lesiones en la cápsula interna, lesiones en núcleos pontinos y en un paciente que sufría esclerosis múltiple con grandes lesiones de la sustancia blanca (Hopf, Muller-Forell & Hopf, 1992).

En resumen, todas estas lesiones se localizaron en áreas premotoras (opérculo frontal) o a lo largo de los tractos motores corticobulbares. No sólo la paresia facial voluntaria sino también la risa patológica pue-den ocurrir a consecuencia de la mayoría de estas lesiones. Cuando la risa patológica acompaña a la paresia facial voluntaria, las lesiones res-ponsables son generalmente múltiples, subcorticales y localizadas en el mesencéfalo o en la protuberancia ventral (evidentemente, no todos los pacientes con lesiones de los tractos motores corticobulbares presentan risa patológica). Esta última información sugiere que podría haber una transición gradual entre la paresia facial voluntaria y la risa patológi-ca. Se ha observado que algunos pacientes con paresia facial voluntaria producen expresiones emocionales más fuertes del lado del rostro que sufre la paresia que del lado no afectado (Eblen, Weller & Dichgans, 1992). Estas expresiones exageradas podrían incluirse en los primeros estadios de la risa patológica (Sloan, Brown & Pentland, 1992).

También puede producirse paresia de los músculos faciales desenca-denada emocionalmente, mientras que las expresiones faciales contro-ladas voluntariamente se mantienen intactas, como en la paresia facial emocional. Los clásicos ejemplos de paresia emocional se observan en pacientes con enfermedad de Parkinson, algunos de los cuales, a pesar de ser subjetivamente normales, presentan rostros que parecen caren-tes de emociones, aun cuando se produzcan movimientos faciales de manera voluntaria. Numerosas autopsias de pacientes con expresividad facial reducida (amimia) revelaron la presencia de lesiones en la por-ción reticular de la protuberancia, justo por encima del núcleo facial (Karnosh, 1945).

Una practica frecuente en los últimos años ha consistido en esti-mular por impulsos eléctricos la superficie del cerebro expuesta qui-rúrgicamente, intentando localizar el foco epileptogénico. En algunas ocasiones, durante el curso de estas estimulaciones, la risa ha sido indu-cida con o sin sentimientos concomitantes de júbilo. Así, en uno de los

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estudios se pudo constatar que estos episodios tuvieron lugar durante la estimulación, ya sea en la amígdala o en la corteza frontal (Fish, Gloor, Quesney & Olivier, 1993). Otro de los estudios revela con más detalle que la producción de la risa y el júbilo se asociaron con la estimulación de la circunvolución fusiforme y parahipocámpica (Arroyo et al., 1993). Asimismo, dos cartas publicadas en revistas científicas describen estos episodios durante la estimulación del núcleo subtalámico en pacientes con enfermedad de Parkinson (Krack et al., 2001). También en un pa-ciente con un hamartoma, la estimulación del hipotálamo produjo risa. La inducción de la risa también ha sido asociada con la estimulación eléctrica en la corteza insular anterior y en el globo pálido (Beijjani, Damier & Agid, 1999).

Casi todos los autores concuerdan en la posibilidad de que en el tronco del encéfalo exista una vía final común para la risa que integre expresión facial, respiración y reacciones autonómicas (Wild, Rodden & Rapp, 2006; Ross, 2007; Andreatta, 2008). Hay evidencias que indi-can que sólo las lesiones mesencefálicas dorsales provocan una dismi-nución de las expresiones faciales emocionales, mientras que las lesio-nes ventrales conducirían a la risa patológica. A partir de lo señalado en algunos estudios, es posible que este centro coordinador se localice en la porción dorsal del tegmento ponto-mesencefálico y que tenga co-nexiones con la sustancia gris periacueductal y la formación reticular (Cowie & Holstege, 1992; Bandler & Keay, 1996).

Percepción del humor

En el primer informe sobre el intento de relacionar lo que el Ferguson llama “percepción del humor”, con regiones específicas del cerebro, 13 pacientes con epilepsia del lóbulo temporal fueron evaluados desde el punto de vista psicológico con una batería de historietas. Se pudo constatar que en estos pacientes la capacidad para percibir el humor estaba alterada debido a la presencia de síntomas psicológicos relativa-mente sutiles, como centrarse inadecuadamente en detalles irrelevan-tes, dificultades de integración, dificultades para distanciarse del modo de pensamiento concreto, egocentrismo y actitud paranoica. Este fue el primero de los estudios en señalar que los lóbulos temporales son estructuras esenciales para apreciar lo humorístico (Ferguson, Schwartz & Rayport, 1969).

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La risa patológica puede también estar formando parte de un pa-trón de conducta global asociado a trastornos como la manía, la es-quizofrenia, los trastornos del estado de ánimo, el Alzheimer (Taber, Redden & Hurley, 2007), y trastornos genéticos como el Síndrome de Angelman, asociado a la delección del cromosoma materno 15q11-13 y otras anormalidades genéticas y que se caracteriza por retardo mental, espasmos infantiles, ataxia, hipotonía muscular y frecuentes sonrisas y risas por lo que se le ha llamado el síndrome de la marioneta feliz (Wi-lliams, 2005).

En el último siglo se han acumulado gran cantidad de evidencias que señalan los correlatos neurobiológicos y neuropatológicos de la risa y la sonrisa, sin embargo el conocimiento al respecto aún está muy frag-mentado. Resulta relativamente más sencillo identificar las rutas o los circuitos neurales implicados en la evocación de la sonrisa voluntaria, que la risa o la sonrisa que se genera espontáneamente ante un estímu-lo, debido a la complejidad del fenómeno y la cantidad de condiciones cognitivas y sociales de las que depende la percepción del humor que genera la respuesta. Las cortezas de interpretación temporal y frontal y algunas regiones adyacentes parecen desempeñar una función esencial en la percepción del humor.

La ejecución de la respuesta motora asociada parece coordinada desde las áreas motoras y premotoras de la corteza frontal por conducto del tracto córtico-bulbar y con la participación de diversos contingentes de fibras de estructuras límbicas, hipotalámicas y estriadas que conver-gen sobre estructuras premotoras del tronco del encéfalo, y finalmente sobre las motoneuronas que activan a los efectores de las respuestas faciales y corporales que acompañan a la sonrisa y a la risa (con o sin regocijo).

Quedan aún muchas preguntas por responder en este campo fas-cinante del estudio de la risa y la sonrisa. Habrá que determinar, por ejemplo, si los diversos tipos de humor, o la variedad de estímulos que las personas consideramos “chistosos”, activan áreas discretas de la cor-teza cerebral; si existen redes neurales comunes; si estas redes conver-gen sobre los centros premotores del tronco del encéfalo; si son la risa y la sonrisa el resultado de diferente grado de activación de estructuras y circuitos comunes o dependen de sistemas básicamente diferentes; los sistemas que regulan la risa y el llanto patológico guardan alguna relación; sería interesante determinar la participación del cerebelo y otras estructuras cerebrales en la regulación de estas respuestas y qué

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diferencias y similitudes hay entre la risa normal y aquella de la epilep-sia gelástica o provocada por lesiones localizadas.

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5. Inmadurez cerebral y su repercusión sobre los procesos conductuales

Alejandro Zalce Aceves1

Porque crecer duele,pero estar a tiempo más...

El desarrollo del ser humano ha sido objeto de estudio científico a lo largo de la historia, y el espectro de interés ha ido desde conocer cómo evoluciona el físico de un individuo, hasta de qué manera se dan los cambios sensoriales, perceptuales, cognitivos, conductuales y emocio-nales. Sin embargo, al parecer el objetivo principal ha sido encontrar las similitudes entre las personas, para así conocer las diferencias indi-viduales y culturales, siempre bajo la creencia de que el desarrollo de un individuo se da en forma lineal en relación a su edad cronológica.

A la fecha, las investigaciones han mostrado información irrefutable sobre distintos cambios físicos que surgen en una edad específica, entre los que se pueden mencionar el vello en la región genital —que comienza a crecer en promedio a partir de los 13 años de edad—, o que los niños comienzan a hablar en promedio al año y medio. La postura teórica que describe el desarrollo físico en una línea de tiempo ha influido al cam-po de la psicología, de ahí que también se haya descrito, por ejemplo, que a los tres años de edad los niños no han desarrollado la habilidad de conservación espacial, y que a los cinco años presentan la conducta de imitación adquiriendo repertorios conductuales complejos semejantes a

1. Instituto de Ciencia & Desarrollo SC. México, DF. Correo electrónico: [email protected].

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Alejandro Zalce Aceves

los de las personas que son importantes para ellos (Papalia & Wendkos, 1988; Ganong, 1996). Sin embargo, existen otros parámetros en los cuales no se ha apreciado un patrón de desarrollo que se pueda vincular con la línea cronológica de edad, como diferentes habilidades perceptuales, conductuales, emocionales y cognitivas. Esto se debe a que existe evi-dencia que indica que el desarrollo cognitivo no sigue este continuo, sino que más bien los sujetos van utilizando estrategias de adquisición o de-sarrollo, como la autoorganización, que implica que un individuo busque organizar la información que recibe en una serie de arreglos complejos; el manejo de los errores, como una forma de encontrar por ensayo y error, las posibles soluciones a un problema hasta que se logra un cambio en la estrategia, y con esto desarrollando una serie de habilidades; o el aprendi-zaje constructivista, que ha descrito que una persona desarrolla una habi-lidad, cuando se enfrenta a una experiencia que le implica un reto y le es significativa (Castañeda, 2004; Johnson & Munakata, 2005).

De cualquier manera, a pesar del interés por conocer los meca-nismos a través de los cuales se logra el desarrollo, y de que se han propuesto distintos caminos para lograrlo, se mantiene una constante, conocer el promedio de las respuestas de un grupo poblacional ubicado dentro de un continuo cronológico, de tal manera que la serie de datos obtenidos de este grupo constituyen las “respuestas esperadas”. Cuan-do un organismo proporciona un porcentaje suficiente de respuestas esperadas se le considera como “maduro”. De hecho, en la literatura revisada se encontró que con frecuencia se utiliza el término “madurez” para explicar un proceso “óptimo” (Fernández et al., 1999a; Castro & González, 1999; Gerez, Tello, Serrano, Ibarra & Mallet, 1999; Thomas, 1999; Alan, 2000; Kushnerenko, 2003; Thierry, 2004; Johnson & Mu-nakata, 2005; Russell et al., 2006; Johnson, 2008; Steinberg et al., 2008). Sin embargo, en lo que se refiere al término de inmadurez (inM), no existe información suficiente para conceptualizarlo, por lo que se le ha empleado como un antónimo para describir cualquier respuesta irregu-lar de un organismo, que salga de los parámetros establecidos a partir de las respuestas promedio.

A pesar de que en la práctica profesional de diferentes ámbitos de la salud y educación, así como en distintas investigaciones (Russel & Han-dal, 1986; Fernández et al., 1999b; Castro & González, 1999; Gerez et al., 1999; Thomas, 1999; Kushnerenko, 2003; Thierry, 2004; Johnson & Mu-nakata, 2005; Russell et al., 2006; Johnson, 2008; Steinberg et al., 2008) se emplea el concepto inmadurez para denotar una conducta irregular,

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Inmadurez cerebral y su repercusión sobre los procesos conductuales

teóricamente se ha definido en escasas ocasiones, lo cual indica que este concepto no ha sido suficientemente analizado bajo el rigor de la ciencia y por consiguiente se ha dejado su interpretación a lo que cada indivi-duo de manera coloquial pueda deducir. Lo anterior pone en riesgo, por ejemplo, que se considere a la adolescencia como una etapa de inM en el desarrollo y a la vejez como el momento culminante de la maduración, lo cual podría ocasionar que no se dé la atención adecuada y oportuna a las personas que verdaderamente presentan una evolución irregular, y que se descalifiquen o sublimen ciertas etapas del desarrollo; pero lo que podría ser la parte más delicada de la falta de definición de la inM es la imprecisión en cuanto a la elaboración de los diagnósticos diferenciales, y por consiguiente los esfuerzos para buscar alternativas eficaces.

Otro error diagnóstico frecuente se presenta cuando se emite el cri-terio de inmadurez porque los síntomas no coinciden en un porcentaje elevado con algún padecimiento en específico, y a pesar de que no se cuenta con un medicamento o procedimiento terapéutico especializado para su atención, se les recomienda como tratamiento cualquier activi-dad física e intelectual, sin conocimiento sobre el éxito de dichas “inter-venciones”. Por ejemplo, en la literatura revisada no existe antecedente de la eficacia de la natación para promover maduración intelectual, o las repercusiones de armar un rompecabezas en el proceso de la lectura (Russel & Handal, 1986; Fernández et al., 1999b; Castro & González, 1999; Gerez et al., 1999; Thomas, 1999; Bermejo, 2003; Kushnerenko, 2003; Thierry, 2004; Johnson & Munakata, 2005; Russell et al., 2006; Johnson, 2008; Steinberg, 2008), pero sí le permite al especialista con-servar su imagen profesional.

El presente capítulo tiene la finalidad de exponer el dilema de la fal-ta de precisión en el discurso científico y clínico en relación al término inmadurez, además de proponer un modelo conceptual de generación de fallas en el desarrollo y su repercusión en la conducta adaptativa, mos-trando la evidencia clínica-experimental que lo sustenta. Se pretende que la propuesta que se expone en este trabajo coadyuve a realizar un diag-nóstico diferencial eficaz de lo que entendemos como inmadurez.

¿Existe la inmadurez?

Los estudios sobre el desarrollo del ser humano están vinculados de una u otra manera con la gestación y nacimiento, por consiguiente se

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le ha dado seguimiento al número de días que permanece un embrión en el vientre materno, a su colocación, tamaño y peso, antes y durante el momento de parto; en este proceso se espera que cada día, semana y mes, en el embrión se vayan generando los diferente órganos y sistemas que conforman su cuerpo, aun cuando el funcionamiento como tal, se podría decir, se encuentra en los mínimos requeridos para la supervi-vencia, e incluso algunos de ellos ni siquiera se han activado. Tal sería el caso de los pulmones, que a pesar de que están diseñados para respirar, en esta etapa del desarrollo no se espera que realicen esa labor pues el oxígeno es adquirido a través del cordón umbilical, por lo tanto, en este ejemplo, los pulmones están en óptimas condiciones de desarrollo. De igual manera, antes de los cuatro años de edad, el sistema visual de un niño no logra dirigir apropiadamente la actividad motora de los brazos y las manos para que ejecuten funciones de motricidad fina vinculadas con un trazo; de hecho, la mayor parte de las actividades físicas que realiza un niño a esta edad no tienen precisión.

Por otro lado, se sabe que el cerebro es un órgano dedicado a la autoorganización, la cual se da en dos niveles, el potencial de acción y las conexiones sinápticas, ambos se encargan de transmitir información en dos vías, aferente y eferente, además de conducirla en forma efectiva de neurona a neurona, y entre grupos neuronales. Dicha autoorganiza-ción implica que los órganos conductores de información, como los ten-dones, nervios o núcleos vestibulares deben conocer sus características para así dirigirla hacia las estructuras adecuadas, para que se utilice co-rrectamente, sobre todo en función de que el individuo logre su adapta-ción (Johnson, 2008). Como ejemplo, se puede mencionar el hecho de que las funciones cerebrales en los niños entre los 2 y los 5 años de edad se caracterizan por contar con las habilidades básicas para procesar la información sensorial en forma semejante a como lo hace el sistema de un adulto. Y entre los 5 y 7 años, el cerebro cuenta con habilidades perceptuales adecuadas para extraer información del sistema visual, además de que a esta edad se logra el control de impulsos. Entre los 7 y los 10 años de edad los niños activan su lóbulo temporal, en respuesta al tipo de estímulo visual complejo que se le presenta, como rostros, objetos y paisajes, de forma semejante a como sucede en el cerebro de un adulto. O entre los 11 y los 13 años de edad, los niños incrementan la actividad en la región prefrontal, y esto es directamente proporcional a la aparición de la habilidad para inhibir los impulsos y las respuestas automáticas (Hegland, 2002; Johnson, 2008).

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Lo anterior implica que en cada momento del desarrollo de un niño, desde su periodo de gestación hasta la vejez, se espera que su or-ganismo emita respuestas específicas vinculadas con precisión y veloci-dad. Ambas son variables que se pueden observar en cualquier sistema biológico, y están relacionadas con la conducción aferente y eferente de una señal bioeléctrica, lo cual a su vez está directamente vinculado con la supervivencia, pues el cerebro tiende por economía hacia la búsque-da de la precisión del procesamiento, para después, con la experiencia, lograr velocidad (Papalia & Wendlkos, 1988; Ganong, 1996; Goldstein, 1999; Pinel, 2001; Bundy, Lane & Murria, 2002; Sagvolden, 2006a).

El modelo para el estudio del desarrollo físico dio pie a la concep-ción de que en el desarrollo de un individuo existían etapas secuencia-das y lineales, que deberían ser cubiertas en tiempo, y esto ha influen-ciado los postulados sobre el desarrollo sensorial, perceptual, cognitivo, conductual y emocional (figura 1).

Sin embargo, las propuestas contemporáneas en lo que a desarrollo cognitivo se refiere, no consideran que en éste se den las mismas etapas que en el planteamiento fisiológico, sino más bien proponen que para que se dé un cambio en el desarrollo, el organismo se debe enfrentar a la necesidad de organizar un cúmulo de estímulos e información, en orden jerárquico, y que cada experiencia ocasionará que se replantee dicha organización, hasta el nivel de llegar a desarrollar una habilidad (Anderson, 1999; Hegland, 2002; Bermejo, 2003; Castañeda, 2004). También se ha postulado que cuando un individuo se enfrenta a un di-lema, cometerá errores en cualquier parte del proceso, y esto lo llevará a replantearse, todas las veces que sean necesarias, las estrategias que utiliza, hasta que logre consolidar tanto el conocimiento como la estra-tegia adecuada (Anderson, 1999; Hegland, 2002; Bermejo, 2003; Casta-ñeda, 2004). Otra posibilidad sugerida es que el desarrollo esté íntima-mente relacionado con la sumatoria de experiencias significativas, que cumplan con las condiciones de reto y relevancia personal, para que a su vez puedan modificarse las estructuras y así generar nuevas habilida-des (Anderson, 1999; Hegland, 2002; Bermejo, 2003; Castañeda, 2004). Además, se ha descrito que para que un niño logre desarrollar una es-trategia, es indispensable que esté en interacción, por un lado, con el adulto que le facilitará la experiencia, quien fungirá en parte como guía para mostrarle “opciones modelo”, además de despertar su interés por el nuevo reto de conocimiento (Das, Kar & Parrila, 1998; Anderson, 1999; Hegland, 2002; Bermejo, 2003; Castañeda, 2004). Una propuesta

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adicional hace referencia a que el individuo tendrá que permanecer en interrelación con el “objeto”, para que la necesidad de emplearlo lo conduzca a su exploración y lo manipule hasta que permanezca como un nuevo conocimiento o le genere una experiencia (Case, 1989; Ander-son, 1999; Hegland, 2002; Bermejo, 2003; Castañeda, 2004), lo anterior no podría darse si el niño no está en contacto con su medio ambiente, y sobre todo si éste no le provee la condiciones apropiadas, como la interacción con sus coetáneos, un equilibrio entre el estrés y el distrés, así como un vínculo estrecho con la información de su cultura (figura 1) (Case, 1989; Anderson, 1999; Hegland, 2002; Bermejo, 2003; Pozo, 2003; Castañeda, 2004).

Un aspecto irrefutable del desarrollo es que no se pueden desvin-cular las condiciones fisiológicamente óptimas de la característica y fre-cuencia con la que se presenta un estímulo, es decir, que a pesar de que las teorías del desarrollo contemporáneas (Papalia & Wendkos, 1988; Ganong, 1996; Bundy et al., 2002) indican que la cognición no evolucio-na por etapas, sino en la interacción con el estímulo, bajo las condicio-nes ambientales adecuadas adyacentes, si un organismo no cuenta con la infraestructura apropiada, como pueden ser las conexiones neurona-les específicas, el proceso de desarrollo se ve alterado e incluso puede no darse.

Entonces, cualquier proceso evolutivo está relacionado con las res-puestas esperadas, las cuales deben oscilar dentro de un rango promedio de edad; por consiguiente, cuando un organismo emite una respuesta precisa, en un tiempo específico, en un momento cronológico determi-nado, se puede decir que está emitiendo una respuesta madura, y por lo tanto la sumatoria de estas respuestas indicarán el nivel de madurez del organismo. Sin embargo, puede ser que no se presente esta condición en todos los sistemas, funciones o habilidades de un individuo.

Partiendo de lo anterior, la inM es una condición en la que una persona no logra la sumatoria de respuestas cronológicamente espera-das en por lo menos alguna de sus áreas, de tal manera que es posible que logre ejecutar con precisión ciertas tareas, que aunque lo haga con eficiencia, le impide que se dé el aprendizaje global y la adaptación ambiental. De tal manera, la inM está evidenciando la evolución irre-gular de las áreas o sistemas fisiológicos. Por lo tanto, existe evidencia suficiente para concluir que sí existe la inmadurez.

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La delgada línea entre la inmadurez y otros padecimientos infantiles

Una dificultad relacionada con el diagnóstico de la inM, comentada con anterioridad, se refiere al hecho de que ciertos síntomas que se presen-tan en padecimientos como, las dificultades visuales (dv), el trastorno del aprendizaje (ta), el trastorno del desarrollo de la coordinación (tdC), el déficit de atención, con o sin hiperactividad (tda/H), la desin-tegración sensorial (ds), las dislexias (dix), los trastornos perceptuales (tP), así como la depresión (D) y ansiedad (A), son semejantes entres sí, y por supuesto se pueden relacionar con un problema de inmadurez. Lo anterior se debe en gran medida al vacío conceptual ya señalado, pues con frecuencia se considera a los síntomas mórbidos como los principales, además de que no se le da la relevancia necesaria por con-siderar que el paso del tiempo por sí mismo ayudará al individuo a desa-rrollar las áreas o sistemas inmaduros. Por lo que es fundamental tener

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claridad en los indicadores principales de cada padecimiento y sobre todo contar con los elementos necesarios para evidenciar la inM. Como ejemplo de lo anterior, se pueden mencionar las dificultades visuales, como la baja convergencia visual, los problemas de exoforia y endoforia, el estrabismo, la ambliopía y acomodación, las cuales se caracterizan por una falla en el reconocimiento de la imagen, pues con excepción de la última, todas las demás colocan la imagen fuera de la fóvea, provo-cando que la persona genere una imagen borrosa, y que por consecuen-cia el quiasma óptico elimine alguna de las dos señales visuales, ya que los movimientos de los ojos deben ser conjugados y en binocularidad, de tal manera que un retraso de milésimas de segundo ocasiona que no se tenga la misma imagen en ambos ojos, y por lo tanto no se procese adecuadamente la información (Griffin & Grisham, 2002).

Las personas que presentan estas dificultades suelen confundir le-tras cuando leen, brincarse de renglón, cambiar una palabra por otra, su velocidad lectora es lenta, su caligrafía es ilegible, no sostienen la ortografía, pierden la coordinación ojo-mano y no logran desarrollar la tercera dimensión, lo que necesariamente repercuta en su comprensión lectora. En cuanto a los indicadores conductuales, presentan inquietud (semejante a la hiperactividad), falta de atención, torpeza en las acti-vidades físicas (desde servir agua en un vaso, hasta patear una pelota), no pueden seguir instrucciones, pierden cosas personales y se les llega a percibir como agresivos o tímidos. También a nivel emocional llegan a presentar dificultades como baja autoestima, fallas en el reconocimien-to de la expresión emocional de los otros e imprudencia al expresarse (Zeki, 1993; Griffin & Grisham, 2002; Yang & Kapoula, 2003; Liversed-ge, White, Findlay & Rayner, 2006; Kaldy, Blazer & Leslie, 2006).

Otro padecimiento que se confunde comúnmente con la inM es el trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad, el cual se caracteriza por periodos de atención por debajo de lo esperado para la edad del sujeto, dificultades para focalizar un tema u objetivo, y para sostener su atención en una tarea cognitiva el tiempo necesario para concluirla, por consiguiente no puede recordar información relevante; además de que pierden frecuentemente lápices, suéteres, útiles escola-res; en actividades cognitivas pueden perder la secuencia de la idea, o confundir el renglón en el que están leyendo, su escritura es irregular y obtienen bajas puntuaciones en pruebas académicas (Pichot, López-Ibor & Valdés, 1995). Según estos síntomas, los individuos que padecen una condición de este tipo obtienen puntuaciones bajas en cualquier

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prueba psicométrica y neuropsicológica de atención y memoria. En la práctica clínica, y en particular en los servicios de salud pública, se em-plean con mayor frecuencia los cuestionarios, como la escala de Con-nors (1990) y la entrevista clínica, más que la aplicación de pruebas, tan-to por el costo hora-hombre como por la practicidad. De igual manera, en los cuestionarios y en la entrevista clínica se busca extraer informa-ción que ubique al especialista en los síntomas adecuados para emitir el diagnóstico diferencial; sin embargo, en cierto porcentaje de los casos, cuando las pruebas han sido utilizadas y los niños han obtenido puntua-ciones que no coinciden con los indicadores que arrojaron la entrevista y los cuestionarios, es decir, que cierto grupo de evaluados se ubican en el rango de atención esperado para su edad y grado académico, pero sí tal vez con dificultades en la organización visoespacial, el especialista se basa más en la información relatada, pues en el campo de la medicina es su principal herramienta diagnóstica, y por lo tanto diagnostica tda/H sin considerar que una persona con inmadurez pudo no haber logrado el desarrollo óptimo de las habilidades de organización espacial y, por consiguiente, al no poder ubicar la información en un área específica, por cualquiera de sus características relevantes, pude ser almacenada en sitios globales y con esto afectarle en su localización interna. De tal manera que si a un persona inmadura se le pregunta, ¿pierde sus cosas personales con frecuencia? o ¿se distrae con facilidad?, la respuesta será “sí”, pero la causa de esto es distinta a la del tda/H (Barnett, Ma-ruff, & Vance, 2005; Packiam, 2006; Russell et al., 2006; Sagvolden et al., 2006b).

Por otro lado la integración sensorial se refiere al proceso neuroló-gico que implica la organización coordinada y eficiente de la informa-ción que obtiene el cuerpo del medio ambiente. El proceso global debe lograrse en promedio antes de los 7 años de edad; ocurre en el sistema nervioso central, en particular en el sistema vestibular, el cual funge como centro de vinculación de las diferentes señales que reconocen y generan los órganos en forma simultánea, y cuya finalidad es emitir una respuesta. Cuando el cerebro está procesando la información sensorial, debe responder automática y eficientemente, esto se logra gracias a que modula los mensajes sensoriales (Stock, 1998; Bundy, 2002). Por consi-guiente la desintegración sensorial (ds) se define como la inhabilidad para procesar la información recibida a través de los sentidos, ya sea porque no llega en tiempo o porque llega con una calidad deficiente y por lo tanto no puede ser reconocida y mucho menos vincularla con

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otra, aunque sean señales complementarias, es decir, a pesar de que los ojos guían a la mano en el proceso de escritura, si se presenta un proble-ma de ds el niño volteará a ver hacia otro lado y su mano seguirá escri-biendo, así que a pesar de que la mano está ejecutando correctamente la instrucción del cerebro, no se puede integrar con la visión pues ésta se ubica erróneamente en el espacio, y el resultado final será que se sale del renglón o no es legible la letra (Stock, 1998; Bundy, 2002).

Se han descrito cuatro tipos. El denominado desorden de la praxis, que tiene como indicador principal la dificultad para ejecutar activida-des cotidianas, como vestirse o colorear, y esto se debe a que las seña-les sensoriales, en particular las propioceptivas, táctiles, vestibulares, visuales y auditivas, no llegan con la calidad necesaria, así que el sistema tiene “huecos” de información los cuales no puede completar, y por lo tanto no emite la respuesta esperada (Ayres, 1965, 1966, 1972, 1987; Bundy, 2002).

El desorden de modulación sensorial, que implica que los sistemas no siempre procesan las señales oportunamente; quien lo padece puede presentar dificultades para consumir ciertos alimentos por la mañana pero no por la tarde, o se le puede dificultar realizar tareas cognitivas por la tarde pero no por la mañana, y su origen es una falla en el sistema límbico, o en la activación general del sistema nervioso central, así como en la neurotrasmisión (Ayres, 1965, 1966, 1972, 1987; Bundy, 2002).

El desorden de las habilidades espacio-visuales, que ocasiona que el sujeto no pueda desplazarse en un espacio reducido, como su propia casa o escuela, que se salga del renglón cuado escribe, o se confunda de párrafo cuando está leyendo; la causa principal se debe a fallas en el procesamiento de las señales, como las que se derivan de la conser-vación espacial, o las imprecisiones en la colocación de los ojos en un punto de fijación, como cuando tienen que atender las indicaciones de la maestra, o para realizar la convergencia cuando realiza actividades a corta distancia (Ayres, 1965, 1966, 1972, 1987; Bundy, 2002).

Y por último, el desorden en el procesamiento auditivo, que tiene como característica que los niños parece que no escuchan, no pueden seguir instrucciones, o tienen dificultades con ciertas frecuencias sono-ras, y esto se debe a que los órganos que componen el sistema auditivo (como el núcleo coclear, el complejo de la oliva superior, el leminisco superior, el colículo inferior, el cuerpo geniculado medial y la corteza auditiva), no pueden procesar la información, ya sea porque no la re-

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conocen o porque la intensidad con la que la reciben les causa alguna alteración (Ayres, 1965, 1966, 1972, 1987; Bundy, 2002).

La ds se puede presentar en dos diferentes direcciones, hacia la hipersensibilidad o hacia la hiposensibilidad, esto implica que cualquier síntoma tiene la posibilidad de ocasionar en el individuo una reacción de excitación o de inhibición. Por ejemplo, un niño con ds en su varian-te modulación con respuestas hipersensibles, por la mañana presenta irritabilidad, conducta oposicionista, no logra concluir ninguna activi-dad cognitiva, se mueve en su lugar constantemente, se para con cual-quier pretexto de su asiento, aunque después del recreo se comporte como el resto de sus compañeros; este mismo niño, pero con respuestas hiposensibles, por la mañana presenta desánimo, lentitud en la realiza-ción de tareas cognitivas, no se mueve de su lugar aunque se le presente un estímulo atractivo, no concluye las actividades porque se distrae en sus propios pensamientos, no parece que nada ni nadie pueda alterarlo, aunque más tarde se integre a las actividades escolares sin ningún pro-blema (Stock, 1998; Bundy, 2002).

Asimismo, en lo que respecta a la dislexia, se le ha definido como una alteración importante en la integración de los símbolos perceptivos-lingüísticos, debida a una inmadurez o a una disfunción neuropsicoló-gica, que le impide al niño leer y escribir a la edad en que comúnmente se logran estas habilidades, siempre y cuando no haya una causa peda-gógica que lo justifique, ni un retraso intelectual, enfermedad mental o trastorno sensorial que lo explique (Valett, 1992; Das et al., 1999; Miles & Miles, 1999; Nieto, 1999; Torras, 2002). Entre sus principales sínto-mas se pueden mencionar: desorganización, inversión y distorsión de símbolos; disfunción de la memoria auditivo-visual, de secuencias; pro-blemas en la reproducción rítmica de sonidos, escribir palabras y frases; dificultad para concentrar la atención; alteraciones en la organización corporal, coordinación e integración sensorial; así como distorsiones en la copia, la escritura y el dibujo (Valett, 1992; Das et al., 1999; Miles & Miles, 1999; Nieto, 1999; Torras, 2002).

Un niño con dix presenta dificultades en la orientación y conserva-ción espacial, por consiguiente no puede acomodar las letras ni los nú-meros en un orden congruente, así como tampoco puede imaginar una figura geométrica rotada, esto afecta tanto al área de aritmética como a la de escritura y lectura. Su percepción le da información errónea sobre la posición de una letra, por esto la ven invertida. El gradiente auditivo está alterado, lo cual le ocasiona que no distinga el sonido de

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ciertas letras, conduciéndole a cambiarlas; esta condición se presenta a temprana edad y de aquí que no logre relacionar el sonido con la letra o palabra, con la forma en la que se lee o escribe (Valett, 1992; Das et al., 1999; Miles & Miles, 1999; Nieto, 1999; Torras, 2002).

El comportamiento de estos niños presenta dos direcciones al igual que las dificultades de ds, así que pueden actuar en forma hiperactiva, moviéndose de un lugar a otro, ya que su mente no logran decodificar los grafismos y esta situación los altera, o también se pueden compor-tar de manera retraída, ya que se sienten fuera del contexto académico (Valett, 1992; Das et al., 1999; Miles & Miles, 1999; Nieto, 1999; Torras, 2002; Lyytinen et al., 2005).

En ambas direcciones la atención se ve afectada, ya sea por cansan-cio o porque se entretiene demasiado tratando de entender los códigos gráficos. Otro síntoma importante es que no pueden reconocer o ge-nerar un ritmo sonoro, y de hecho, en ocasiones se alteran con sonidos cuya frecuencia sale de su rango audiométrico (Valett, 1992; Das et al., 1999; Miles & Miles, 1999; Nieto, 1999; Torras, 2002, Lyytinen et al., 2005).

En lo que respecta al trastorno perceptual, su origen es variado, es decir, puede estar asociado a dv, dix, ds e incluso con tda/H, no obstante se ha reportado que las personas con estas dificultades presen-tan deficiencia en la integración sensorial, en especial entre las señales visual-auditivas y visual-táctiles, que le provocan errores en la interpre-tación de las señales y por consiguiente respuestas inapropiadas, por ejemplo, se equivocan en el dictado, ya sea que escriban una palabra por otra, o en un renglón incorrecto; también se han descrito alteracio-nes en la memoria de trabajo, que le impiden recuperar información en forma eficaz para asociarla con la que se le presenta en forma in-mediata, así que su comprensión no es de calidad, de tal manera que se le tiene que repetir varias veces un mismo dato; de igual manera, se ha reportado que estas personas pueden presentar problemas en los movimientos sacádicos, o en la convergencia y acomodación, situación que le conduce a cometer errores en la lectura, cambian las palabras o se las saltan, o en el copiado del pizarrón, colocan una palabra por otra, o las inventan (Gur et al., 2002; Perrin, 2003; Lewald, 2004; Molinari, Petrosini, Misciagna & Leggio, 2004; Troyer, Black, Armilio & Mosco-vitch, 2004).

A nivel emocional también pueden presentar problemas, como al-terarse cuando los tocan, o en condiciones bajo las cuales existe ex-

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citación o movimiento social (Gur, 2002; Perrin, 2003; Lewald, 2004; Molinari et al., 2004; Troyer et al., 2004).

El trastorno del aprendizaje se caracteriza por un bajo rendimiento del individuo en lectura, cálculo, o expresión escrita, éstos son inferio-res al esperado para su edad, escolarización y nivel de inteligencia. Los problemas de aprendizaje interfieren en el rendimiento académico o en las actividades de la vida diaria, que requieren de esas habilidades. Estas personas se quedan en una etapa silábica de lectura, o no logran comprender ni manejar las secuencias numéricas, así como tampoco presentan una caligrafía reconocible, además de innumerables fallas ortográficas, sin embargo sus puntuaciones en pruebas de inteligencia los colocan en un rango de inteligencia promedio. El no lograr tener un desempeño apropiado, ocasiona en el niño una baja autoestima, así como dificultades en la socialización (Pichot et al., 1995).

El trastorno del desarrollo de la coordinación se caracteriza por ser una alteración significativa del desarrollo de la coordinación motora, es decir, al sujeto le afecta en su vida diaria porque no puede ejecutar ta-reas tales como caminar, gatear o sentarse (en niños menores a 2 años), o se caen con facilidad, tiran objetos accidentalmente, se mueven con torpeza, su caligrafía es deficiente y su rendimiento en deportes es bajo. Presentan dificultades en la memoria de trabajo, debido a que está alte-rada la ubicación espacial, lo que le ocasiona problemas en la organiza-ción de los datos que recibe. Suelen distraerse con facilidad, sobre todo si la actividad que se les asignan les representa un reto elevado (Pichot et al., 1995; Troyer, 2004; Packiam, 2007).

Tanto la depresión como la ansiedad, en cualquiera de sus varian-tes, generan en los niños alteraciones cognitivas importantes, como difi-cultades para atender, falta de motivación, baja autoestima, problemas para seguir instrucciones o comprender una lectura simple. No pueden retener información relevante, ni recordar datos que les fueron propor-cionados en el pasado; también pueden comportarse de manera hipe-ractiva y cambiar su estado de ánimo de la pasividad a la actividad sin un motivo aparente; de igual manera su conducta puede ser oposicio-nista, desafiante, agresiva, o comportarse en forma tímida (Pichot et al., 1995).

Todos los padecimientos antes descritos pueden ser confundidos por sus síntomas; sin embargo, un aspecto relevante de alguna mane-ra es que todos presentan una baja significativa en su rendimiento, ya sea escolar o de la vida cotidiana, además de que no todas sus áreas se

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encuentran afectadas, por lo que también se pueden confundir con la inM. Los indicadores que se presentan de igual manera en todos los padecimientos son: baja capacidad en los procesos de atención, algún tipo de dificultad en la lecto-escritura, habilidades aritméticas e intelec-tuales alteradas, éstas últimas adecuadas para su edad, problemas en la organización espacial y baja autoestima (figura 2). Lo cual pone de manifiesto dos aspectos, la urgencia de avanzar en la conceptualización e investigación de la inM, así como lo complejo y delicado que es ela-borar un diagnóstico infantil, cuyos síntomas sean cualesquiera de los antes descritos.

Figura 2. Síntomas comunes que se presentan en trastornos visuales (DV). Trastor-no por déficit de atención, con o sin hiperactividad (tda/h), desintegración sensorial (ds), trastorno del aprendizaje (ta), trastorno del desarrollo de la coordinación (tdc), dislexia (dix), trastorno perceptual (tp), depresión (D) y ansiedad (A).

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Modelo conceptual de generación de fallas para la detección de la inmadurez infantil

Un aspecto importante en el estudio de la inmadurez es el referente a la detección oportuna de las fallas que presente un sistema biológico, tanto en cantidad como en la cualidad con la que se presente, mismas que a su vez están estrechamente relacionadas con los parámetros de precisión y velocidad en la conducción bidireccional (aferente y efe-rente) de la señal. Cuando se elabora un diagnóstico diferencial, en la práctica clínica cotidiana, las observaciones se centran en la detección de los errores más frecuentes que comete el sujeto, siendo de poca importancia para el especialista las características de las fallas; es decir, se le puede preguntar, y hasta observar al niño realizando una tarea cognitiva (como operaciones aritméticas), y detectar baja capacidad de atención, pero le sucede lo mismo si las operaciones las realiza mental-mente, o utilizando material de colores, o cantándolas, lo cual conduce a la pregunta: ¿cuál es la calidad apropiada de atención?, ¿es más acep-table que las haga mentalmente, o en su cuaderno? Estas preguntas no tienen una respuesta inmediata, ya que al parecer lo que importa es el síntoma y no la cualidad con la que se manifiesta.

Otro punto importante en la detección de los errores se refiere a la relevancia que tiene conocer el tipo de fallas que puede presentar un sistema en la conducción de una señal, de tal manera que no es lo mis-mo que un individuo pueda identificar siempre cuando le colocan un objeto pesado y frío, a que únicamente reconozca este tipo de estímulo cuando se acaba de levantar.

De tal manera que el modelo conceptual de generación de fallas (MCgf) propuesto en este trabajo tiene el objetivo de relacionar el tipo de respuesta del organismo, con la velocidad y precisión con la que una persona procesa la señal, y que logra a través de la ejecución de tareas específicas.

Es así como se puede describir que el organismo responde de dife-rentes maneras, sin que esto dependa de las características de la señal, ni de las condiciones ambientales en las que se proporcione el estímulo. Un sistema puede responder de forma “extrema o mínima”, es decir, que ante la presencia de una señal el organismo puede conducir infor-mación de manera hiporreactiva, o hiperreactiva, lo cual implica que a un niño se le puede rozar con una hoja de papel su piel, y la respuesta de éste es llamar una ambulancia porque no soporta el dolor; también

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puede responder parcialmente, por ejemplo, cuando detecta un estí-mulo en la mitad de la mano, pero no en la otra mitad; o en forma “in-termitente”, es decir, cuando la señal es reconocida irregularmente, a veces sí y otras no.

Como se mencionó anteriormente, el tipo de respuesta está estre-chamente vinculado con la precisión con la cual se reciba la señal y por consiguiente con el número de errores que comete un organismo, ya sea tanto en la recepción, como en la emisión de la respuesta, y esto deja abierta la posibilidad de generar una escala que va desde la imprecisión hasta la exactitud. La primera implica la detección de errores frecuen-tes en vías aferentes y eferentes; y la segunda conlleva a la ausencia de errores.

Sin embargo, la precisión va acompañada de un ritmo o temporali-dad variable con la cual se puede afinar la escala, por consiguiente la ve-locidad se observa en niveles que van desde lento, hasta llegar a rápido; el primer nivel representa una conducción de información en un ritmo bajo y pausado, y el último hace referencia a un ritmo alto y veloz.

De tal manera que tanto la recepción de información como la emi-sión de una respuesta pueden darse en condiciones extremas, parciales, intermitentes y adecuadas; en niveles lento, medio y rápido. El resul-tado de su combinación genera una escala de cualidad y cantidad de errores (figura 3).

Para la detección del error es necesario someter al individuo a la ejecución de ciertas tareas que permitan la observación de las reaccio-nes de su organismo. En este caso en particular se propone evaluar las siguientes áreas: lectura, escritura, binocularidad, percepción visual, tacto, equilibrio estático, organización visoespacial, memoria de traba-jo, así como diferentes indicadores emocionales.

El MCgf está sustentado en un estudio en el que se emplearon 67 variables, que se extrajeron de las tareas con las que fueron evaluados 121 niños agrupados en los siguientes rangos de edad: de 7 a 8 años, de 9 a 10, de 11 a 12, y 13 a 14 años de edad; de los cuales 70 fueron hombres y 51 mujeres, todos fueron remitidos de escuelas privadas por presentar alguno de los siguientes síntomas: falta de atención, bajo ren-dimiento académico o dificultades para relacionarse.

Los instrumentos de evaluación fueron en su mayoría tareas como las siguientes. En lectura oral: velocidad, comprensión lectora, movi-miento de los ojos al cambiar de renglón, seguimiento visual y estrés por lectura. En copia de mesa, dictado y expresión libre: calidad de línea,

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tamaño de letra, regularidad de la escritura, cierre de letras, omisión de letras y palabras, sustitución de letras y palabras. En binocularidad: movimiento conjugado de los ojos, convergencia ocular y eliminación de la información. Para visión periférica: visión periférica espacial glo-bal y visión periférica global de lectura. En el reconocimiento del es-pacio: discriminación del tamaño, ubicación y movimiento del objeto. Para equilibrio estático: lado a lado y frente-atrás. En tacto: recono-cimiento del estímulo en manos y brazos. Se empleó la prueba de una figura compleja de André Rey (1987), y la prueba de Bender, así como la prueba proyectiva de Machover (1992) para obtener indicadores de maduración (los dos primeros) y de indicadores relacionados con las emociones (tabla 1).

Figura 3. Esquema que representa los tipos y niveles en los que se pueden presen-tar los errores en los niños. Medidos a través de la ejecución de tareas específicas.

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El objetivo principal del estudio fue comprobar si existe una rela-ción directamente proporcional entre el tipo de respuesta y su nivel, propuesto para el MCgf, y así contar con un sistema eficaz que facilite la detección de indicadores de inmadurez.

El procedimiento consistió en la aplicación de las tareas y pruebas descritas con anterioridad, a 121 niños en forma individual y en tres sesiones distintas.

Para la prueba de Machover (1992) se conceptualizaron 18 indica-dores de emociones que pudieran ser clasificados bajo los criterios de tipo de respuesta y nivel (tabla 1).

Se realizó un análisis de correlación de Spearman entre en tipo de respuesta y su nivel para cada variable, con la finalidad de buscar la existencia de relación entre las dos características de respuesta. Des-pués se aplicó una prueba de regresión múltiple con el objetivo de co-nocer la asociación entre la edad de los sujetos y las variables evaluadas, así como la dirección que seguían y grado de la asociación.

Los resultados fueron los siguientes: En lo que se refiere a la correlación entre el tipo de respuesta y el

nivel, en todas las variables fue por arriba 0.50, con un nivel de signifi-cancia de p<0.0001, lo que indica que el tipo de respuesta determina su nivel, es decir, que si en la variable convergencia el sujeto obtiene un tipo de respuesta intermitente, existe una alta relación con niveles bajos, como el lento e impreciso.

Por otro lado, se aprecia que existe una relación importante (se tomó como punto de corte de la r superior a 0.40, y el nivel de significancia de p<0.000001) entre el tipo de respuesta de las variables, velocidad lectora y el movimiento de los ojos al cambiar de renglón, así como en el seguimiento visual. Sucede lo mismo con la comprensión lectora y el seguimiento visual; de igual manera la relación se mantiene entre el movimiento de los ojos al cambiar de renglón y el seguimiento visual sobre el renglón, lo cual podría indicar que la lectura se ve afectada por el movimiento general de los ojos (tabla 2).

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186


Tabla 2Relación entre las variables de lectura

Movimiento de los ojos al cambiar de

renglón

Seguimiento visual sobre el renglón

Velocidad lectora.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.44p<0.000001

0.53P<0.000001

Comprensión lectora. Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.44P<0.000001

Movimiento de los ojos al cambiar de renglón.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.52P<0.000001

En la tabla 3 se aprecian los valores de correlación (se tomó como punto de corte de la r superior a 0.38, y el nivel de significancia de p<0.00001) que indican una relación directamente proporcional entre el tipo de respuesta y la sustitución de letras, omisión y cierre de letras, la separa-ción entre las palabras y el tacto del brazo izquierdo, lo cual se podría asociar con dificultades sensoriales que le impiden al sujeto detectar las señales con eficacia. De igual manera, la percepción de la distancia afecta a la regularidad de la escritura y la percepción de la ubicación de la información, lo que podría indicar una alteración importante en el manejo de la proporción del espacio.

En la tabla 4 se aprecian los valores de correlación significativos (se tomó como punto de corte de la r superior a 0.37, y el nivel de sig-nificancia de p<0.001) entre el equilibrio frente-atrás y el lateral (lado-lado), el trabajo binocular, la velocidad lectora y la separación entre las palabras, lo que podría hacer referencia a la importancia de la posición del cuerpo al momento de realizar tareas cognitivas que impliquen un movimiento ocular conjugado de precisión. Asimismo, en la variable convergencia se obtuvieron puntuaciones significativas con el trabajo binocular y la eliminación de la información causada por fallas en los movimientos conjugados, aspecto que confirma la relevancia de la pre-cisión con la que el sistema visual enfrenta las tareas cognitivas, y que cualquier error altera su producto final.

187


Tabla 4Relación entre las variables visuales y de equilibrio estático

Equilibrio frente-atrás ConvergenciaEquilibrio lado-lado.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.44p<0.000001

Trabajo binocular.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.37p<0.0002

0.56p<0.000001

Velocidad lectora.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.39p<0.0005

Elimina información por bin.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.37p<0.0002

Separación entre palabras.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.37p<0.0002

Tabla 3Relación entre las variables de escritura y las visuales

Sustitución de letras. Diferencia en la percepción de la distancia

Omisión de letras.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.38p<0.000001

Cierre de letras.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.41p<0.00002

Separación entre palabras.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.39p<0.00009

Tacto brazo izquierdo.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.42p<0.000001

Regularidad escritura.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.44p<0.000001

Dif. Percepción ubicación.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.45p<0.00001

188


En lo que respecta a las variables relacionadas con tacto se obtuvie-ron valores de correlación significativos (se tomó como punto de corte de la r superior a 0.40, y el nivel de significancia de p<0.00001) entre los brazos y las manos, así como entre la mano izquierda y el brazo derecho; esto podría ser un hallazgo interesante, pues implicaría que existen altas probabilidades de que al aparecer alteraciones en el tacto de la mano izquierda, suceda lo mismo con el brazo derecho, además de que también hay una relación en la sensibilidad táctil de ambas partes del cuerpo. Otro punto importante es el referente a los valores de corre-lación entre el equilibrio lateral y el tacto de la mano derecha, pues al parecer podría indicar que las alteraciones en la posición corporal po-drían repercutir en fallas en el tacto, probablemente porque se generó un problema de negligencia lateral (tabla 5).

Tabla 5 Relación entre las variables de tacto y equilibrio estático

Equilibrio lado-lado

Tacto brazo izquierdo

Tacto manoizquierda

Tacto brazo derecho.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.40p<0.00006

0.55p<0.000001

Tacto mano derecha.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.41p<0.00002

0.55p<0.000001

La tabla 6 muestra los resultados de las correlaciones (se tomó como punto de corte de la r superior a 0.37, y el nivel de significancia de p<0.0001) entre la variable tristeza, impulsividad, autoestima (baja), e interacción social, y aunque sus valores no son elevados, como en los casos anteriores, es interesante destacar su relación, la cual podría indi-car que la tristeza conlleva a que un individuo presente alteraciones en las otras variables. En el caso de la agresividad, ésta mantiene una estrecha relación con la baja autoestima, lo que podría ser un indicador o consecuencia de un estado de ánimo inapropiado para la edad y con-dición de los niños.

189


Tabla 6 Relación entre las variables emocionales

Agresividad TristezaImpulsividad.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.37p<0.0005

Autoestima. Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.39p<0.0005

0.37p<0.0005

Interacción social.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.37p<0.0002

En la tabla 7 se presentan los resultados de la correlación (se tomó como punto de corte de la r superior a 0.40, y el nivel de significancia de p<0.00001) entre el reconocimiento de las emociones de los otros y el de las propias, que podrían indicar que la capacidad para detectar la información emocional en las personas por parte de los sujetos, ayuda a que se puede lograr ese reconocimiento en sí mismo. Otra relación interesante es la que se obtuvo entre el conflicto con la autoridad, el oposicionismo y la aceptación de la reglas, estos indicadores tendrían que haber obtenido valores negativos, pues ante la presencia de una la otra bajaría; sin embargo, para el tipo de población con el que se trabajó es un resultado esperado, ya que estaría hablando del nivel de incongruencia que maneja un individuo, y que probablemente de manera interna, el niño tenga todo tipo de expresiones negativas hacia todo lo que representa una autoridad, sin la posibilidad de expresarlo apropiadamente, o que mantenga una escisión entre sus emociones positivas y negativas. Por último, la variable responsabilidad sobre sus actos, que indica que el sujeto esté consciente de lo que hace y dice, se relacionó estrechamente con el oposicionismo, la aceptación de reglas establecidas y el conflicto con la autoridad, esto podría significar que los participantes sí se percatan que cualquier conducta que represente el enfrentamiento con la autoridad podría repercutir en su situación per-sonal, por lo que prefieren aceptar las reglas; estos resultados estarían respaldando la información antes descrita.

190


Tabla 7 Relación entre las variables emocionales vinculadas con la autoridad

Reconocimiento de la emociones de otros

Conflicto con la autoridad

Responsabilidad de sus actos

Rec. emociones propias.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.43p<0.00002

Oposicionismo.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.40p<0.00004

0.50p<0.000001

Aceptación de reglas.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.48p<0.000001

0.49p<0.000001

Conflicto con la autoridad.Coeficiente de correlación.Significancia 2 colas.

0.53p<0.000001

En lo que respecta al análisis de regresión (con un nivel de significancia de p<0.02) (tabla 8), entre la edad cronológica de los participantes y las variables evaluadas, únicamente tuvieron relación positiva y signifi-cativa 12 variables. La primera, edad equivalente del tiempo de repro-ducción de la memoria (obtenido a través de la prueba de copia de una figura compleja de André Rey, 1987), indica que los sujetos que aplica-ron esta prueba obtuvieron puntuaciones en equivalencia de edad por debajo de las esperadas para su edad cronológica (eC); lo mismo suce-dió con la variable edad equivalente en atención, esto implica que todos los participantes presentaron edades equivalente inferiores a su línea cronológica. Y que los sujetos presentaron mayor número de errores en la prueba de atención, que los esperados para su edad cronológica. En lo que respecta a los puntajes que obtuvieron por equivalencia de edad en la ejecución de la prueba de memoria (Rey, 1987), no correspon-den con su eC, lo que estaría manifestando dificultades para almacenar y recuperar información y para asociarla con las experiencias nuevas. Esta información podría ser una evidencia importante de que las altera-ciones en el proceso de atención y memoria son cruciales en el proceso de inmadurez, probablemente porque la región prefrontal tendría una evolución irregular o tardía (Damasio, 1996; Zalce, 2004).

191


En la variable aceptación de las reglas establecidas existe una rela-ción directa con asumirlas en relación a su eC, lo cual es congruente con los resultados obtenidos en la prueba de r.

La mayor parte de los sujetos presentaron puntuaciones por debajo de las esperadas para su eC en la visión periférica espacial (global) de lado izquierdo, aspecto que podría corroborar los datos anteriores en relación a las repercusiones de una postura corporal inapropiada en el sistema visual, lo que podría alterar el rango perceptual periférico.

En lo que respecta a la variable intolerancia, los resultados muestran que sus puntuaciones se encuentran por debajo de la edad cronológica de los participantes, por consiguiente su conducta puede ser impaciente y reactiva. Los valores obtenidos en la variable tristeza indican que los sujetos mantienen un estado de ánimo por debajo del esperado para su eC; pero en lo que respecta al reconocimiento de las emociones propias, los resultados muestran que no son capaces de detectar lo que están sin-tiendo en concordancia con su edad cronológica. Asimismo, tanto en la tolerancia a la frustración como en la impulsividad, los puntajes fueron elevados, mostrando que los sujetos no responden adecuadamente en función a su eC, lo que podría confirmar que son personas reactivas, imprudentes y que demandan satisfactores inmediatos.

Por último, los valores obtenidos en la prueba de tacto del brazo de-recho indican alteraciones de este sistema en los participantes, aspecto que podría vincularse con dificultades motoras finas, que repercutirían en la ejecución de tareas como la escritura, pero incluso podría relacio-narse con las dificultades detectadas en el proceso de atención y memo-ria. Y aunque al parecer la relación no es tan fuerte como en el caso de las otras variables, lo que es un hecho es su relación con la inM.

En general, los resultados obtenidos son claros en cuanto a la re-lación que se planteó entre el tipo de respuesta y el nivel; asimismo la correspondencia entre la edad cronológica y las variables visuales, de equilibrio y tacto, pueden tener serias repercusiones en el proceso de aprendizaje, y si bien no quedó claramente expresada su relación con las variables emocionales, por lo pronto se sabe que coexisten en los mismos individuos en el momento en que fueron evaluados. Por otro lado, las variables emocionales expresan la dificultad de los sujetos para manejar sus sentimientos, y esto podría repercutir en su adaptación, si no inmediata, sí a mediano o largo plazo, pues entre menos logren la interacción social y el manejo emocional, las probabilidades de desarro-llar habilidades emocionales y sociales superiores se decrementa. Sin

192


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embargo, los resultados más relevantes son los vinculados con la prue-ba de Rey, pues además de que se pueden asociar en forma indirecta con los indicadores visuales, dejan evidencia de que una alteración en el proceso de atención y memoria no necesariamente es indicador de tda/H, pero sí podría ser un punto de corte, junto con las otras varia-bles, en el diagnóstico de la inmadurez (Zalce, 2004).

El diagnóstico diferencial

Hasta este momento, la información presentada se ha orientado hacia el hecho de que se requiere de mayor atención a los problemas de inM, ya que su interrelación con otros padecimientos puede generar dificul-tades importantes en la atención de los niños que realmente la viven, y que como varios especialistas han reportado, no es remediada por fármacos ni por tratamientos psicoeducativos o psicofisiológicos. Por lo tanto proponer el modelo conceptual de generación de fallas, si no resuelve el problema, sí encamina los esfuerzos para mejorar en lo que respecta al diagnóstico y atención de estos niños.

Es así que los resultados obtenidos en el estudio realizado ponen de manifiesto interacciones entre las variables que son constantes, y que pueden ser la clave para poder detectar a los niños que padecen de inM, pues la relación inversamente proporcional entre su edad equivalente en las pruebas y la cronológica fue evidente, y también es contundente que la edad equivalente, en casi todas las variables que se midieron, presentó una relación que indicaba que se encontraba por debajo de lo esperado (figura 2), y las cuales indicaban: dificultades para atender y memorizar, problemas en la lecto-escritura, principalmente por errores en omisión de letras, dificultad en la organización y conservación es-pacial, además de problemas con la postura corporal, baja autoestima, dificultades con la autoridad, tristeza, impulsividad y problemas para interactuar con las personas (interacción social).

Otro punto adicional se refiere al hecho de que las puntuaciones fuera de rango de la eC deben presentarse en cualquier prueba que evalúe las variables antes descritas, y el punto de corte podría ser como mínimo dos años por debajo de su eC.

194


Para concluir

La inmadurez es una condición que afecta a un porcentaje elevado de niños, cuyos síntomas pueden ser confundidos con los de otras patolo-gías o trastornos; por consiguiente, se requiere de una visión interdisci-plinaria diferente a la que se ha venido utilizando, para que se puedan generar tratamientos apropiados, tanto a nivel farmacológico, pedagó-gico, familiar, como también a nivel psicofisiológico y psicoeducativo. El presente trabajo tuvo dos grandes intenciones: poner de manifiesto los errores cometidos hasta la fecha en función del diagnóstico de la inM, y proponer un modelo para subsanar dichos errores. Al parecer, hasta la fecha, en la literatura revisada no se plantea esta condición, pues ni siquiera se considera a la inM como un problema de salud rele-vante, o se le presta menor atención que a otros padecimientos, proba-blemente por la naturaleza de la interacción entre las condiciones antes señaladas.

Los resultados en general indican que el MCgf puede ser una buena herramienta de diagnóstico de la inmadurez. Se puede adaptar a cual-quier batería de pruebas psicométricas, pues sus rangos son por el tipo de respuesta y nivel de cada organismo, para lo cual se considera puntuacio-nes muy bajas (para el caso de respuestas extremas), puntuaciones bajas en uno o varios sistemas, pero no en todos (para el caso de respuestas parciales), puntuaciones irregulares entre una prueba y otra que midan la misma variable (en el caso de respuestas intermitentes), y por supuesto puntuaciones esperadas (para el caso de respuestas esperadas). Los nive-les están vinculados con velocidad y precisión, variables que son comunes a la mayor parte de las pruebas psicométricas, y por último, el rango de corte para la inmadurez sería de por lo menos dos años por debajo de su edad cronológica en cualquiera de las áreas evaluadas.

Agradecimientos: a la doctora Angélica Riveros, por su invaluable tiempo para procesar los datos. Y a Gabriela Chavero, por su dedica-ción, esmero y paciencia en la recolección de los datos.

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estrés y ansiedad

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6. Ansiedad, memoria y hormonas adrenocorticales

Andrea Cristina Medina Fragoso1

Norma Serafín LópezRoberto Agustín Prado Alcalá

Gina Lorena Quirarte

El ser humano y los animales son capaces de experimentar emocio-nes, las cuales desempeñan una función adaptativa necesaria para la supervivencia; una de estas emociones es la ansiedad; sin embargo, si el sujeto mantiene este estado emocional crónicamente puede desarrollar una de las diferentes patologías derivadas de los trastornos de ansiedad. En este capítulo revisaremos las patologías que se desencadenan por la ansiedad anormal y los efectos de los corticosteroides en los trastornos de ansiedad, tanto en humanos como en animales.

La ansiedad, de acuerdo con el Diccionario de la Lengua Española de la Real Academia Española, se define como un estado de agitación, inquietud y aflicción (del latín anxiĕtas, -ātis). Otros autores la han de-finido como una reacción o respuesta emocional que surge ante la per-cepción de una amenaza al bienestar físico y psicológico, proponiendo que es un mecanismo de vigilancia del organismo que sirve para alertar de posibles peligros y desempeña un papel protector en la preservación del individuo y la especie (Echeburúa & Fernández-Montalvo, 1998; Miguel Tobal, 1990; Miguel Tobal & Casado, 1999). También la han des-crito como un estado emocional orientado al futuro acompañado por

1. Instituto de Neurobiología, Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva, Campus unaM-Juriquilla, Querétaro, Qro. Correo electrónico: [email protected].

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Medina Fragoso, Serafín López, Prado Alcalá y Gina Lorena Quirarte

disforia y tensión, en el cual el sujeto anticipa la posibilidad de peligro, con una sensación de pérdida de control ante esa situación (American Psychiatric Association, 2000; First & Tasman, 2004), generando reac-ciones defensivas innatas según el repertorio de conductas de los suje-tos (Echeburúa & Fernández-Montalvo, 1998).

La ansiedad es un patrón de respuestas que engloba aspectos cog-nitivos no placenteros, de tensión y aprehensión; aspectos fisiológicos, caracterizados por un alto grado de activación del sistema nervioso autónomo simpático, provocando complejos mecanismos que afectan las secreciones glandulares, a los órganos, los tejidos, los músculos y la sangre; así como aspectos motores, que suelen implicar comporta-mientos poco ajustados y escasamente adaptativos (Miguel Tobal & Ca-sado, 1999) (tabla 1). La forma en la que el sujeto interpreta y valora una situación específica determinará, en parte, la frecuencia, duración e intensidad de la respuesta fisiológica; por ejemplo, los sujetos con altos niveles de ansiedad interpretarán un mayor número de situacio-nes como amenazantes, por lo que se mantendrán expuestos con mayor frecuencia a situaciones que les generen ansiedad.

La complejidad de la ansiedad deriva de la interacción entre los factores propios del sujeto (como los componentes genéticos, las carac-terísticas biológicas, las estrategias de afrontamiento, etc.) y las circuns-tancias situacionales (como los sucesos estresantes, las enfermedades, etc.) (Echeburúa & Fernández-Montalvo, 1998).

Cuando la ansiedad es moderada, desempeña una función adapta-tiva porque ayuda al sujeto a afrontar la amenaza y adoptar medidas de prevención, desencadenando las respuestas de huída o pelea; sin em-bargo, la ansiedad crónica y excesiva es desadaptativa por ser demasia-do intensa y/o por no haber ningún peligro real, generando así un esta-do patológico. No es fácil deslindar con precisión la ansiedad normal de la ansiedad patológica. Se han propuesto cuatro aspectos que pueden ayudar a distinguir una de otra y que se relacionan tanto con las causas como con los efectos de ansiedad: 1. La intensidad, la frecuencia y la duración de la ansiedad; 2. La proporción entre la gravedad objetiva de la situación y la intensidad de la respuesta de ansiedad; 3. El grado de sufrimiento subjetivo determinado por la ansiedad; y 4. El grado de interferencia en la vida cotidiana del sujeto (Echeburúa & Fernández-Montalvo, 1998; First & Tasman, 2004).

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Ansiedad, memoria y hormonas adrenocorticales

Tabla 1 Principales síntomas característicos de la ansiedad, clasificados a partir

de tres aspectos: el fisiológico, el motor y el cognitivo

El trastorno de la ansiedad es una manifestación intensa de miedo como el pánico, con alto grado de alertamiento ante un miedo intenso a un desastre o a la muerte inminentes, está acompañado de la acelera-ción de la respuesta cardiaca, la conducta de evitación e inquietud, hay incremento en las palpitaciones, temblor, sudor, aumento de la tensión arterial, sequedad de boca y deseo de salir corriendo o de querer esca-par, etc. (todos los síntomas referidos en la tabla 1 se agudizan). En el dMs-iv-tr se han identificado los siguientes trastornos derivados de la ansiedad (tabla 2).

El trastorno de pánico es definido como el miedo exagerado o te-rror intenso, recurrente e irracional sin causa justificable, en el que se puede desarrollar o ausentar la agorafobia, que se caracteriza por la aparición de un comportamiento de evitación de lugares o situaciones limitadas para poder escapar.

La fobia social y la fobia específica. En ambos casos se encuentra el miedo marcado y persistente, excesivo e irracional, a una situación so-cial en la cual el sujeto es expuesto ante las personas, en el primer caso

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y en el segundo se desencadena ante la presencia de señales o ante la anticipación de un objeto específico aversivo.

El trastorno obsesivo-compulsivo se caracteriza por la aparición de obsesiones (que son ideas, pensamientos, imágenes o impulsos persis-tentes y molestos que en general provocan dudas o temores que causan ansiedad y malestar excesivo), provocando compulsiones (comporta-mientos dirigidos a disminuir la obsesión). Los miedos se centran en peligros irreales y poco o escasamente probables, provocando actos re-petitivos que no se relacionan de manera real con las condiciones am-bientales.

El trastorno por estrés postraumático se caracteriza por la re-expe-rimentación ilusoria de acontecimientos traumáticos; se manifiesta por la evitación de aquellos estímulos relacionados con la situación traumá-tica. Este trastorno se genera en una persona después de un aconteci-miento muy estresante, como un combate en el que corrió riesgo la vida o una situación de abuso físico; esto desencadena episodios recurrentes de miedo desatados por los recuerdos del trauma inicial, los cuales son permanentes y se reactivan con facilidad por diversos estímulos o factores estresantes.

El trastorno de estrés agudo es un estado de intenso miedo, desam-paro u horror, que se presenta inmediatamente después de la experien-cia traumática. Muchos sujetos presentan alteraciones en la atención, ausencia de respuesta emocional, estado de alerta reducido, desperso-nalización y pérdida de la noción del transcurso del tiempo; esto genera evidentes alteraciones en las actividades cotidianas. Este estado puede desencadenar a largo plazo el trastorno de estrés postraumático.

El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza por ansiedad y preocupaciones excesivas persistentes durante al menos seis meses, acerca de numerosos eventos y actividades; acompañado con síntomas somáticos como irritabilidad, dificultad en concentrarse, tensión mus-cular, fatiga y alteraciones en el sueño.

Los trastornos de la ansiedad poseen como común denominador: el síntoma de la evocación constante de las imágenes y sensaciones vivi-das durante el evento, suceso, circunstancia u objeto traumático (figura 1) (Aylward et al., 1996; Gehris, Kathol, Black & Noyes, 1990; Martí-nez-González & Piqueras-Rodríguez, 2008; Sandi, Venero & Cordero, 2001; Saxena, Brody, Schwartz & Baxter, 1998) propusieron que la evo-cación desencadena la activación de un circuito neural “del miedo”, en el cual la amígdala y sus conexiones desempeñan un papel crítico en los

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Tabla 2 Clasificación de los trastornos de la ansiedad, según el catálogo

de desórdenes mentales, dMs-iv-tr

trastornos de ansiedad. Cuando el estímulo amenazante es percibido se desarrolla una hiperexcitabilidad en el circuito producida a través de un proceso de sensibilización neural, esto produce como consecuencia el aumento de los procesos de percepción de las posibles amenazas o pe-ligros así como el aumento en las respuestas motoras. Además, Cohen, Matar, Buskila, Kaplan y Zohar (2008) propusieron que en estos esta-dos, durante la experiencia traumática, se liberan las hormonas relacio-nadas con el estrés, como los corticosteroides, generando un estado de activación emocionalmente incrementado, lo cual tiene impacto en la formación y duración de la memoria traumática.

Por ejemplo, entre los síntomas del desorden de estrés postrau-mático se sabe que las personas reviven continuamente la experiencia traumática inicial, ya sea a través de pesadillas, alucinaciones, etc., ge-nerando una constante evocación de los recuerdos traumáticos y man-teniendo así la vivencia. En las fobias sólo el hecho de pensar en la posible presencia del objeto específico o situación específica provoca la evocación del miedo asociado al objeto que originó la fobia; además, las imágenes generadas por los sujetos mantienen el recuerdo de la expe-riencia aversiva. Podemos observar que en ambos casos la evocación de las memorias aversivas es un aspecto importante en la sintomatología de ambos trastornos, y recientemente algunos grupos de investigación han puesto su interés en indagar los posibles mecanismos que participan en las evocaciones, y de esta manera reducir la evocación del recuerdo de las memorias aversivas y por consecuencia inducir una reducción de la ansiedad.

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Lo anterior ha permitido suponer que si se interfiere con la evoca-ción de estos recuerdos traumáticos se reduciría la ansiedad junto con la sintomatología que le rodea, lo cual podría ser una alternativa para la prevención o cura de estos padecimientos; sin dejar a un lado el apo-yo terapéutico (Dudai, 2006; Nader, 2003; Yehuda, Flory, Southwick & Charney, 2006). En estudios con modelos animales se ha reportado que se puede interferir con la evocación, empleando inhibidores de sín-tesis de proteínas (Alberini, 2005; Dudai & Eisenberg, 2004; Nader, Schafe & Le Doux, 2000; Sara, 2000); inhibidores de la proteína cinasa activada por mitogeno (MaPk) (Davis & Laroche, 2006) antagonistas de receptores N-metil-D-aspartato (Ben Mamou, Gamache & Nader, 2006), adrenérgicos (Debiec & Ledoux, 2004; Przybyslawski, Roullet & Sara, 1999) y glucocorticoides (Jin, Lu, Yang, Ma & Li, 2007; Tronel & Alberini, 2007).

Figura 1. Muestra el ciclo que se desencadena durante el trastorno de ansiedad. Primero ante la presencia de un estímulo interno o externo, se desencadena el re-cuerdo del evento traumático o de la fuente de ansiedad; esto desencadena en los sujetos aprehensión (es decir, los sujetos captan y aceptan una situación sin hacer juicio de ella o sin afirmar ni negarla) acompañada de sensaciones como palpitacio-nes y vértigo; seguido a esto se genera la interpretación de la situación: “algo anda mal, me siento mal y corro peligro…”; finalmente se desencadena un sentimiento de amenaza. Estos eventos van repitiéndose en cuestión de segundos manteniendo así la vivencia y fortaleciendo el trastorno.

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Con respecto a estos últimos, los corticosteroides son hormonas li-beradas en la corteza de la glándula adrenal durante la respuesta de estrés (la corticosterona en ratas y ratones, el cortisol en humanos). Los procesos de la plasticidad sináptica, del aprendizaje y de la memoria son mediados por los receptores a corticosteroides que son los minera-locorticoides (Mr, tipo i) y los glucocorticoides (gr, tipo ii), los cuales están localizados en áreas cerebrales que participan en la emoción, el aprendizaje y la memoria. Los Mr se encuentran discretamente locali-zados en el sistema límbico; mientras que los gr se encuentran amplia-mente distribuidos en el cerebro, como por ejemplo, en el área septal, el hipocampo, la amígdala, el hipotálamo, el tálamo, la formación reticu-lar mesencefálica, la corteza entorrinal, la corteza insular, el núcleo ac-cumbens, el bulbo olfatorio, el cerebelo y el estriado (Ahima & Harlan, 1990; Bohus, Grubits, Kovács & Lissák, 1970; Cintra, 1992; Endröczi, 1972; Morimoto, Morita, Ozawa, Yokoyama & Kawata, 1996). Otra característica es que ambos receptores difieren en su afinidad por los corticosteroides y a los ligandos sintéticos. Los Mr tienen alta afinidad (Kd~0.5-1 nM) por la aldosterona, la corticosterona y el cortisol, y son ocupados ante los niveles basales de estas hormonas (Reul & de Kloet, 1985; Reul, de Kloet, van Sluijs, Rijnberk & Rothuizen, 1990). Los gr tiene mayor afinidad a los ligandos sintéticos, tales como la dexameta-sona y el RU28362; tienen baja afinidad (Kd~10-30 nM) por la corti-costerona y el cortisol; sin embargo, cuando los niveles del cortisol y la corticosterona son muy altos (durante el pico del ciclo circadiano o en la respuesta de estrés y en los estados de ansiedad) se unen a los recep-tores a glucocorticoides (Brinks, van der Mark, de Kloet & Oitzl, 2007; Dallman, 2000; Reul & de Kloet, 1985; Reul et al., 1990; Sutanto & de Kloet, 1987).

Diversos estudios han reportado que estas hormonas participan en diferentes etapas de la memoria, como en la memoria de corto plazo y en la memoria de trabajo (Diamond, Park, Heman & Rose, 1999; Lu-pien, Gillin & Hauger, 1999; Nathan, Griffith, McReynolds, Hahn & Roozendaal, 2004; Roozendaal, McReynolds & McGaugh, 2004); en la consolidación de la memoria cuando son administrados por vía sis-témica (Oitzl, Sutanto & de Kloet, 1990; Quirarte, Roozendaal & Mc-Gaugh, 1997; Roozendaal, Williams & McGaugh, 1999; Sandi & Rose, 1994) o en alguna estructura cerebral como en el hipocampo (McEwen & Sapolsky, 1995; Roozendaal & McGaugh, 1997a; Roozendaal, Ngu-yen, Power & McGaugh, 1999), la amígdala (Roozendaal & McGaugh,

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1997b) y el estriado (Medina et al., 2007); en la evocación de la in-formación (de Quervain, Roozendaal & McGaugh, 1998; de Quervain, Roozendaal, Nitsch, McGaugh & Hock, 2000; de Quervain et al., 2003; Nathan et al., 2004; Okuda, Roozendaal & McGaugh, 2004; Roozen-daal, 2002; Roozendaal, de Quervain, Ferry, Setlow & McGaugh, 2001; Roozendaal, de Quervain, Schelling & McGaugh, 2004; Roozendaal, Griffith, Buranday, de Quervain & McGaugh, 2003; Roozendaal, Hahn, Nathan, de Quervain & McGaugh, 2004) y en la extinción de la memo-ria (Ader, Weijnen & Moleman, 1972; Bohus, 1970; Bohus & de Kloet, 1981; van Wimersma-Greidanus, 1970; Yang, Chao & Lu, 2006).

En lo que se refiere a la evocación de la información, de Quervain et al. (1998) reportaron que a ratas entrenadas en una tarea de laberin-to acuático, les aplicaron un choque eléctrico tanto veinticuatro horas después del entrenamiento como treinta minutos antes de la sesión de prueba, lo cual produjo deterioro en la evocación de la tarea. Encon-traron, además, una correlación directamente proporcional entre los niveles de las hormonas adrenocorticales circulantes en el momento de la sesión de prueba y el deterioro en el recuerdo. En el mismo estudio los autores, siguiendo el procedimiento descrito, incluyeron la adminis-tración de metirapona (un inhibidor de la síntesis de corticosteroides) antes de la sesión de prueba y encontraron que se bloqueó el efecto de deterioro en la retención. Además, determinaron que la administración sistémica de corticosterona, treinta minutos antes de la sesión de prueba, generó deterioro en la retención, este efecto fue dosis dependiente.

Con la finalidad de estudiar los efectos de las hormonas adrenocor-ticales en humanos sanos, de Quervain et al. (2000) encontraron que la administración de cortisona, a una dosis que generó niveles altos de cortisol en la saliva (similares a los encontrados ante una situación de estrés), antes de la sesión de prueba, deterioró el recuerdo de pala-bras aprendidas veinticuatro horas antes, lo cual fue consistente con lo reportado en el estudio anterior. En otro experimento, siguiendo este mismo protocolo, encontraron que la administración de un antagonista beta-adrenérgico bloqueó los efectos amnésicos, cuando fue adminis-trado una hora antes de la sesión de retención (de Quervain, Aerni & Roozendaal, 2007), con lo cual demuestran la interacción de estos siste-mas en la evocación de la información.

A partir de estos y de otros estudios, se ha propuesto que la infor-mación con alto contenido emocional y la activación sistémica del suje-to, son esencialmente sensibles a los efectos de los glucocorticoides (de

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Quervain, Kolassa et al., 2007). De tal manera que estos hallazgos han permitido sugerir que los glucocorticoides administrados para interferir en la evocación, podrían ser de utilidad en el estudio de los mecanismos neurobiológicos y como vía alternativa para la prevención o cura de los trastornos de la ansiedad.

Investigaciones recientes han centrado su atención en el estudio de los trastornos de estrés postraumático y fobias. Aerni et al. (2004) reali-zaron un estudio con pacientes que padecían estrés postraumático; du-rante tres meses fueron observados y se les dio una dosis baja de cortisol durante un mes. Reportaron que el tratamiento redujo la intensidad y frecuencia de la evocación del recuerdo traumático, así como también las pesadillas, observando que al dejar el tratamiento incrementaron estos síntomas, pero no regresaron a los niveles basales; ellos concluye-ron que el cortisol debilitó el recuerdo de la experiencia traumática y en consecuencia, se redujeron así los síntomas.

También hay estudios que han demostrado que los glucocorticoides facilitan la extinción del miedo manifestado en las fobias. Soravia et al. (2006) reportaron que la administración de cortisona una hora antes de evaluar el nivel de miedo, redujo significativamente los puntajes duran-te la fase de anticipación, exposición social y recuperación en pacientes con fobia social. Efectos similares fueron encontrados con pacientes que padecían aracnofobia y que consumieron cortisol una hora antes de la evaluación. En el caso de los pacientes con aracnofobia observaron que los efectos se mantuvieron dos días después de la última administra-ción, proponiendo que el cortisol facilitó la extinción del miedo fóbico.

Se ha propuesto que los glucocorticoides debilitan el “trazo de me-moria y recuerdo del evento aversivo”. En algunos estudios se ha pro-puesto que la evocación repetitiva del trauma vivido (memorias con gran carga emocional) se desarrolló a través de un condicionamiento clásico de miedo (Fairbank & Nicholson, 1987; Keane, Scott, Chavoya, Lam-parski & Fairbank, 1985), por lo tanto un estímulo o una situación dada puede desencadenar espontáneamente la evocación de la experiencia traumática y en consecuencia se manifiesta la respuesta del miedo fó-bico o se revive la experiencia traumática; este fenómeno se mantiene durante el trastorno. Sin embargo, el tratamiento con glucocorticoides disminuye la evocación de la experiencia y por ende se promueve la extinción del miedo fóbico y la evocación de la experiencia, facilitando así la retención de nuevas experiencias que sean de utilidad al paciente para disminuir la ansiedad (de Quervain & Margraf, 2008) (figura 2).

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En un estudio descriptivo Schelling (2002) observó que aquellos pacientes que desarrollaron el trastorno de estrés postraumático, seis meses después de estar en la unidad de cuidados intensivos y que entre los tratamientos dados se les recetó cortisol, redujeron las pesadillas, la ansiedad y los problemas de respiración, comparándolos con aque-llos pacientes que estuvieron en cuidados intensivos una semana antes, proponiendo que las hormonas que favorecen la disminución de la evo-cación de la experiencia traumática tienen efectos dependientes de la dosis.

Figura 2. Muestra que la administración de glucocorticoides durante la evocación de la memoria aversiva puede generar una disminución en la aprehensión mani-festada por los pacientes, realizando así una mejor interpretación de la situación y disminuyendo el sentimiento de amenaza.

Estos autores no excluyen el trabajo en paralelo con otros tratamientos, como el apoyo psicoterapéutico, y proponen que los efectos de los glu-

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cocorticoides forman parte de los mecanismos neurobiológicos de estas patologías.

Con respecto a estructuras cerebrales específicas, es importante destacar que en las memorias emotivas tienen un papel importante el funcionamiento de la amígdala y las estructuras cerebrales con las que establece conexiones (Davis, Walker & Lee, 1997; Ledoux & Muller, 1997). Diversos estudios han señalado que la amígdala es una estructura importante en las respuestas conductuales y fisiológicas de los estados emocionales asociados con el miedo (Ledoux & Muller, 1997); así como también en la formación de la memoria con alto contenido emocional, generando uno de los mecanismos que participan en la secreción de los glucocorticoides y que facilitan la activación de la norepinefrina en la amígdala (Ferry, Roozendaal & McGaugh, 1999). Otra estructura im-portante es la corteza prefrontal, que participa en la memoria de traba-jo y en las funciones ejecutivas, así como en la extinción del aprendizaje. También el hipocampo participa en la formación de la memoria y en el reconocimiento contextual (McEwen, 2005); y el núcleo caudado (en humanos) o estriado (en roedores) participa en la actividad motora y en los procesos de aprendizaje y memoria (Packard & Knowlton, 2002).

Se ha descrito que durante los trastornos de ansiedad la amígdala presenta una respuesta de crecimiento neuronal; mientras que en el hi-pocampo y en la corteza prefrontal se observa atrofia neuronal, lo cual genera el deterioro en la memoria y cambios en los sistemas que parti-cipan en la adaptación, como la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (McEwen, 1999; Radley et al., 2004; Vyas, Mitra, Shankarana-rayana Rao & Chattarji, 2002; Watanabe, Weiland, & McEwen, 1995).

En un estudio, empleando la técnica morfométrica se describió una reducción del tamaño de la materia gris de la amígdala en niños entre 10 y 14 años de edad, con trastorno de ansiedad (Milham et al., 2005). Además, en estudios con ratas con estrés crónico se observó crecimien-to dendrítico en las neuronas piramidales y radiadas de la amígdala (Vyas y cols., 2002).

En otro estudio, Bonne et al. (2008), usando la técnica de imagen de resonancia magnética, describieron que el volumen hipocampal pos-terior estaba reducido en pacientes con el trastorno de estrés postrau-mático, siendo esta región asociada al almacenamiento, procesamiento y evocación de memorias espaciotemporales, lo cual en estos pacientes favorece su sintomatología.

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Con respecto al núcleo caudado y putamen, las técnicas de neuro-imagen con resonancia magnética revelaron que no hay diferencia en el volumen de ambas estructuras, medidos entre un grupo de pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo y un grupo sano (Aylward y cols., 1996).

Estudios con modelos animales muestran datos consistentes con lo descrito en las investigaciones con humanos, centrándose en aquellas regiones cerebrales en las que sufren cambios por alguno de los tras-tornos, tal es el caso de la amígdala y del hipocampo. Tronel y Alberini (2007) demostraron que la administración de un antagonista a recep-tores de los glucocorticoides en la amígdala en ratas, inmediatamente después de la sesión de retención en la tarea de evitación inhibitoria realizada cuarenta y ocho horas después del entrenamiento, disminuyó la evocación de la memoria aversiva probada a las cuarenta y ocho horas después de la primera prueba de retención, estos efectos permanecie-ron en la prueba realizada una semana después. Los autores proponen que el bloqueo de la activación de estos receptores es relevante para la formación y mantenimiento del trastorno de estrés postraumático.

Taubenfeld, Riceberg, New y Alberini (2009) estudiando el mismo modelo animal, administraron a ratas por vía subcutánea RU38486 (an-tagonista de los receptores a glucocorticoides), inmediatamente des-pués de cuatro diferentes pruebas de retención, realizadas veinticuatro y cuarenta y ocho horas después del entrenamiento. Reportaron que se deterioró la evocación de la memoria en la tarea de evitación inhibito-ria, de una manera dependiente de la dosis, sugiriendo así la participa-ción de estos receptores en el trastorno de estrés agudo y el trastorno de estrés postraumático.

Kohda et al. (2007) reportaron que en ratas expuestas a un para-digma de estrés prolongado se produce un aumento en la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y en la expresión de los receptores a glucocorticoides en el hipocampo. La administración de un antagonista de receptores a glucocorticoides en la región CA1 hipocampal bloqueó el deterioro en la potenciación de largo plazo y en las conductas relacio-nadas con los modelos de estrés postraumático. Varios trabajos propo-nen que los glucocorticoides no sólo disminuyen la evocación del miedo durante la experiencia aversiva, sino que también facilitan la extinción de memorias con experiencias aversivas (Cai, Blundell, Han, Greene & Powell, 2006; Schelling, 2002).

Cohen et al. (2008) propusieron que no sólo se debe centrar la aten-ción en la evocación, sino también en el proceso de consolidación para

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prevenir la aparición del trastorno. En un modelo de estrés postraumá-tico en ratas, que consistió en colocar a las ratas durante diez minutos en una caja en donde había permanecido un gato, el tratamiento con la dosis alta de corticosterona aplicada una hora después de la exposición con el predador redujo la prevalencia de respuestas conductuales de ansiedad medidas en un laberinto de cruz y en una caja con estimula-ción auditiva para evaluar los sobresaltos. Encontraron que las ratas permanecieron más tiempo en los brazos abiertos; aumentaron el nú-mero de entradas en los brazos abiertos; disminuyó la frecuencia de los sobresaltos, etc.; así como también redujeron la ansiedad durante la permanencia en el ambiente donde fueron expuestos al predador cuando fueron medidas treinta días después. Propusieron que la corti-costerona deterioró la memoria aversiva, por lo que se redujo el estrés postraumático.

Como citamos al inicio del capítulo, son varios los trastornos de la ansiedad que existen y en algunos de ellos la participación de los gluco-corticoides ha producido efectos benéficos en los pacientes y una reduc-ción de los síntomas característicos usando modelos animales. Esto nos invita a seguir indagando los efectos de estas hormonas en otros tras-tornos de ansiedad. Considerando que la amígdala es una estructura importante para la formación de la memoria emotiva y, junto con otras estructuras, para la evocación de experiencias aversivas, nos lleva a cen-trar nuestra atención, primero, en aquellas estructuras involucradas en los procesos mnémicos y que tienen receptores a glucocorticoides y se-gundo, en las estructuras que tienen conexiones (aferentes y eferentes) con la amígdala. Una de las estructuras cerebrales que cumple con am-bos requisitos es el núcleo caudado.

Estudios en nuestro laboratorio han demostrado que la administra-ción de corticosterona en el estriado de ratas, inmediatamente después del entrenamiento en la tarea de evitación inhibitoria, produce efectos dependientes de la dosis; dosis moderadas producen mejoría en la me-moria y dosis altas producen deterioro (figura 3). Estos efectos en la memoria son generados por la activación de los receptores a glucocor-ticoides (Medina et al., 2007). También encontramos que los efectos de mejoría de la memoria son bloqueados cuando se administra un anta-gonista de los receptores beta adrenérgicos en la amígdala basolateral, lo cual demuestra la conexión existente entre ambas estructuras y la participación dentro del circuito que forma la memoria en esta tarea aversiva. Aunque no se han determinado aún los efectos de los gluco-

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corticoides estriatales en otras fases del proceso mnémico, como es la evocación, es probable que los efectos sean similares a lo reportado en los estudios con la amígdala e hipocampo.

Figura 3. Muestra los efectos de la administración de corticosterona (diferentes do-sis) en el estriado de ratas, inmediatamente después del entrenamiento en la tarea de evitación inhibitoria. La latencia de retención fue medida 48 horas después del entrenamiento. Los efectos son dosis dependientes, dosis moderadas produjeron una mejoría en la memoria; mientras que dosis muy altas produjeron deterioro en la memoria. Modificado de Medina et al. (2007).

Manteniendo el interés por el estudio de otro trastorno, nos encontramos en la literatura que la cabeza del núcleo caudado y las vías que conectan el caudado con la corteza prefrontal (orbitofrontal), así como la circun-volución del cuerpo calloso, parecen estar hiperactivas en el trastorno obsesivo-compulsivo. Probablemente un aumento en los circuitos inhibi-torios en los ganglios basales desencadene una actividad reverberatoria lo cual genera la conducta compulsiva (Kandel et al., 2005).

Además, se ha demostrado que los síntomas de los pacientes ob-sesivos-compulsivos son mediados por la hiperactividad de circuitos subcorticales y orbitofrontales, probablemente por una alteración en el balance de las vías estriado-palidales indirectas y directas, sugiriendo que el control de la actividad neuronal de estos circuitos disminuirá los

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síntomas de los pacientes, sin hacer a un lado el tratamiento psicotera-péutico (Saxena et al. 1998).

Uno de los síntomas característicos del trastorno obsesivo-compul-sivo es la presentación repetida de conductas ejecutadas con la finalidad de reducir el miedo excesivo de exponerse a un peligro (figura 4). Este es un patrón conductual que la mayoría de los individuos sigue, pero en este tipo de pacientes esta sensación de evitación a una situación de pe-ligro es excesiva, generando una percepción exagerada de la situación, evaluándola constantemente sin que haya una razón real y seria de pe-ligro, lo cual incrementa la probabilidad de que produzca una conducta de revisión permanente y de conductas que lleven a evitar el supuesto peligro (Lopatka & Rachman, 1995; Rachman, 1993).

Se ha hipotetizado que el problema de estos pacientes radica en la memoria; es decir, los pacientes tienen problemas en el proceso de memoria que no les permite almacenar la experiencia de la primera re-visión junto con la conducta de evitación del objeto o situación amena-zante (Ecker & Engelkamp, 1995; Rubenstein, Peynircioglu, Chambless & Pigott, 1993; Sher, Frost, Kushner, Crews & Alexander, 1989; Sher, Frost & Otto, 1983). Martínez-González y Piqueras-Rodríguez (2008) evaluaron las funciones ejecutivas en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo y reportaron que los pacientes presentaron deterioro en la memoria no verbal, pero no en la memoria verbal. El deterioro fue aso-ciado con la pérdida del uso de estrategias efectivas de planificación, la necesidad de una constante corroboración y la presencia de dudas.

En contraste, hay estudios que han descrito que los pacientes que padecen de este trastorno no tienen deterioro en la memoria, sino que el problema radica en la pobre confianza depositada en su memoria, de-bido a que no confían en la respuesta realizada para disminuir la ansie-dad (Cougle, Salkovskis & Wahl, 2007; Dar, 2004; Hermans, Martens, De Cort, Pieters & Eelen, 2003; McNally, 1997; Tolin et al., 2001).

Los individuos con este trastorno de ansiedad son personas que su-fren de pensamientos irracionales recurrentes acerca del daño o peli-gro personal. Los pacientes frecuentemente dudan si ellos ejecutaron una acción o si solamente imaginaron llevarla a cabo para reducir así el supuesto peligro al que están expuestos. Esta duda se convierte en un factor motivante para desencadenar un comportamiento compulsivo, por lo tanto son personas que carecen de la habilidad de distinguir en-tre memorias de experiencias que realizaron y aquellas memorias con

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experiencias que imaginaron realizar, manifestando una intolerancia a la incertidumbre (McNally, 1997).

Con respecto a los niveles de glucocorticoides en los pacientes con este trastorno Gehris et al. (1990) realizaron lo siguiente: en el primer día midieron los niveles de cortisol a un grupo de pacientes que pa-decían este trastorno y a otro grupo de personas sanas para registrar los niveles basales; después dividieron los grupos de pacientes en dos subgrupos: a uno de ellos se le proporcionó el tratamiento farmacoló-gico (clomipramine) durante diez semanas y al otro se le proporcionó placebo. Encontraron que los niveles basales de cortisol fueron más al-tos en los pacientes que en las personas sanas al inicio del tratamiento, y las mediciones al término del tratamiento mostraron que los niveles de cortisol en todos los pacientes disminuyeron; sin embargo, solamente

Figura 4. Un estímulo desencadena un pensamiento obsesivo, el cual produce un incremento en los niveles de ansiedad; esto lleva a que el sujeto presente una res-puesta conductual (compulsiva) que genera la reducción de ansiedad; sin embargo, al ver o mantener en mente el estímulo se desencadena la obsesión nuevamente, formando así un circuito que alimenta las manifestaciones de la ansiedad.

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aquellos pacientes que consumieron el fármaco disminuyeron los sínto-mas característicos del trastorno, el resto de los pacientes presentaron los síntomas.

No hay estudios que usen los glucocorticoides como tratamiento para este trastorno, y por lo tanto surgen preguntas como ¿los gluco-corticoides participan de alguna manera en el trastorno obsesivo-com-pulsivo tal y como se ha venido demostrando con otros trastornos de la ansiedad?; ¿los glucocorticoides reducen los síntomas en estos pa-cientes?; ¿los glucocorticoides facilitan la extinción de las obsesiones y compulsiones de los pacientes? Ahora sabemos que la activación de los receptores a glucocorticoides del estriado participa en la consolidación de la memoria de manera dosis dependiente y es importante determi-nar si también participa en la evocación de la memoria aversiva. Si esto último fuera cierto, es probable que, al igual que en las fobias y en el trastorno de estrés postraumático, la activación de los receptores reduz-ca la sintomatología descrita en el trastorno obsesivo-compulsivo y por lo tanto este sea un mecanismo más que pueda favorecer la reducción del trastorno.

Finalmente, consideramos que la investigación podría dirigirse ha-cia otros trastornos de la ansiedad —sugerimos el trastorno obsesivo-compulsivo por las razones ya expuestas—, y seguir sometiendo a prue-ba la hipótesis de que los glucocorticoides forman parte de los mecanis-mos neurobiológicos de estas patologías.

Agradecemos el apoyo técnico de Ángel Méndez, Martín García y Omar González. También al financiamiento otorgado por los proyectos de Conacyt (28158 y 89807) y PaPiit (in211608 e in216708).

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7. La prueba de nado forzado y la búsqueda de nuevos tratamientos

antidepresivos

Gonzalo Vázquez Palacios1

Marcela Arteaga SilvaMarisela Hernández González

María del Socorro Retana MárquezMinerva Muñoz Gutiérrez

Herlinda Bonilla Jaime

La tristeza es una emoción habitual en el ser humano. Cuando se ins-taura de manera persistente, transforma profundamente la percepción que uno tiene de sí mismo, de los demás y de la vida. Este estado emo-cional implica no sólo respuestas afectivas o cognitivas en la persona que la vive, sino también cambios fisiológicos profundos que, al menos en parte, pueden depender del perfil genético individual. La pérdida de las ganas de vivir impregna la vida de estas personas de tal forma que enfrentarse a la vida diaria es un sufrimiento inmovilizador, algo muy difícil de comprender por parte de quien no lo ha sufrido. La depresión es el trastorno afectivo más frecuente en la población general. Es una enfermedad que se presenta en todos los estratos socioeconómicos y grupos étnicos y, según las estadísticas del Banco Mundial, en la década de 1990 generó el mayor aporte a la carga global de las enfermeda-des mentales, con 17.3%, lo que la convierte en un serio problema de

1. Colegio de Ciencia y Tecnología, Universidad Autónoma de la Ciudad de México, Plantel San Lorenzo Tezonco. Correo electrónico: [email protected].

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Vázquez Palacios et. al

salud pública. La depresión es una enfermedad compleja, muy heterogé-nea en cuanto a sus síntomas e intensidad, y con muchas explicaciones etiológicas que incluyen factores biológicos, psicológicos y sociales, con manifestaciones clínicas que interactúan entre sí y que afectan a sistemas múltiples y en distintos grados en cada sistema y en cada individuo en particular. Cerca de 120 millones de personas sufren de depresión alre-dedor del mundo (World Health Organization [wHo], 2003; piénsese que México tiene poco más de 107.5 millones de habitantes de acuerdo al Instituto Nacional de Estadística y Geografía) y se ha estimado una pre-valencia de 15% en mujeres y de 8% en varones. La depresión mayor afecta e incapacita a más de 17 millones de norteamericanos cada año (wHo, 2001; 2003). En México, según datos de la Secretaría de Salud, existen 12 millones de personas que la padecen, mientras que solo una de cada cuatro recibe tratamiento psiquiátrico. En nuestro país es la segunda causa de ausencia laboral y en el mundo es la principal causa de suicidio. Aproximadamente 70% de todos los suicidios son atribuidos a la depresión sin tratamiento y se ha determinado que 15% de los pacientes deprimidos terminan en suicidio consumado. El suicidio se ha convertido en la tercera causa de muerte entre los adolescentes a nivel mundial y la primera entre las jóvenes. Además, 9% de las jóvenes de 18 años han sufrido algún estado depresivo. Este desorden, además, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y muerte después de un infarto al miocardio (Pozuelo et al., 2009).

La Organización Mundial de la Salud (oMs) ha declarado a la de-presión mayor como la causa más importante de morbilidad en la mu-jer. Además, la oMs ha anunciado que el cuadro de mortalidad y de en-fermedad sufrirá un cambio radical en las próximas dos décadas. De un quinto lugar en la actualidad, la depresión saltará a ocupar el segundo lugar, después de la enfermedad cardiaca coronaria (Murray & López, 1996). Se prevé que para el año 2020 será la principal causa de disca-pacidad en los países en desarrollo después de las enfermedades infec-ciosas, mientras que al presente es la cuarta enfermedad discapacitante a escala mundial y en países como Estados Unidos ya ha alcanzado el primer lugar sobre la enfermedad cardiaca coronaria y el cáncer (Mu-rray & López, 1996; wHo, 2001). Como puede verse, la depresión tiene todos los ingredientes necesarios para convertirse en la enfermedad del siglo xxi, una enfermedad grave que presenta una alta prevalencia, con un impacto importante sobre el desarrollo y la funcionalidad de las per-sonas y en consecuencia de la sociedad, impacto superior al de enfer-

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La prueba de nado forzado y la búsqueda de nuevos tratamientos antidepresivos

medades como la hipertensión y la diabetes, entre otras, constituyendo por ende, un problema muy serio de salud pública.

¿Qué es la depresión endógena?

Clínicamente, la depresión se distingue en dos tipos: la depresión reac-tiva que puede producirse por eventos de la vida externa que afectan el estado de ánimo del individuo (una pérdida reciente u otro hecho triste); y la depresión endógena o mayor, a la que nos referiremos en este trabajo, que se define como una depresión sin precipitante externo que persiste más allá de un periodo justificado y generada por cambios bioquímicos en el sistema nervioso central (American Psychiatric Asso-ciation [aPa], 2003). De acuerdo al Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales-Texto Revisado (aPa, 2003), los trastornos que tienen como característica la alteración en el estado de ánimo están divididos en trastornos depresivos (depresión unipolar) y trastornos bipolares. Los trastornos depresivos (trastorno depresivo mayor, tras-torno distímico y trastorno depresivo no especificado) se distinguen de los trastornos bipolares por el hecho de no presentar una historia previa de episodio maniaco, mixto o hipomaniaco. Los trastornos bipolares (p. ej. trastorno bipolar tipo i, bipolar tipo ii, ciclotímico y trastornos no especificados) implican la presencia de episodios maniacos que se alternan normalmente con episodios depresivos mayores (aPa, 2003). De acuerdo al dsM-iv-tr (aPa, 2003), la característica esencial de un episodio depresivo es un periodo de al menos dos semanas durante el cual hay un estado de ánimo deprimido o una pérdida de placer o inte-rés en casi todas las actividades (anhedonia). Un episodio de depresión dura habitualmente de seis a nueve meses, pero en 15% a 20% de los pacientes dura dos años o más. Los episodios generalmente tienden a recurrir varias veces a lo largo de la vida. Para considerar que un sujeto padece depresión mayor debe experimentar al menos cuatro síntomas de una lista que incluye cambios de apetito o de peso, alteraciones del sueño y de la actividad psicomotora; falta de energía; sentimiento de culpa; dificultad para pensar, concentrarse o tomar decisiones; pensa-mientos o ideaciones de muerte, planes o intentos suicidas. Los sínto-mas deben mantenerse la mayor parte del día, durante al menos dos semanas. El sujeto deprimido frecuentemente se describe, al cursar un episodio depresivo, como triste, desesperanzado, desanimado o como

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estar en un pozo. Al principio la tristeza puede ser negada, pero más tarde el sujeto puede referir que está a punto de llorar. Generalmente y en mayor o en menor medida, hay pérdida de interés y de capacidad para experimentar placer (anhedonia), que se refiere al sentimiento de estar menos interesado en sus aficiones y de haber perdido el interés o haber dejado de disfrutar actividades que antes consideraba placente-ras. En algunos sujetos, además, se manifiesta una reducción del deseo sexual. La alteración asociada más a menudo al sueño es el insomnio y con menos frecuencia los sujetos se quejan de exceso de sueño en forma de un sueño prolongado nocturno o de un aumento del sueño diurno. Entre los cambios psicomotores se incluyen agitación o enlen-tecimiento, que deben ser lo bastante graves como para ser observa-bles por los demás y no representar una sensación subjetiva. Es usual además que el sujeto presente falta de energía, refiriéndose a ello como una fatiga persistente sin haber hecho ejercicio. Existen además algu-nos signos que si bien no se presentan sistemáticamente, representan un apoyo importante para el diagnóstico de la depresión como son el avance de fase en algunos ritmos circadianos (ánimo, sueño, tempe-ratura y actividad neuroendocrina) (para revisión: Bunney & Bunney, 2000), el aumento en los niveles del cortisol plasmático y la incapacidad de la dexametasona para suprimir este aumento (Ising et al., 2005).

Se cree que varios neurotransmisores podrían estar implicados en la patofisiología de la depresión incluyendo la serotonina, la noradrenalina y la dopamina (Dailly et al., 2004; Moltzen & Bang-Andersen, 2006). La hipótesis de las monoaminas se basa en el supuesto de que la depresión es debida a una deficiencia de alguno de estos neurotransmisores (Rang et al., 2007) aunque se cree que muchos otros factores están implicados, incluyendo el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (Hindmarch, 2002).

El descubrimiento de las drogas antidepresivas y el estudio de su far-macología han revolucionado el campo en los pasados 50 años. Ahora hay diversos fármacos aprobados, los cuáles pertenecen a cuatro clases diferentes. Los tri o tetracíclicos (tCa) imipramina (Tofrani®), amitrip-tilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®) y nortriptilina (Pamelor®) bloquean la recaptura de norepinefrina (na) y/o serotonina (5-Ht) en las respectivas sinapsis centrales y periféricas. Éstos incrementan los nive-les de aminas circulantes en el sistema nervioso central. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (isrs), comprenden: fluoxenti-na (Prozac®), citalopram (Celexa®), paroxetina (Paxil®), fluvoxamina (Luvox®) y sertralina (Zoloft®) y esencialmente bloquean con alta es-

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pecificidad la recaptura de serotonina, lo que es suficiente para producir sus efectos antidepresivos y menos efectos secundarios que los tCa en general. Un tercer grupo son los nuevos inhibidores de la aminooxidasa reversibles (iMaor) como la moclobemida (Aurorex®) y la brofaromina (Schatzberg & Nemeroff, 2006), que impiden la degradación enzimática de las monoaminas y su acumulación subsecuente. Por último están los antidepresivos misceláneos con efecto dual sobre la recaptura de seroto-nina y noradrenalina (irsn), como venlafaxina, milnacipram y duloxetina o sobre el sistema dopaminérgico como el bupropion.

A pesar del amplio espectro de fármacos antidepresivos y de los beneficios que han aportado, los fármacos antidepresivos existentes en la actualidad están lejos de ser ideales. En promedio todos ellos tienen un índice de éxito cercano a 60%. En general las drogas existentes tie-nen efectos colaterales indeseables (p. ej. insomnio, disminución de la libido) y efectos terapéuticos benéficos a largo plazo retardados entre 3 a 8 semanas (Gourion, 2008; Vanelli & Coca-Perraillon, 2008) y muchos pacientes no llegan a alcanzar la remisión de la sintomatología. Este retraso en el inicio de los efectos terapéuticos es una de las principales limitaciones de estos medicamentos, lo que prolonga las alteraciones asociadas a la depresión, hace más vulnerables a los pacientes a un ries-go de suicidio, reduce la adherencia terapéutica aumentando la proba-bilidad de que un paciente descontinúe prematuramente el tratamiento e incluso lo abandone, además de aumentar los costos médicos asocia-dos a la depresión severa (Gourion, 2008). Se necesitan antidepresivos de acción más rápida y de mayor efectividad. Además de lo anterior, en-tre 15% y 40% de los pacientes con depresión son refractarios a los tra-tamientos disponibles (Matthews et al., 2005; Berlim & Turecki, 2007; Nierenberg, 2008) y cuando no responden a un medicamento, cambian a otro diferente, generalmente de otra clase, hasta llegar a probar varias clases sin éxito. Actualmente, la elección del antidepresivo es totalmente arbitraria y se basa a menudo en su perfil de efectos secundarios, ya que no se puede predecir la respuesta para cada antidepresivo específico. Así pues, los pacientes pueden experimentar varios meses de ensayos hasta que se identifique un antidepresivo eficaz. No hay duda entonces de que existe una justificada necesidad de buscar nuevos tratamientos antidepresivos con mayor especificidad, sin los efectos indeseables e in-clusive con nuevos mecanismos de acción.

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La búsqueda de fármacos antidepresivos

La neurobiología de la depresión ha sido ampliamente estudiada mediante el análisis experimental de la conducta y la utilización de técnicas bioquímicas y farmacológicas diversas. Para la generación de alternativas terapéuticas en cualquier enfermedad, particularmente en los desordenes psiquiátricos, es de primera importancia la existencia de modelos animales en los cuales ensayar y mejorar posibles alternativas terapéuticas en general, y en particular farmacológicas. El principal obs-táculo en el estudio de los fármacos antidepresivos o en la predicción de actividad antidepresiva de nuevos compuestos son las deficiencias en nuestro conocimiento de la etiología de la psicopatología humana lo que imposibilita la duplicación de manifestaciones neuroquímicas y conductuales de tales desordenes en modelos animales (Matthews et al., 2005). A pesar de esas limitaciones, el estudio experimental de la depresión ha colaborado significativamente al conocimiento de aspec-tos básicos como son los sustratos neuronales y los mecanismos neuro-químicos implicados.

A pesar de los grandes avances, hasta hace poco más de medio siglo, los fármacos antidepresivos eran descubiertos por serendipia. De esta manera en 1954 se observó que algunos tratamientos contra la tubercu-losis tenían efectos benéficos sobre el estado de ánimo (Selikoff & Ro-bitzek, 1952; Bloch et al., 1954). Estos resultados permitieron establecer a la iproniazida como el primer antidepresivo (Loomer et al., 1957) y el primer miembro de la familia de los inhibidores de la monoamino-oxidasa (iMao) (Zeller & Barsky, 1952). Al mismo tiempo, se descubrió que también la imipramina era efectiva para el tratamiento de la depre-sión (Kuhn, 1957; Klerman & Cole, 1965) proponiéndose con ello una aproximación completamente nueva: la teoría monoaminérgica de la depresión o hipótesis de las aminas biogénicas (Bunney y Davis, 1965; Schildkraut, 1965; Coppen 1967). Como ahora se sabe, las monoaminas tienen un papel crucial en la patogénesis y la etiología de la depresión (Heninger et al., 1996; Hyman & Nestler, 1996; Nestler, 1998; Nestler et al., 2002).

También durante los últimos 50 años se han generado, probado y evaluado diferentes modelos animales de depresión, que tienen utilidad ya sea como simuladores del cuadro clínico psiquiátrico o como prepa-raciones en las que se pueden valorar compuestos con potencial tera-péutico (Willner, 1984; Lucki, 1997; Dalvi & Lucki, 1999; Holmes, 2003;

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Cryan & Mombereau, 2004). La reversión de los efectos de la reserpina diseñado por Costa y colaboradores en 1960, fue el primer intento para investigar drogas como la imipramina y condujo al aislamiento de la desipramina y la demostración de sus efectos antidepresivos.

En relación con los modelos animales de depresión existe la dificul-tad práctica para discriminar entre un tipo de depresión y otro, por lo cual en este trabajo nos referiremos de manera general a la depresión mayor o endógena. Los modelos animales que detectan acción del an-tidepresivo se han utilizado extensivamente en el desarrollo de nuevos compuestos terapéuticos y para conocer los substratos neurales subya-centes al comportamiento depresivo (McKinney & Bunney, 1969; Weiss & Kilts, 1998; Willner & Mitchell, 2002; Geyer & Markou, 2002; Cryan et al., 2002a; Holmes, 2003). La prueba de nado forzado (Pnf), descrita originalmente por Porsolt y colaboradores (Porsolt, 1977, 1978), es el modelo más ampliamente utilizado para determinar actividad farmaco-lógica antidepresiva. El objetivo principal de este capítulo es revisar las características de la Pnf en la rata, y discutir los principales parámetros que influyen en la sensibilidad, especificidad y fiabilidad de esta prue-ba. Así mismo revisaremos algunas de las aportaciones de la Pnf en la búsqueda de nuevos tratamientos antidepresivos.

Conceptos, tipos generales y evaluación de los modelos animales

En el contexto de la psicopatología, los modelos animales son prepa-raciones experimentales desarrolladas en determinadas especies con el propósito de estudiar fenómenos que ocurren en otras especies. Para permitir el estudio y la obtención de información válida sobre el pro-blema que modelan, no es preciso que el modelo animal reproduzca con total precisión todos los aspectos del mismo, sino que será suficiente una razonable semejanza con algunos de tales aspectos. En definitiva, entre el modelo y el problema imitado debe existir analogía pero no es imprescindible la homología. Así pues, no existen modelos universal-mente válidos para cada trastorno concreto (o síndrome). Antes bien existen “preparaciones animales” adecuadas para el estudio de aspec-tos específicos de determinados síndromes, así como criterios ideales de evaluación que deben aplicarse con la precaución necesaria y siempre tomando como referencia aquella función para la cual el modelo fue diseñado. La depresión es definida clínicamente como un complejo de síntomas psicológicos, neuroendocrinos y somáticos que no pueden ser

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reproducidos en animales en su totalidad. Partiendo de lo anterior, sólo rasgos o conductas específicas, objetivas, hereditarias y medibles, aso-ciadas a una enfermedad que no son obvias sin el uso de instrumentos (endofenotipos o fenotipos intermedios), pueden ser probadas por ser relevantes en la depresión humana (Holmes, 2003; Matthews et al., 2005), éstas pueden incluir medidas neurofisiológicas, bioquímicas, endocrino-lógicas, neuroanatómicas, cognitivas o neuropsicológicas. Se han desa-rrollado algunos principios generales para elaborar los diferentes tipos de modelos conductuales, que permiten determinar cómo el modelo puede ser analizado dentro de las neurociencias, la psicología y la psicofarmaco-logía. Hay tres tipos de modelos conductuales que corresponden a cada una de estas disciplinas: los que pueden usarse para estudiar la función cerebral, los utilizados para investigar procesos psicológicos o aquellos utilizados para determinar la acción de drogas. Estos tres tipos de mode-los pueden ser referidos como bioensayos conductuales, simulaciones y pruebas de cernimiento o tamizado (Willner, 1991).

Las pruebas de cernimiento investigan nuevos agentes psicotrópicos y se basan en la acción de las drogas conocidas a través de dos tipos de estrategias: una para desarrollar drogas identificando agentes que tie-nen un tipo de acción clínica como los neurolépticos, antidepresivos o ansiolíticos. Las pruebas de esta clase son capaces de identificar drogas clínicamente efectivas que varían en su estructura química. Otra de las estrategias es identificar la acción bioquímica como blanco para el desa-rrollo de nuevas drogas. Los bioensayos conductuales permiten analizar el estado funcional de un sistema fisiológico. Uno de los usos del ensayo conductual es estudiar los mecanismos responsables de los cambios en la función cerebral que resulta de la administración de drogas, lesiones cerebrales u otras manipulaciones experimentales. Por último, los mo-delos animales que reproduzcan los hallazgos bioquímicos, fisiológicos o anatómicos son una herramienta para el análisis de distintas opcio-nes terapéuticas en el humano. Las simulaciones de conductas huma-nas permiten, como el nombre lo indica, poder simular un síntoma, un grupo de síntomas o el trastorno completo. Existen diferentes métodos para reproducir un trastorno, ellos incluyen daño cerebral, selección de sublíneas; isogénicas, transgénicas, aplicación de fármacos, separación social y las debidas a la edad (Willner, 1991).

Por otro lado, cualquier modelo animal de trastornos psicopatoló-gicos, y en particular los trastornos del afecto, se evalúa generalmente tomando tres criterios que se han orientado fundamentalmente a va-

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lorar tres aspectos cruciales: validez predictiva, teórica y de apariencia (Willner, 1984; 1991). La validez predictiva se refiere a la capacidad del modelo para detectar fármacos con eficacia terapéutica. Esto es que el modelo nos permita identificar correctamente diversos tratamientos farmacológicos antidepresivos sin producir errores de omisión o comi-sión y correlacionar la potencia de tales sustancias en el modelo con su posible potencia clínica. Por lo que corresponde a la validez teórica, ésta será mayor cuanto más similares sean los fundamentos teóricos en el modelo y en la condición modelada. Esta correlación debe ser homó-loga e interpretada sin ambigüedad. Por último, la validez de apariencia consiste en la similitud fenomenológica entre el modelo y la depresión en sus múltiples aspectos. En general, esto se refiere a la medida en que el modelo animal propuesto reproduce la apariencia del cuadro depre-sivo que se presenta en los seres humanos. A través del tiempo se han ido generando modelos animales de depresión que cumplen, en mayor o menor medida, con los requerimientos que implican cada grado de validez y que tienen gran relevancia en el estudio de la depresión.

La prueba de nado forzado

a) La metodología original

En 1977, Roger Porsolt y sus colaboradores describieron “un nuevo método conductual para inducir un estado depresivo”. En este modelo, denominado indistintamente prueba de nado forzado (forced swimming test), prueba de desesperanza conductual (behavioral despair test) o por el nombre de su autor “Prueba de Porsolt”, se utiliza una forma frecuente de inducción de estrés en animales (ratas o ratones) al someterlos a una sesión de nado forzado en un recipiente del que no pueden escapar. Cuando los animales son expuestos a dicha situación, tras un periodo ini-cial de actividad vigorosa (presumiblemente dirigida a escapar), adoptan una postura característica de inmovilidad en la que solamente se presen-tan los movimientos necesarios para mantener la cabeza fuera del agua (Porsolt et al., 1977, 1978, 1979). La conducta de inmovilidad fue inicial-mente observada durante experimentos de aprendizaje en ratas, en los que se colocaba a los animales en el extremo de un laberinto acuático del que habían de encontrar la salida en un período de 10 minutos. Mien-tras que la mayoría de los animales hallaban la salida con facilidad, otros

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cesaban por completo de luchar y permanecían flotando pasivamente en el agua (inmovilidad) (Porsolt et al., 1979). Según Porsolt (2000), daba la sensación intuitiva de que para estas ratas la situación no tenía escape y por ello se desesperanzaban y se tornaban inmóviles. Ello llevó a Porsolt y a sus colaboradores a pensar en un símil de los déficit que se observaban en los animales sometidos a choques eléctricos inescapables e imprede-cibles en el modelo de “desamparo aprendido” propuesto por Seligman (1972). Este modelo se basa en la aplicación de un estímulo estresante, de forma que el animal no pueda evitar ni predecir su presentación, ni tam-poco pueda escapar una vez aplicado. Las consecuencias conductuales de esta estimulación presentan similitudes importantes con la sintomatología de la depresión: disminución de la efectividad en tareas de aprendizaje, hipoactividad, disminución de la ingesta, disminución de la agresividad e inhibición de conductas que conllevan un refuerzo positivo como la esti-mulación eléctrica intracraneal (Willner, 1986). La versión más exten-dida de la prueba consiste en la aplicación de choques eléctricos a la rata (Seligman & Beagley, 1975) y el examen posterior del aprendizaje de un comportamiento de evitación en una jaula de evitación (“shuttle box”) o en una jaula de Skinner (Sherman et al., 1979; Martin, 1985). La validez teórica del modelo ha sido criticada por diversas razones; algunos autores atribuyen los déficit conductuales simplemente a una disminución de la actividad motora, lo que pone en cuestión que la indefensión conlleve modificaciones sustanciales de la conducta. Tampoco se conoce con exac-titud si el estrés incontrolable en el hombre produce un estado de “inde-fensión” comparable, y en cualquier caso dicha supuesta indefensión no parece constituir un factor de riesgo para el desarrollo de un cuadro depresivo (Willner, 1986). A partir de estos primeros trabajos se desa-rrolló el modelo de nado forzado en ratón y en rata que hoy conocemos (Porsolt, 2000). Este modelo conductual en ratones aplica el siguiente procedimiento: “una hora después de una única inyección i.p. los ratones fueron introducidos en un cilindro (25 cm de altura, 10 cm de diáme-tro, 6 cm de agua a 21-23ºC) durante 6 minutos. Como se observa poca inmovilidad durante los primeros dos minutos, sólo se mide el tiempo de inmovilidad durante los últimos cuatro minutos de la prueba. El ratón fue evaluado como inmóvil cuando cesa de pelear y permanece flotando sin movimiento en el agua haciendo solamente los movimientos necesa-rios para mantener su cabeza fuera del agua” (Porsolt et al., 1977). En el mismo artículo, Porsolt (1977) probó una amplia gama de antidepresivos y mostró una reducción de la inmovilidad con todos ellos. Otras tera-

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pias no farmacológicas utilizadas en la clínica también mostraron eficacia (electroconvulsiva o privación selectiva de sueño de movimientos ocula-res rápidos) (Porsolt et al., 1977; 1979). No obstante, esta variante parece ser más variable y menos selectivo para los tratamientos antidepresivos que la versión en ratas (Borsini & Meli, 1988).

En la rata, el modelo consiste en administrar dos sesiones de nado espaciadas 24 horas, cuya duración es de 15 (primera prueba o “pretest”) y 5 minutos (segunda prueba o “test”). Se realizan en cilindros de plexi-glás transparente (40 cm de alto, 18 cm de diámetro, 15 cm de agua a 21-24ºC). La primera sesión se considera como de “inducción” de estrés, y sólo durante la segunda prueba de cinco minutos se mide el tiempo total en que los animales permanecen inmóviles. En los primeros minutos la rata presenta una actividad exploratoria donde salta, revisa las paredes, bucea explorando el fondo con la intención de escapar de tal situación. Después de unos minutos, esta actividad cesa y la rata adopta una posi-ción característica. Erguida sobre las patas traseras y la cola, recarga una o ambas extremidades anteriores en la pared del cilindro manteniendo la cabeza levantada apenas arriba de la superficie del agua. El tiempo que dura esta inmovilidad es fácil de cuantificar. Debido a que las drogas an-tidepresivas reducen la duración de la inmovilidad en esta prueba, la Pnf se ha convertido en la prueba predictiva más ampliamente utilizada para evaluar los efectos conductuales de drogas antidepresivas en su versión en ratas (Porsolt et al., 1977; 1981; Borsini & Meli, 1988; Lucki, 1997).

b) Las modificaciones

La Pnf desarrollada originalmente por Porsolt y colaboradores (1977, 1978) para el uso con las ratas y los ratones se ha utilizado para medir los efectos de muchos tipos de antidepresivos (Borsini & Meli, 1988). Los efectos convergentes de estos tratamientos tan diversos apoyaron el uso de este modelo para la búsqueda de compuestos con actividad anti-depresiva y en consecuencia con potencial utilidad clínica. Sin embargo, en su forma tradicional, la Pnf no era fiable para detectar las propieda-des antidepresivas de los inhibidores selectivos de la recaptura la sero-tonina (isrs; Borsini, 1995). Esto era una desventaja importante para el uso de la Pnf, dada la eficacia comprobada y el renombre de estos compuestos en la clínica. Diversas modificaciones en la Pnf han pre-tendido mejorarla para superar este problema, aunque estos cambios han sido pobremente validados (Bourin et al., 2001). Muchos paráme-

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tros han sido evaluados con la intención de incrementar la sensibilidad, especificidad y fiabilidad en la detección de actividad antidepresiva. Un factor de variabilidad es evaluado para comprobar si el parámetro puede incrementar o disminuir la fiabilidad de la prueba entre diferen-tes laboratorios. Estas condiciones experimentales son probablemente responsables de las diferencias observadas en los valores basales de inmovilidad de los animales de control.

Desde la primera descripción, se ha propuesto y se han utilizado modificaciones en la metodología original para determinar sus efectos, por ejemplo: grabación del tiempo de la inmovilidad, diámetro del ci-lindro, profundidad del agua; inversión del ciclo luz-oscuridad; ilumi-nación constante y la cepa de ratas (p. ej. las ratas Sprague-Dawley son más sensibles a la prueba que las ratas Wistar). Otras modificaciones en la metodología, por ejemplo el número de animales por jaula (uno o más por jaula) no parece alterar la respuesta a los antidepresivos. Sin embargo, la inmovilidad en la Pnf es modificada por la temperatura del agua, ya que la rata se mueve más rápidamente en temperaturas meno-res a 22-24°C y más lentamente a mayores temperaturas que éstas (Je-fferys & Funder, 1994). Mientras que una prolongada inmersión en el agua también causa considerable hipotermia en los roedores (Jefferys & Funder, 1994; Arai et al., 2000; Taltavull et al., 2003). Debido a la correlación entre nado, temperatura del agua e hipotermia, los trata-mientos con antidepresivos podría alterar la inmovilidad modificando los efectos hipotérmicos de la exposición al agua. Sin embargo, las ra-tas expuestas repetidamente al nado forzado aumentan su inmovilidad pero desarrollan tolerancia a la hipotermia (Dal-Zotto et al., 2000). Estudios que han medido temperatura corporal de las ratas mientras están expuestas a los tratamientos farmacológicos y al nado forzado han demostrado que los antidepresivos no alteran los efectos hipotérmicos de la exposición al agua de modo que ayudaría a explicar la reducción de la inmovilidad (Porsolt et al., 1979; David et al., 2001). Por lo tanto, es poco probable que los efectos termorreguladores de los antidepresi-vos desempeñen un papel crítico en los efectos conductuales en la Pnf. Se ha propuesto también que el estrés psicológico y físico, así como los acontecimientos agotadores, desempeña un papel importante en el desarrollo de desordenes afectivos en los seres humanos (Post, 1992; Caspi et al., 2003). Así, condiciones de estrés pueden inducir una sensa-ción de pérdida de control y dar lugar a un estado del comportamiento análogo a la depresión (Vollmayr & Henn, 2003). En este aspecto se ha

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observado que ratas expuestas a estresores físicos o emocionales cróni-cos muestran mayores tiempos de inmovilidad en la Pnf (Rygula, 2005; Gutiérrez-García & Contreras, 2009; Hageman, 2009).

En un esfuerzo para superar los problemas con los isrs, Lucki y colaboradores hicieron diversas modificaciones al procedimiento de la Pnf en la rata lo que ha permitido que la prueba detecte los efectos an-tidepresivos inducidos por los ssri (Detke et al., 1995; Detke & Lucki, 1996; Lucki, 1997). La Pnf modificada cambió varias de las condiciones y procedimientos de evaluación usados por el procedimiento original. Primero, la profundidad de agua fue aumentada de 15-18 a 30 cm (De-tke et al., 1995; Detke & Lucki, 1996) (figura 1). En esta profundidad, las ratas no pueden modificar los efectos del nado forzado a través de conductas adaptativas, por ejemplo cuando tocan la parte inferior o los lados del tanque. Aunque la mayor profundidad del agua produce valo-res basales de inmovilidad más bajos, las respuestas conductuales ante antidepresivos serotonérgicos y noradrenérgicos aumentan (Detke & Lucki, 1996). Las modificaciones a la Pnf también implicaron el desa-rrollo de una descripción más completa y detallada de la conducta. Tra-dicionalmente, sólo la conducta de inmovilidad era evaluada, aunque a veces se incluyeron medidas de emocionalidad, como los bolos fecales. La Pst modificada generó múltiples conductas difíciles de evaluar en tiempo real, lo que obligó al uso de videograbaciones. Prefiriéndose una visión desde arriba de modo que el movimiento de las extremidades por la flotación de los animales no fuera considerado en la evaluación. Las conductas seleccionadas para ser evaluadas en la Pnf modificada fue-ron: 1. La conducta de inmovilidad, cuando la rata permanece inmóvil flotando pasivamente en el agua en una posición característica, erguida sobre las patas traseras y la cola, recargando una o ambas extremidades anteriores en la pared del cilindro y manteniendo la cabeza levantada apenas arriba de la superficie del agua; 2. La conducta de escalamiento, cuando la rata ejecuta movimientos activos con sus patas posteriores dentro y fuera del agua, usualmente dirigidos contra las paredes y ha-cia la entrada del cilindro; 3. La conducta de nado fue definida como aquella actividad en que el animal se mueve (generalmente de manera horizontal) más de lo necesario para mantener la cabeza sobre el agua, por ejemplo nadar alrededor del cilindro o cruzando de un lado a otro (figura 1). Otras conductas, tales como saltos, inmersiones o sacudidas de cabeza, también fueron medidas en el procedimiento modificado original. Sin embargo, no fueron consideradas por su carácter episódico

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(en vez de continuo) y porque no correspondieron con los efectos de los tratamientos farmacológicos.

Debido a la dificultad de evaluar tres conductas simultáneas, en lugar de sólo inmovilidad, se desarrolló una técnica de muestreo para cuan-tificar y distinguir las conductas activas durante el tratamiento con an-tidepresivos. En lugar de medir la duración de las conductas a evaluar, el procedimiento de muestreo permite medir la frecuencia de cada con-ducta en intervalos de cinco segundos durante la sesión de la prueba. De este modo, al final de cada periodo de cinco segundos durante la sesión de prueba (cinco minutos), el observador puede evaluar alguna de las tres conductas descritas al mismo tiempo. El método de evaluación por muestreo proporciona un número total de 60 conductas o cuentas evalua-das durante los cinco minutos que dura la prueba. Los resultados usan-do el procedimiento de muestreo no difieren de la medición del tiempo de duración de cada una de las conductas (Detke et al., 1995). El uso de estas condiciones mejora la sensibilidad de la prueba a los efectos de los fármacos antidepresivos, especialmente de los isrs. La evaluación de conductas activas (nado y escalamiento), además de la disminución de la conducta inmovilidad, permite determinar, de acuerdo al patrón de expresión, el posible mecanismo por el que diferentes compuestos an-tidepresivos producen su efecto. Así, fármacos que incrementan la ac-tividad noradrenérgica, como los inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina (desipramina, reboxetina y maprotilina), disminuyen la conducta de inmovilidad incrementando selectivamente la conducta de escalamiento (Detke & Lucki, 1995; Lucki, 1997). Por otra parte, los fármacos que incrementan la actividad serotoninérgica, como los inhi-bidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina, sertralina y paroxetina), disminuyen la conducta de inmovilidad incrementando se-lectivamente la conducta de nado. Los nuevos antidepresivos con efectos duales sobre el sistema serotoninérgico y noradrenérgico han mostrado perfiles de respuesta mezclados en la Pnf. Los diversos patrones de con-ductas activas se sobreponen al combinar compuestos selectivos para el sistema serotonérgicos o catacolaminérgico, o al usar antidepresivos con acciones duales en ambos neurotransmisores (Reneric & Lucki, 1998).

Validez, especificidad y selectividad

La sensibilidad de Pnf a una extraordinaria gama de fármacos de anti-depresivos es una de sus características más importantes que apoyan su

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uso básico en la investigación, búsqueda y descubrimiento de antide-presivos. Los tratamientos clínicamente eficaces para la depresión son detectados por la Pnf. La Pnf a los tricíclicos (p. ej. imipramina y desi-mipramina), inhibidores selectivos la recaptura de serotonina (isrs; p. ej. fluoxetina) y de noradrenalina (isrne; p. ej. reboxetina), los inhibi-dores de la amino oxidasa (iMao; p. ej. tranilcipromina y clorgilina) y los antidepresivos atípicos (p. ej. iprindol, bupropión, doxepina, buspirona, mianserina viloxacina y nomifensina) (Borsini & Meli, 1988; Detke et al., 1995, 1996; Bourin et al., 1996; Redrobe et al., 1996; Da-Rocha et al., 1997). Asimismo, tratamientos antidepresivos no farmacológicos como los electrochoques, la privación selectiva de sueño de movimien-tos oculares rápidos, ejercicio, estimulación magnética transcraneal y la exposición a un ambiente enriquecido también reducen el tiempo de inmovilidad (Porsolt et al., 1978; para revisión, Borsini & Meli, 1988). A diferencia de la versión en ratón, en el tratamiento farmacológico ori-ginal se administran tres inyecciones de fármaco entre las dos sesiones de nado (24, 5 y 1 hora antes de la sesión de cinco minutos); aunque se realizan tratamientos crónicos entre las dos pruebas separándolas por varios días o bien días antes de la sesión de 15 minutos (Borsini et al., 1985; Berettera et al., 1986; Vázquez-Palacios et al., 2004; Vázquez-Pa-lacios et al. 2005). La Pnf también puede distinguir compuestos que no son antidepresivos. La Pnf permite, además, discriminar antidepresivos de neurolépticos y ansiolíticos (Borsini & Meli, 1988). Por ejemplo, fár-macos ansiolíticos, como las benzodiacepinas, no son activos en la Pnf. Una excepción es el alprazolam, la única benzodiacepina con efectos antidepresivos (Flugy et al., 1992). La actividad en la fst de compuestos anticolinérgicos o antihistamínicos ha sido detectada y rechazada por diversos laboratorios y puede depender de las condiciones de prueba.

Fiabilidad: ¿Qué mide la prueba de nado forzado?

La Pnf es actualmente un modelo popular, debido al bajo costo de los experimentos y porque posiblemente es el modelo disponible más fiable (Holmes, 2003). Lo que es más, su fiabilidad ha sido demostrada en muchos laboratorios a lo largo del mundo (Borsini & Meli, 1988). Sin embargo, en la literatura no hay consenso sobre la interpretación de la conducta de inmovilidad. La Pnf fue considerada originalmente como un modelo animal de depresión (Porsolt et al., 1977; Porsolt, 1981) con un importante nivel de validez predictiva, mientras que la conducta de

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inmovilidad fue vista como un reflejo del retardo psicomotor o de la anergia mostrada por muchos pacientes deprimidos, lo que le daba un cierto nivel de validez de apariencia; sin embargo, su sustento teórico ha sido controversial. De acuerdo con Porsolt y colaboradores (Porsolt et al., 1977; Porsolt, 1978), el hecho de que la rata permanece más inmóvil en la inmersión posterior indica un estado de “desamparo” debido a que el animal ha aprendido que es imposible escapar. Sin embargo, esta interpretación ha sido cuestionada. Realmente, parece que no hay rela-ción entre la inmovilidad y la inescapabilidad, ya que no se encontraron diferencias en el tiempo de inmovilidad entre animales que podían o no escapar del cilindro (O’Neill & Valentino, 1982). Por otro lado, al parecer las ratas son menos temerosas en la subsecuente inmersión que en la primera, lo que sugiere que la inmovilidad conductual es una con-secuencia de una respuesta adaptativa a una condición de estrés más que un estado de “desamparo” (Hawkins et al., 1978). Se ha propuesto que la ausencia de familiaridad con el medio ambiente podría ser la res-ponsable de la inmovilidad, más que el “desamparo conductual” (Bor-sini et al., 1988). Es más, la inmovilidad tampoco puede ser atribuida

Figura 1. Prueba de nado forzado La profundidad de agua ha sido aumentada de 15-18 en la propuesta original a 30 cm en la prueba modificada. Además en la prueba original sólo se evaluaba la conducta de inmovilidad, mientras que en la prueba modificada se evalúa, además de la inmovilidad, el nado y el escalamiento (conductas activas).

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al desamparo aprendido, que induce déficit conductuales (Seligman & Beagly, 1975) ya que no se ha encontrado que el nado forzado altere la posterior conducta de escape en el laberinto de agua (Porsolt, 1981) o en la evitación de choques eléctricos (O’Neill & Valentino 1982). Por ello se sugirió llamarle, de manera más apropiada, prueba de nado forzado más que prueba de desamparo conductual. Los síntomas de la depre-sión pueden agruparse en dos categorías: a) Aquellos relacionados con la cognición (estado de ánimo deprimido, culpa, indefensión, desespe-ranza, culpa…) y b) Aquellos que se asocian con funciones somáticas (insomnio, retardo psicomotor, alteraciones alimenticias…). Por lo anterior, aparentemente la Pnf no satisface los síntomas “psíquicos”, dado que la rata no parece estar desesperada o con sentimientos de desesperanza. Por otra parte, no existen estudios adecuados dirigidos a evaluar los síntomas “somáticos”. El único estudio realizado mostró una reducción en la actividad motora de los animales después de la sesión pretest pero no se descarta que este efecto sea debido a la fatiga física o a otras causas (Porsolt et al., 1978).

Otro argumento controvertido para explicar la inmovilidad y que parece una solución evidente es que la rata permanece en esta conduc-ta pasiva esperando que el agua sea eliminada, lo que se describe como inmovilidad aprendida (Jefferys & Funder, 1994; West, 1990; De Pablo et al., 1989). Este punto de vista desde una perspectiva antropocéntrica simplifica en exceso lo que sucede en la prueba. La situación experimen-tal es, en general, una nueva experiencia para el sujeto y la ausencia de una solución no es obvia dadas las circunstancias potencialmente peligro-sas para la vida. Las recompensas y los riesgos balancean la exploración activa, que puede conducir a un escape temprano o al agotamiento, y la conducta de inmovilidad, que prolonga la sobrevivencia pero conduce a cierto ahogamiento si no hay rescate. La dificultad de la estratégica de-cisión se ilustra por las diferentes conductas adoptadas por las ratas para prolongar el nado forzado (Richter, 1957). El papel de la inmovilidad aprendida en la Pnf no es apoyado por la relación negativa entre mayores valores de inmovilidad en la prueba y la secreción de hormona adrenal (Dal-Zotto et al., 2000; Rittenhouse et al., 2002). Además, en la rata, la administración crónica de antidepresivos puede reducir la inmovilidad en una sola sesión de la prueba sin una prueba preliminar (Overstreet et al., 2004), lo que sugiere que el aprendizaje para permanecer inmóvil no tiene un papel relevante sobre los efectos conductuales de los antidepre-sivos. Recientemente se compararon los perfiles hormonales (niveles de

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corticosterona y movilización de glucosa y glucógeno) de ratas sometidas a estrés por nado, ante la Pnf y ante el tratamiento con desipramina, un antidepresivo y diazepam, un ansiolítico (Morini-Calil & Klein-Mar-condes, 2006). Las autoras concluyeron que el estrés por nado y la Pnf inducen diferentes respuestas conductuales, hormonales y metabólicas y representan diferentes situaciones para el animal.

Nuevas formulaciones teóricas más recientes han permitido dar cier-to sustento teórico a la Pnf (Dixon, 1998; Dixon & Fisch, 1998; Gilbert & Allan, 1998; Gilbert et al., 2003; Gilbert et al., 2004). En este senti-do, se ha propuesto que los síntomas psicopatológicos de la depresión pueden estar relacionados con la activación de mecanismos de defensa para responder a la amenaza y a la pérdida de control (p. ej. conducta de inmovilidad). Tales mecanismos pueden volverse patológicos cuando son fácilmente activados o cuando se prolongan y son interrumpidos (arres-ted) y/o cuando son inefectivos (p. ej. las conductas activas, nado y esca-lamiento). De hecho, recientes estudios han mostrado que las personas deprimidas pueden tener fuertes sentimientos de enojo (lucha) y deseos de escapar (huir), pero estas conductas de defensa, lucha/huida, pueden ser bloqueadas, inhibidas e interrumpidas (arrested) lo cual incrementa el estrés (Gilbert et al., 2003; Gilbert et al., 2004). De esta manera, la inmovilidad conductual en la Pnf es un mecanismo de defensa que libera al animal del estrés del nado forzado y que le permite alternar la postura de inmovilidad con las conductas de escape activo (nado y escalamiento) como parte de una estrategia para enfrentar al estrés del nado forzado (coping) (Thierry et al., 1984) o alternativamente, como reflejo de un es-tado específico del repertorio defensivo de los mamíferos conocido como interrupción del escape (“arrested flight”), que involucra la supresión de conductas exploratorias, para buscar escapar de la situación de estrés, como el nado y el escalamiento, y la adopción de posturas crípticas estáti-cas, como la inmovilidad, que protegen y permiten la vigilancia continua del medio que lo rodea, estas conductas se han correlacionado con el constructo psicológico de entrampamiento (“entrapment”) observado y evaluado recientemente en la depresión endógena humana (Dixon, 1998; Dixon & Fisch, 1998; Gilbert & Allan, 1998; Fullilove, 2002; Willner & Goldstein, 2001; Gilbert et al., 2003, 2004). En el contexto humano, la interrupción del escape o de la posibilidad de escapar (“arrested flight”), ha sido ligada al suicidio (Baumeister, 1990). Así, las bases teóricas de la inmovilidad conductual en la Pnf pueden ser relacionadas con las va-riaciones en la depresión conductual inducida por el estrés como reflejo

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de conductas defensivas, como la interrupción del escape y el entrampa-miento, observados en pacientes con depresión, lo que le proporcionaría al modelo de nado forzado no sólo un importante valor predictivo sino un significativo sustento teórico y de apariencia. Sin embargo, los descritos arriba no son síntomas formales de la depresión.

La pnf y la búsqueda de nuevos antidepresivos

a) La nicotina y su actividad antidepresiva: un viejo compuesto con nuevas propiedades

La nicotina es una de las 4,000 sustancias constituyentes del tabaco y es el principal componente psicoactivo que causa dependencia. La nico-tina produce su acción uniéndose a receptores colinérgicos nicotínicos (nAChRs), que pertenecen a una superfamilia de canales iónicos depen-dientes de ligando, conformados por cinco subunidades peptídicas que se clasifican como α y β. Actualmente se conocen cinco genes que codi-fican para las unidades α (α2-α6) y tres para las unidades β (β2-β4), las que se ensamblan en forma de roseta formando un poro en el centro del canal. Varias combinaciones de subunidades producen diferentes tipos de receptores cada uno con diferentes propiedades y distribución, lo cual podría ayudar a explicar la participación de los receptores nicotínicos en una amplia diversidad de procesos fisiológicos y patológicos (McKay et al., 2007). Los receptores conformados por las subunidades α4β2 son los más ampliamente distribuidos y con sitios de unión de mayor afinidad por la nicotina en el sistema nervioso central (McKay et al., 2007).

Estudios epidemiológicos en fumadores, realizados durante más de una década, sugieren una relación directa entre la nicotina (niC) y la depresión (Brown et al., 2000; Quattrocki et al., 2000; Paperwalla et al., 2004). Existe una mayor prevalencia de fumadores entre personas con depresión (46%) que en la población en general (26%) (Pomerleau et al., 1995). Diversos estudios indican una alta incidencia de fumadores de cigarros entre los pacientes deprimidos. Además, los sujetos con una historia clínica de depresión tienen una mayor dificultad para dejar de fumar y un incremento en la probabilidad para recaer (Covey et al., 1998; Hall et al., 1993; Niaura et al., 1999). Se ha observado también que durante el tratamiento para dejar de fumar los pacientes fumadores incrementan el riesgo de sufrir estados de depresión desde leves a seve-

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ros (para revisión: Covey et al., 1998) y que además son independientes del género (Bock et al., 1996). Inclusive, los adolescentes con desorde-nes depresivos son 4.6 veces más propensos a fumar que aquellos sin un desorden depresivo (Ferguson et al., 1996). Por lo que se ha postulado que el hábito de fumar puede reflejar un intento de automedicación con nicotina por estos individuos. Estudios en animales (Semba et al., 1998; Djuric et al., 1999; Tizabi et al., 1999; Balfour & Ridley, 2000; Ferguson et al., 2000; Slawecki et al., 2005; Tizabi et al., 2008) y humanos (Salín-Pascual et al., 1995; Salín-Pascual et al., 1996; Salín-Pascual & Drucker-Colín, 1998) sugieren que la niC puede actuar como un antidepresivo. En humanos, la administración de niC a través de parches transdérmi-cos mejora el estado de ánimo en pacientes con depresión no fumado-res (Salín-Pascual et al., 1995; Salín-Pascual et al., 1996; Salín-Pascual & Drucker-Colín, 1998). Estudios más específicos con agonistas del subti-po de receptor nicotínico α4-β2 han sugerido que particularmente este receptor podría estar mediando los efectos antidepresivos de la nicotina (Buckley et al., 2004). Sin embargo, aún se requiere una importante ve-rificación de estas hipótesis y el estudio de la participación del sistema colinérgico en la sintomatología de la depresión.

En nuestro laboratorio hemos encontrado que la niC muestra acti-vidad antidepresiva de acción rápida, además de su efecto crónico como antidepresivo en dos modelos animales de depresión, en ratas tratadas neonatalmente con clomipramina y en la Pnf (Vázquez-Palacios et al., 2004, 2005). En resumen, en estos trabajos determinamos el efecto de la administración aguda (día 1), semicrónica (día 7) y crónica (14) y 7 días luego del abandono del tratamiento crónico (día 21) de fluoxetina (flx), nicotina (niC) y la combinación de ambas (flx+niC), sobre la inmovilidad (inM) y las conductas activas (Ca) en la Pnf en ratas intac-tas y ratas Cli, un modelo animal de depresión. Para ello utilizamos ra-tas macho Wistar intactas y tratadas neonatalmente con clomipramina (15 mg/kg/2 veces por día sc, ratas Cli) de 250-350 mg fueron asignadas a los siguientes cuatro tratamientos: solución salina (Control, 0.2 ml sc), flx (5 mg/kg/día sc), niC (0.5 mg/kg/día sc) y con la combinación de ambos (flx+niC) y fueron sometidos a la Pnf para cada uno de los días. Los resultados que se obtuvieron en la Pnf con ratas intactas pueden observarse en la figura 2. Al día 1 fue una disminución de la inmovilidad y un incremento de la conducta de nado inducidos por la administración de niC y por la combinación de flx+niC sin afectar la conducta de escalamiento, mientras que la flx no tuvo efecto. Al día

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7, la flx muestra efectos significativos disminuyendo la inmovilidad e incrementando el nado sin alterar el escalamiento de manera similar a la niC, mientras que el tratamiento combinado disminuye todavía más los efectos individuales de flx y niC sobre las dos conductas. En el día 14, la flx establece sus efectos del día 7, la niC los mantiene y el trata-miento combinado muestra efectos similares a la flx. Luego del aban-dono del tratamiento crónico no existe ninguna diferencia con relación al grupo control (figura 2).

Figura 2. Efecto de la nicotina sobre la prueba de nado forzado en ratas intactas. Efecto de la administración de los diferentes tratamientos sobre la prueba de nado forzado en ratas intactas luego de 1 (agudo), 7 (subcrónico) y 14 (crónico) días de tra-tamiento y 7 días después del abandono del tratamiento crónico (día 21). Fluoxetina (flx), nicotina (nic) y el tratamiento combinado (flx+nic) en relación a sus respectivos controles (con). Los datos se expresan como número de cuentas en la prueba de 5 minutos ±eem. * p< 0.05; ** p<0.01 vs control (con). a p< 0.05; b p<0.01 vs. flx. anova Kruskal Wallis seguida de prueba post hoc Newman-Keuls análoga. Nótese el efecto agudo (día 1) de la nicotina y la carencia del mismo para la fluoxetina.

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Las ratas Cli muestran mayores niveles de inmovilidad tanto en re-lación con ratas intactas como en relación con sus controles tratados neonatalmente con solución salina (figura 3). En las ratas Cli, al día 1 la niC y el tratamiento combinado disminuyen la inmovilidad e in-crementan la conducta de nado, mientras que la flx no tiene efecto alguno. Al día 7, la flx establece sus efectos disminuyendo la inM e incrementando el nado sin alterar el escalamiento de manera similar a la niC y al tratamiento combinado. Para el día 14, estos efectos se mantienen y luego del abandono del tratamiento crónico no se mues-tran alteraciones significativas (figura 3) (Vázquez-Palacios et al., 2004, 2005). Todo ello sugiere que las propiedades como antidepresivo de la nicotina podrían estar mediadas por el sistema serotoninérgico. Hemos observado, además, que a dosis antidepresivas, la niC no interacciona con fármacos antidepresivos que actúan por diferentes mecanismos (p. ej. isrs como fluoxetina; isrn como imipramina) de manera aguda y crónica (Vázquez-Palacios et al., 2004, 2005). Además de que la meca-melamina, un antagonista nicotínico, bloquea los efectos antidepresivos de la niC, lo que demuestra que es el sistema nicotínico colinérgico y su interacción con el sistema serotoninérgico los involucrados en dichos efectos. En este aspecto, también hemos encontrado que la adminis-tración de PCPa, un inhibidor de la síntesis de serotonina, bloquea los efectos antidepresivos de la nicotina. Lo que implicaría una interacción entre el sistema colinérgico nicotínico y el sistema serotoninérgico, ade-más de sugerir un nuevo mecanismo de acción antidepresiva. En este sentido, muchos de los tratamientos utilizados clínicamente como an-tidepresivos mejoran la transmisión serotoninérgica (Blier et al., 1987; Blier & Montigny, 1998). Existe creciente evidencia de una relación bi-direccional entre la nicotina y el sistema serotoninérgico (para revisión: Seth, 2002). Por ejemplo, la nicotina induce un incremento dependiente de la concentración en la liberación de serotonina in vitro que se acom-paña por un incremento y posterior decremento en la tasa de disparo de las neuronas del núcleo del rafé dorsal, la principal región de síntesis de serotonina (Mihailescu, 1998).

Estudios clínicos y en animales han sugerido un papel crítico de los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A y 5-HT2C en la respuesta antidepresiva (Lucki, 1994; Cryan & Leonard, 2000). Específicamente, es posible que la nicotina module la expresión del receptor 5-HT1A e incluso otros receptores a serotonina en regiones cerebrales relaciona-das con la depresión. Esta idea ha sido estudiada con la administración

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sistémica de nicotina (Ribeiro et al., 1993; Kenny et al., 2000) en dosis similares a las obtenidas en fumadores (Benwell et al., 1995). Dicho tra-tamiento incrementa la expresión del RNAm para el receptor 5-HT1A en la corteza, el giro dentado y las regiones CA3 y CA1 del hipocam-po dorsal. Estos resultados han sugerido que la nicotina puede regular la transmisión serotoninérgica modulando la expresión del gen para el receptor 5-HT1A (Kenny et al., 2001). Los autores proponen que el incremento en la expresión del receptor 5-HT1A observado en el hipo-campo dorsal y en la corteza luego del tratamiento agudo, es debido a que la nicotina evoca la liberación de serotonina y por ello estimula a los receptores postsinápticos 5-HT1A situados en estas estructuras.

Figura 3. Efecto de la nicotina sobre la prueba de nado forzado en ratas trata-das neonatalmente con clomipramina. Efecto de la administración de los diferen-tes tratamientos sobre la prueba de nado forzado en ratas tratadas neonatalmente con solución salina (salina) y con clomipramina (ratas cli) luego de 1 (agudo), 7 (subcrónico) y 14 (crónico) días de tratamiento. Fluoxetina (flx), nicotina (nic) y el tratamiento combinado (flx+nic) en relación a sus respectivos controles (con). Los datos se expresan como número de cuentas en la prueba de 5 minutos ±eem.*p< 0.05; **p<0.01 vs respectivo control (con). anova Kruskal Wallis seguida de prueba post hoc Newman-Keuls análoga. Nótese la mayor inmovilidad de los grupos control (con) de las ratas cli en relación a los controles salinos (salina), nótese también el efecto agudo (día 1) de la nicotina y la carencia del mismo para la fluoxetina.

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De acuerdo a ello, la administración sistémica del agonista del re-ceptor 5-HT1A, 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT), induce un incremento significativo de la expresión del gene del receptor 5-HT1A en los núcleos del rafé dorsal y medial en ratas 0.5 y 8 horas después de la inyección, respectivamente (Razani et al., 1997). Ade-más, también se ha demostrado in vitro que el tratamiento con el ago-nista exógeno, 8-OH-DPAT, incrementa la expresión del RNAm para el receptor 5-HT1A (Cowen et al., 1997). Diversos tratamientos con efectos antidepresivos en humanos producen un aumento de la tasa de disparo de las neuronas en los núcleos septales que reciben influencia inhibitoria del hipocampo y además están relacionados anatómicas y funcionalmente con los núcleos del rafé. Todos estos hallazgos resultan de interés, dado que estas porciones del cerebro son las encargadas del procesamiento emocional con componentes afectivos, es decir, en las ideas o sentimientos de culpa, de falta de autoestima, de desesperanza y en las alteraciones de memoria, característicos de la depresión (Zandio et al., 2002).

El descubrimiento de una posible relación recíproca entre la nicoti-na y la depresión ha sido de gran importancia para los tratamientos far-macológicos y terapéuticos del trastorno. La posible interacción de los sistemas nicotina-monoaminas podría permitir un mejor conocimiento acerca de la etiología de la enfermedad, pero sobre todo, sugiere una nueva vía para su tratamiento farmacológico.

b) La búsqueda de antidepresivos en la medicina tradicional

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, cerca de 75% de la población mundial utiliza remedios tradicionales para el cuidado de su salud (principalmente herbolaria). De hecho, las hierbas/plantas son los más viejos amigos de la humanidad. Ellas no sólo proporcionan alimento y refugio sino que también se utilizan para curar diferentes enfermedades. La herbolaria, llamada también medicina natural o tra-dicional, existe de un modo u otro en diferentes culturas/civilizaciones, como la egipcia, china, kampo (Japón) y greco-árabe o unani/tibb (Sur de Asia). Desde mediados del siglo xix, al menos 80% de todas las medicinas derivaron de las plantas. Incluso actualmente, en occidente al menos 25% de los fármacos son derivados de las plantas. Aspirina, atropina, artimesinina, colchicina, digoxina, efedrina, morfina, fisostig-mina, pilocarpina, quinina, quinidina, reserpina, taxol, tubocurarina,

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vincristina, y vinblastina son algunos ejemplos de compuestos extraídos de plantas utilizadas en la medicina tradicional. La mayoría de estos medicamentos derivados de plantas fueron descubiertos originalmente a través de estudios de curas tradicionales y conocimiento indígena, y algunos no tienen sustituto a pesar del enorme avance de la síntesis química. A escala mundial, en diferentes regiones se han utilizado otras alternativas, además del uso de fármacos, dentro de la medicina tradi-cional para aliviar los desórdenes afectivos durante años (Zhang, 2004). Sin embargo, la búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas a través de la medicina herbaria apenas ha progresado perceptiblemente en la última década (Zhang, 2004). De hecho, varios productos de plantas se ha introducido en la práctica psi-quiátrica, como medicinas alternativas o complementarias, con gran potencial terapéutico, algunos de los cuales se han valorado en diversos modelos animales (Zhang, 2004). Estos modelos han contribuido a la investigación de nuevas herramientas psicofarmacológicas y a la com-prensión de su actividad biológica (Buller & Legrand, 2001). Actual-mente son varias las plantas que han sido reportadas con efecto sobre el sistema nervioso central, como Plantago asiatica L. (Plantaginaceae), Scrophularia ningpoensis Hemsl. (Scrophulariaceae), Ilex pubescens Hook et Arn. (Aquifoliaceae), e Hypericum perforatum L. (Hyperica-ceae). Hypericum perforatum se ha investigado por sus efectos terapéu-ticos sobre el sistema nervioso central (Linde & Knûppel, 2005) y su acción antidepresiva se ha demostrado en animales y en pacientes (De Smet & Nolen, 1996; Linde et al., 1997; Ozturk, 1997; Calapai et al., 1999; Beckman et al., 2000). Además, existen otras plantas mexicanas que, de acuerdo con su uso tradicional, sugieren un efecto sobre el sis-tema nervioso central.

Tagetes lucida es una planta endémica mexicana ampliamente utili-zada en nuestro país como planta medicinal, ornamental y ceremonial. Comúnmente se le conoce como anisillo, cedrón, hierba de San Juan, hierba de San Miguel, periquillo, atagote, hierba nube y Santa María (Márquez et al., 1999). Se distribuye ampliamente a lo largo del país en pastizales, bosques de encino y coníferas, selva baja caducifolia en los Estados de Aguascalientes, Chiapas, Chihuahua, Coahuila, Colima, Distrito Federal, Durango, Guanajuato, Guerrero, Hidalgo, Jalisco, Es-tado de México, Michoacán, Morelos, Nayarit, Nuevo León, Oaxaca, Puebla, Querétaro, San Luis Potosí, Sinaloa, Sonora, Tabasco, Tamauli-pas, Tlaxcala, Veracruz, Zacatecas (Villaseñor & Espinosa, 1998).

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Tagetes lucida es utilizada en té (decocción) como tónico, se reco-mienda contra diarrea, disentería, empacho, vómito, reumatismo, asma, tifoidea, várices y resfriado; se usa también como antihelmíntico, abor-tivo, emenagogo y carminativo. En el noreste de México es un popular remedio como relajante y para padecimientos nerviosos (Linares et al., 1986). Sin embargo, no hay estudios que corroboren estas propiedades farmacológicas. El humo de Tagetes lucida se usa para ahuyentar mos-quitos (Linares et al., 1999; Márquez et al., 1999). Sus flores y hojas se utilizan para condimentar elotes y chayotes (Linares et al., 1999). Se utiliza y se cultiva como ornamento. Además se utiliza como insecti-cida, para fines ceremoniales, religiosos y para condimentar bebidas y licores.

Figura 4. Prueba de nado forzado. Efecto de la decocción de la parte aérea de Tagetes lucida (5, 10, 50, 100 y 200 mg/kg) en la prueba de nado forzado. Los re-sultados sugieren que la decocción de T. Lucida tiene propiedades antidepresivas al disminuir la conducta de inmovilización en las dosis de 10, 50 y 100 mg/kg. Estos resultados también sugieren una posible mediación serotoninérgica al aumentar la conducta de nado. *p<0.05 vs. control.

Estudios realizados en nuestro laboratorio han mostrado que la pre-paración tradicional, utilizando diferentes dosis de la decocción de la parte aérea de Tagetes lucida (10, 50 y 100 mg/kg), tiene propiedades antidepresivas en ratas sometidas a la Pnf modificada (Guadarrama et. al., 2008). La decocción probablemente actúa a través de un meca-nismo serotoninérgico ya que disminuye la inmovilidad e incrementa

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la conducta de nado en la Pnf (figura 4) (Guadarrama et al., 2008), además de que no produce efectos adversos sobre la actividad motora o sobre la conducta sexual del macho. Actualmente se está tratando de determinar el efecto antidepresivo de los extractos orgánicos y acuosos obtenidos de T. lucida mediante la Pnf, así como su posible relación con el sistema serotoninérgico. Todo ello con el objetivo de buscar nuevos tratamientos antidepresivos a partir del conocimiento tradicional con menos efectos indeseables y con eficacia terapéutica a corto plazo, pero además, darle sustento científico a este conocimiento milenario.

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8. Alteraciones conductuales y reproductivas por efecto del estrés

crónico en la rata macho

María del Socorro Retana Márquez1

Marcela Arteaga SilvaHerlinda Bonilla Jaime

Gonzalo Vázquez PalaciosMinerva Muñoz Gutiérrez

Rosa María Vigueras Villaseñor

La respuesta al estrés causada por estresores físicos o emocionales puede alterar profundamente la función reproductiva. En estudios previos de nuestro laboratorio hemos observado que la exposición aguda (un día) o crónica (durante veinte días consecutivos) a estresores, como son los choques eléctricos en las patas o la inmersión en agua fría, disminuyen la conducta sexual masculina. Las alteraciones consisten en el aumento de las latencias de monta, intromisión y eyaculación, el aumento del intervalo post eyaculatorio y disminución del número de eyaculaciones. Estos efectos dependen de la calidad (físico o sicológico), de la dura-ción (agudo o crónico) y de la intensidad del estresor utilizado (Retana-Márquez, Salazar & Velázquez-Moctezuma, 1996; Retana-Márquez, Bonilla-Jaime, Vázquez-Palacios, Martínez-García & Velázquez-Moc-tezuma, 2003b). Además de las alteraciones en la conducta sexual mas-culina, el estrés causa disminución en las concentraciones plasmáticas

1. Departamento de Biología de la Reproducción, UAM-Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

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Retana Márquez et. al

de testosterona así como incremento en las de corticosterona (Retana-Márquez et al., 2003a). Sin embargo, ni el incremento en la corticoste-rona ni el decremento en la testosterona parecen ser responsables de los efectos causados por el estrés sobre la conducta sexual masculina, ya que la administración de corticosterona no reproduce los efectos del estrés en la conducta (Retana-Márquez, Bonilla-Jaime & Velázquez-Mocte-zuma, 1998) y la administración de testosterona no atenúa las alteracio-nes conductuales causadas por el estrés crónico (Retana-Márquez et al, 2003b). La inhibición de la conducta sexual del macho durante el estrés crónico podría estar relacionada con el factor liberador de la corticotro-pina (Crf) y con las β-endorfinas, ya que el Crf estimula la liberación de β-endorfinas en el hipotálamo (Millán et al., 1981). Ambos péptidos son capaces de inhibir la liberación de la hormona liberadora de gonadotro-pinas (GnRH) en el hipotálamo (Bidzinska et al., 1993), la liberación de hormona luteinizante (lH) en la hipófisis (Norman & Smith, 1992), así como la liberación de testosterona desde el testículo (Dufau, Tinajero & Fabbri, 1993; Kant & Saxena, 1995). Por otro lado, la microinyec-ción de Crf en el tercer ventrículo cerebral de ratas macho tiene efecto inhibitorio en la conducta sexual al incrementar las latencias de monta, intromisión y eyaculación, así como el número de montas e intromisio-nes de manera dosis-dependiente. Estos efectos del Crf parecen estar mediados por las β-endorfinas, ya que la administración del antagonista opiáceo naloxona bloquea los efectos del Crf (Sirinathsinghji, 1987). Es posible que el Crf ejerza sus efectos en la conducta sexual masculina a través de una conexión neural directa desde el núcleo paraventricular (Pvn) hacia el área preópica medial (mPOA) (MacLusky, Naftolin & Leranth, 1988). El Crf ha sido localizado en el mPOA y el estrés dis-minuye el contenido de este neuropéptido en ese sitio, posiblemente debido a que es liberado de esa estructura (Owens & Nemeroff, 1988). Es posible también que los efectos del Crf puedan estar mediados por las β-endorfinas liberadas desde el núcleo arcuato (Johnson, Kamilaris, Chrousos & Gold, 1992).

El sistema de opioides endógenos se activa en respuesta a diferen-tes estresores, tanto físicos como sicológicos, tales como la inmoviliza-ción, la inmersión en agua fría y los choques eléctricos (Olson, Olson & Kastin, 1994) y se ha demostrado que las β-endorfinas se incrementan con estos estresores (Feldman, Meyer & Quenzer, 1997; Owens & Ne-meroff, 1988). Estos estresores causan también incremento en la ve-locidad de síntesis de proopiomelanocortina (PoMC), así como en la

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Alteraciones conductuales y reproductivas por efecto del estrés crónico en la rata macho

liberación de β-endorfinas en el núcleo arcuato del hipotálamo (Millan et al., 1981). En los hombres, el estrés crónico social o psicológico causa disfunción eréctil, incrementa los niveles plasmáticos de β-endorfinas y disminuye la motivación sexual o libido (Frajese et al., 1990; Popo-va et al., 1989). El tratamiento con el antagonista opiáceo naltrexona (ntx) incrementa el flujo sanguíneo en el pene, así como el número de actos sexuales de manera dosis-dependiente (Frajese et al., 1990). En los hombres sanos, sexualmente activos, la ntx incrementa el número e intensidad de los orgasmos, lo que sugiere que los opioides endógenos modulan la respuesta orgásmica y la intensidad de la motivación sexual (Sathe, Komisaruk, Ladas & Godbole, 2001).

Considerando estos antecedentes decidimos estudiar si la ntx es capaz de bloquear los efectos del estrés en la conducta sexual masculi-na, así como en los niveles plasmáticos de testosterona y corticostero-na en machos sexualmente expertos e inexpertos. Observamos que la administración de ntx antes de la exposición al estresor previene las alteraciones causadas por el estrés en los parámetros sexuales, así como la disminución en la concentración plasmática de testosterona. Estos datos sugieren que los opioides endógenos podrían estar mediando los efectos causados por el estrés en la conducta sexual masculina y en la testosterona, tanto en machos sexualmente expertos como inexpertos (Retana-Márquez, Bonilla-Jaime, Vázquez-Palacios & Martínez-Gar-cía, 2009).

Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio, lo mismo que los de muchos autores demuestran que durante la respuesta de estrés, la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHs) está asocia-da con la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHg). El in-cremento de la corticosterona durante el estrés suprime a la hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo (Gindoff & Ferin, 1987), así como la liberación de las gonadotropinas desde la hipófisis (Bambino & Hsueh, 1981) y suprime, además, directamente la función gonadal (Sapolsky, 1985). Incluso, el incremento en la hor-mona liberadora de corticotropina (CrH) mediado por el estrés puede suprimir directamente la liberación de GnRH (MacLusky, Naftolin & Leranth, 1988) o indirectamente, incrementando la liberación de opioi-des (Millan et al, 1981). Dicha inhibición del eje HHg por efecto del eje HHs se ha estudiado en los últimos años en el contexto del daño que el estrés causa en la función reproductiva masculina, específicamente en la función testicular. Se ha observado que el estrés por inmovilización

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durante 60 días consecutivos causa disminución en las concentraciones de testosterona y lH, así como disminución en la producción de esper-mátidas y el contenido de espermatozoides en la cauda del epidídimo (Almeida et al., 1998). En ratas púberes, el estrés por inmovilización durante 15 días incrementa los niveles de testosterona, pero retrasa la maduración testicular, aunque no causa daño en las características histológicas del testículo (Almeida, Petenusci, Anselmo-Franci, Rosa-e-Silva & Lamano-Carvalho, 2000).

En la última década, se han realizado estudios tendientes a esclare-cer los mecanismos por los cuales el estrés produce alteraciones testicu-lares. Existen reportes de estudios realizados en hombres en los cuales se ha evaluado el efecto de factores externos tales como su historial médico, el estilo de vida y los factores ocupacionales (estrés, número de horas de trabajo/semana) en la morfología de los espermatozoides. Se encontró que una buena parte de los defectos encontrados en estas cé-lulas estaban relacionados con el estrés, el número de horas de trabajo a la semana y otros. Estos hallazgos muestran que la espermatogénesis es un proceso altamente sensible a factores tales como el estrés (Auger et al., 2001). Por otro lado, se ha observado que el estrés emocional, que causa pérdida del control, irritabilidad, confusión, ansiedad, depresión, dolor físico e hiperactividad, tiene un efecto dañino en la fertilidad del hombre. Específicamente los espermatozoides pueden presentar apop-tosis o necrosis; la hinchazón y el mal ensamblaje de las mitocondrias son los marcadores típicos de apoptosis; la ausencia del acrosoma, el daño de la cromatina nuclear y rompimiento de la membrana plasmáti-ca son signos de necrosis (Collodel et al., 2008).

La mayoría de los estudios han rechazado la teoría de que el estrés es el único factor en la etiología de la infertilidad, pero existe evidencia creciente que muestra que el estrés es un factor de riesgo adicional para la infertilidad. Por ejemplo, se ha visto que la calidad de los esperma-tozoides disminuye después de un desastre natural como lo es un terre-moto (Fukuda, Fukuda, Shimizu, Yomura & Shimizu, 1996). El estrés emocional relacionado con el trabajo o con la reacción de depresión ante la infertilidad o su tratamiento es una de las causas frecuentes de la disminución de la calidad del semen (Hjollund, Bonde, Henriksen, Giwercman & Olsen, 2004). El estrés también puede interferir con el volumen del semen, con la movilidad espermática (Schneider-Kofman & Sheiner, 2005), la forma y concentración espermática (Giblin, Po-land, Moghissi, Ager & Olsen, 1988).

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Experimentalmente, se ha observado que el estrés por inmoviliza-ción durante 7 días causa fragmentación del adn en el testículo ade-más del incremento en el índice apoptótico, principalmente en esper-matogonias y espermatocitos primarios (Yazawa, Sasagawa, Ishigooka & Nakada, 1999). Estos efectos van asociados a la disminución en la concentración de testosterona y al aumento en la concentración de cor-ticosterona en el plasma, por lo que se ha propuesto que los glucocor-ticoides son los responsables de la inducción de apoptosis en las células germinales del testículo (Sasagawa, Yazawa, Suzuki & Nakada, 2001). Esto ha sido corroborado mediante la administración de dexametasona, un glucocorticoide sintético, durante 7 días. Este esteroide causa incre-mento en la apoptosis en células germinales testiculares, principalmen-te espermatogonias (Yasawa, Sassagawa & Nakada, 2000).

Por otro lado, la disminución de los andrógenos, ya sea por efecto de la hipofisectomía (Brinkworth, Weinbauer & Schlatt, 1995) o me-diante la administración de anticuerpos anti-lH (Marathe, Shetty & Dighe, 1995) o antagonistas de GnRH (Tapanainen, Tilly, Vihko & Hsuch, 1993) provocan el incremento en la apoptosis testicular en las ratas. Los tipos celulares que sufren apoptosis en respuesta a la reduc-ción de los andrógenos son los espermatocitos primarios y las esper-mátidas (Brinkworth et al., 1995). Estos también son vulnerables a la exposición al calor (Miura, Sasagawa, Suzuki, Nakada & Fujii, 2002). El estrés por inmovilización y la administración de glucocorticoides causa apoptosis principalmente en las espermatogonias (Yasawa, Sasagawa, Ishigooka & Nakada, 1999; Yasawa, Sasagawa & Nakada, 2000). Esto indica que los mecanismos por los cuales la reducción de andrógenos y la exposición al calor causan apoptosis son diferentes a los mecanismos del estrés y la administración de glucocorticoides.

La regulación de la apoptosis depende de los productos de genes específicos, tales como la familia Bcl-2, dentro de la cual hay genes pro-apoptóticos (Bax, Bak, Bcl-xs y Bad), que promueven la muerte celular (Yang et al., 1995). También hay genes anti-apoptóticos (Bcl-x1 y bcl-2), los cuales promueven la supervivencia celular inhibiendo la muerte ce-lular (Boise et al., 1993). Con el descenso en las concentraciones de andrógenos, la expresión de Bcl-2 y Bax está sobre regulada, lo que sugiere que Bax podría tener un papel en la apoptosis de las células ger-minales cuando descienden los andrógenos (Woolveridge et al., 1999).

De la misma forma, el estrés por hipertermia en ratones o monos induce apoptosis en los espermatocitos, el cual es el tipo celular más

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susceptible a este estresor. Esto causa disminución del peso testicular y un periodo de infertilidad, seguido de un gradual regreso a la norma-lidad, así como apoptosis en las células germinales aparente desde las primeras 8 horas del choque térmico. La falla en los espermatocitos para completar su ciclo de maduración lleva a la disminución en el nú-mero de espermátidas y espermatozoides.

Considerando que la testosterona es importante para el desarro-llo normal de la espermatogénesis y que los glucocorticoides inducen apoptosis en el testículo, en nuestro laboratorio nos avocamos al es-tudio de los efectos del estrés en el desarrollo de la espermatogénesis, así como otros aspectos de la actividad reproductiva en ratas machos sexualmente expertos, con o sin acceso a la cópula con hembras recep-tivas. El estresor utilizado fue la inmersión en agua fría (iMs), el cual causa hipotermia.

En los machos estresados, con acceso a la cópula con hembras en estro natural, observamos que, de la misma forma que en estudios pre-vios (Retana-Márquez et al., 1996, 2003b), los parámetros de la con-ducta sexual masculina se alteran por efecto del estrés. Las latencias de monta y de eyaculación en los machos expuestos a estrés se incrementan significativamente con respecto al grupo control durante todos los días en que se evaluó la conducta sexual (1, 10, 20, 30, 40 y 50). El periodo posteyaculatorio también fue mayor en los machos estresados en todas las evaluaciones de conducta sexual. Por otro lado, el número de eyacu-laciones que los machos presentaron durante las pruebas conductuales (treinta minutos) fue significativamente menor en los machos expues-tos a estrés por hipotermia. Estos datos se muestran en la figura 1.

La evaluación de otros parámetros nos permitió observar que la có-pula continua es capaz de prevenir algunas de las alteraciones causadas por el estrés crónico. Tal fue el caso del peso corporal, que fue menor en los machos expuestos a estrés pero no a la cópula con hembras re-ceptivas. Diversos estudios han reportado que el estrés causa pérdida del peso corporal (Martí, Harbuz, Andrés, Lightman & Armario, 1999; Ottenweller, Servatius & Natelson, 1994) o bien disminución en la ga-nancia de peso corporal (Retana-Márquez et al., 2003a). Este efecto al parecer es debido a la disminución en la ingesta de comida, inducida por la liberación central de la CrH, la cual suprime, o al menos disminuye, la ingestión de comida (Demura, 1994; Grill, Markinson, Ginsberg & Ka-plan, 2000; Heinrichs, Li & Iyengar, 2001). Como se muestra en la figu-ra 2, a diferencia del peso corporal en los machos estresados sin acceso

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a cópula, los machos estresados que copularon con hembras receptivas a lo largo de los días de exposición al estrés, no presentaron menor peso corporal que los machos control. Esto puede deberse a que la cópula incrementa los niveles de testosterona (Retana-Márquez et al., 2003a) y el incremento en este andrógeno regula la respuesta del eje HHs atenuan-do la respuesta de la CrH (Bingaman, Magnuson, Gray & Handa, 1994) de adrenocorticotropina (aCtH) (Viau, 2002) y corticosterona (Viau & Meaney, 1996) al estrés agudo a través de su metabolito 5 alfa reducido dihidrotestosterona a nivel del núcleo paraventricular (Pvn) (Handa et al, 1994; Seale, Wood, Atkinson, Harbuz & Lightman, 2004).

Figura 1. Parámetros conductuales evaluados en ratas machos expuestos a estrés por inmersión en agua fría durante los días en que copularon con hembras en estro natural. Las latencias de monta y eyaculación son significativamente mayores en los machos expuestos al estrés comparados con los machos control. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10 por grupo. *<0.05.

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Las glándulas suprarrenales de los sujetos expuestos a estrés de ma-nera crónica desarrollan hipertrofia debido al incremento en la síntesis y liberación de glucocorticoides como resultado de la activación del eje adrenal en respuesta al estrés (Retana-Márquez et al., 2003a). Esto fue confirmado en los machos estresados que no tuvieron contacto sexual con hembras receptivas durante los 50 días de estrés. Por el contrario, en los machos estresados que copularon regularmente con hembras re-ceptivas, observamos que sus glándulas suprarrenales no desarrollaron hipertrofia, como se muestra en la figura 2B. Posiblemente, esto se deba a la cópula repetida, la cual podría estar estimulando constantemente al eje HHg para que se libere más testosterona, la cual podría atenuar la actividad del eje HHs y de esta forma permitir que el macho estresado se adapte a las condiciones de estrés.

En cuanto a los pesos testiculares, observamos que, si bien en los machos estresados sin acceso a hembras receptivas no presentan dismi-nución del peso testicular, en los machos estresados que sí copularon con hembras receptivas a lo largo de los días de exposición al estrés pre-sentaron pesos testiculares mayores incluso que los del grupo control. Este hecho parece tener relación con los niveles circulantes de testoste-rona en los machos estresados que copularon durante los días de estrés. Dichos niveles fueron mayores, aunque no de forma significativa, que los del grupo control (figura 4B). Es posible que el incremento en la síntesis de este andrógeno pudiera contribuir al incremento observa-do en el peso testicular, probablemente debido a un incremento en la actividad del eje gonadal por efecto de la cópula repetida durante la exposición al estrés (figura 2C).

Las concentraciones de testosterona en los machos estresados que copularon con hembras receptivas también pudo influenciar el peso de las glándulas sexuales masculinas, próstata y vesícula seminal. Como ha sido demostrado en numerosos estudios, estas glándulas accesorias son altamente sensibles a los niveles circulantes de andrógenos. La relación directa existente entre los niveles de testosterona y el peso glandular ex-plica el que en los machos estresados que no copularon, los pesos glan-dulares fueron significativamente menores (figuras 2D y 2E), lo mismo que los niveles plasmáticos de testosterona (figura 3B).

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Figura 2. Pesos corporales (A), de glándulas suprarrenales (B), de testículos (C), de glándulas seminales (D) y de próstatas (E) en ratas control (con), en ratas someti-das a estrés con acceso a cópula (c/csm) y en ratas estresadas sin acceso a cópula con hembras receptivas (s/csm). Los pesos correspondientes al grupo de estrés sin cópula fueron significativamente menores en comparación con el grupo control y el grupo de estrés con cópula. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10. * p<0.05.

Está demostrado que los epitelios de estas glándulas son altamente dependientes de los niveles de testosterona, ya que la castración causa disminución del área epitelial (Banerjee, Banerjee, Dorsey, Zirkin & Brown, 1994), así como la pérdida de los receptores de andrógenos en el epitelio glandular y la restitución hormonal los restablece (Prins & Birch, 1993). De hecho, los lóbulos prostáticos difieren en su grado de respuesta a los andrógenos (Suzuki, Fujimoto, Kitamura & Ohta, 2007).

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En estudios previos, hemos observado que, además de las alteracio-nes que el estrés crónico por iMs causa en el despliegue de la conducta sexual masculina, también tiene un potente efecto activador sobre la ac-tividad del eje HHs, ya que provoca gran incremento en los niveles plas-máticos de corticosterona (Retana-Márquez et al., 2003a). Este efecto va asociado a la inhibición del eje gonadal y se manifiesta a través de la disminución en los niveles plasmáticos de testosterona (Retana-Már-quez et al., 2003b). Cuando la exposición al estrés por iMs se prolonga por cincuenta días consecutivos, observamos que, aunque diferentes del grupo control, los niveles de corticosterona no fueron tan altos en el grupo de machos estresados y con acceso a la cópula con hembras re-ceptivas (figura 3A). Sin embargo, el eje HHs responde activamente a cada exposición al estrés por iMs, pues como se ha dicho ya, éste es un estresor de alta intensidad al que el organismo no se adapta fácilmente, al menos en cuanto al grado de respuesta del eje adrenal.

En el caso de la testosterona, las concentraciones plasmáticas de este andrógeno sí se modificaron en el grupo de machos estresados con cópula repetida al compararlos con los machos estresados sin acceso a hembras receptivas. Los niveles de testosterona en los machos que sí copularon fueron significativamente mayores que los del grupo de estrés sin cópula (figura 3B). Estos resultados sugieren que la cópula repetida es capaz de atenuar los efectos del estrés crónico prolongado (50 días) sobre los niveles de andrógenos. Este efecto de la cópula repe-tida sobre la testosterona circulante se reflejó en los pesos testiculares y corporales de los machos que copularon, así como en los pesos de las glándulas sexuales accesorias, las cuales son dependientes del nivel de andrógenos circulantes, como se mencionó anteriormente.

Para evaluar la fertilidad de los machos sujetos a estrés, aunque de manera indirecta, éstos copularon con hembras en estro natural, que ya habían tenido crías previamente, lo que aseguraba su capacidad fértil. Se observó que durante los primeros treinta días de estrés el número de crías fue similar en las hembras que copularon con los machos control que en las que copularon con los machos sometidos a estrés.

El número de crías que se obtuvieron con la cópula en los días cua-renta y cincuenta fue significativamente menor en las hembras preña-das por los machos estresados (figura 4).

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Figura 3. Niveles plasmáticos de corticosterona (A) y de testosterona (B) en ma-chos control y en machos expuestos a estrés por ims, con o sin acceso a cópula con hembras receptivas. Los niveles de corticosterona (A) en ambos grupos de machos estresados fueron significativamente mayores que los de los machos control. Los niveles de testosterona (B) en cambio sí mostraron diferencias dependiendo de la actividad sexual. Los machos que copularon a lo largo de los días de estrés tuvieron mayores niveles de testosterona que los que no copularon. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10. * p<0.05.

Figura 4. Número de crías de las hembras que copularon con machos control y con machos estresados. No hubo diferencias en los primeros treinta días de estrés en el número de crías, pero sí en los días 40 y 50 de estrés. El número de crías de hem-bras que copularon con machos estresados fue significativamente menor que para el grupo control. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10. * p<0.05.

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En otros estudios en los que se ha estresado a los machos sexual-mente expertos mediante nado forzado durante tres minutos en agua a 32°C por 15 días no se observaron modificaciones en la fertilidad ni en los pesos corporales, testiculares, ni en los pesos de la próstata y la ve-sícula seminal (Mingoti, Pereira, Monteiro, 2003). Estas diferencias en los resultados obtenidos se deben muy probablemente a las diferentes características de los estresores utilizados, como son la temperatura del agua, así como el tiempo de exposición y el número de días en que se aplicó el estresor. Esto corrobora nuevamente que los efectos del estrés están relacionados con las características de cada estresor.

El análisis histológico de los testículos obtenidos de los machos en nuestro estudio mostró un alto porcentaje de tubos seminíferos con daño. En el caso de los machos sometidos a estrés durante 50 días consecutivos, el porcentaje total de tubos afectados fue de 25% en los machos que copularon y de 22% en los machos que no copularon. Es-tos grupos se compararon también con un grupo de machos estresados durante 20 días consecutivos no expuestos a cópula con hembras re-ceptivas con el objeto de evaluar las posibles diferencias en el tiempo de exposición al estrés. El porcentaje de tubos con daño en este grupo fue de 43%. Todos los grupos fueron significativamente diferentes del grupo control, el cual mostró un porcentaje de daño de 2.9% (figura 5). En los grupos de machos estresados, los tubos seminíferos mostraron varios signos degenerativos. Estos incluyeron grupos de vacuolas en el epitelio seminífero. Las vacuolas se presentaron en grupos pequeños o grandes de la porción basal a la apical. Se observó moderada a severa exfoliación de células germinales degenerando. En el grupo de 20 días de estrés la degeneración se observó en los espermatocitos primarios, principalmente de las etapas xi-i (figura 7), mientras que en el grupo de 50 días la degeneración se apreció tanto en espermatocitos como esper-mátidas (figura 8). El grupo de estrés de 20 días mostró más daños en sus tubos comparado con los grupos de estrés 50 días. Entre los grupos 50 días de estrés con y sin apareo no se encontró diferencia significativa en el porcentaje de daño testicular. Estas diferencias podrían deberse a algún tipo de adaptación al estrés cuyos mecanismos quedarían por ser explicados. Sin embargo puede especularse que estas diferencias en el grado de daño se deben a que las células de Sertoli que están en con-tacto con las células germinales en el testículo forman nichos para las células germinales y les permiten residir y repoblar los tubos seminífe-ros (Meachem, von Schonfeldt & Schlatt, 2001). Las células de Sertoli

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tienen funciones muy importantes, dentro de las cuales están el secretar diversos nutrientes y factores que aseguran el buen desarrollo y super-vivencia de las células germinales del testículo (Allard, Blanchard & Boekelheide, 1996). Además fagocitan las células germinales que mue-ren (Sofikitis et al., 2008). Estos hallazgos podrían explicar por qué a los 50 días de estrés los tubos seminíferos muestran menor grado de daño que a los 20 días de estrés.

Figura 5. Porcentaje de tubos seminíferos que presentan daño por efecto de la exposición al estrés por 20 ó 50 días consecutivos. El mayor porcentaje se presentó en machos con estrés durante 20 días. Con 50 días de exposición al estrés, con cópula o sin ella, el número de tubos con daño fue significativamente mayor que el del grupo control. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10. * p<0.05.

Como se mencionó arriba, la exposición al estrés por iMs causa daño a las células germinales, especialmente a los espermatocitos prima-rios y a las espermátidas, además de otros indicadores de daño tisular tales como descamación y vacuolización. Estos resultados son similares a lo reportado por otros autores, quienes han observado disminución significativa en el número de espermátidas en los tubos seminíferos por efecto del estrés por nado forzado (Mingoti, Pereira & Monteiro, 2003), por inmovilización (Yasawa et al., 1999; Sasagawa et al., 2001) y por hipertermia (Lue et al., 2002). Los mecanismos por los cuales el estrés induce muerte en las células germinales del testículo ya han

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sido descritos anteriormente e incluyen la disminución de los niveles de testosterona y el incremento de glucocorticoides (Yasawa et al., 2000). En ambos casos, el mecanismo parece ser la inducción de la expresión de genes pro-apoptóticos tales como Bax, Bak, Bcl-xs y Bad, los cuales inhiben la habilidad de Bcl-2 de inhibir la apoptosis y de esta forma promueven la muerte celular (Yan et al., 1995), así como la expresión de Fas, un receptor transmembranal presente en las células de Sertoli y en los espermatocitos en etapa de paquiteno, así como en espermáti-das, que al unirse con su ligando FasL inicia l cascada de activación de las caspasas para inducir apoptosis (Lee, Richburg, Shipp, Meistrich & Boeckelheide, 1999).

A pesar de que en nuestro estudio observamos un claro daño en el epitelio seminífero, la técnica de tunel, que detecta específicamen-te células en proceso de apoptosis, no mostró incremento en el índice apoptótico en los testículos de los machos expuestos a estrés en nin-guno de los días evaluados (3, 8, 20 y 50, datos no mostrados). Nues-tros datos difieren de lo reportado por Zhang y colaboradores (2004), quienes observaron que el enfriamiento de los testículos de rata a 0°C causa incremento en el índice apoptótico 8, 24 y 72 horas después. El tipo celular más susceptible al enfriamiento fueron los espermatocitos primarios, en las etapas xii-i, seguidos por las espermátidas redondas. Estas diferencias son debidas a la temperatura aplicada en cada estudio (0°C vs. 15°C), además del tiempo de exposición a la baja temperatura (60 min. vs. 15 min.). En nuestro caso es necesario hacer evaluación del índice apoptótico en nuestras condiciones experimentales a las 24 hrs. posteriores a la primera exposición al estrés por iMs.

A pesar de no haberse detectado apoptosis en las muestras de tejido testicular en los machos estresados, sí se observó severo daño en esper-matocitos y espermátidas. El daño consistió principalmente en la picno-sis y vacuolización de dichas células, por lo que ésta es una de las líneas de investigación a continuar. Se evaluará la inducción de apoptosis por otras técnicas colorimétricas y moleculares para descartar la muerte de las células por apoptosis debido al estrés.

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Figura 6. Microfotografía que muestra el corte histológico de testículo de rata ma-cho control, no estresada, en el que se observa en la parte inferior una arquitectura normal del tubos seminífero, sin alteraciones (aumento 10X). En el panel superior (aumento 40X) se pueden distinguir los tipos celulares con morfología normal. S: célula de Sertoli; esn: espermatocito normal; en: espermátidas normales.

Una posible explicación para la no detección de apoptosis en el epitelio seminífero de las ratas estresadas a los 3, 8, 20 y 50 días podría ser el que la muerte por apoptosis se dé exclusivamente en las primeras horas después de la exposición al estresor iMs y que la exposición prolongada a este estresor pueda activar mecanismos de protección en el testículo. Estos pueden incluir la fagocitosis de las células muertas o descamadas por parte de las células de Sertroli, así como por células inmunológicas.

Figura 7. Microfotografía que muestra el corte histológico de testículo de rata estre-sada durante 20 días. En el panel superior se observa plegamiento de la membrana basal del tubo seminífero (aumento 10X). En el panel inferior (aumento 40X) se ve el detalle de la descamación (D) de las células germinales.

278


Este mecanismo ha sido propuesto por otros autores para explicar la ausencia de apoptosis en testículos a los que se les indujo la criptor-quidia por periodos prolongados de 56 días (Barqawi, Trummer & Macham, 2004).

Figura 8. Microfotografía de corte histológico de testículo de rata estresada durante 50 días. En la fotografía superior (aumento 10X) se ve el tubo seminífero con vacuo-lización (V) evidente. En la fotografía inferior (aumento 40X) se muestra con detalle la vacuolización y picnosis (pc) en espermatocitos primarios, así como espermáti-das con daño celular (ed).

Una hipótesis alternativa para explicar el daño al epitelio seminífero es el estrés oxidativo, el cual es producido por la peroxidación de muchos lípidos, proteínas, carbohidratos y ácidos nucleicos celulares. El estrés oxidativo participa en numerosas condiciones que se sabe causan detri-mento de la fertilidad masculina. Dichas condiciones van desde la expo-sición a sustancias tóxicas hasta el envejecimiento y la torsión testicular (Turner & Lysiak, 2008). Sin embargo, a la fecha no existen reportes de estrés oxidativo inducido por condiciones de estrés. Por ello, nuestros esfuerzos se enfocarán en esa dirección en los próximos estudios.

Como se discutió anteriormente en relación a los pesos de las glán-dulas sexuales accesorias masculinas, el estrés por iMs causó disminu-ción de los pesos de la próstata y vesículas seminales. El análisis histo-métrico de los epitelios de dichas glándulas mostró que en los machos estresados que no copularon con hembra en estro natural, las áreas de los epitelios de ambas glándulas fueron significativamente menores que las áreas de las glándulas prostáticas en los grupos control y en los ma-

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chos estresados que sí copularon a lo largo de los días de exposición al estresor (figura 9).

Figura 9. Áreas epiteliales de próstatas de machos control y machos estresados con y sin acceso a la cópula repetida. El epitelio prostático de los machos estresa-dos sin copular fue significativamente menor que los epitelios de los estresados con acceso a cópula con hembras receptivas. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10. * p<0.05.

Estas diferencias podrían explicarse con base en los altos niveles de testosterona que se detectaron en los machos estresados y que tuvie-ron cópula repetida, como se muestra en la figura 3B. Estos niveles del andrógeno tuvieron un efecto protector en el área del epitelio prostá-tico, como se muestra en las figuras 9 y 10. Ya se ha discutido el hecho de que los epitelios de ambas glándulas son altamente dependientes de los andrógenos circulantes. Así, con elevados niveles de testosterona, el área del epitelio prostático se mantuvo sin cambios, con un área ade-cuada.

En relación a las vesículas seminales, también observamos que la exposición al estrés alteró el área epitelial, siendo menor en los machos estresados a los que no se les permitió copular, mismo que tuvieron ba-jos niveles circulantes de testosterona. Por el contrario, en los machos estresados que copularon regularmente a los largo de los días de ex-posición al estrés, los niveles de testosterona fueron significativamente mayores, lo mismo que el área epitelial seminal (figuras 11 y 12).

La importancia de nuestro estudio radica en mostrar que los efectos del estrés en la actividad reproductiva masculina alteran prácticamente

280


a todos sus componentes, como son la conducta sexual, la espermatogé-nesis, los niveles de andrógenos circulantes y, en consecuencia, afecta el desarrollo de los epitelios de las glándulas accesorias.

Figura 10. Microfotografía que muestra los cortes histológicos de glándulas prostáti-cas de machos control (panel superior derecho), de machos estresados, con cópula repetida (c/csm), panel superior izquierdo y de machos sin cópula repetida (s/csm), paneles inferiores. El epitelio prostático de machos estresados sin acceso a cópula se ve disminuido en comparación con los de los machos control y estresados con acceso a cópula con hembras receptivas. Aumento: 100X.

Figura 11. Epitelios de vesícula seminal de machos control y de machos estre-sados. Los epitelios de glándulas seminales de machos estresados sin acceso a cópula con hembras receptivas fue significativamente menor que los de los machos control y machos con acceso cópula repetida. Datos mostrados como X ± e.e. N = 10. * p<0.05.

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Figura 12. Microfotografía de epitelios de glándulas seminales de machos control (panel superior derecho), de machos estresados a los que se les permitió copular (c/csm), panel superior izquierdo y de machos estresados que no copularon durante los días de estrés (s/csm), panel inferior. Nótese que el epitelio glandular de la vesí-cula seminal de los machos estresados que no copularon es menor que los epitelios glandulares de los machos control y de los machos estresados que sí copularon. Aumento: 100X.

Las conclusiones de los estudios realizados hasta la fecha son que el estrés crónico por iMs altera diferentes aspectos de la actividad repro-ductiva masculina, entre los que se encuentra de manera sobresaliente la espermatogénesis y la fertilidad. El efecto del estrés en estos paráme-tros puede atenuarse mediante la cópula repetida durante el periodo de estrés, ya que restablece la secreción de testosterona y el área epitelial de las glándulas. La espermatogénesis es un parámetro altamente sen-sible a los efectos del estrés, el cual causa daño y muerte de los esper-matocitos primarios y espermátidas, principalmente.

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eleCtroenCefalografía y Modelos neuronales

289

9. Correlación y coherencia electroencefalográficas prefrontales

en adultos normales

Marina Ruiz DíazClaudia del Carmen Amezcua Gutiérrez1

Marisela Hernández González Miguel Ángel Guevara Pérez

Descubrir un fenómeno dinámico en el cerebro es una cosa. Comprender su significado y su participación en la conducta y cognición, es otra.

Buzsáki, 2006.

Los análisis de correlación y de coherencia electroencefalográficas han constituido, en los últimos años, las técnicas más frecuentemente utilizadas para tratar de determinar el grado de simetría funcional entre diferentes zonas de la corteza cerebral y entre áreas subcorticales (Shaw, O’Connor & Ongley, 1977). Cuando dos regiones cerebrales están recibiendo infor-mación y la están procesando de la misma manera, la actividad electroen-cefalográfica (eeg) es muy parecida y, por lo tanto, la correlación es alta. Por el contrario, cuando dos zonas están siendo activadas de manera dife-rente o procesando información de manera diferente, la actividad eeg de cada área es diferente y la correlación es baja; por lo que este tipo de análisis eeg permite conocer el grado de diferenciación funcional entre

1. Instituto de Neurociencias, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, México. Correo elec-trónico: [email protected].

290

Ruiz Díaz, Amezcua Gutiérrez, Hernández González y Guevara Pérez

dos áreas y ha sido comúnmente utilizada para el estudio de la especiali-zación hemisférica (Corsi-Cabrera, Meneses & Molina, 1987). Después de una exhaustiva revisión de los trabajos que se han realizado con la finalidad de investigar el grado de correlación y/o coherencia electroen-cefalográficas entre diversas zonas cerebrales, ha sido posible corroborar que existe una gran variedad de trabajos de correlación cerebral, sobre todo aquellos relacionados con algún estado de actividad mental, como por ejemplo la realización de tareas verbales, matemáticas o viso espacia-les, tanto en sujetos normales como con patologías.

En los siguientes apartados se expondrán, en primer lugar, los fun-damentos metodológicos así como las bases teóricas de la correlación y coherencia electroencefalográfica. Posteriormente se describirán los principales hallazgos relacionados con estudios electroencefalográfi-cos en humanos, los cuales han resaltado la utilidad de la correlación y coherencia electroencefalográficas, particularmente entre zonas que involucran a la corteza prefrontal.

El electroencefalograma

A nivel del sistema nervioso central, las neuronas emiten de forma con-tinua y espontánea una actividad eléctrica de un determinado voltaje y amplitud; la cual se conoce con el nombre de actividad electroencefalo-gráfica, o actividad eléctrica cerebral.

El electroencefalograma, como lo llamó Hans Berger en 1929, con-siste en el registro de dicha actividad cerebral en aparatos de registro (polígrafos) que describen el potencial eléctrico como una onda sin-usoide. Dicha onda es captada a través de electrodos colocados, ya sea en la superficie del cuero cabelludo o directamente en el manto cortical y por medio de la amplificación de la señal, y de un sistema analógico-digital, es graficada y cuantificada.

El electroencefalograma fue descrito inicialmente en conejos y mo-nos por Richard Caton en 1875. Caton estaba interesado en estudiar la localización de las funciones sensoriales del cerebro, presentaba estí-mulos visuales mientras registraba desde electrodos directamente so-brepuestos en el cerebro de conejos y monos. Demostró que cuando un destello de luz se le presentaba al animal frente a sus ojos, existía un cambio en la actividad eléctrica del área occipital. Esta respuesta fue, probablemente, el primer potencial sensorial evocado de tejido cortical.

291

Correlación y coherencia electroencefalográficas prefrontales en adultos normales

También Caton fue el primero en demostrar que aunque no existiera estímulo alguno que se le presentara al animal, ocurrían oscilaciones de voltaje en sus registros, concluyendo la existencia de ondas y actividad eléctrica en el cerebro en reposo (Andreassi, 2000).

En 1902 Hans Berger comenzó su trabajo sobre las ondas cerebrales en perros y en 1920 comenzó sus registros eeg en humanos. Su principal meta fue detectar, desde la superficie del cráneo en humanos, las mismas ondas que podía obtener de la superficie del cerebro de los animales; fi-nalmente incluyó sus propios registros y los de su hijo para publicar, en el año 1929, sus primeros experimentos en humanos (Berger, 1929).

Localización cortical de electrodos frontales de acuerdo al sistema internacional 10-20

Las primeras descripciones del electroencefalograma no contemplaban normas en cuanto a los sitios de registro, ello provocaba una gran dificul-tad para hacer comparaciones entre registros. Esto llevó a la búsqueda de un sistema común de colocación de electrodos. El primero de ellos, aceptado exitosamente, fue el Sistema Internacional 10-20 diseñado por Jasper en 1958. Incorporó la designación de 21 sitios de registro eeg, los cuales guardaban entre sí una relación proporcional al tamaño y la forma de la cabeza del individuo. A partir de éste se describieron sis-temas que incluían otros sitios, aunque el Sistema Internacional 10-20 continúa siendo el más utilizado (Fernández & González, 2001).

Figura 1. Representación esquemática de la colocación de electrodos mediante el sistema internacional 10-20 (Jasper, 1958) y la manera en que se llevan a cabo las mediciones. En A se presenta una vista superior y en B una vista lateral de la cabeza.

292


La correspondencia de la ubicación superficial de los sitios de re-gistro eeg ha sido corroborada en diferentes trabajos experimentales. Por ejemplo, Homan, Herman y Purdy (1987) colocaron marcadores de aluminio, siguiendo el sistema 10-20, en 12 sujetos (9 hombres y 3 mu-jeres), sanos y diestros, y mediante tomografía computarizada determi-naron la relación entre la posición superficial del marcador y la relación que guarda con la estructura cerebral correspondiente. En particular encontraron que los marcadores colocados en F3 y F4 correspondían al área 46 de Brodmann; y que los colocados en P3 y P4, a pesar de que presentan una substancial dispersión, casi todos caen en el área 7 de Brodmann. De igual manera, los autores, presentan un reporte para el resto de los marcadores.

Herwig, Satrapi y Schönfeldt-Lecuona (2003) colocaron una gorra de electrodos, de acuerdo al sistema internacional 10-20, a 21 sujetos sanos (11 hombres y 10 mujeres). La posición relativa de los electro-dos sobre la corteza cerebral fue determinada mediante imágenes de resonancia magnética. Determinaron que la correspondencia no era uniforme para todos los sujetos, por ejemplo: el electrodo colocado en F3 correspondió a las áreas de Brodmann 8 y 9 (algunos sujetos en 8 y otros en 9); con F4 pasó lo mismo pero del lado derecho; el colocado en P3 correspondió a las áreas de Brodmann 7 y 40 (algunos sujetos en 7 y otros en 40).

Okamoto et al. (2004) determinaron la proyección cortical del sis-tema internacional 10-20 en 17 sujetos sanos (9 hombres y 8 mujeres), 14 de ellos diestros. Usaron marcadores vegetales grasos y determina-ron su proyección sobre la corteza mediante imágenes de resonancia magnética (usando un complejo programa computacional y el atlas de Talairach); tanto F3 como F4 resultaron proyectados sobre las áreas de Brodmann 9 y 10 (aproximadamente 50% de los sujetos en cada área); tanto P3 como P4 se proyectaron sobre las áreas de Brodmann 7 y 19 (predominantemente sobre la 7); por lo que también se obtuvo variabilidad en la localización de la proyección de las localizaciones del sistema 10-20.

Con base en los estudios anteriores, y algunos otros no revisados en este trabajo, se ha podido determinar que los electrodos colocados sobre el cuero cabelludo, de acuerdo al sistema internacional 10-20, en las derivaciones F3 y F4 se corresponden directamente con la corteza prefrontal dorsolateral y los colocados en las derivaciones P3 y P4 con la corteza parietal posterior.

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La elección de las derivaciones para registro eeg, es decir, los luga-res del cuero cabelludo donde se colocarán lo electrodos, es un aspecto determinante, sobre todo si se considera realizar análisis de correlación y coherencia, ya que estas técnicas proporcionan información cuantita-tiva sobre el patrón de relaciones funcionales entre las diferentes regio-nes corticales (Cantero, Atienza & Salas, 2000).

Características de la actividad eeg

Desde los primeros registros realizados, los investigadores se perca-taron de que el cerebro está continuamente en actividad, la actividad electroencefalográfica es dinámica y es el resultado de una multitud de factores como: el estado de conciencia (vigilia-sueño), el nivel de acti-vación (reposo, alerta, atención), las entradas sensoriales (ojos abiertos, ojos cerrados), la aplicación de estímulos, la madurez del snC, la salud y la patología cerebral, así como la edad, entre otros (Arce, 1993).

Desde los estudios de Berger, la actividad de los registros eeg se ha dividido en cuatro bandas principales (pero actualmente se pueden considerar varias más), de acuerdo a su morfología, frecuencia, reactivi-dad y topografía. La delimitación de ritmos electroencefalográficos ha facilitado el estudio de tal actividad, entendiéndose por ritmo electro-encefalográfico “aquella actividad sincrónica, con un rango de frecuen-cias específico, con determinada localización encefálica que predomina en alguna condición fisiológica y puede desaparecer ante una maniobra específica (reactividad)...” (Harmony, Marosi, Díaz de León, Becker & Fernández, 1991). Los ritmos o bandas tradicionales son: delta (δ), theta (θ), alfa (α) y beta (β) (figura 2).

El ritmo delta (δ), con frecuencias de 1.5 a 3.5 Hz (ciclos por segun-do) y una amplitud entre 100 y 300 µV, constituye la actividad dominan-te durante los dos primeros años de vida y es característico del sueño profundo en las fases iii y iv, se manifiesta también, en casos de lesión o daño cerebral (Corsi, 1983; Arce, 1993; Fernández & González, 2001).

Otra frecuencia que se ha descrito y cuyo rango se encuentra entre los 4 y los 7.5 Hz, con una amplitud entre los 50 y 75 µV, pudiendo al-canzar los 100 µV durante el sueño es la banda theta (θ). Dicha banda se observa fundamentalmente en la infancia y decrece de manera pro-gresiva con la edad. Se presenta también en las primeras fases del sueño lento; suele registrarse en regiones temporales y temporo-parietales de niños, así como ante situaciones de tensión emocional en adultos, so-

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bre todo cuando hay frustración. Este ritmo también se ha encontrado en casos de patología cerebral (Stewart, 1961; Corsi, 1983; Arce, 1993; Fernández & González, 2001).

La actividad más fácilmente reconocida en el electroencefalograma de la mayoría de los adultos normales en condición de reposo, con los ojos cerrados, es el ritmo alfa (α). Por lo general, el ritmo α tiene una frecuencia entre 8 y 13 Hz y un voltaje cercano a los 50 µV. Este tipo de actividad es más frecuente en regiones posteriores de la corteza, espe-cialmente en los lóbulos occipitales, aunque puede presentarse también en el resto de la corteza. El ritmo α se puede reconocer a partir de los 4-5 años de edad, es inicialmente inestable, estabilizándose hacia los 10 años y llega a ser similar al del adulto a los 12 años de edad. La actividad α es atenuada o bloqueada por estimulación, en especial por estimu-lación visual y auditiva. Cuando los ojos están abiertos, la actividad α tiende a “desaparecer”. Asimismo, el ritmo α es atenuado por el incre-mento de la vigilancia o ante cualquier tipo de atención o concentración (Tyner, Knott & Mayer, 1983; Fernández & González, 2001). Algunos estudios han dividido la banda alfa en dos: alfa rápida o alta y alfa lenta o baja. Alfa lenta se ha asociado con procesos atencionales y alfa alta con procesos de memoria semántica (Klimesch et al., 1996).

Figura 2. Tipos de ondas cerebrales filtradas y graficadas mediante un programa computacional que usa como base la transformada rápida de Fourier.

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El ritmo beta (β) es un ritmo que aparece preferentemente en zo-nas anteriores de la corteza cerebral. Este ritmo es característico de los adultos en estado de vigilia y se ha relacionado con el alertamiento y la reacción de orientación ante estímulos externos. Generalmente, el ritmo beta tiene una amplitud de 30 µV y abarca un rango de frecuen-cias entre los 13 y 30 Hz, aunque en ocasiones se ha considerado que puede alcanzar los 50 Hz, en cuyo caso recibe el nombre de actividad gamma. Normalmente, en los niños la actividad β posee una amplitud más elevada y una frecuencia de 16 a 24 Hz (Ramos, 1989; Campbell, 1992; Fernández & González, 2001).

Correlación y coherencia en el análisis de señales eeg

El análisis de la actividad eeg se ha realizado a través de la inspección visual y de métodos cuantitativos digitales. Entre los métodos más utiliza-dos en el dominio de la frecuencia se encuentran la transformada rápida de Fourier (trf) y la coherencia; y en el dominio del tiempo, la correla-ción (Guevara, Ramos & Corsi-Cabrera, 1997). La coherencia y la corre-lación son dos tipos de análisis que se usan comúnmente para conocer las relaciones funcionales entre dos diferentes zonas cerebrales.

Aun cuando frecuentemente los métodos de correlación y de cohe-rencia se consideran equivalentes, en realidad existen algunas diferen-cias tanto en los procedimientos que se siguen para su cálculo, como en los resultados que proporcionan. Mientras que la coherencia mide la covariación entre dos señales como una función de la frecuencia — tomando en cuenta tanto los cambios de amplitud como de fase entre las señales involucradas—, la correlación resalta la relación entre las señales como una función del tiempo —considerando tanto la relación de fase como la polaridad entre las dos señales que se están analizan-do, no tomando en cuenta la amplitud (Shaw, 1984)—. La correlación puede ser calculada a partir de un solo segmento de las señales, mien-tras que la coherencia solamente tiene sentido a partir de considerar varios segmentos. La correlación está definida entre los valores -1 (co-rrelación máxima negativa) y +1 (correlación máxima positiva), siendo cero la correlación mínima (ausencia de correlación); la coherencia, en cambio, está definida entre los valores cero (coherencia mínima) y +1 (coherencia máxima). En Guevara y Corsi (1996) se han explicado las principales diferencias entre los dos índices matemáticos en cuestión.

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Desde un punto de vista histórico, la correlación y la coherencia han evolucionado de manera diferente. La correlación es producto del trabajo desarrollado por estadísticos y matemáticos, mientras que la coherencia ha sido desarrollada en el área de la ingeniería ya que está basada en el análisis espectral, herramienta fundamental en ingeniería para el análisis de señales (Bendat, 1980).

El método matemático para calcular el coeficiente de correlación puntual fue desarrollado por Karl Pearson. En realidad, primero sur-gió el concepto de regresión y posteriormente el de correlación; ambos conceptos matemáticos se deben a Sir Francis Galton, quien los propu-so cuando estaba realizando unos estudios sobre la herencia (Galton, 1886). La idea de Galton era emplear la pendiente de la recta de re-gresión como índice de la relación entre dos variables, porque mientras más inclinada sea la pendiente, más fuerte será la relación entre las dos variables; pero fue Karl Pearson, un amigo de Galton, quien resolvió el problema con la fórmula a la cual se le ha puesto su nombre (Pearson & Lee, 1903). El coeficiente de correlación producto-momento de Pear-son es un índice matemático considerado entre los de mayor potencia estadística para encontrar posibles relaciones entre variables.

La aplicación de la correlación al análisis de las señales bioeléctri-cas cerebrales se ha dado de manera histórica antes que la aplicación de la coherencia a dichas señales; sin embargo, actualmente la coherencia se aplica en mayor número de investigaciones. Las primeras aplicacio-nes de la correlación al análisis de las señales bioeléctricas fueron a partir del cálculo de la función de correlación entre dos señales, lo que involucra el sucesivo desplazamiento temporal de una de las dos señales (Brazier & Casby, 1952). La función de correlación, también conocida como correlograma, fue principalmente empleada en la búsqueda de componentes periódicos de las señales bioeléctricas (Grindel, 1965).

Por su parte, las primeras publicaciones referentes al uso de la co-herencia en el análisis de señales eeg aparecieron después del trabajo de Cooley y Tukey (1965) referente al algoritmo que permite de una manera rápida calcular la transformada discreta de Fourier. Siendo la coherencia un método que involucra el cálculo de los espectros de las señales, ha evolucionado a partir de la posibilidad de realizar los cálcu-los de dichos espectros en un tiempo razonablemente corto (a partir del año 1965).

Puesto que la coherencia es una función de la frecuencia (figura 3), es común presentarla de manera espectral (valores de coherencia en

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cada frecuencia del espectro); mientras que la correlación normalmente se presenta como valores puntuales definidos en el tiempo. En realidad es posible calcular tanto espectros de correlación como de coherencia, basta con calcular los valores de correlación para cada frecuencia; el cuadrado de los valores de este espectro son una muy buena aproxi-mación a un espectro de coherencia. En un documento ya publicado (Guevara & Hernández, 2006) se ha explicado una manera de calcular los espectros de correlación a partir de los mismos espectros utilizados para calcular la coherencia.

Figura 3. Se representa un espectro de coherencias. Los valores del espectro os-cilan entre 0 y +1. Se ha indicado, con sombreado, una posible agrupación de fre-cuencias en 6 bandas anchas.

Lo cierto es que los dos análisis (correlación y coherencia) son muy similares y han brindado información, tanto sobre el grado de seme-janza morfológica de las señales eeg (Shibasaki, 2003; Byring, 2004), como de su polaridad y fase en el tiempo (Harmony, 1973; Shaw, 1984). Estos análisis se siguen aplicado a señales bioeléctricas cerebrales.

De acuerdo con Corsi-Cabrera, Gutiérrez, Ramos y Arce (1988) el nivel de correlación entre dos señales eeg depende del nivel de simili-tud entre ellos y refleja una actividad neural compartida. De esta ma-nera, se ha considerado el índice de asimetría de la actividad eléctrica (electroencefalográfica) como una forma de análisis frecuentemente utilizada para determinar el grado de activación de los dos hemisferios cerebrales, y este índice de asimetría se ha considerado como “la dife-rencia relativa entre la potencia de dos zonas homólogas de los hemis-ferios” (Corsi-Cabrera et al., 1987).

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Thatcher, Krause y Hrybyk (1986) revisaron varios análisis anatómi-cos en relación a la coherencia, estimando que no más de 1% de las fibras corticales surgen del tálamo, 2-4% en la corteza contralateral y aproxima-damente 95% en la corteza ipsilateral. Estas fibras de asociación córtico-corticales tienen en promedio de longitud varios centímetros, mientras que las conexiones intercolumnares son de menor rango e inferiores a 1mm de longitud. Este autor propone que la actividad eeg cortical es pro-ducto de las fibras largas córtico-corticales, y se puede decir que la cohe-rencia reflejaría, entonces, este tipo de conectividad cortical.

La correlación entre señales bioeléctricas cerebrales es una medida de la semejanza de morfología y polaridad entre los puntos que con-forman a dos señales registradas simultáneamente en diferentes zonas cerebrales sin tomar en cuenta la amplitud. Por lo tanto, cuando dos regiones están recibiendo la misma información y la están procesando de la misma manera, la actividad eeg es muy parecida y, por lo tanto, la correlación es alta y viceversa (Corsi-Cabrera et al., 1987).

Un alto grado de correlación o de coherencia indica una relación lineal alta entre la actividad eléctrica de las dos regiones analizadas. Pu-diendo deberse a la semejanza morfológica, a la fase y al acoplamiento temporal o a la sincronía de la actividad que pudiera existir entre ellas; lo que a su vez indica un estado funcional semejante, el cual puede ser consecuencia de una organización parecida entre las redes neuronales, a interconexiones entre ellas, actuando simultáneamente. Estos análi-sis, por tanto, permiten conocer el grado de diferenciación funcional entre las regiones analizadas (Guevara, Lorenzo, Arce, Ramos & Corsi-Cabrera, 1995; Guevara & Hernández, 2006).

Un punto importante a considerar en este sentido, es que se ha mos-trado que el grado de acoplamiento funcional entre estructuras cambia en relación a la edad; por ejemplo, Marosi et al. (1992) reportaron que hay un incremento con la edad en la coherencia en regiones posteriores y en el vértex, y una disminución significativa con la edad en la coheren-cia en áreas frontales especialmente en la banda theta de niños control respecto a niños con trastorno de aprendizaje (con rangos de edad en-tre los 6 y 16 años).

El análisis de correlación se puede aplicar siempre que se tengan dos variables continuas, cuya relación sea lineal, y de las que se ha-yan obtenido puntuaciones en pares independientes. Este análisis se ha aplicado tradicionalmente a señales eeg ya que cumplen dichas ca-racterísticas. Entre las posibles ventajas de la correlación se tiene que

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permite conocer la relación en el signo (que se pierde en el análisis de coherencia). Por otro lado, la correlación se puede calcular para un solo segmento, mientras que la coherencia se tiene que calcular para varios segmentos. La coherencia no da información sobre la verdadera rela-ción de fase entre las señales, como lo hace la correlación (Guevara & Corsi-Cabrera, 1996; Guevara, Ramos & Corsi-Cabrera 1997).

Análisis de correlación y coherencia eeg en la corteza prefrontal

La coherencia ha demostrado ser sensible, en sujetos normales, ante la realización de tareas cognoscitivas. Influyendo diferentes aspectos como: la dificultad de la tarea (Busk & Galbraith, 1975), el éxito o fra-caso en su solución (Corsi-Cabrera et al., 1987), el sexo (Corsi-Cabrera, Ramos & Meneses, 1989) o la lateralidad de los sujetos (Shaw et al., 1977; O’Connor & Shaw, 1978; O’Connor & Shaw, 1982). Por ejemplo, Grindel (1982) realizó un estudio para examinar los cambios en las rela-ciones intercentrales ejemplificadas por el índice de la coherencia en humanos en condiciones normales y con alguna patología (lesión cere-bral); mediante derivaciones monopolares registró zonas occipitales, parietales, centrales, frontales y temporales en ambos hemisferios bajo la condición de reposo. Los 46 sujetos normales registrados mostraron cierta información relevante en cuanto a los parámetros de la actividad eléctrica cerebral en estado de vigilia, este estado se caracterizó por una gran similaridad en las relaciones intercentrales en cuanto al cálculo de la coherencia. Los niveles promedios de coherencia eeg en zonas simé-tricas de los hemisferios derecho e izquierdo, dentro del mismo rango de frecuencias y bandas seleccionadas individualmente, no mostraron diferencias estadísticamente significativas, sugiriendo que los niveles de coherencia eeg, en sujetos sanos en estado de vigilia, son estables durante repetidas pruebas en intervalos de tiempo diferentes (horas, días y meses).

En el siguiente apartado se describirán algunos estudios relevantes acerca de la relación funcional entre zonas prefrontales en diferentes condiciones, tales como estados de vigilia y sueño, ante tareas cognos-citivas, así como también diferencias entre la funcionalidad cerebral en hombres y mujeres.

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Asimetrías funcionales prefrontales ante diversas tareas cognoscitivas

Diversos estudios en torno a la asimetría cerebral se han realizado ante diferentes estados o condiciones; como por ejemplo, ante la realiza-ción de diversas tareas cognoscitivas o durante el sueño, mostrando que los hemisferios, izquierdo y derecho, del cerebro humano funcionan de manera especializada y diferente durante el procesamiento de informa-ción (Beaumont, 1978; Corsi-Cabrera et al., 1987). Asimismo, existen estudios que muestran evidencia clínica y experimental sugiriendo que el hemisferio izquierdo está participando preferentemente en el pro-cesamiento del lenguaje, así como en tareas que requieren de un aná-lisis matemático; mientras que el hemisferio derecho está involucrado en relaciones espaciales y tareas que requieren del proceso de síntesis (Milner, 1971; Gutiérrez & Corsi-Cabrera, 1988).

En un estudio realizado por Shaw en 1977, con la finalidad de com-parar la relación entre asimetría cerebral y lateralidad, se registró la actividad eeg de 24 sujetos clasificados en dos grupos: 12 sujetos prefe-rentemente diestros y 12 preferentemente zurdos. Las señales eeg fue-ron registradas en reposo con ojos abiertos y ante dos tareas mentales (problemas aritméticos e imaginería espacial). Se colocaron electrodos en C3, C4, P3, P4, O1, O2, T3, T4, T5 y T6, todos fueron referidos a Fz. Solamente se analizó la banda alfa (8-12Hz). Se encontraron diferen-cias en la coherencia interhemisférica de la condición de reposo compa-rada con la ejecución de la tarea, en ambos grupos; no se encontraron diferencias entre zurdos y diestros.

De manera particular, otros estudios en torno a la asimetría eeg durante el procesamiento cognoscitivo, se enfocan en la prueba de ca-tegorización de cartas llamada “Wisconsin Card Sorting Test” (wCst), que es una prueba considerada como sensible para detectar daño fron-tal. Esta prueba evalúa la habilidad de enfrentar las interferencias de memorias inoportunas y también prueba la habilidad de planear accio-nes en un futuro cercano (Fuster, 1989). Se ha concluido que para llevar a cabo estas funciones, durante la ejecución del wCst se necesita la participación de las cortezas prefrontal anterior y posterior.

Estudios de imagenología funcional, así como de actividad eeg, re-velan la activación prefrontal asimétrica durante la ejecución del wCst (Barceló, 1999). Al respecto, Cicek y Nalcaci (2001) en un estudio con 8 mujeres y 8 hombres sanos evaluaron la asimetría interhemisférica en la potencia alfa de registros eeg durante la ejecución del wCst, y en-

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contraron una mayor potencia alfa durante el reposo, lo cual se correla-cionaba altamente con una mejor ejecución en el wCst; y una potencia alfa frontal izquierda menor durante el wCst correlacionada significati-vamente con una mejor ejecución durante el wCst.

En otro estudio, utilizando la prueba wCst se compararon los bue-nos ejecutantes (si cumplían 6 categorizaciones) contra los malos ejecu-tantes (si no cumplían las 6 secuencias de categorización). Participaron 30 estudiantes (9 hombres y 21 mujeres) con edades entre 18 y 23 años, se evaluó la coherencia relacionada con eventos ante una versión com-putarizada del wCst, y se encontró que los malos ejecutantes mostra-ban menores niveles de coherencia relacionada con eventos en áreas frontales derechas (en las bandas alfa, beta1 y beta 2). No encontraron diferencias en la coherencia relacionada con eventos en áreas parieta-les. Lo que parece indicar que las zonas prefrontales derechas están mayormente implicadas en las funciones ejecutivas propias del wCst (Carrillo-de la Peña & García-Larrea, 2007).

En otros estudios se han utilizado otros tipos de tareas cognosciti-vas para evaluar la funcionalidad cortical. Por ejemplo, Babiloni et al. (2004) registraron actividad eeg en 14 sujetos sanos en zonas frontales y parietales ante dos tareas de memoria a corto plazo. Se encontró que las tareas de memoria a corto plazo se caracterizaban por un incremen-to en la coherencia en las altas frecuencias (beta y gamma, 14 a 45 Hz) de las zonas fronto-parietales, de ambos hemisferios, concluyendo que áreas prefrontales y parietales juegan un papel importante en el mante-nimiento de la “memoria representacional”.

Correlación y coherencia eeg y diferencias sexuales

Otra línea de investigación para la que se han utilizado los análisis de correlación y coherencia a fin de conocer la organización y funcionali-dad cerebral, gira en torno a las diferencias entre sexos. Se han reali-zado diversos estudios con base en los cuales se ha determinado que la organización funcional de la corteza cerebral masculina se caracteriza por una diferenciación y especialización interhemisférica de las regiones centrales, parietales y occipitales, además de una menor diferenciación funcional (actividad más similar), tanto ínter como intrahemisférica, entre regiones frontales. La corteza cerebral femenina, en cambio, tiene una organización funcional más homogénea en las regiones posteriores y más diferenciada en las regiones frontales (Corsi-Cabrera, 1994).

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Ramos et al. (1996) encontraron en un estudio con 20 hombres y 20 mujeres sanos, que la actividad eeg registrada en reposo con ojos cerra-dos, presentaba una mayor correlación interhemisférica en las mujeres que en los hombres. La correlación interhemisférica de las mujeres en las frecuencias lentas (delta, theta y alfa1) es mayor en áreas fronta-les, centrales y parietales, y menor en temporales. En las mujeres, las frecuencias rápidas (alfa2, beta1 y beta2) muestran mayor correlación entre las regiones parietales y occipitales. En cuanto a la correlación intrahemisférica no se encontraron diferencias entre ambos sexos.

Continuando con el mismo grupo de trabajo, en otro artículo al res-pecto, Corsi-Cabrera, Arce, Ramos y Guevara (1997) investigaron el efecto de la habilidad espacial y el sexo en la correlación eeg ínter e in-trahemisférica. Estudiaron a 20 hombres y 20 mujeres, la mitad de ellos con bajas habilidades espaciales y la otra mitad con altas habilidades espaciales. Se registraron zonas centrales, frontales, parietales, tempo-rales y occipitales. Los sujetos con mayores habilidades espaciales pre-sentaron menor correlación interhemisférica en áreas frontales y mayor correlación intrahemisférica fronto-parietal en ambos hemisferios. Los hombres mostraron mayores niveles significativos de correlación intra-hemisférica entre F4 y C4 para las bandas beta 1 y beta 2, tanto con ojos abiertos como cerrados.

En otro estudio de Volf y Razumnikova (1999) donde se estudiaron las diferencias de sexo en la coherencia eeg ante una tarea de memoria verbal en adultos normales, se estudiaron a 30 sujetos (15 hombres y 15 mujeres). Se colocaron 16 electrodos y se registró la actividad eeg durante el reposo con ojos cerrados; y también con ojos cerrados du-rante la tarea. Se analizaron las bandas theta 1, theta 2, alfa 1 y alfa 2, encontrando que en comparación con los hombres, durante la tarea (procesamiento de palabras) las mujeres mostraron un incremento en la coherencia en el hemisferio derecho en todas las bandas de frecuen-cia analizadas. Así mismo, las mujeres presentaron un incremento en la coherencia interhemisférica, particularmente en la banda theta ante la tarea. Estos cambios fueron principalmente entre las zonas fronta-les izquierdas contra zonas posteriores derechas. En este sentido, Volf y Razumnikova (1999) afirman que el incremento en la coherencia fronto-posterior interhemisférica permite la cooperación eficiente de la corteza frontal con regiones temporales las cuales están encargadas del análisis auditivo de los sustantivos y con regiones parieto-occipitales que son encargadas del procesamiento de imágenes visuales.

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En otro orden de ideas, se sabe que la ejecución en tareas cognos-citivas puede verse afectada por la privación o alteración del sueño, y bajo esta condición se han encontrado cambios funcionales en la acti-vidad cerebral utilizando de igual manera el análisis de correlación y coherencia. A continuación describiremos algunos de los estudios más relevantes al respecto.

Correlación y coherencia eeg en vigilia y en sueño

Corsi-Cabrera, Sánchez, del Rio-Portilla, Villanueva & Perez-Garci (2003b) realizaron un estudio para evaluar las diferencias sexuales en el efecto de la privación 38 horas de sueño. Para esto registraron el eeg en 15 sujetos (7 mujeres y 8 hombres) normales y sanos durante el reposo y durante una tarea de vigilancia; encontrando que la priva-ción de sueño en mujeres durante la vigilia genera incrementos en la correlación interhemisférica de zonas frontales (en las bandas theta, alfa 2 y beta1), centrales (todas las bandas) y occipitales (theta y beta1). La correlación intrahemisférica mostró cambios significativos sólo en el hemisferio izquierdo en theta, entre C3-O1 y entre F3-C3. Durante la tarea de vigilancia, las mujeres mostraron un incremento en la corre-lación intrahemisférica entre F3-O1 en la banda theta. Comparando la condición de reposo con la de ejecución de la tarea, se encontró un incremento en la correlación intrahemisférica en la banda theta antes de la privación del sueño, en contraste con un decremento posterior a la privación del sueño, el cual no regresó a sus valores basales después de la recuperación del sueño.

Por otra parte, comparando el sueño y la vigilia en sujetos normales se ha reportado que el sueño tiene efectos dramáticos en el grado de acoplamiento interhemisférico de la actividad eeg, ya que después de que un sujeto duerme normalmente, se incrementa la correlación in-terhemisférica significativamente en todas las derivaciones (centrales, temporales, parietales y occipitales) y en todas las bandas, por lo que se ha concluido que el sueño tiene un efecto importante sobre el procesa-miento de información así como un papel organizador y de consolida-ción de la memoria (Corsi-Cabrera, Ramos & Meneses, 1989).

Corsi-Cabrera, Guevara, Arce y Ramos (1996) evaluaron la correla-ción eeg ínter e intrahemisférica en 8 jóvenes hombres durante la vigi-lia con ojos cerrados antes de dormir, durante las etapas 2 y 4 del sueño, así como durante el sueño paradójico, en regiones centrales, frontales y

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temporales. Se encontró que las correlaciones ínter e intrahemisféricas fueron significativamente mayores durante las etapas 2 y 4 de las bandas 1.5-6.5hz y 11-15hz. La correlación interhemisférica en las bandas 1.5-6.5hz fue mayor durante el sueño paradójico y las correlaciones ínter e intrahemisféricas para la banda de 7 a 10.5hz fueron menores durante la vigilia. Por otro lado, la correlación intrahemisférica mostró diferen-tes resultados entre el sueño paradójico y el sueño de ondas lentas: la correlación intrahemisférica entre zonas fronto-temporales fue menor que entre las zonas fronto-centrales durante las etapas 2 y 4 del sueño de ondas lentas para todas las bandas. Durante el sueño paradójico la correlación intrahemisférica se volvió muy similar entre los pares de derivaciones y sólo en la correlación intrahemisférica fronto-temporal izquierda en el sueño de ondas lentas fue menor que la correlación cen-tro-temporal izquierda.

Continuando con los estudios del grupo de investigadores de la doc-tora Corsi, en 2003 realizaron dos estudios enfocados en el sueño reM. En el primero de ellos, demostraron que durante esta fase del sueño hay una actividad característica de la actividad eeg consistente en el desacoplamiento entre zonas frontales y regiones corticales perceptua-les posteriores. Este desacoplamiento lo relacionaron con las caracte-rísticas cognoscitivas de las ensoñaciones del sueño reM, tales como pensamientos bizarros, falta de control voluntario, ignorancia de lo que sucederá después, atención inestable, incapacidad para evaluar la reali-dad de los hechos, violación de las leyes de la física, distorsión de la con-gruencia cognoscitiva y alteración del flujo temporal de los hechos. Así, se ha propuesto que estas características de las ensoñaciones parecen deberse a una disfunción frontal, asociada también con decrementos en la tasa de la actividad metabólica en la corteza prefrontal durante el sueño reM (Corsi-Cabrera et al., 2003a). En el segundo estudio se evaluó el efecto de 38 horas de privación de sueño en el registro eeg en zonas frontales, centrales, parietales y occipitales buscando además diferencias sexuales. Se encontró que después de 38 horas sin dormir, en las mujeres se encontraba un decremento de la actividad alfa, un incremento en la actividad theta y un incremento en la correlación in-trahemisférica durante el reposo en vigilia; además, durante una tarea de tiempos de reacción se encontró un incremento en la actividad theta, a diferencia de los hombres (Corsi-Cabrera et al., 2003b).

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Conclusión

La técnica eeg ha constituido una de las mejores herramientas para estudiar la actividad cerebral; entre los diversos métodos de análisis, los cálculos de correlación y coherencia han permitido un gran avance en el conocimiento de la homogeneidad o desacople funcional entre estruc-turas que funcionan simultáneamente, en una secuencia temporal bien específica. Los diversos trabajos que se han citado en esta revisión, así como otros que no se alcanzaron a mencionar en el presente, aportan suficiente evidencia de los diferentes contrastes y amplia variedad de funcionamiento entre las estructuras cerebrales en relación a los dis-tintos estados fisiológicos, ejecución de tareas y procesos cognoscitivos, apoyando la idea de que una misma estructura puede estar involucrada en varios procesos, aunque el modo en que funciona en cada uno de ellos es diferente.

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10. Acoplamiento cerebral y sueño desde un punto de vista electroencefalográfico

Irma Yolanda del Río Portilla1 Pilar Durán Hernández

El ciclo de sueño y vigilia es un fenómeno fisiológico normal, restaura-dor, espontáneo y vital. Durante el sueño se disminuye la respuesta a los estímulos del medio y se presentan fenómenos fásicos y tónicos parti-culares de sus diferentes etapas, por ejemplo, los movimientos oculares durante el sueño paradójico.

Durante el tiempo de vida de un ser humano, la tercera parte se destina al dormir, lo cual es un indicativo de la importancia de la al-ternancia entre la vigilia y el sueño. Dicha alternancia se acompaña por una gran cantidad de cambios conductuales, neurofisiológicos, neuroquímicos, vegetativos, endocrinos, entre otros, que constituyen la definición de la vida de un organismo. Así, cuando una persona no duerme en forma adecuada, o está privada de sueño parcial o total-mente, presenta una gama de alteraciones tanto cognoscitivas (falta de atención, percepción, interés, errores de memoria, irritabilidad) como fisiológicas, de tal manera que no puede realizar eficazmente las tareas cotidianas (Kleiman, 1923; Luby et al., 1962; Corsi-Cabrera, 1983). En conclusión, la privación de sueño es incompatible con la calidad de vida y con la vida misma, por lo que mantener una adecuada higiene en el ciclo de sueño y vigilia es indispensable para el desarrollo normal de los vertebrados en general y en particular para el humano.

1. Facultad de Psicología, Laboratorio de Sueño y Coordinación de Psicofisiología, CU. Correo electrónico: [email protected].

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Características del eeg durante la vigilia y el sueño en el humano

Antes de describir las características electrofisiológicas que nos ocupan, es necesario realizar algunas precisiones.

El manual para clasificar las etapas de sueño en el hombre (Rechts-chaffen & Kales, 1968) se basa en la inspección visual de la actividad electroencefalográfica (eeg), el electro-oculograma (eog), y el electro-miograma (eMg), la actividad eeg se registra de manera no invasiva con electrodos colocados, siguiendo en general el sistema 10/20, en el cuero cabelludo. El manual de Rechtschaffen y Kales propone la divi-sión del sueño en dos grandes etapas: sueño con movimientos oculares rápidos (Mor, o paradójico) y sueño de ondas lentas (sol), éste a su vez dividido en cuatro etapas por criterios ya estandarizados (etapas i, ii, iii, iv) que se caracterizan de la siguiente manera:

Fase vigilia: cuando a una persona se le pide que cierre los ojos, muestra la presencia de actividad eeg de alfa que va de 8 a 13 Hz en regiones parieto-occipitales. La vigilia antes de dormir se caracteriza por abundancia de actividad alfa con o sin movimientos oculares. La vigilia en el ser humano se ha caracterizado tanto por un alto grado de reactividad a la estimulación exteroceptiva e interoceptiva como por un estado de activación electrocortical. Se ha descrito que la activación cortical se debe a un efecto excitatorio proveniente de la formación re-ticular del tallo cerebral (Moruzzi & Magoun, 1949). Jouvet en 1967 propuso que algunas regiones del diencéfalo son inductoras de la activi-dad cortical rápida y señaló que el hipotálamo posterior también juega un papel importante en el mantenimiento del estado de alerta. Cuando una persona se encuentra en estado de gran alertamiento o durante la vigilia alerta asociada con actividad cognoscitiva, se presentan en el re-gistro electroencefalográfico frecuencias rápidas y de bajo voltaje, prin-cipalmente observadas en las regiones fronto-centrales. Este ritmo es registrado predominantemente en la corteza sensorio-motora así como en las áreas de asociación en los animales, al momento de esperar y observar de manera inmóvil a su presa (Bouyer, Montaron & Rougeul 1981; Bouyer et al., 1987; Rougeul-Buser &Buser, 1997; Roth, Sterman & Clemente, 1967).

Fase i: se caracteriza por una mezcla de frecuencias de beta, alfa y theta, de bajo voltaje con predominio de frecuencias entre 2 y 7 Hz. Esta etapa ocurre principalmente durante la transición entre la vigilia y el sueño, o después de movimientos corporales durante el sueño; al

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Acoplamiento cerebral y sueño desde un punto de vista electroencefalográfico

final de esta etapa pueden aparecer ondas agudas en el vértex. La etapa i se clasifica también por la ausencia de husos de sueño y complejos K. Tiene aproximadamente una duración de 1 a 7 minutos y puede presen-tar movimientos oculares lentos por algunos segundos.

Fase ii: se identifica por la presencia de husos de sueño y de comple-jos K, así como de una pequeña proporción de ondas lentas. Los husos de sueño se caracterizan por una frecuencia de entre 12 y 14 ciclos por segundo (cps) con amplitud creciente y con una duración mínima de 0.5 segundos. Mientras que los complejos K consisten en ondas bien defi-nidas con un componente negativo agudo seguido inmediatamente de uno positivo con una duración mayor de 0.5 segundos.

Fase iii: se define por un eeg de por lo menos 20% y no más de 50% de una época de actividad lenta de 2 a 4 Hz y de una amplitud de 75µV de pico a pico. En esta fase puede o no haber husos de sueño.

Fase iv: la cantidad de ondas lentas en el eeg debe ser mayor a 50% del tiempo de duración de la época, con o sin husos de sueño, y con una amplitud mayor a 75µV de pico a pico.

En las cuatro fases mencionadas puede haber movimientos oculares lentos.

La fase de sueño paradójico (sP) o de sueño de movimientos ocula-res rápidos, la actividad eléctrica es muy similar al patrón descrito para la etapa i, es decir, una mezcla de frecuencias theta, alfa, beta y gamma de bajo voltaje. Adicionalmente se presentan movimientos oculares rá-pidos y disminución del tono muscular de los músculos antigravitatorios (figura 1).

Desde el punto de vista electrofisiológico, el término “bajo volta-je” se refiere a amplitudes de 5- 10 microvoltios, y “alta frecuencia” o “actividad rápida” se refiere a ritmos en el rango de 20 a 30 Hz para la actividad beta y de 30 Hz en adelante para la actividad gamma. Por otra parte, el término eeg desincronizado se usa con mucha frecuencia para describir a este tipo de actividad cerebral con bajo voltaje y alta frecuencia.

Steriade, Timofeev & Grenier (2001) subrayan que esta desincro-nización del eeg que aparece en la vigilia y de forma muy similar en el sueño de movimientos oculares rápidos (Mor o sueño paradójico), es más aparente que real, pues un análisis a nivel celular revela que durante la vigilia y el sueño Mor hay un ritmo de muy bajo voltaje en el rango de 30- 60 Hz (principalmente de 40 Hz) entremezclado con el eeg de bajo voltaje y que este ritmo representa una sincronización de

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Figura 1. Trazos poligráficos distintivos de cada uno de los estados de vigilancia. Véase el texto para descripción detallada (trazos cortesía de la Clínica de Sueño, unam).

la actividad neuronal, no de desincronización. Otros estudios sostienen que este ritmo rápido representa una sincronización temporal y una co-ordinación de la actividad neuronal en redes corticales y subcorticales que se activan durante la vigilia y el sueño Mor.

Por otro lado, cuando el sujeto está en vigilia pero relajado, sin pres-tar atención o pensar detenidamente en algo, el ritmo del eeg tenderá

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a desplegar una frecuencia menor, conocida como ritmo de ondas alfa. Las condiciones de vigilia con ojos abiertos y con ojos cerrados también reflejan cambios en la actividad alfa. En vigilia con los ojos cerrados, la potencia de la actividad alfa es mayor que en el estado de vigilia con los ojos abiertos (Benca et al., 1991).

Las ondas alfa tienen un ritmo de 8-12 Hz con mucha mayor ampli-tud que las ondas beta de la vigilia atenta y generalmente se localizan en las regiones occipitales. Cantero et al., (1999a, 1999b, 2000), centraron la atención de sus trabajos durante los años 1999-2000 en estudiar las características en la topografía y la frecuencia de la actividad alfa en diferentes estados de activación (vigilia relajada, somnolencia y sueño Mor) y en el papel modulador de las conexiones córtico-corticales pre-sentes en los mecanismos de producción de la actividad alfa. Estos au-tores mostraron que la banda alfa presenta una composición espectral distinta correspondiente al estado fisiológico del sujeto. Así, la banda alfa lenta (7.4- 8.9 Hz) mostró diferencias entre el sueño Mor y los otros estados, mientras que la banda alfa rápida (11.3- 12.8 Hz) mostró ser un componente fundamental de la vigilia debido a su absoluto pre-dominio en este estado comparado con la somnolencia y el sueño Mor. En la vigilia este ritmo predominó en las regiones occipitales y en me-nor grado en las regiones centrales, mientras que en los otros estados de somnolencia y sueño Mor se localizó en las regiones frontopolares y occipito-frontales, respectivamente.

Adicionalmente, estos mismos autores plantearon que el patrón de conectividad córtico-cortical diferencial presente en la actividad alfa de la vigilia y la actividad alfa correspondiente a la somnolencia y la etapa de sueño Mor sugiere la participación de dos generadores de alfa, uno anterior y otro posterior. En el sueño Mor el generador posterior es-taría muy vinculado a la generación de la actividad alfa que aparece en este estado. El ritmo alfa de la vigilia estaría fuertemente vinculado a una interacción recíproca entre los dos generadores descritos, mientras que durante la somnolencia estos generadores trabajarían independien-temente. Otros autores detallan aún más la actividad de estos genera-dores alfa demostrando que la potencia del alfa durante la vigilia fue mayor en las regiones posteriores que en las anteriores (Buchsbaum et al., 1982), y que al inicio del sueño disminuye la potencia alfa posterior, mientras que se incrementa en las regiones frontales anteriores (Ta-naka, Hayashi & Hori, 1997).

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Como se ha descrito, la actividad electroencefalográfica presente durante el ciclo de sueño y vigilia, no solamente está determinada por el estado de vigilancia o de activación del sistema, sino que es afecta-da por una gran variedad de factores intrínsecos y extrínsecos. Se ha demostrado, por ejemplo, que existe una correlación entre la edad y el sexo (género) con respecto a algunas variables espectrales del eeg, independientemente de los factores socio-culturales (Álvarez, Valdés & Pascual, 1987). En estos estudios se ha determinado que la edad prin-cipalmente modifica la potencia absoluta en las diferentes bandas de frecuencia del eeg y la frecuencia dominante en la banda alfa, mientras que el género modifica el poder absoluto y relativo en esta misma ban-da (Díaz de León, Harmony, Marosi, Becker & Álvarez, 1988).

Ehlers et al. (1998) demostraron que aunque la edad y el sexo in-fluyen en las características de frecuencias en el eeg, las bandas de fre-cuencias delta, theta, alfa y beta del eeg de vigilia de sujetos normales de mediana edad están altamente correlacionadas con su eeg de sue-ño. También demuestra que sujetos con mayores perfiles de voltaje alfa durante la vigilia tuvieron sueños más largos y profundos que aquellos sujetos con actividad eeg de bajo voltaje.

Por otro lado, evidencias obtenidas de estudios de privación de sue-ño y su efecto sobre la vigilia y el sueño (Corsi-Cabrera, Ramos & Me-neses, 1989; Brunner, Dijk, Tobler & Borbély, 1990), siestas durante la vigilia (Werth, Dijk, Achermann & Borbély, 1996) y manipulaciones del ciclo vigilia-sueño (Czeisler et al., 1980) apoyan el criterio de la existen-cia de una interacción de procesos homeostáticos, ultradianos y circa-dianos necesarios para la adecuada regulación cuantitativa y cualitativa del sueño. De acuerdo con estos estudios, la actividad de ondas lentas observada en el eeg durante los estados 3 y 4 de sueño nMor está en función de la duración y características de la vigilia previa.

García-García et al. (1998) reportaron que diferentes manipulacio-nes conductuales durante la vigilia ejercieron un impacto psicológico diferente sobre la arquitectura del sueño, el espectro de potencias del eeg y la inducción de Fos, sugiriendo que la arquitectura del sueño y los fenómenos electrofisiológicos subyacentes dependen de la naturaleza de las experiencias previas experimentadas en la vigilia precedente.

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Acoplamiento temporal de la actividad cerebral

Se ha determinado que al desarrollo del eeg se relaciona el acopla-miento temporal de la actividad entre diversas áreas cerebrales. Desde sus inicios, el estudio de la relación funcional intra e interhemisférica durante la ejecución de tareas diversas, el uso de drogas o algunas pato-logías cerebrales, se ha basado en la premisa de que “a mayor correla-ción, más fuerte será la relación funcional entre las regiones cerebrales que se estudien” (Shaw, 1981, 1984).

La organización funcional del cerebro es la base fundamental para la recepción y procesamiento de las múltiples aferencias que recibe, tanto del medio externo ambiental como del propio organismo. La complejidad de esta tarea se evidencia cuando se analiza paso a paso la integración y procesamiento de la información sensorial aferente desde la periferia o del medio interno corporal hacia la corteza cere-bral. Independientemente de que algunos sistemas sensoriales guarden relaciones puntuales en cada una de sus estaciones de relevo para la información que conducen en su camino hacia áreas corticales especifi-cas, la complejidad de su análisis se hace mayor al interactuar con otras modalidades y áreas de asociación o procesos, como ocurre en las áreas de asociación cortical posteriores y frontales. Por tanto, en el procesa-miento de la información aferente que viaja a través de los diferentes sistemas sensoriales participan múltiples y diversos conglomerados de neuronas que dispersos y distantes entre sí tendrían necesariamente que depender de estructuras o conexiones anatómicas intra e interhemisfé-ricas para lograr concertar una respuesta adecuada al estímulo recibido. Estos sistemas de conglomerados de neuronas o redes neurales dinámi-cas tienen propiedades muy características que les confiere el hecho de estar sometidos a la influencia de sistemas moduladores globales como podrían ser los de la vigilia y el sueño. Adicionalmente, el funciona-miento sincrónico de estas redes neurales implica una relación tempo-ral entre las neuronas que las componen producido por los cambios de conductancia iónica a nivel de la membrana neuronal como respuesta a los efectos moduladores que reciben, los cuales afectan el potencial de membrana y se manifiestan como eventos de hiperpolarización/despo-larización y otros eventos transientes que posibilitan ventanas críticas de tiempo las cuales, al coincidir temporalmente con otros conglome-rados neuronales, se acoplarían y lograrían la sincronización necesaria para dar una respuesta concertada a la estimulación recibida.

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Los elementos generales involucrados en el acoplamiento tempo-ral entre conglomerados neuronales se muestran en la figura 2. Bajo la acción de sistemas moduladores globales, como pueden ser los relacio-nados con el sueño y la vigilia, se produce una sincronía temporal entre conglomerados neuronales diferentes y distantes entre sí.

También sistemas inespecíficos procedentes del tallo cerebral con sus proyecciones amplias y difusas a grandes poblaciones neuronales en forma simultánea o casi simultánea podrían estar induciendo estados fisiológicos distintos con variaciones características en el espectro de frecuencias de las oscilaciones espontáneas y/o evocadas de la actividad eléctrica cerebral.

Existen diferentes métodos matemáticos para estudiar el acopla-miento temporal entre poblaciones neuronales, la coherencia y la co-rrelación son algunos de ellos. La coherencia, a pesar de que aporta información acerca de la estabilidad de la relación ínter-poblaciones y de cómo influye la potencia de cada una de las señales, no informa sobre la relación temporal real entre ellas; mientras que a través de la correlación, independientemente de la amplitud de la señal, podemos conocer la relación temporal y de temporalidad entre las dos señales (Guevara & Corsi-Cabrera, 1996) característica que hace que este mé-todo se considere idóneo para analizar el acoplamiento temporal o sin-cronismo entre dos o más regiones cerebrales.

Figura 2. Tipos de correlación o acoplamiento intra e interhemisférico. Se utilizó la localización de los electrodos en la superficie del cerebro de la distribución de Oka-moto (Okamoto et al., 2004) sobre la imagen del cerebro promedio por Evans (Evans et al., 1993).

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Algunos resultados obtenidos por diversos autores avalan la impor-tancia de estudiar la actividad sincrónica simultánea entre diferentes re-giones durantes estados particulares de la fisiología cerebral, como son el sueño y la vigilia (Corsi-Cabrera et al., 1989; Corsi-Cabrera, Ramos, Arce, & Guevara, 1996a; Pérez-Garci et al., 2001). Estos estudios han permitido entender que el sueño difiere de la vigilia no solamente en el predominio de las oscilaciones eléctricas específicas, sino también en el acoplamiento temporal de diversas áreas corticales. Por ejemplo, el acoplamiento temporal interhemisférico en las bandas delta, theta y sig-ma (husos de sueño) es mayor durante el sueño nMor y Mor que en la vigilia (Corsi-Cabrera et al., 1989; Guevara & Corsi-Cabrera, 1996), en tanto que las regiones de asociación frontales y posteriores muestran un desacoplamiento funcional durante el sueño (Pérez-Garci et al., 2001; Corsi-Cabrera et al., 2003).

El sueño normal y la privación de sueño afectan el acoplamiento temporal ínter- e intrahemisférico de la vigilia posterior; la mañana si-guiente a una noche normal de sueño, el acoplamiento temporal inter-hemisférico es mayor para todas las derivaciones estudiadas que antes de dormir, mientras que en la mañana después de la privación de sueño el acoplamiento interhemisférico es menor y el intrahemisférico mayor (Corsi-Cabrera et al., 2003, 2006).

En individuos normales se ha observado un aumento de la corre-lación interhemisférica durante el sueño (en las regiones centrales, temporales y parietales); esto puede considerarse como un resultado pasivo por la reducción de estimulación aferente, un derivado del esta-do de inactividad llevado a cabo durante el sueño sin influencia sobre la actividad cerebral como en vigilia (Corsi-Cabrera et al., 2006). En el modelo animal de rata, se ha observado que la correlación interhemis-férica durante el sueño es menor en comparación con la observada en el humano, pero se ha descrito que la correlación interhemisférica es mayor durante el sP y menor en la vigilia en todas las bandas electroen-cefalográficas, así como en los cambios simultáneos de polaridad que aunque no presentan significancia estadística, sí presentan una tenden-cia similar en ambas especies. Estos datos confirman, al menos en estas dos especies de mamíferos, una relación funcional muy estrecha entre ambos hemisferios cerebrales presente durante el sueño.

Por su parte, la privación de sueño en humanos produce alteracio-nes en los procesos cognoscitivos superiores como son los procesos de vigilancia, cálculo mental, memoria, tareas psicomotoras, entre otras,

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que se encuentran disminuidos. Se ha observado también un aumento en los tiempos de reacción y en el número de omisiones (errores) en tareas de vigilancia (Lorenzo et al., 1995: Corsi-Cabrera et al., 1996a,b). La privación total de sueño por 24 horas en el humano, disminuye sig-nificativamente la correlación interhemisférica en casi todas las deriva-ciones y las bandas de frecuencias electroencefalográficas, con excep-ción de las regiones temporales, lo que puede estar relacionado con una afectación en los mecanismos generadores de todas las frecuencias presentes en la actividad cortical. En otros estudios, se ha observado un aumento lineal de la potencia absoluta conforme el tiempo de vigilia se hace más largo (Corsi-Cabrera et al., 1992, 1996b), mientras que duran-te la etapa ii del sueño y el sP se observa un aumento en la correlación interhemisférica con respecto a la vigilia previa. En cambio, durante la etapa iv del sueño tanto la correlación ínter- como la intrahemisférica disminuyen, finalmente durante el sP se ha observado una disminución en la correlación interhemisférica así como un aumento en la correla-ción intrahemisférica en particular en las bandas de frecuencias rápidas (alfa2, beta1 y beta2), como resultado de la influencia del sueño previo sobre la vigilia subsecuente. Estos resultados sugieren que el estado de vigilancia previo puede influenciar el subsecuente, trátese ya de la vigi-lia o del sueño.

Por lo que se refiere a alteraciones durante el sueño, se ha reportado que los insomnes primarios presentan un mayor acoplamiento intrahe-misférico derecho cuando realizan tareas de atención sostenida (Pérez-Ortiz, 2008), así como en la percepción de tiempo (Sánchez-Romero, 2009). En estos pacientes se observó también un mayor acoplamiento en frecuencias relacionadas con las bandas de delta y theta durante el sueño, además de husos de sueño en las regiones fronto-centrales en la etapa 1 de sueño en el hemisferio derecho en comparación con un grupo control (Figueredo-Rodríguez, González-Hernández & Rosales-Mesa, 2008).

Según Corsi-Cabrera (2008), la temporalidad entre la llegada de la información y el estado de la neurona receptora es crucial, lo cual sig-nifica que para que una neurona responda y retransmita la información que recibe, no basta la existencia de una conexión, ni tampoco la llega-da de una información, sea excitadora o inhibidora, sino que se requiere la acción concertada o sincrónica de varias neuronas dentro de cierta ventana de tiempo, lo cual se garantiza por la alta redundancia de la información que recibe el cerebro constantemente. Lo anterior podría

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resumirse diciendo que la dimensión temporal resulta esencial para el funcionamiento cerebral desde el nivel neural hasta la interacción entre redes neuronales. Por tanto, y según el mismo autor (Corsi-Cabrera, 2008), debemos entender el acoplamiento temporal como la sincronía o actividad simultánea o casi simultánea en dos conglomerados neuro-nales, resultante de la influencia de sistemas moduladores globales, y no del intercambio específico de información entre dos asambleas (o conglomerados neuronales), o a la llamada conexión o conectividad cortical efectiva (Massimini et al., 2005).

En otros estudios de privación de sueño, utilizando ratas, se ha des-crito un aumento de la potencia absoluta en la banda de delta y una dis-minución de la correlación interparietal de las bandas de theta y alfa1, la privación parcial de sueño, en específico del sP, así como estrés pro-vocado, producen una disminución de la intraparietal (Corsi-Cabrera, Ponce-De-León, Juárez & Ramos, 1994) en la cual es posible que estén involucrados patrones de activación hipocámpica, cuando la combina-ción del estrés y la privación de sP afectan el acoplamiento interhemis-férico. Los cambios observados después de la privación de sueño total y de la privación del sueño paradójico en el eeg de la vigilia pueden estar reflejando estrés no-específico o factores ansiosos derivados de las técnicas de privación total o selectiva de sueño, pues las ratas que estuvieron expuestas al nado forzado también mostraron un aumento en la potencia relativa de theta y una disminución en la correlación in-terhemisférica.

No solamente la manipulación en el ciclo de sueño y vigilia, sino otros factores ecológicos y ambientales pueden producir cambios en la conformación y el acoplamiento temporal de la actividad cerebral. Así se ha descrito que la malnutrición hipoproteínica prenatal (MPr) en un modelo animal (rata), altera el sustrato neuroanatómico, el cual se encuentra comprometido alterando el acople temporal de la actividad cerebral (Durán, 2000; Cintra, Durán & Guevara, 2001). En particular, los efectos producidos por la malnutrición sobre la configuración neu-roanatómica de la formación hipocámpica indican una reducción en la plasticidad sináptica de esta estructura, así como un menor número de neuronas en el hipocampo del hemisferio derecho (Granados-Rojas et al., 2002; Lister et al., 2006). Durán y Cintra (2004) observaron alte-raciones importantes en la correlación ínter e intrahemisférica hipo-cámpica y del ECoG en la rata sometida a malnutrición crónica, obser-vándose una clara disminución de la correlación interhemisférica entre

322


los hipocampos en donde la correspondencia se encuentra alterada. La comunicación y armonía intrahemisférica derecha, de acuerdo con los índices de correlación en el MCr también se observó alterada, incluso con una inversión negativa de los índices de correlación, lo cual sugiere un desacoplamiento funcional entre los hipocampos, alterando la armonía y sincronización de la información, lo que sugiere un fuerte impacto sobre las funciones intrínsecas de esta estructura cerebral. Además, el aumento de la correlación en las diferentes frecuencias del circuito hipocámpico-cortical producido por la malnutrición prenatal puede deberse a un au-mento en la densidad sináptica que promueve un efecto de falsa efectivi-dad en la función hipocámpica e hipocámpico-cortical (figura 3).

Figura 3. Muestra la correlación ínter hemisférica (en valores zr) de los tres es-tados de vigilancia, en las frecuencias del ECoG 1-25 Hz en la Corteza= Ct y el hipocampo=Hi) correspondientes a los grupos Co (control) y MPr (malnutrido prena-tal). Con significancia estadística p<0.001

323


Estos hallazgos sugirieron que la conectividad sináptica fue grave-mente afectada por la malnutrición hipoproteínica, impidiendo la gene-ración de redes neuronales de comunicación entre los hipocampos y sus cortezas respectivas. Hallazgos posteriores hacen plausible que debido a lo anterior los animales con malnutrición crónica presentan altera-ciones conductuales importantes, principalmente en aquellas conductas relacionadas con la memoria espacial y el aprendizaje en particular en aquellas tareas con relevancia cognoscitiva córtico-hipocámpica (comu-nicación personal de P. Durán).

Actividad metabólica cerebral durante el sueño

Se han realizado estudios para observar cuáles estructuras cerebrales se activan durante las diferentes etapas del sueño, en comparación con la vigilia en reposo (tabla 1).

Al utilizar la técnica de tomografía por emisión de positrones (Pet) en humanos, se ha observado que durante el sueño lento se decrementa la actividad metabólica en comparación con vigilia en ambos hemisferios (Meyer, Ishikawa, Hata & Karacan, 1987). Específicamente se ha encon-trado una disminución en los lóbulos frontales en la parte medial, lateral, orbital e inferior, en los parietales, en los temporales en la parte anterior medial y superior (Buchsbaum et al., 1989; Maquet et al., 1990) y en los occipitales en la región lateral y medial (Maquet et al., 1990). El núcleo caudado, el putamen (Buchsbaum et al., 1989; Maquet et al., 1990) el tá-lamo, el puente (Maquet et al., 1990; Madsen, 1993) y el cíngulo anterior muestran también una disminución (Buchsbaum et al., 1989; Maquet et al., 1990). En cambio, Madsen et al. (1991) describieron un aumento me-tabólico en la corteza visual y en el área auditiva secundaria.

El análisis regional de la actividad metabólica durante el sueño pa-radójico en comparación con la vigilia indica que ésta es diferente tam-bién del sueño lento y se modifica dependiendo de las diversas regiones cerebrales. La tasa metabólica durante el sP disminuyó en los lóbulos frontales en la región dorsolateral (Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Braun et al., 1998; Maquet et al., 1996), orbital lateral (Braun et al., 1997; Braun et al., 1998), inferior, opercular, en el giro angular y en el giro supramarginal (Braun et al., 1997), en los lóbulos occipitales (Buchsbaum et al., 1989), así como en el cíngulo posterior (Buchsbaum et al., 1989; Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Braun et al., 1998; Maquet et al., 1996) y en el núcleo caudado (Buchsbaum et al., 1989).

324


Otras estructuras cerebrales, en cambio, aumentan su actividad meta-bólica, como los lóbulos occipitales en su parte extraestriada, fusifor-me (Braun, 1998) e infero-temporal lateral (Braun, 1998; Maquet et al., 1990); el giro parahipocampal, el hipocampo (Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Braun et al., 1998), el cíngulo anterior (Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Maquet et al., 1996), el operculum de-recho del lóbulo parietal, el puente y el vermis (Maquet et al., 1996).

Como puede observarse, diversos trabajos en la literatura coinciden en que la actividad metabólica durante el sueño paradójico es mayor en algunas estructuras que en otras, como en el giro parahipocampo, amíg-dala, por mencionar algunas (Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Braun et al., 1998; Maquet et al., 1996) y que durante el sueño también disminuye la actividad en algunas estructuras como en el área orbital lateral prefrontal, giro angular, en el estriado etc. (Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Braun et al., 1998; Maquet et al., 1996). Aunque en algunos casos hay discrepancias en los que encontramos que algunos investigadores mencionan que aumenta la actividad y otros que disminu-ye, como es el caso de la ínsula posterior, cíngulo anterior (Braun et al., 1997; Nofzinger et al., 1997; Braun et al., 1998; Maquet et al., 1996), área dorso lateral prefrontal (Buchsbaum et al., 1989; Braun et al., 1997), ló-bulos parietales (Buchsbaum et al., 1989; Meyer et al., 1987) y los lóbulos temporales (Buchsbaum et al., 1989; Meyer et al., 1987).

Durante el sueño paradójico, en comparación con el sueño lento, au-menta la actividad metabólica en los lóbulos frontales, parietales y occipi-tales (Buchsbaum et al., 1989) en especial en la corteza prefrontal medial (Buchsbaum et al., 1989; Braun et al., 1997), en el tálamo, en las áreas paralímbicas y límbicas, en el tegmento pontino, la formación hipocam-pal, el giro hipocampal (Braun et al., 1997), el núcleo caudado, el puta-men, globo pálido, cíngulo anterior, medio y posterior (Buchsbaum et al., 1989). En el parietal inferior, el puente y mesencéfalo (Braun et al., 1997) en cambio, la actividad metabólica es menor que durante el sueño lento.

Durante la transición de la vigilia al sueño lento, se observa un de-cremento en la corteza parietal inferior (giro supramarginal y angular), el tálamo relacionado con la corteza prefrontal (núcleo dorsomedial), el núcleo ventrolateral del tálamo, el putamen posterior, el núcleo cau-dado y en los hemisferios cerebelares. Durante la transición del sueño lento a la vigilia se ha observado un incremento metabólico en la cor-teza dorsolateral, el tálamo, el putamen, el puente, el cerebro anterior basal, el cerebro medio, los hemisferios cerebelares y el cíngulo anterior (Braun et al., 1997).

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Los estudios de neuroimagen son útiles para identificar las estruc-turas participantes en diferentes procesos fisiológicos considerando su actividad metabólica, como se puede observar en la tabla 1. Sin embar-go, ya que estas técnicas pierden resolución temporal no es posible de-terminar cómo participan las estructuras en el momento del fenómeno, por lo que los registros electroencefalográficos, así como los métodos de análisis son de gran ayuda para entender con mayor precisión un fenómeno desde el punto de vista espacio-temporal, como es la parti-cipación del sistema nervioso en uno de los procesos fisiológicos más interesantes, místicos, e indispensables para todo ser vivo: el sueño. A su vez, estudiar el acoplamiento temporal permite observar de mane-ra indirecta la relación que tienen diferentes regiones cerebrales en el sueño. Estos análisis también son útiles para estudiar el funcionamiento cerebral en diferentes procesos cognitivos.

Conclusión

Desde el punto de vista electroencefalográfico, el estudio del acopla-miento temporal de la actividad eléctrica cerebral proporciona una herramienta muy útil, tanto para desentrañar los mecanismos intrín-secos del sistema nervioso central como para investigar las funciones cerebrales durante los diferentes estados de vigilancia, así como neu-ropatologías o alteraciones producidas por factores nocivos durante el desarrollo del sistema nervioso.

Agradecimientos

Las autoras agradecen al doctor Pedro Figueredo-Rodríguez el apoyo brindado, por proporcionar datos para la realización del escrito; así como a la Clínica de Sueño de la unaM, por proporcionar los trazos electroencefalográficos. Un reconocimiento particular a los miembros del laboratorio “eeg y cronobiología” del Instituto de Neurobiología y del Laboratorio de Sueño, de la facultad de Psicología, ambos de la unaM, por su apoyo incondicional a los trabajos de investigación que realizan las autoras.

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11. Evaluación electrográfica y neurológica del efecto neuroprotector de la naloxona luego de isquemia-anoxia

cerebral global aguda en el gato

Arturo Contreras Gómez1

José Miguel Cervantes Alfaro

El cerebro representa 2% del peso corporal total de un individuo; sin embargo, en condiciones normales su funcionamiento requiere del aporte energético y de oxígeno, que provee de 15% a 20% del gasto cardíaco. La interrupción en el suministro de sangre oxigenada y glu-cosa es crucial porque las neuronas requieren de una tasa metabólica alta para mantener sus gradientes iónicos transmembranales, actividad eléctrica, transmisión sináptica, síntesis de macromoléculas, transporte celular eficiente e integridad del citoesqueleto (Hossmann, 1994).

De acuerdo con datos estadísticos, los accidentes vasculares cere-brales (avC) son una de las principales causas de muerte y discapaci-dad severa a largo plazo, debidas a isquemia cerebral (80%-90%) o a hemorragia cerebral (10%-15%). Los datos estadísticos muestran que en los Estados Unidos los avC afectan anualmente a más de 700,000 in-dividuos (500,000 por primera ocasión y 200,000 de manera recurrente) ocasionando la muerte de 160,000 personas, por lo cual los avC se han clasificado como la tercera causa de muerte después de los padecimien-tos cardiacos y el cáncer, con una proyección de 1’136,000 individuos

1. Facultad de Ciencias Químico-Biológicas, Universidad Autónoma de Guerrero. Correo elec-trónico: [email protected].

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afectados para el año 2025. Asimismo, se consideran de mayor impor-tancia las implicaciones económicas de estos padecimientos (American Heart Association, 2005; World Health Organization, 2004; Lacy, Suh, Bueno & Kostis, 2001; Broderick & William, 2004; Payne, Huybrechts, Caro, Craig & Klittich, 2002).

En general cuando el flujo sanguíneo cerebral (fsC) se reduce de manera importante, el cerebro corre el riego de sufrir diversas altera-ciones. De hecho se ha mostrado que la actividad eléctrica evocada y espontánea cesa cuando el fsC se encuentra por debajo de 25%, ocu-rriendo así daño neuronal (Hossmann, 1988, 1994; Monmaur & Thom-son, 1986). No obstante que el desencadenante primario del daño por isquemia es la reducción del fsC, la restitución del mismo no siempre permite la recuperación completa de las alteraciones celulares provo-cadas por la isquemia; en cambio puede ocurrir daño adicional por re-perfusión (Díez-Tejedor & Alonso de Lecinana, 1998; Castillo, 2000; Dirnagl, Simon & Hallenbeck, 2003).

En la enfermedad cerebrovascular isquémica, la interrupción del flujo sanguíneo en la forma global o en una región encefálica especí-fica produce patrones característicos de déficit neurológico debido a la pérdida de las funciones controladas por las estructuras cerebrales afectadas (Robert & Messing, 2001).

La isquemia focal es el resultado de la oclusión de una rama arte-rial, usualmente de la arteria cerebral media, lo cual permite la presen-cia de flujo colateral en el tejido isquémico. En esta circunstancia el tejido nervioso presenta diferentes grados de hipoperfusión distingui-éndose un núcleo o centro isquémico (con ausencia de flujo sanguíneo y características fisiopatológicas similares a la isquemia global) rodeada por una zona de “penumbra” en la que persiste un flujo sanguíneo re-ducido pero compatible con la sobrevivencia de neuronas (Ginsberg, 1997, 2003; Fisher, 2004). Por otro lado, la isquemia global se asocia con sucesos como el infarto cardiaco o hipotensión severa, dando como resultado la hipoperfusión del cerebro completo con la ausencia de flu-jo colateral al tejido isquémico. En consecuencia, diversas funciones cerebrales se verán alteradas (Siesjo, 1992; Sarraf-Yazdi, Laskowitz & Warner, 1999).

Debido a isquemia cerebral global aguda se ha identificado un pa-trón de vulnerabilidad celular característico; destacando como muy vul-nerables las células piramidales de la región CA1 e hilus del hipocampo, seguidas de las células piramidales de las capa iii y v de la corteza cere-

337

Evaluación electrográfica y neurológica del efecto neuroprotector de la naloxona

bral, las células de Purkinje del cerebelo; células medianamente vulne-rables como las células de tamaño medio y pequeño del cuerpo estriado, y células poco vulnerables como las células granulares del giro dentado y las neuronas de las capas ii y iv de la corteza cerebral. Las evidencias obtenidas en los modelos experimentales de isquemia cerebral focal o global han permitido conocer los fenómenos celulares involucrados en las alteraciones y el daño neuronal irreversible inducidos por la isque-mia (Pulsinelli, 1985; Myhrer, 2003; Alonso de Lecinana, Diez-Tejedor & Carceller, 2001; Pulsinelli, Brierley & Plum, 1982; Pulsinelli, Levy & Duffy, 1982).

El evento isquémico consiste en la interrupción permanente o tran-sitoria del suministro de oxígeno y glucosa en el cerebro, ambos utili-zados en la síntesis de adenosina de trifosfato (atP). La suspensión de los gradientes iónicos transmembranales debido a la falla de los meca-nismos de transporte activo transmembranal de iones dependientes de energía, es el punto de partida de diversos mecanismos fisiopatológicos de muerte neuronal. Las neuronas y las células gliales se despolarizan exageradamente por la entrada de Na+, Cl-, Ca+2 y agua al citoplasma; además de la salida de K+, produciéndose un incremento anormal de este ión en el espacio extracelular (Won, Kim & Gwan, 2002; Siesjo, 1988; Astrup, Symon, Branston & Lassen, 1977; Siesjo, Hu & Kristian, 1999, Kogure & Kogure, 1997).

La liberación anormal y excesiva del glutamato luego de la despola-rización anóxica, resultante de la pérdida de los gradientes y el ingreso anormal de Na+ y Ca+2 a las células nerviosas; así como la activación de los receptores ionotrópicos N-metil-D-aspartato (nMda) y ácido α-amino-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (aMPa) por el gluta-mato (cuya recaptura no puede realizarse en ausencia o deficiencia de energía), determinan el ingreso adicional de Ca+2, la persistencia de condiciones eléctricas anormales, e ingreso de Ca+2 a través de cana-les dependientes de voltaje (Valencia, Mishra, Zubrow, Fritz, Katsetos, Delivoria-Papadopoulos & Legido, 2006). Estos fenómenos contri-buyen a la presencia de una cantidad anormalmente grande de Ca+2 intracelular, capaz de activar mecanismos de daño y muerte neuronal que caracterizan al fenómeno de excitotoxicidad (Won et al., 2002).

La entrada de calcio en las neuronas postsinápticas a través de los receptores glutamatérgicos ionotrópicos y los ionoforos de Ca2+ depen-dientes de voltaje puede activar la fosfolipasa A2 (PLA2), la fosfilipasa C-β, calpaínas, y la proteína cinasa ii calcio calmodulina (CaMKII) y

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endonucleasas dependientes de Ca2+/Mg2+. La activación de la fosfolipa-sa A2 dependiente de calcio en condiciones de isquemia/reperfusión da lugar a la degradación de fosfolípidos de membrana y a la liberación de ácidos grasos como el ácido araquidónico, con las consecuentes alteracio-nes de los mecanismos de permeabilidad selectiva y homeostasis iónica membranales, así como el incremento anormal de compuestos vasocons-trictores y pro-inflamatorios, prostaglandinas, leucotrienos y tromboxa-nos (Choi, 1988; Dememiuk, 1988; Chan, Fishman & Longar, 1985; Scha-laepfer & Zimmermanp, 1985). La activación de fosfolipasa C-β por Ca2+ trae como consecuencia la liberación de inositol trifosfato (iP3) y diacil glicerol (dag) provenientes de los fosfolípidos de membrana. El iP3 oca-siona la liberación de Ca2+ hacia el citoplasma celular a partir de reservo-rios en el reticuloendoplasmico. El dag es capaz de activar una cascada de fosforilaciones, proteínas cinasas activadas por mitógenos (MaPk), e Iκ-B, la cual libera a la proteína reguladora de genes NF-κB (factor nu-clear κB) que forman parte de mecanismos celulares proapoptoticos.

Asimismo, la activacion de CaMKII por el Ca2+ puede originar el desarreglo estructural del citoesqueleto y favorecer de esta manera el daño neuronal (Chin, Buckholz & De Lorenzo, 1985). La activación de endonucleasas dependientes de Ca2+/Mg2+ da lugar a la fragmentación internucleosomal del adn en segmentos formados por pares de bases en números múltiplos de 200 (Won et al., 2002).

Los radicales libres, tanto los derivados de oxígeno (ros) como los de nitrógeno (rns) participan en procesos de daño por isquemia en el sistema nervioso central (Siesjo et al., 1999; Tapia, 1999; Traystman, Kirsch & Koehler, 1991; Chan, 1996).

Se ha descrito que la restauración del suministro de oxígeno y glu-cosa durante la reperfusión de las regiones cerebrales expuestas a la isquemia global o focal, puede rebasar la capacidad de manejo metabó-lico mitocondrial del oxígeno y llevar a la activación de reacciones enzi-máticas generadoras de ros (xantina deshidrogenasa xantina oxida-sa) por lo que la producción anormal de radicales libres puede dar lugar a la insuficiencia de los mecanismos celulares antioxidantes y dejar ex-puestos diversos constituyentes de la célula, (proteínas, lípidos, ácidos nucléicos) a las acciones citotóxicas de ros. Las características bioquí-micas del sistema nervioso lo hacen particularmente susceptible al daño mediado por ros. Las concentraciones celulares elevadas de hierro no unido al grupo hemo y a la abundancia de ácidos grasos poliinsaturados cuyos dobles enlaces son notablemente susceptibles al daño por radica-

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les libres, contribuyen a su mayor vulnerabilidad al daño post-isquemia (Chan, 1996; Brookes, Yoon, Robotham, Anders & Sheu, 2004; Reiter, 1995, 1998; Shohami, Beit-Yannai, Horowitz & Kohen 1997; Margaill, Plotkine & Lerouet, 2005; Reiter, Tan, Leon, Kilic & Kilic, 2005).

Así mismo, el óxido nítrico (NO•) es sintetizado por la óxido ní-trico sintasa endotelial (eNOS) y por la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), ambas enzimas constitutivas y dependientes de calcio y calmo-dulina; y por la oxido nitrico sintasa inducible (iNOS), no dependiente de calcio y calmodulina. La nNOS es activada por el complejo calcio-calmodulina después de que se produce un incremento en la concen-tración intracelular de Ca2+, resultado de la excitotoxicidad. El NO• , una vez sintetizado, tiene la posibilidad de formar rns, especialmente peroxinitrito (ONOO¯) al reaccionar con el radical superóxido. Esto le confiere importancia al NO•, entre los posibles mecanismos de daño neuronal post-isquemia (nitración de adn y proteínas), dependientes de la formación y la actividad de radicales libres (Won et al., 2002; Cas-tillo, 2000; Iadecola, 1997; Moncada & Bolanos, 2006).

En condiciones normales, la fosforilación oxidativa mitocondrial es la principal vía de síntesis de atP en eucariontes. Las consecuencias de la isquemia cerebral y la reperfusión sobre la estructura y el funciona-miento mitocondrial de las células nerviosas incluyen alteraciones me-tabólicas, estrés oxidativo, alteración de los mecanismos mitocondriales de control de la concentración de Ca2+, e inducción de mecanismos pro-apoptóticos. De hecho, se han mostrado evidencias de muerte neuronal por apoptosis luego de isquemia global o focal en diversos tipos neuro-nales vulnerables que forman parte de estructuras cerebrales específi-cas (Chen, Graham, Nakayama, Zhu, Jin & Stetler, 1997; Hara, Iwai, Niwa, Uematsu, Yoshimi & Tanaka, 1996; Martinou, Dubois, Staple, Rodríguez & Frankowski, 1994; Nicotera & Leist, 1999).

En condiciones normales el calcio citoplásmico que ingresa nor-malmente a la mitocondria mediante un sistema de transporte unidi-reccional, favorecido por el potencial de membrana negativo (ΔΨm ) de la mitocondria, tiene un papel importante para las características del funcionamiento mitocondrial al participar en la activación alostérica de diversas enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa, tales como piruvato deshidrogenasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa y atP sintasa (Murphy, Fiskum & Flint, 1999).

Sin embargo, en condiciones de isquemia/reperfusión, el incremento anormal de Ca2+ en la matriz mitocondrial da por resultado despolari-

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zación de la membrana mitocondrial, inhibición de la fosforilación oxi-dativa y de la síntesis de atP, e incremento de la producción de ros.

Por otra parte, el incremento anormal del Ca2+ intramitocondrial y las acciones de ros promueven la apertura de poros de permeabilidad transitoria (Pt), la liberación y translocación del citocromo c desde la membrana interna de la mitocondria hacia el citoplasma con la consi-guiente formación de apoptosomas y activación de moléculas pro-apop-tóticas (Siesjo et al., 1999; Wallace, 1999; Kitagawa, Matsumoto & Oda, 1990; Fiskum & Murphy, 1999; Zhan, Wu, Fujihara, Taga & Gi, 2001; Sheu, Nauduri & Anders, 2006).

La disminución de la síntesis de atP resultante de la disfunción mitocondrial inducida por la isquemia interfiere con la operación de aquellos sistemas de transporte activo de Ca2+ dependientes de atP, intensificando la acumulación de Ca2+ y propiciando el daño y la muer-te celular al través de mecanismos dependientes de Ca2+. Se ha consi-derado a la integridad estructural y funcional de la mitocondria como factores de la mayor importancia para la ejecución de las funciones ce-lulares en condiciones normales; así como a las alteraciones del funcio-namiento mitocondrial como elementos clave para el daño y la muerte neuronal, en el curso de diversas situaciones fisiopatológicas cerebrales (Brookes et al., 2004; Murphy et al., 1999; Sheu et al., 2006).

Las causas de muerte posterior a isquemia pueden ser apoptosis o necrosis. La apoptosis es responsable de más de 50% de la muerte celular por isquemia. Se han identificado tanto señales intracelulares como ex-tracelulares que inician este proceso. No hay duda que la disfunción mi-tocondrial origina las señales intracelulares para apoptosis, mientras que las señales extracelulares involucran la activación de la familia de recep-tores tnf. Los mecanismos que llevan a la muerte celular por apoptosis son complejos e implican la participación de diferentes vías, como la del factor nuclear kappa B (NFkB), la vía dependiente de p53, y la activación de diversos genes proapoptóticos. La inducción de estos factores lleva a la formación de caspasas, las cuales están presentes en las células como proenzimas y son segmentadas a su forma activa por otras caspasas. La vía de las caspasas requiere de la liberación de citocromo c de la mitocon-dria y la activación de la procaspasa 9. A partir de este punto, se activa una serie de caspasas en cascada, que culmina con la caspasa 3 efectora. Esta última, activa enzimas que cortan el adn (endonucleasas) y enzimas de reparación del adn como ParP (poliADP- ribosa polimerasa), llevan-do al final al rompimiento de adn y muerte celular (Leker, 2002).

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Neuroprotección

A partir de la acumulación de evidencias acerca de las características y el curso temporal de los procesos fisiopatológicos celulares, inducidos por la isquemia, que dan lugar a la muerte de neuronas vulnerables, por necrosis y/o apoptosis, al daño irreversible de estructuras cerebrales y a las alteraciones funcionales correspondientes, se ha propuesto la exis-tencia de una “ventana de oportunidad terapéutica” que permite inter-venir exitosamente en la prevención y reducción del daño neuronal. Los procedimientos de neuroprotección abarcan propuestas farmacológicas y no farmacológicas dirigidas a las células nerviosas que forman parte del sistema nervioso central (snC) alteradas por condiciones tales como la isquemia, el trauma o la hemorragia; condiciones que en los seres humanos dan lugar de manera inmediata o en muy corto tiempo a lesio-nes neurológicas permanentes, de naturaleza y magnitud diversas. Así mismo, se ha considerado importante a la potencialidad de la neuropro-tección como parte del manejo clínico-terapéutico de las enfermeda-des neurológicas crónico-degenerativas (enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, entre otras) y de las alteraciones cerebrales asociadas al envejecimieno (Pulsinelli, Jacewicz, Levy, Petito & Plum, 1997; Ovbiagele, Kidwell, Starkman & Saver, 2003; Cheng, Al-Khoury & Zivin, 2004; Barone, 1999; Trembly, 1995; Reiter, Tan & Pappolla, 2004, Doppenberg, Choi & Bullock, 1997).

En procesos fisiopatológicos agudos, como la isquemia global o focal, el trauma o la hemorragia cerebrales, la “ventana de oportuni-dad terapéutica” es un periodo (usualmente unas cuantas horas) com-prendido desde el inicio de la exposición de las estructuras del snC a estas condiciones y el establecimiento del daño neuronal irreversible que antecede de manera inmediata a la muerte neuronal; e incluye el tiempo durante el cual se desencadenan y permanecen activos los diver-sos mecanismos celulares conducentes a muerte neuronal. Cada uno de éstos puede adquirir en un momento dado diferente relevancia por su naturaleza y por su curso temporal en función de su capacidad para dar lugar al daño neuronal inmediato (minutos a horas), mediato (horas a días) o tardío (días a semanas); así como en función de la posibilidad de ser contrarrestados mediante procedimientos neuroprotectores con la consiguiente reducción del daño neuronal correspondiente (Stanimiro-vic, Micic, Markovic, Spatz & Mrsulija, 1994; Hara et al., 1996; Martino et al., 1994; Muir, 1995, Hossman, 2006).

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Sin embargo, se ha identificado una problemática a resolver en función de la eficacia y seguridad de la neuroprotección, que incluye: la multiplicidad de procesos celulares que deberían ser contrarresta-dos para prevenir o reducir el daño cerebral; la relación temporal de la implementación del procedimiento neuroprotector con la “ventana de oportunidad terapéutica” correspondiente a uno o varios mecanismos de daño cerebral (minutos a horas para necrosis, días a semanas para apoptosis). Así mismo, establecer las dosis y esquemas de administraci-ón de los fármacos neuroprotectores; lo que se hace primeramente con base en evidencias obtenidas en modelos experimentales, para poste-riormente sustentar su posible aplicación futura en seres humanos.

Las estrategias que se han seguido para la investigación experimen-tal de los efectos neuroprotectores de diversos fármacos han tomado en cuenta estas consideraciones. De esta manera, la relación de oposición entre los mecanismos de acción farmacológica y la naturaleza de los procesos fisiopatológicos celulares conducentes al daño irreversible de las estructuras cerebrales vulnerables ha dado lugar a grupos de fár-macos neuroprotectores: antagonistas de receptores glutamatérgicos, calcio-antagonistas, antioxidantes, anti-inflamatorios, antiapoptóticos, etc., entre otros. En este sentido se ha considerado relevante como parte de la estrategia de neuroproteccción, a los fármacos que pueden contrarrestar varios mecanismos fisiopatológicos de daño mediante múltiples mecanismos de acción, como es el caso de algunos esteroides neuroactivos, la melatonina y la Acetil-l-carnitina (Muir, 1995; Danysz & Parsons, 2002; Horn & Limburg, 2001; Tirilazad International Stee-ring Committee, 2000; Marshall, Cummings, Bowes, Ridley & Green, 2003; Endres, Namura, Shimizu-Sasamata, Moralí, Letechipia-Vallejo, Lopez-Loeza, Montes del Carmen, Hernandez-Morales & Cervantes, 2005; Wojtal, Trojnar & Czuczwarj, 2006; Reiter, Acuna-Castroviejo, Tan & Burkhardt, 2001; Letechipia-Vallejo, Espinoza-González, López-Loeza, González-Burgos, Olvera-Cortés, Moralí & Cervantes, 2007; Cervantes, Moralí & Letechipia-Vallejo, 2008). De ahí la sustentación de las propuestas para ensayos clínicos de neuroprotección basados en la administración de diferentes fármacos (Gladstone, Black & Hakim, 2002; Davis, Lees & Donnan; 2006; García-Salman, 2004; Grasso, Sfac-teria, Cerami & Brines, 2004).

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Antagonistas de receptores a opioides

El incremento de los niveles endógenos de opioides y la subsecuente activación de sus receptores, que se observa luego de un episodio isqué-mico pueden dar lugar a fenómenos que contribuyan al daño cerebral post-isquemia. De ahí las propuestas de estrategias de neuroprotección basadas en la administración de antagonistas de receptores opioides. Entre ellos, la naloxona, un antagonista no específico de receptores opioides, ha sido el fármaco más estudiado; su administración ha dado como resultado la reducción del daño en modelos experimentales de lesión traumática de la médula espinal (ltMe) severa, aunque no todos los estudios han confirmado este efecto neuroprotector de la naloxona (Olsson, Sharma & Nyberg, 1995). No obstante, se ha descrito que en pacientes con lesión medular incompleta la administración de naloxona dentro de las primeras ocho horas después de la lesión favorece la recu-peración funcional respecto a los pacientes que sólo recibieron placebo (Bracken & Holford, 1993) y se ha sugerido la conveniencia de obtener mayor información acerca del efecto neuroprotector de la naloxona en diversos modelos experimentales, así como en estudios clínicos. En este sentido, utilizando un modelo experimental de ltMe a nivel de la sexta vértebra cervical de gatos, se ha observado que la administración de naloxona en asociación con el antagonista del receptor del factor acti-vador de las plaquetas BN52021, mejora la función neurológica afec-tada por la lesión (Xiao, Zhao, Hou, Wu & Zeng, 1998). Al parecer, el mecanismo de este efecto neuroprotector de la naloxona en modelos de lesión medular puede estar basado en la reducción de la producción de peroxinitrito y por lo tanto de los efectos nocivos de radicales libres (Chang, Rota, Glover, Mason & Hong, 2000).

En vista de los resultados de este tipo de investigaciones parece im-portante la evaluación de los efectos de los antagonistas de receptores a opioides sobre las alteraciones del funcionamiento cerebral inducidas por la isquemia-anoxia cerebral global aguda, en modelos experimen-tales de otras formas de daño cerebral, como es el caso de la isquemia cerebral global aguda.

El presente trabajo es un ejemplo del abordaje de este problema mediante la evaluación de parámetros tales como la actividad electro-encefalográfica (eeg) y del estado neurológico, en un modelo experi-mental de isquemia cerebral global aguda inducida por paro cardiorres-piratorio en gatos.

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Para evaluar los efectos de la naloxona sobre la actividad eeg se emplearon gatos (Felis Domesticus) machos adultos, se implantaron con electrodos bipolares, concéntricos de acuerdo a coordenadas estereotá-xicas (Snyder & Niemer, 1961), en las siguientes estructuras cerebrales: formación reticular mesencefálica (frM), hipocampo (HiP) y sustancia gris periacueductal (sgP). Asimismo, se colocaron dos agujas de acero inoxidable en el hueso suprayacente a la corteza parietal (CP) como elec-trodos corticales y un electrodo de referencia en el seno frontal. Diez días después de la implantación de los electrodos, se obtuvieron en cada gato registros simultáneos del electroencefalograma (eeg) de la corte-za parietal y el eeg y la actividad multineuronal (aMn) de la formación reticular mesencefálica, hipocampo y sustancia gris periacueductal, en la condición de alerta (atento-quieto). Para el registro de la actividad eléctrica cerebral, observación de la conducta y de la actividad motora, se colocó a cada uno de los animales dentro de una jaula sonamortigua-da. Los potenciales de acción de mayor magnitud fueron seleccionados de la actividad multineuronal total de las estructuras subcorticales por medio de un circuito de compuerta; los potenciales seleccionados ali-mentaron a un circuito generador de escalera, el cual dio lugar a un es-calón cuando se recibió cada potencial de acción y una vez admitidos 20 potenciales se restauraba el nivel de cero, para nuevamente iniciar otro escalamiento. La salida del generador de escalera se conectó al sistema de operación de las pajillas del polígrafo, de tal manera que el número de escaleras registradas en el papel por unidad de tiempo fue un indi-cador gráfico de la frecuencia de la actividad multineuronal (Buchwald, Holstein & Weber, 1973; Winters, Mori, Spooner & Kado, 1971). Se efectuaron también cuatro evaluaciones neurológicas en cada uno de los animales durante los seis días sucesivos, de acuerdo al procedimien-tos descrito por Todd et al. (1982), el cual permite analizar: nivel de conciencia, 0-15 puntos; respiración, 0-10 puntos; pares craneales (ta-maño pupilar, reflejos a la luz, reflejo oculocefálico, reflejo corneal, re-acción de orientación al ruido, sensación facial, reflejo nauseoso), 0-14; reflejos espinales (tono muscular, reflejo flexor al dolor), 0-16 puntos; patrones conductuales (carretillando, oposición a la extensión), 0-20; capacidad de movimiento y coordinación de extremidades 0-25 puntos. En esta escala, un animal antes de exponerse a isquemia-anoxia (con-trol), debe obtener 0 puntos en la evaluación neurológica, en cambio un animal post maniobras de reanimación a la isquemia-anoxia cerebral global aguda con trastornos severos en la población neuronal de estruc-

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turas cerebrales puede obtener hasta 100 puntos (estado premortem). Un criterio de exclusión en el presente estudio, eliminó animales con cualquier puntaje superior a 1.

Luego de la obtención de estos registros control, los gatos fueron asignados en forma aleatoria a cualquiera de los siguientes grupos:

Grupo i (no tratados). Seis gatos expuestos a isquemia-anoxia ce-rebral global aguda sin tratamientos de naloxona. En estos animales, bajo anestesia con halotano se intubó la tráquea, se efectuó bloqueo neuromuscular con bromuro de pancuronio 0.136µM/kg y se inició la ventilación mecánica controlada mediante un ventilador Bird Mark vii con frecuencia respiratoria de 24-28 respiraciones por minuto con FiO2 a 21% para mantener la PaCO2 a 21% para mantener la PaCO2 entre 32 y 38 mm Hg. Se realizó una arterodisección previa infiltración con li-docaína a 2% en la extremidad posterior derecha y se colocó un catéter en la arteria femoral, al cual se conectó a un aparato de Boyle para el registro continuo de la presión arterial y obtención de muestras para el análisis de gases. Se realizó una venodisección de la vena yugular dere-cha previa infiltración con lidocaína, por la cual se introdujo una cánula de acero inoxidable como electrodo de corriente, colocada dentro de una cánula de plástico para aislarla, hasta llegar a la aurícula derecha de la cavidad cardíaca. Se tomó un registro control del electroencefa-lograma y del electrocardiograma. Inmediatamente después se provocó paro cardiaco mediante el paso de corriente eléctrica (60 Hz, 10 V) du-rante 2 a 5 segundos, a través del electrodo intauricular y un electrodo subcutáneo, colocado en la pared torácica a nivel de la punta del cora-zón; al mismo tiempo se suspendió la ventilación mecánica durante 15 minutos. Estas maniobras dieron lugar a la suspensión de la sístole y la diástole cardíacas, de tal manera que durante este periodo la PaM per-maneció con valor de 0 mm de Hg. Tiempo en que también se mantuvo el paro cardíaco, el cual se produjo en el gato cuando la osmolaridad, pH, y gases en sangre se encontraban dentro de límites fisiológicos.

Al término de los 15 minutos de paro cardiaco y respiratorio se ini-ciaron las maniobras de reanimación, que consistieron en ventilación mecánica controlada con FiO2 a 100%, masaje cardiaco externo mante-niendo la presión arterial femoral entre 90 y 110 mm Hg, bicarbonato de sodio 2 mM/kg i. v., epinefrina 0.068 µM/kg. Gluconato de calcio 23.24 µM/kg, en caso necesario se administró atropina 0.072 µM/kg i. v. y clorhidrato de lidocaína 3.69 µM/kg i. v. para estabilizar el ritmo car-

346


díaco, así como dopamina 0.017 µM/kg/min para mantener la presión arterial femoral entre 90-110 mm Hg.

Grupo ii (tratados). Seis gatos expuestos a isquemia-anoxia median-te paro cardiorrespiratorio con tratamientos de naloxona. En estos ani-males se realizaron las mismas maniobras efectuadas en los gatos del grupo i. Sin embargo en este grupo, 30 min después de las maniobras de resucitación posterior al inicio del paro cardiorrespiratorio, a cada gato se le administró una dosis inicial de naloxona (2 mg/kg, i.v.) y una concentración similar mediante una dosis sostenida (2 mg/kg/h) con in-fusión continua durante las 6 h siguientes.

Cada uno de los animales de los grupos i y ii, se mantuvieron con bloqueo neuromuscular durante seis horas, en este tiempo se tomaron registros cada 30 min. De la actividad eléctrica cerebral (eeg y aMn). Al término de este periodo se antagonizó el efecto del bromuro de pan-curonio (neostigmina 0.01 mg/kg) y se retiró la cánula traqueal una vez que se hubo reiniciado la actividad respiratoria espontánea en los ani-males de los dos grupos.

En los dos grupos de animales de experimentación se determinaron también pH y gases en sangre a los 15, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos después de la reanimación, y se realizaron las correcciones necesarias para mantener el pH entre 7.35-7.40 durante las seis horas que duró cada experimento. Posteriormente se efectuaron registros continuos de la actividad eléctrica cerebral del eeg, incluyendo el análisis espectral y de potencia, durante el estado conductual de alerta en los seis días siguientes a las maniobras de inducción de isquemia-anoxia, en los ani-males sin tratamiento con naloxona y en los tratados con este fárma-co después del paro cardiorrespiratorio. Se determinó la frecuencia de descarga de la actividad multineuronal de las estructuras subcorticales durante el estado conductual de alerta en cada uno de los animales antes y después del paro cardiorrespiratorio. En estos mismos días se efectuaron evaluaciones neurológicas (Todd et al., 1982). Después del último registro los animales se perfundieron bajo anestesia con pento-barbital sódico (35 mg/k, i.v.), con solución salina al 0.85 %, seguida por infusión de formol a 10 % para fijar el cerebro y confirmar la posición de los electrodos en las estructuras subcorticales (Guzmán-Flores, Al-caráz & Fernández Guardiola, 1958).

Los resultados obtenidos en los valores encontrados en las determi-naciones de pH, gases en sangre; así como presión arterial media (PaM) en los animales de los grupos i y ii, en las diferentes condiciones expe-

347


rimentales después del paro cardiorrespiratorio se muestran en la tabla 1. Los valores obtenidos se encuentran dentro de los límites fisiológicos presentados en la situación de los controles, antes del paro cadiorrespi-ratorio en los dos grupos de animales de experimentación.

En los animales de los grupos i y ii, 15 minutos después de la isque-mia-anoxia y de las maniobras de reanimación, se observó una reducci-ón significativa de pH durante la primera hora a partir del episodio de isquemia, con recuperación de valores normales similares a los valores de control pre-isquemia post maniobras de resucitación desde 1 h, hasta 6 h post-isquemia.

Tabla 1 Valores promedio (X ± D.E.), de pH, gases y presión

arterial en gatos tratados y no tratados en diferentes tiemposdespués de isquemia-anoxia

Control 15 min 30 min 60min 2 H 4H 6H

PH

No tratado 7.34±0.003 6.4±0.04* 7.0±0.04* 7.22±0.04* 7.32±0.02 7.31±0.03 7.35±0.05Tratado 7.35±0.02 6.83±0.03 7.15±0.05* 7.35±0.02 7.32±0.03 7.32±0.04 7.33±0.03

O2

No tratado 87±4 94±6 132±8 * 158 ± 10* 181±15* 194±11* 201±12*Tratado 85±5 96±5 147±8* 208±11* 193± 10* 207±8* 200±9*

CO2

No tratado 36±2 115±5* 55±4* 40 ±4 40 ± 3 32 ±5 39 ±3Tratado 35±2 120 ± 5* 118 ±5* 44± 4 39 ±3.5 33±3 38±2

PAMNo tratado 104±2 0 95±6 102±4 103 ±5 104±6 107±4Tratado 98±3 0 101±3 105±5 108±4 121 ±4 100±3

* Diferencia significativa, p<0.01 con respecto a los valores del control.

La presión arterial media en estos dos grupos experimentales se man-tuvo entre 90 y 110 mm de Hg antes, y hasta 6 h después del periodo de isquemia-anoxia de acuerdo con las características del modelo de isquemia-anoxia cerebral global aguda inducida por paro cardiorrespi-ratorio.

La ventilación pulmonar con FiO2 100%, misma que se suministró a los animales de los dos grupos de experimentación, durante las seis horas siguientes a las maniobras de inducción de paro cardiorrespira-

348


torio, originó valores de PaO2 significativamente mayores a sus propios valores control preisquemia, tanto en el grupo i; como en los animales del grupo ii.

Los valores de PaCO2 se incrementaron significativamente en am-bos grupos de animales de experimentación durante los primeros 30 minutos posteriores al episodio de isquemia, sin embargo estos valores fueron similares a los obtenidos antes de la isquemia a partir de 1 h y hasta las 6 h siguientes al episodio de isquemia-anoxia.

Los registros del eeg de la corteza parietal, la formación reticular mesencefálica, hipocampo y sustancia gris periacueductal, obtenidos antes del episodio de isquemia en los animales del grupo i y del grupo ii, mostraron una predominancia de ondas entre 4 y 15 Hz, con pocos componentes de actividad lenta de menos de 4 Hz.

En estas estructuras se observó la desaparición del eeg durante aproximadamente 30 minutos a partir del episodio de isquemia-anoxia y la reaparición progresiva de la actividad electroencefalográfica con el transcurso del tiempo, durante aproximadamente las seis horas siguien-tes a la isquemia. Durante este periodo la cantidad de componentes de actividad con frecuencia mayor de 4-12 Hz y de 13-32 Hz, en el eeg de la corteza parieto-occipital fue significativamente menor en los anima-les sin tratamiento, en comparación con la de los animales tratados. Un fenómeno semejante con respecto a las ondas rápidas de más de 13 Hz, se observó en el eeg de la frM y la sgP.

El análisis de potencia de los componentes del eeg (bandas de 0.5-3.5 Hz) durante el estado de alerta en los días posteriores a la isquemia-anoxia en la corteza parietal, mostró valores significativamente mayores a los de su propio control en los primeros días (1, 2 y 3) y valores simi-lares al control preisquemia en las bandas correspondientes, tanto en los animales tratados como en los no tratados. En cambio, los valores de potencia para la banda entre los 4-7 Hz fueron significativamente menores durante los cuatro días siguientes a isquemia, con respecto a los valores del control en los animales del grupo i; así como en los ani-males del grupo ii. El análisis de potencia que corresponde a las bandas de 13-32 Hz fue significativamente mayor el primer día con respecto al control en ambos grupos de animales, con valores significativamente menores al control durante los días 5 y 6 en los grupos i y ii.

El análisis de potencia efectuado al eeg de la formación reticular mesencefálica durante el estado de alerta, mostró valores significativa-mente menores a su propio control en los dos primeros días después del

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experimento con valores similares al control pre-isquemia en los días siguientes en la banda de 0.5-3.5 Hz, en ambos grupos de animales con respecto a su control, durante los días siguientes al episodio de isquemia. La banda de 13-32 Hz mostró valores de potencia significativamente me-nores durante los tres primeros días postisquemia y valores sin diferencia significativa con respecto a su control preisquemia, los días siguientes y hasta el día sexto, en los animales tratados y no tratados.

El análisis de potencia del electroencefalograma del hipocampo en los animales tratados y no tratados, mostró valores significativamente menores a los de su control preisquemia en los seis días siguientes al episodio de isquemia-anoxia sin recuperación en las bandas 0.5-3.5 Hz y 4-7 Hz. En cambio, en las bandas de 13-32 Hz, en los días 1, 2, 5 y 6, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de anima-les tratados y no tratados con respecto a los valores pre-isquemia; sin embargo, durante los días 3 y 4 ambos grupos mostraron diferencias significativas con respecto a su control antes de la isquemia.

El análisis de potencia del electroencefalograma de la sustancia gris periacueductal mostró, en la banda menor de 3.5 Hz, valores de po-tencia significativamente menores al control pre-isquemia, en ambos grupos durante el primer día postisquemia, y en el grupo no tratado los días 2 y 3 pos-isquemia; en tanto que en estos días en el grupo tratado los valores de potencia fueron significativamente mayores que su pro-pio control y que los correspondientes a los mismos días en el grupo no tratado. En los días 4, 5 y 6 los valores de potencia de la banda menor de 3.5 Hz, en los grupos i y ii, no difirieron entre sí, ni con respecto a sus valores de control preisquemia. Los valores de potencia de la banda de 4-7 Hz no mostraron diferencias significativas entre sí, ni con respecto a sus valores control pre-isquemia, durante los seis días posteriores al periodo de isquemia-anoxia. Los valores de potencia para la banda de 13-32 Hz no mostraron diferencias significativas entre sí, ni con respec-to a sus valores control pre-isquemia, durante los seis días posteriores al periodo de isquemia-anoxia. Los valores de potencia para la banda de 13-32 Hz en la sgP, en ambos grupos de animales se redujeron signifi-cativamente con respecto a su control pre-isquemia en los días 1,2, 4, y 6 después del episodio de isquemia.

Los valores promedio que corresponden a la frecuencia de la activi-dad multineuronal de la formación reticular mesencefálica, hipocampo y sustancia gris periacueductal, después del episodio de isquemia y du-rante las seis horas siguientes en los grupos i y ii, se ilustran en la figura

350


1. La actividad multineural de todas las estructuras registradas se redu-jo significativamente durante las primeras seis horas postisquemia. Esta reducción fue mayor durante las dos primeras horas, sin alcanzar la re-cuperación de los valores de control en las siguientes horas de registro. No se observaron diferencias significativas en los valores promedio de la actividad multineuronal entre los grupos i y ii.

Figura 1. Valores (X ± D.E.) de la descarga/seg de la AMN, que muestran el efecto de la isquemia-anoxia en

los grupos de animales sin tratamiento y tratados con naloxana, durante las seis horas siguientes al episodio de

CONTROL 1 HR 2 HRS 3 HRS 4 HRS 5HRS 6 HRS

200

150

100

50

0

***

**

**

***

*

No tratado

Tratado

ACTIVIDAD MULTINEURONAL

FRM

Descarga/seg.


140

120

100

80

60

40

20

0

* ****

*

*****

HIP

*


160

140

120

100

80

60

40

20

0

******

*****

SGP

*

HORAS POSTISQUEMIA

Figura 1. Valores (X ± D.E.) de la descarga/seg de la amn, que muestran el efecto de la isquemia-anoxia en los grupos de animales sin tratamiento y tratados con naloxana, durante las seis horas siguientes al episodio de isquemia. En las orde-nadas la frecuencia y en las abscisas las horas siguientes a la isquemia. Nótese la reducción significativa de los valores promedio de la frecuencia de descarga en las estructuras subcorticales registradas, con respecto a los valores de sus controles en ambos grupos. *p<0.05, prueba de Duncan en comparación con los valores del control previos al periodo de isquemia-anoxia

351


No se observaron diferencias significativas en la descarga multineu-ronal de la formación reticular mesencefálica, hipocampo y sustancia gris periacuductal, en los cinco días siguientes al episodio de isquemia durante la situación de alerta, en los grupos i y ii (figura 2). En cambio, el día sexto en la formación reticular mesencénfalica y la sustancia gris periacuductal se apreció una reducción significativa de la actividad mul-tineural en los animales del grupo ii.

Figura 2. Valores (X ± D.E.) de frecuencia de descarga de la AMN, que muestran el efecto de la isquemia-

anoxia en los grupos de animales sin tratamiento y tratados con naloxana, durante las seis horas siguientes al

episodio de isquemia. En las ordenadas la frecuencia y en las abscisas las horas siguientes a la isquemia. Note

en el sexto día de registro la diferencia significativa de la AMN en la FRM y SGP, en los animales tratados

con naloxana, respecto a sus valores de control y a los valores obtenidos en los animales del grupo no tratado.

300

250

200

150

100

50

0

CONTROL 24HRS 2 DIAS 3 DIAS 4 DIAS 5 DIAS 6 DIAS

*

No tratado

TratadoDescarga/ seg.

ACTIVIDAD MULTINEURONAL

(FORMACIÓN RETICULAR)

300

250

200

150

100

50

0


HIPOCAMPO

300

250

200

150

100

50

0


SUSTANCIA GRIS PERIACUEDUCTAL

*

DIAS POS ISQUEMIA

Figura 2. Valores (X ± D.E.) de frecuencia de descarga de la amn, que muestran el efecto de la isquemia-anoxia en los grupos de animales sin tratamiento y tratados con naloxana, durante las seis horas siguientes al episodio de isquemia. En las or-denadas la frecuencia y en las abscisas las horas siguientes a la isquemia. Nótese en el sexto día de registro la diferencia significativa de la amn en la frm y sgp, en los animales tratados con naloxana, respecto a sus valores de control y a los valores obtenidos en los animales del grupo no tratado. *p<0.05, prueba de Duncan en com-paración con los valores del control previos al periodo de isquemia-anoxia.

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La evaluación de la deficiencia neurológica utilizando la escala de Todd, en los animales del grupo i, muestra la alteración producida 24 h, 2,3,4,5 y 6 días después del paro cardiorrespiratorio, valores que se muestran en la figura 3, donde pueden apreciarse puntajes significati-vamente mayores, con respecto a los puntajes obtenidos en los animales del grupo ii.

*p<0.05, prueba de Duncan en comparación con los valores del control previos al periodo de isquemia-

anoxia.

La evaluación de la deficiencia neurológica utilizando la escala de Todd, en los

animales del grupo I, muestra la alteración producida 24 h, 2,3,4,5 y 6 días después del paro

cardiorespiratorio, valores que se muestran en la Figura 3, donde pueden apreciarse

puntajes significativamente mayores, con respecto a los puntajes obtenidos en los animales

del grupo II.

Figura 3. Puntaje de la deficiencia neurológica observada en ambos grupos de animales antes (C) y 1-6 días

después de un episodio de isquemia-anoxia cerebral global aguda. Note la disminución paulatina del daño

neurológico en el transcurso del tiempo en ambos grupos de animales tratados con 2 mg/kg de naloxana en

comparación con los valores de los animales no tratados, pero sometidos a las mismas maniobras

experimentales. *p<0.05, prueba de U de Mann-Whitney, en comparación con los valores entre los dos grupos

En el presente trabajo experimental, se utilizó un modelo de isquemia-anoxia

cerebral global aguda en el gato, al cual se le provocó isquemia-anoxia cerebral, mediante

la suspensión de la actividad cardíaca y de la ventilación pulmonar durante 15 min y, un

período adicional de 2-4 min de maniobras para la reanimación. Este modelo experimental

y otros similares, han sido utilizados en otros estudios (Molinari & Laurent, 1976; Ginsberg

Figura 3. Puntaje de la deficiencia neurológica observada en ambos grupos de animales antes (C) y 1-6 días después de un episodio de isquemia-anoxia cerebral global aguda. Nótese la disminución paulatina del daño neurológico en el transcurso del tiempo en ambos grupos de animales tratados con 2 mg/kg de naloxana en com-paración con los valores de los animales no tratados, pero sometidos a las mismas maniobras experimentales. *p<0.05, prueba de U de Mann-Whitney, en compara-ción con los valores entre los dos grupos

En el presente trabajo experimental se utilizó un modelo de isquemia-anoxia cerebral global aguda en el gato, al cual se le provocó isquemia-anoxia cerebral, mediante la suspensión de la actividad cardíaca y de la ventilación pulmonar durante 15 minutos y un periodo adicional de 2-4 minutos de maniobras para la reanimación. Este modelo experimental y otros similares han sido utilizados en otros estudios (Molinari & Lau-rent, 1976; Ginsberg & Busto, 1989; Ginsberg, 1996; Karpiak, Tagliavia & Wakade. 1989; Tataeishi, Scheller, Dreemond, Zornow, Grafe, Fleis-

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her & Shapiro, 1991; Hossman, 1998). En estos modelos, al igual que en el presente estudio, se han controlado y tomado en cuenta variables del medio interno, cuyas modificaciones pueden influir sobre la presencia y magnitud del daño cerebral provocado por la isquemia-anoxia.

Se ha considerado que el aumento o disminución de la acidosis des-empeña un papel importante en la progresión del daño celular post-isquemia. Sin embargo, no se han valorado determinaciones del pH en el transcurso del tiempo postisquemia. En este estudio se midieron los cambios de pH sanguíneo para controlar este factor. Así, la disminución del pH durante los primeros 30 minutos a partir de las maniobras de reanimación cardiorrespiratoria, con respecto a los valores encontrados en las determinaciones control, en los gatos de los grupos i y ii son simi-lares a los reportados por otros autores después de la isquemia-anoxia (Chopp, Welch, Tidwell & Helpern, 1988; Tataeishi, Fleiher, Dreemond, Scheller, Zornow, Grafe & Shapiro, 1989). Esta disminución del pH en el modelo experimental se ha atribuido a la conversión anaeróbica de la glucosa en ácido láctico (Ljunggren, Norberg & Siesjö, 1974; Wag-ner & Lanier, 1994; Itoh, Uematsu, Araki, Muramatsu, Watanabe & Fukuuchi, 1998) y al incremento de la concentración de este compuesto después del episodio de isquemia-anoxia (Rehncrona, Rosen & Smith, 1985; Sappey, Chileuit, Weiner, Faden & Weinstein, 1995).

El incremento anormal de la PaCO2 en los gatos del grupo i y ii en los primeros minutos después de la isquemia-anoxia, también coincide con los datos reportados utilizando el mismo modelo experimental (Ta-taeishi et al., 1991) y en otros modelos de isquemia (Ljunggren, Nor-berg & Siesjo, 1974; Wagner & Lanier, 1994), en los que, lo mismo que en el presente estudio, se efectuó el control de esta variable, cuyo valor se mantuvo dentro de límites normales desde la primera y hasta seis horas post-isquemia.

El incremento permanente de la PaO2 tanto en los animales del gru-po i, como en los animales del grupo ii, se ha atribuido en el modelo al aumento en la FiO2, que antes del paro cadiorespiratario fue 40% y a partir del procedimiento de reanimación se mantuvo durante seis horas en 100% (Tataeishi et al. 1991).

La hipotensión es un importante factor en la evolución del daño cerebral isquémico, ya que después de un episodio de isquemia, el flujo sanguíneo es proporcional a la presión de perfusión y pequeñas reduc-ciones en la presión arterial pueden aumentar la severidad del daño (Waltz, 1985; Hossmann & Kleihues. 1993). En el presente estudio, la

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PaM en los grupos i y ii se mantuvo ente 90 y 110 mm de Hg durante las seis horas siguientes a la isquemia-anoxia, lo que descarta la posibilidad el daño por hipotensión.

Se sabe que varios de los fenómenos fisiopatológicos inducidos por la isquemia pueden dar lugar al daño y a las alteraciones funcionales del sistema nervioso central, durante las horas siguientes al episodio de isquemia. En consecuencia, la administración de fármacos con posibles efectos neuroprotectores durante el periodo inmediato post-isquemia, puede poner en evidencia su efecto neuroprotector, cuando su mecanis-mo de acción es capaz de contrarrestar uno o varios de los fenómenos fisopatológicos que tienen lugar durante dicho periodo. En el presente estudio, el efecto de la naloxona durante el periodo agudo sobre el electroencefalograma de la corteza parieto-occipital y de las estructu-ras subcorticales señaladas en el grupo tratado con naloxona, mostró durante las primeras horas post-isquemia una mayor cantidad de com-ponentes de ondas rápidas y una cantidad menor de ondas lentas en comparación con el grupo i. Se conoce que las ondas lentas de 0.5-4 Hz usualmente se consideran un indicador de lesión cerebral (Sainio, Sten-berg, Keskimari, Muuronen & Kaste, 1983; Van-Huffelen, Poortvliet & Van Der Wulp, 1984) por lo que nuestros hallazgos son consistentes, en el sentido de que fármacos que reducen la deficiencia neurológica pos-tisquemia también reducen las alteraciones que se presentan en el eeg por efecto de un episodio de esta naturaleza (Todd et al., 1982; Cervan-tes, Ruelas, Sánchez & Álvarez-Resendiz, 1989; Gisvold, Safar, Hendric-kx, Rad, Moosy & Alexander, 1984). Sin embargo, trabajos realizados en el hipocampo antes y después de la isquemia, han demostrado que las ondas theta aparecen sobre la estructura con tan solo 4.3 segundos después de ocluir la carótida y desaparecen a los 34.2 segundos después de suspender la interrupción del flujo sanguíneo en gatos (Kasaba, Sai-to, Sakura & Kosaba, 1990). Al respecto se sugiere que la integración sináptica que se produce para dar origen a las bandas de 4 -7 Hz es más sensitiva que las repercusiones de la lesión en la membrana después de isquemia y que esta sensibilidad indica la disminución de la transmisión sináptica, como un mecanismo de defensa para disminuir el daño que se produce por la deficiencia de oxígeno (Howard, Gao, Pulsinelli & Xu, 1998). En este sentido, los efectos de la naloxona sobre las alteraciones de la actividad eléctrica cerebral después de la isquemia-anoxia, duran-te el periodo agudo en nuestro experimento, parece ser más notorio en el análisis espectral efectuado sobre CP, donde es evidente la presencia

355


de esta banda a las 2, 4 y 6 horas en los animales tratados con naloxona, respecto a los animales sin tratamiento. En cambio, el hipocampo en los animales tratados y no tratados aparece sin diferencia en las modifi-caciones causadas por la isquemia en esta misma banda. Esta situación se puede asociar con la cantidad de células que mueren, resisten y se mantienen con lesión después de la isquemia-anoxia en esta estructura. Cabe recordar que el hipocampo es una de las estructuras más sensibles y con tan solo un minuto de exposición a la isquemia presenta muerte celular, principalmente en la zona CA1 (Schmidt-Kastner, Groosse & Hossman, 1990; Traysman, 2003).

En modelos de isquemia global, el efecto neuroprotector de la na-loxona se ha atribuido a su habilidad para aumentar la recuperación metabólica, asociada con reducción en la liberación de glutamato y de su acción excitotóxica (Faden, Shirane, Chang, James, Lemke & Weins-tein, 1990; Gaham, Shimizu, Newman, Weinstein & Faden, 1993) y es-tabilización de la membrana neuronal (Furui, Tanaka & Iwata, 1990) aunque el mecanismo mediante el cual se logra la disminución de las alteraciones postisquemia aún no esta bien definido (Araki, Murakami, Kanay, Kato & Kogure, 1993). El efecto de la naloxona se pudo haber hecho presente en las horas post resucitación, al permitir la liberación de gaBa y con ello disminuir el efecto de los neurotransmisores de tipo excitatorio como la dopamina, efecto común en la drogas de abuso (Gutstein & Akil, 2001; Flores, 2003; Schumacher, Basbaum & Way, 2004).

Sin embargo, también se ha reportado la ausencia del efecto neu-roproptector de la naloxona en modelos de isquemia cerebral global (Gaines, Nehls, Suess, Waggner & Crowell, 1984) y en isquemia focal (Hubbard & Sundt, 1983; Kobayashi, Ide & Hayashi, 1992). En este caso se ha sugerido que el sistema opioide no es relevante en la fisio-patología conducente al daño por isquemia cerebral global, o bien que las dosis utilizadas fueron insuficientes para producir los efectos desea-dos. En el presente estudio, el efecto neuroprotector de naloxona se ha obtenido utilizando dosis de naloxona superiores a las utilizadas en los estudios donde no se encontró evidencia del efecto neuroprotector de la naloxona. A este respecto, debe señalarse que la administración de antagonistas opioides más potentes que naloxona ha dado lugar al efecto neuroprotector en modelos de isquemia cerebral global (Fadden et al., 1990; Traysman, 2003; Graham, 1985) y en modelos de isquemia focal (Andrews, Mcintosh, González, Weinstein & Faden, 1988).

356


Las características de los cambios de la actividad eléctrica cerebral observada durante el periodo crónico en los días siguientes al episo-dio de isquemia no corresponden con los resultados de la evaluación neurológica. En efecto, mientras que las alteraciones neurológicas en el grupo tratado fueron significativamente menores que en el grupo no tratado, no se observaron en estos grupos diferencias de la descarga neuronal de la formación reticular mesencefálica, hipocampo y sustan-cia gris periacueductal atribuibles al tratamiento con naloxona. Cabe la posibilidad de que la evaluación de la descarga/seg de actividad eléctri-ca cerebral no sea suficientemente sensible a los cambios que pueden poner en evidencia el efecto neuroprotector de un fármaco. En cambio, durante este mismo periodo se ha demostrado que los efectos de la isquemia se traducen por reducción significativa del ritmo theta super-ficial y profundo en ratas después de 20 minutos (Monmaur & Thom-son, 1986; Monmaur, Allix, Schoevaert, Brossault, Houcine, Plotkine & Willing, 1990) persistiendo el efecto hasta cinco meses después. En nuestros datos, este efecto se manifiesta en la reducción de la potencia de la banda de 4 -7 Hz sobre la CP (figura 4) e HiP (figura 5), reducción que persistió hasta seis días después de la isquemia anoxia, como una manifestación del daño que se ocasiona en el circuito generador del rit-mo theta presentado en el hipocampo; mismo que involucra estructuras sensibles a la isquemia como el septum medial y a la formación reticular (Vertes, Colom, Fortín & Bland, 1993).

357


Figura 4. Valores (X ± D.E.) de la potencia en V2 (ordenadas) de las bandas de EEG (0.5-3.5 Hz; 4-7 Hz y

13 -32 Hz) de la corteza parieto-occipital, antes (control) y hasta seis días después (abscisas), de un periodo

de isquemia anoxia, en los animales no tratados y tratados. Se puede notar en la banda de 0.5-3.5 Hz, el

aumento de la potencia en los primeros tres días de la isquemia en ambos grupos de animales y la

normalización de sus valores en los días 4, 5 y 6; la reducción significativa de la potencia en la banda 4-7 Hz.

En los días siguientes a la isquemia; así como el aumento de la potencia en la banda de 13-32 Hz en el primer

día postisquemia y la reducción significativa en los días 5 y 6 en ambos grupos de animales. *p<0.05, prueba

de Duncan en comparación con los valores del control previos al periodo de isquemia anoxia

CONTROL 1 DIA 2 DIAS 3 DIAS 4 DIAS 5 DIAS 6 DIAS

6

5

4

3

2

1

0

* *****

No tratado

Tratado

CPO 0.5-3.5 Hz2


7

6

5

4

3

2

1

0

* *****

CPO 4 – 7 Hz

**

** **


3000

2500

2000

1500

1000

500

0

* *

*

**

CPO 13-32 Hz

DÍAS POST-ISQUEMIA

*

**


3000

2500

2000

1500

1000

500

0

* *

*

**

CPO 13-32 Hz

DÍAS POST-ISQUEMIA

*

**


6

5

4

3

2

1

0

* *****

No tratado

Tratado

CPO 0.5-3.5 Hz2


7

6

5

4

3

2

1

0

* *****

CPO 4 – 7 Hz

**

** **


3000

2500

2000

1500

1000

500

0

* *

*

**

CPO 13-32 Hz

DÍAS POST-ISQUEMIA

*

**


3000

2500

2000

1500

1000

500

0

* *

*

**

CPO 13-32 Hz

DÍAS POST-ISQUEMIA

*

**

Figura 4. Valores (X ± D.E.) de la potencia en μV2 (ordenadas) de las bandas de eeg (0.5-3.5 Hz; 4-7 Hz y 13 -32 Hz) de la corteza parieto-occipital, antes (control) y hasta seis días después (abscisas), de un periodo de isquemia anoxia, en los animales no tratados y tratados. Se puede notar en la banda de 0.5-3.5 Hz, el aumento de la potencia en los primeros tres días de la isquemia en ambos grupos de animales y la normalización de sus valores en los días 4, 5 y 6; la reducción significativa de la potencia en la banda 4-7 Hz. En los días siguientes a la isquemia; así como el aumento de la potencia en la banda de 13-32 Hz en el primer día postisquemia y la reducción significativa en los días 5 y 6 en ambos grupos de animales. *p<0.05, prueba de Duncan en comparación con los valores del control previos al periodo de isquemia anoxia

358



800

600

400

200

0

*

****

***

****

HIP 4-7 HZ


1400

1200

1000

800

600

400

200

0

* ***********

No tratado

Tratado

ANÁLISIS DE POTENCIA

HIP 0.5-3.5 Hz

2


1400

1200

1000

800

600

400

200

0

* ***********

No tratado

Tratado

ANÁLISIS DE POTENCIA

HIP 0.5-3.5 Hz

2


400

300

200

100

0

***

*

HIP 13 - 32 HZ

DÍAS POST ISQUEMIACONTROL 1 DIA 2 DIAS 3 DIAS 4 DIAS 5 DIAS 6 DIAS

400

300

200

100

0

***

*

HIP 13 - 32 HZ

DÍAS POST ISQUEMIA

Figura 5. Valores (X ± D.E.) de la potencia en μV2 (ordenadas) de las bandas de eeg (0.5-3.5; 4-7; y 13- 32 Hz) del hip, antes (control) y hasta seis días después (absci-sas), de un periodo de isquemia-anoxia, en los animales no tratados y tratados con naloxona. Nótese en ambos grupos de animales los días siguientes al experimento, la reducción significativa de las potencias, sin recuperación en las bandas de 0.53-3.5 HZ; 4-7 Hz, así como la reducción significativa de la potencia en la banda de 13-32 Hz, durante los días 3 y 4 postisquemia en los animales no tratados y tratados. *p<0.05 prueba de Duncan en comparación con los valores de control previos al periodo de isquemia-anoxia

359


Los resultados de la evaluación neurológica durante el periodo crónico en el presente estudio sugieren la existencia de un efecto neuroprotector de la naloxona, en contra del daño provocado por la isquemia que se traduce en una disminución de las alteraciones funcionales inmediatas del sistema nervioso central. En efecto, los puntajes de la deficiencia neurológica obtenidos diariamente los seis días siguientes al episodio de isquemia mediante la escala de Todd (Todd et al., 1982) fueron significativamente menores en el grupo tratado con naloxona, en comparación con el grupo no tratado. En los animales no tratados, los puntajes de deficiencia neurológica fueron similares en magnitud y curso temporal progresivamente decrecientes que los reportados en otros estudios con el mismo modelo en gatos (Tataeishi et al., 1991); en cambio, en los animales tratados con naloxona se obtuvieron resultados semejantes a los obtenidos en otros animales tratados con el mismo fármaco. En este sentido, se han reportado evidencias que sustentan el efecto neuroprotector de la naloxona en modelos de isquemia cerebral en animales de experimentación (Banskin & Hosobuchi, 1981; Zabramski, Spetzier, Selman, Roessman, Hershey, Crumrine & Macko, 1984; Kanai, Araki, Kato & Kogure, 1984) y en tratamiento de isquemia cerebral en humanos (Baskin, Hosobuch & Grevel, 1986; Jabaily & Davis, 1984). Dicho efecto se ha atribuido entre otros al bloqueo de la liberación de opioides endógenos liberados durante la isquemia, los cuales pueden contribuir a los mecanismos del daño post-isquemia (Kanai et al., 1984; Faden, 1986; Koc, Akdeimer, Kandermir, Pasaoglu, Okten & Pasaoglu, 1994; Ting, Xu & Krumins, 1994; Browning, Heizer, Widmayer & Bassin, 1997).

La falta de correspondencia entre los resultados de la evaluación neurológica y los resultados de la evaluación de la actividad eléctrica cerebral (eeg y actividad multineural), en estructuras cerebrales específicas, puede ser atribuido a que estas estructuras no están involucradas en la integración de las funciones neurológicas evaluados en la escala de Todd, y que estas funciones pueden depender principalmente de estructuras cerebrales en las que no se evaluaron cambios de la actividad eléctrica ni antes ni después de la isquemia-anoxia cerebral global aguda. Sin embargo, las evaluaciones neurológicas en pacientes que han sufrido episodios de isquemia se usan como la principal referencia de criterio funcional de discapacidad.

Los resultados sugieren que la naloxona pudiera sólo revertir algunos de los mecanismos que lesionan las células nerviosas, en el

360


periodo inmediato a la isquemia-anoxia cerebral. Debe considerarse que el daño neuropatológico que se produce postisquemia-anoxia, no es dependiente de un solo mecanismo sino de varios de ellos que se desencadenan simultáneamente.

Si se considera que las estructuras sobre las que se trabajó (Cz, frM, HiP y sgP) son de las más sensibles a la disminución de O2 y que la naloxona modificó algunas de las características electroencefalográficas durante el periodo agudo y crónico después de las maniobras de resucitación postisquemia, así como la evaluación neurológica, estos cambios nos indican que efectivamente la naloxona tiene un efecto como antagonista de receptores a opiodes, confirmando que el aumento de concentración de opioides endógenos post-isquemia contribuye a la lesión cerebral. Entonces, la naloxona administrada mediante infusión continua a la concentración de 2 mg/kg/h, durante las seis horas siguientes al episodio de isquemia, influyó sobre los mecanismos de daño cerebral producido por la isquemia-anoxia cerebral global aguda de 15-19 minutos en el gato, provocando la disminución de las deficiencias neurológicas, con algunas modificaciones en las alteraciones que se producen sobre el análisis de la actividad eléctrica cerebral (aMn y eeg) en las horas y días siguientes al proceso patológico que se presenta después de la isquemia.

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12. Redes neurales del circuito mesolímbico-cortical

durante el aprendizaje discriminativo con incentivo sexual

Francisco Abelardo Robles Aguirre1 Marisela Hernández González

Miguel Ángel Guevara Pérez

El sistema dopaminérgico mesolímbico-cortical es un conjunto de circui-tos de neurotransmisión que ha sido caracterizado a partir de la inervación dopaminérgica (da) hacia el sistema límbico y la neocorteza cerebral en ratas y primates. La eferencia da tiene su origen en el grupo de neuronas del área A10, que se encuentra localizado en el área tegmental ventral (atv) y sus regiones adyacentes (Lindvall & Björklund, 1984) (figura 1).

La inervación dopaminérgica (da) hacia el sistema límbico y hacia la neocorteza cerebral en ratas tiene su origen en el grupo de neuro-nas dopaminérgicas denominado A10 que se encuentra localizado en el área tegmental ventral (atv) y sus regiones adyacentes (Lindvall & Björklund, 1984).

Debido a que las múltiples proyecciones dopaminérgicas desde atv parecen estar relacionadas con distintos procesos motivacionales y con-ductuales, han dado lugar a la subdivisión del sistema mesolímbico cor-tical en los sistemas dopaminérgicos mesolímbico, que designa las pro-yecciones desde atv a amígdala (aMg), hipocampo y septum; mesoac-

1. Investigador del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Correo electrónico: [email protected].

372

Robles Aguirre, Hernández González y Guevara Pérez

cumbens, que se refiere a las conexiones desde atv al núcleo accumbens (aCC), mesoestriatal (inervaciones al complejo estriatal formado por el caudado, putamen, y el tubérculo olfatorio) y mesocortical. Con respecto a este último, Fallon y Loughlin (1987) han revelado que las fibras da se distribuyen de manera restringida en la corteza cerebral de la rata, proyectándose en particular a las cortezas prefrontal (CPf), piriforme, en-torrinal y del cíngulo (Cig), en contraste con la distribución de las fibras noradrenérgicas (na) y serotoninérgicas (5HT), que tienen proyecciones difusas a amplias regiones de la corteza cerebral en roedores.

serotoninérgicas (5HT), que tienen proyecciones difusas a amplias regiones de la corteza

cerebral en roedores.

Fig. 1. Esquema de inervaciones dopaminérgicas del sistema mesolímbico-cortical en un cerebro de rata.

La CPF es el área cortical con mayor prominencia de eferencia dopaminérgica y su

estudio y descripción han cobrado tal importancia que se le ha diferenciado de las

proyecciones del ATV hacia el resto de las regiones corticales denominándola sistema

dopaminérgico mesoprefrontal. Las proyecciones de vuelta desde la CPF hacia el ATV

(predominantemente desde la corteza prelímbica e infralímbica) son escasas (Sesack,

Deutsch, Roth & Bunney, 1989) y parecen utilizar al glutamato como neurotransmisor. Más

Figura 1. Esquema de inervaciones dopaminérgicas del sistema mesolímbico-cor-tical en un cerebro de rata.

La CPf es el área cortical con mayor prominencia de eferencia dopa-minérgica, su estudio y descripción han cobrado tal importancia que se le ha diferenciado de las proyecciones del atv hacia el resto de las regiones corticales denominándola sistema dopaminérgico mesopre-frontal. Las proyecciones de vuelta desde la CPf hacia el atv (predo-minantemente desde la corteza prelímbica e infralímbica) son escasas (Sesack, Deutsch, Roth & Bunney, 1989) y parecen utilizar al glutamato

373

Redes neurales del circuito mesolímbico-cortical durante el aprendizaje discriminativo

como neurotransmisor. Más aún, en comparación con los sistemas da nigroestriatal y mesolímbico, las neuronas da mesocorticales presentan propiedades electrofisiológicas y farmacológicas particulares:

a) Las neuronas da mesocorticales identificadas antidrómicamente exhiben tasas de disparo basal extraordinariamente rápidas (9.3 espi-gas/seg) y una considerable actividad en trenes (54% de las espigas ocu-rren en trenes) a comparación de las células da nigroestriatales (White & Wang, 1984).

Presentan una frecuencia de disparo mucho más rápida (6.4 espi-gas/seg) que las células del mesoaccumbens (3.7 espigas/seg) (White & Wang, 1984).

Sin embargo, debe mencionarse que en otros estudios no se han logrado confirmar estas diferencias. Por ejemplo, Shepard y German (1984) reportaron que una subpoblación de células da mesocorticales poseen autorreceptores que disparan a tasas comparables a aquellas del mesoaccumbens. Gariano, Tepper, Sawyer, Young y Groves (1989) tam-bién reportaron que células da mesocorticales exhiben tasas de disparo y sensibilidad a agonistas similares a las de células da nigroestriatales y del mesoaccumbens.

La proyección da a la CPf se ha estimado crítica para algunas fun-ciones tradicionalmente asignadas a la CPf. Así, por ejemplo, tanto las lesiones en la CPf como las lesiones del grupo celular A10 en el atv provocan deterioro en una tarea de alternancia espacial retrasada (Si-mon, Scatton & Lemoal, 1979) e inducen un síndrome característico que incluye hiperactividad locomotora con conducta repetitiva, conduc-ta hipoexploratoria y dificultad para suprimir respuestas previamente aprendidas en ratas adultas (Simon, Scatton & Lemoal, 1980).

Otro ejemplo ha sido la regulación de estados emocionales presumi-blemente desarrollada por la CPf, cuando al lesionar una región de esta, la corteza orbitofrontal (Cof), se incrementa la agresividad en las ratas macho, en tanto que la lesión de la región prefrontal medial (CPfm) pa-rece decrementar la exploración asociada con un mayor temor (Fuster, 1997). Thierry, Tassin y Glowinski (1984) sugirieron que el sistema da es fundamental para esta función diferenciada entre la Cof y la CPfm, cuando describieron que el estrés generado por choques eléctricos en las patas de las ratas resulta en una activación metabólica preferencial de la inervación da a la CPf. Concluyeron que el sistema da mesocorti-cal muestra una mayor reactividad a situaciones estresantes en compa-ración con los sistemas da mesolímbico y nigroestriatal.

374


El circuito orbitofrontal-amígdala en el contexto del sistema mesolímbico-cortical

En décadas recientes, la Cof ha sido considerada como una estructura más dentro del sistema límbico por sus amplias conexiones con estruc-turas como la aMg, el hipotálamo, el Cg, el atv, el tálamo y el aCC (Rolls & Treeves, 2001; Zald & Won, 2001). Recibe densas aferencias desde la corteza olfativa primaria hacia sus áreas posteriores: IAd e IAv, 13 anterior y 13 medial, de acuerdo a la clasificación de Carmi-chael y Price (Zald & Won, 2001). Sus vastas conexiones con estructu-ras límbicas y con la corteza olfativa primaria parecen explicar el papel preponderante que juega la Cof en la guía olfativa de las conductas motivadas (Yonemori et al., 2000).

Sin embargo, la Cof ha sido implicada también en el procesamiento sensorial de otras vías. De las áreas asociadas con el procesamiento de la información visual en occipital recibe aferencias desde el área VA3 y desde la corteza inferotemporal (Zald & Won, 2001; Rolls & Treeves, 2001). De las regiones cerebrales implicadas en el procesamiento de la información auditiva recibe información desde el giro temporal su-perior. La Cof recibe además información somatosensorial procesada desde el opérculo parietal, el lóbulo parietal inferior y la ínsula poste-rior; asimismo ingresan eferencias desde la corteza opercular gustativa y desde la corteza insular gustativa (Zald & Won, 2001; Rolls & Treeves, 2001).

Para Rolls (2000; Rolls & Treeves, 2001) las aferencias a Cof desde áreas occipitales y temporales constituyen entradas de información que puede potencialmente constituirse en estímulos condicionados (ED, que se encuentra asociado con la entrega de recompensa o EΔ, asociado con la no entrega de recompensa, en un paradigma de aprendizaje discri-minativo), es decir, estímulos con un valor placentero o displacentero (valor incentivo, νI) sólo después de haber sido asociados con informa-ción proveniente de áreas parietales, desde la ínsula y desde la corteza olfativa que procesan estímulos incondicionados (o reforzadores pri-marios, Er).

Por otra parte, la aMg recibe aferencias de múltiples áreas corti-cales sensoriales (gustativa, visceral, auditiva y visual), así como de la CPfm y la Cof, del sistema olfatorio desde la corteza piriforme, del tá-lamo, del hipotálamo y del estriado.

375


Para Schoenbaum, Saddoris y Stalnaker (2007), la Cof participa en la utilización de la información sobre el valor incentivo (νI) de un estí-mulo en la solución de una tarea. De acuerdo a Schoenbaum, Setlow, Nugent, Saddoris y Gallagher (2003a), tanto las neuronas de la aMg como las de la Cof exhiben niveles de activación de manera anticipada a la presentación del refuerzo luego de la ejecución de una respuesta instrumental, lo que permite suponer que ambas estructuras son claves para el aprendizaje. Empero, aunque ambas participan en la asociación entre ED, EΔ y Er, realizan funciones distintas. Así por ejemplo, mientras que la aMg responde con un patrón de activación muy similar ante la presentación de un ED, la Cof parece ser capaz de utilizar patrones de activación diferentes entre sí y representar de este modo las asociacio-nes entre los ED, EΔ y el Er.

Se ha reportado además que la preferencia en el disparo neuro-nal ante la aparición de un estímulo incentivo es mucho más rápida y efectiva en la aMg que en la Cof, en donde prácticamente desde los primeros ensayos reforzados, las neuronas amigdalinas estabilizan una preferencia en presencia de los estímulos que indican la posterior apa-rición de una recompensa. Mientras tanto, el incremento en la actividad de la Cof parece estar relacionado de manera preponderante con el mejoramiento en el desempeño de la tarea que ante la inversión de la misma (Schoenbaum, Setlow & Ramus, 2003b). Este último hallazgo podría indicar que es, en efecto, la aMg la estructura que reacciona inmediatamente a la asociación entre estímulo-recompensa codifican-do así el incremento del νI de un ED a través de la expectativa de una nueva recompensa; en tanto que la Cof se encargaría de utilizar esa información de acuerdo a su importancia para la solución de una tarea (Schoenbaum & Setlow, 2001).

En un par de investigaciones realizadas en nuestro laboratorio, se intentó determinar la participación de Cof y de aMg en una tarea de aprendizaje incentivo evaluándola en ratas macho adultas de la cepa Wistar, en una prueba de laberinto “T”, llevada a acabo en dos sesio-nes, discriminación e inversión, y utilizando un incentivo sexual como recompensa. En el primer estudio planteamos que la afectación de la Cof, en nuestro caso su inactivación con tetrodotoxina (ttx), afectaría la re-asignación de νI propia de la fase de inversión del aprendizaje a los ED presentes en el laberinto y fuera de él, que sirven como referencia además de la propia respuesta asociada. Encontramos que las ratas con la Cof inactiva fueron capaces de realizar el aprendizaje discriminativo,

376


al parecer, debido a que la asignación inmediata de νI al conjunto de estímulos neutros presentes en el laberinto y a la ejecución de la propia respuesta R0, por su asociación con la obtención del Er, sería realizada por la aMg. Sin embargo, hallamos que las ratas macho fueron incapa-ces de realizar la inversión. Más aún, descubrimos que no existía una perseveración de la respuesta anterior que debería ocurrir mientras los ED y la respuesta instrumental son devaluados, fenómeno que ha sido descrito en numerosos estudios (Chudasama & Robbins, 2003; McAlo-nan & Brown, 2003; Schoenbaum et al., 2003a, 2003b). Lo que sucedía era un incremento significativo en la ocurrencia de la no respuesta de las ratas, una vez que comprobaban que la ejecución aprendida no obte-nía ningún Er, es decir, tendían con el paso de los ensayos a una pérdida de interés en la solución de la tarea.

En el segundo experimento realizamos una inactivación temporal de aMg a ratas macho de la cepa Wistar, en particular, de la amígdala basolateral (aBl), con ttx durante la ejecución de las mismas tareas de discriminación e inversión dentro de una laberinto “T” con un incentivo sexual. Hallamos que las ratas con aBl inactiva no fueron capaces de realizar correctamente ni la discriminación ni la inversión, como sí lo hicieron las del grupo control. Así mismo, hallamos exactamente el mis-mo fenómeno de un incremento en la ausencia de respuestas tendiente a una pérdida de interés en la tarea. Este último experimento parece confirmarnos la hipótesis de Rolls y Treeves (2001) con respecto a que la aMg, y en este caso la aBl, se encuentra estrechamente relacionada con la asignación de νI inmediata hacia estímulos novedosos o neutros.

Los hallazgos de ambos experimentos permiten sospechar que, en primer lugar, la aMg es fundamental para la asignación primaria de νI a estímulos novedosos o neutros, convirtiéndolos en ED o en EΔ. En segundo lugar, que la Cof es crítica no sólo para la re-asignación de νI, como la requerida durante la inversión, sino también para, como lo proponen Rolls y Treeves (2001), la confirmación del νI en el proceso de asociación entre ED y EΔ con Er. Todo esto se refleja en la incapacidad para realizar la inversión de los sujetos con la Cof inactivada en quienes, una vez que los estímulos neutros o novedosos han adquirido un νI para tornarse en ED o EΔ, no sólo la modificación de los valores entre estos estímulos se hace imposible (es decir, la devaluación que debe ocurrir para que quien antes era ED ahora se convierta en EΔ y viceversa), sino que el sostenimiento del nuevo νI en proceso de adquisición que intenta asignar aMg se hace también mucho más difícil sin la Cof funcional,

377


volviéndose más rígida en sus respuestas. Contribuyen a esta sugerencia los resultados de una investigación realizada por Saddoris, Gallagher y Schoenbaum (2005), en donde los autores describen cómo la rápida, y por lo tanto temprana, codificación de asociaciones realizada en aMg depende de la información procesada en Cof. A nivel celular, muestran cómo la preferencia de disparo ante el ED que tendría que invertirse en las neuronas amigdalinas durante la inversión del aprendizaje, no logra realizarse sin la presencia de la Cof.

Consideramos que la ausencia de perseveración en la inversión con Cof inactiva se debe a dos diferencias fundamentales entre nuestro pa-radigma y los utilizados por otros autores (Schoenbaum et al., 2003a; Rolls & Treeves, 2001). La primera de ellas es la duración de la tarea y la posibilidad de que a través de nuestro paradigma evitamos el sobre-entrenamiento de la rata para dar una respuesta en la discriminación, es decir, que al tener un número bajo de ensayos, los sistemas neuro-nales que se encuentran interviniendo en la resolución del laberinto son los que Balleine y Dickinson (1998), así como Dickinson y Balleine (1994), relacionaron con el aprendizaje dirigido a una meta, mediado por la adquisición de valor incentivo, y dentro del cual encontramos a estructuras como la CPf y la aMg (Balleine, Killcross & Dickinson, 2003); por el contrario de aquellos que ocurren una vez que la respuesta se ha ejecutado más allá de alcanzado el criterio de aprendizaje, y que son parte de un mecanismo de E-R habituada, donde el aCC ha sido la estructura más investigada (Parkinson, Olmstead, Burns, Robbins & Everitt, 1999; Balleine & Killcross, 1994). Circunscribiendo nuestro paradigma a la evaluación del circuito neural aMg-Cof encargado de la adquisición del νI, es muy probable que fenómenos que nosotros no hallamos (ni tampoco en Baxter, Parker, Lindner, Izquierdo & Murray, 2000) pero que se han reportado comúnmente, como la perseveración de la respuesta aprendida, sean un efecto directo de la intervención de los circuitos del estriado ventral, propios del sistema E-R. La segunda diferencia es el tipo de Er utilizado, cuyo νI parece tener menor fuerza que uno relacionado con la sobrevivencia del animal, como el agua o la comida. Durante la inversión y con la Cof afectada, el νI parece decaer más rápidamente, este decaimiento en la respuesta producto de la baja de motivación es más evidente aún en el experimento de los sujetos con la aMg inactivada del segundo estudio. Situación que coincide con los aumentos de latencia de salida y de recorrido del laberinto en ambos experimentos.

378


En conclusión, y siguiendo la propuesta de Schoenbaum et al. (2007), el procesamiento llevado a cabo en la Cof parece tener como objetivo codificar los resultados predichos a partir del νI adquirido por los estímulos predictores (ED y EΔ) con la finalidad de generar la ex-pectativa de aparición de la recompensa partiendo de la presentación de estos estímulos predictores. La Cof estaría, a través de la codifica-ción de las asociaciones entre sistemas ED-Ro-Er y νI, posibilitando la formación de memorias de tipo representacional propias de contextos de aprendizaje (Roesch, Taylor & Schoenbaum, 2006). En tanto que la aMg, actuando a un nivel más bajo de procesamiento, se encargaría de codificar temprana o rápidamente las asociaciones entre los estímulos en un contexto de aprendizaje posibilitando la asignación de νI.

Neurociencias y modelos artificiales

Numerosas investigaciones en neurociencias, sobre la relación entre determinadas conductas y el funcionamiento de estructuras y circuitos cerebrales, han generado la hipótesis de que los fenómenos a los cuales son subyacentes determinadas formas de funcionamiento cerebral son una propiedad “emergente de las múltiples realizaciones” (Burgos, 1999). Dicha hipótesis es denominada “conexionismo” y ha dado lugar a la construcción de modelos matemáticos conocidos como “redes neu-rales artificiales” que intentan “reflejar o capturar datos experimentales duros acerca de partes específicas de sistemas nerviosos particulares” (Burgos, 1999); y que actualmente forman ya un nuevo paradigma dentro de las ciencias cognitivas llamado “procesamiento distribuido en paralelo”, “neurocomputación” o “computación neural” (Rumelhart et al., 1992).

Para Rumelhart et al. (1992) las redes neurales artificiales propor-cionan además una visión radicalmente distinta de los conceptos básicos de representación, procesamiento, conocimiento y aprendizaje que ca-racterizan al paradigma de procesamiento secuencial de la información en las ciencias cognitivas, la representación en los modelos conexionis-tas se concibe de forma activa y consiste en el patrón de activación exis-tente entre las unidades de la red, sus elementos procesadores o nodos. Por otra parte, el procesamiento se refiere a la evolución en el tiempo de los estados de activación de los múltiples nodos. Por tanto, el cono-cimiento está distribuido entre múltiples unidades conectadas entre sí y

379


cada una de estas unidades participa en la representación de diferentes conocimientos, siendo la “interpretación de la realidad fruto del inter-cambio de señales entre estas unidades” (Rumelhart et al., 1992, p. 15). Finalmente, el aprendizaje consiste en “la adquisición de las fuerzas de conexión que produzcan los adecuados patrones de activación en las circunstancias adecuadas” (Rumelhart et al., 1992, p. 15).

La estructura de estos modelos matemáticos está determinada por las relaciones establecidas entre los siguientes componentes:a) Unidades o nodos neurales.b) Conexiones.c) Organización en capas de unidades.

Las unidades o nodos neurales están inspirados en la evidencia neuro-científica sobre el funcionamiento de las neuronas biológicas. Así, poseen distintos valores expresados numéricamente tales como la entrada neta, la activación, la salida y el umbral de disparo que tratan de imitar las características de primer orden de las neuronas biológicas (Wasserman, 1989); éstas son la recepción de una cantidad de estimulación proveniente de diferentes neuronas, la posibilidad de activarse si esa estimulación es “suficiente” para provocar despolarización de la membrana y la propaga-ción de un potencial de acción o disparo neuronal.

La entrada neta en un nodo es el número que representa general-mente la sumatoria del producto de todas las activaciones de las unida-des procesadoras que tienen conexiones con éste, por cada una de sus conexiones. La activación es el número que nos indica si la unidad está activa o inactiva, generalmente tiene sólo dos estados (0, 1).2 El umbral de disparo es otro número contra el que se ha de comparar la entrada neta, si esta última es mayor que el umbral, se decidirá si el nodo neural dispara, es decir, se decidirá si manda o no el valor de salida; que es el número que el nodo utilizará como fuerza de disparo para propagarse a otras unidades con las que tenga conexión.

Las conexiones representan las inervaciones axónicas entre las neu-ronas biológicas. De manera semejante a éstas, las conexiones tienen variabilidad dependiendo de la estimulación y simulan el resultado de los mecanismos celulares de modificación sináptica de los cuales pare-

2. Comúnmente el valor numérico de la activación es utilizado como valor de salida, no indicán-dose diferencia entre estos dos conceptos dentro del nodo neural.

380


ce depender el aprendizaje (Kandel, 2000). Esta variabilidad se lleva a cabo a través del concepto de peso sináptico o peso de conexión, que es un número que se incrementa o decrementa de acuerdo a una regla de aprendizaje instaurada en el modelo. De esta manera, el peso de la conexión se multiplica por el valor de salida de la unidad preconexión (presináptica), este producto proveniente de una sólo unidad precone-xión se suma al de todas las unidades preconexión para obtener el valor de entrada neta, como ya se mencionó.

Las capas de unidades son las agrupaciones de los nodos alinea-dos vertical u horizontalmente que pueden o no tener conexiones entre ellos pero que sí las tienen hacia las unidades de otras capas.

Se reconocen al menos dos capas en toda red neural: la capa de entrada y la de salida, y entre ellas pueden existir la cantidad de capas intermedias que se deseen. La capa de entrada con frecuencia no es contabilizada como tal pues sus unidades sólo cumplen con la función de tener un valor de salida o de activación y no llevan a cabo procesa-miento alguno. La capa de salida es la que suscita la respuesta de la red neural, y es con base en ella que puede cuantificarse lo adecuado o inadecuado de su funcionamiento. A la forma esquematizada que ad-quiere una red neural de acuerdo al número de capas, unidades o nodos y las conexiones entre estos, se le denomina arquitectura.

Modelo de red neural artificial del circuito mesolímbico-cortical

Con la finalidad de indagar la plausibilidad de la hipótesis de la par-ticipación de la Cof en la confirmación y la reasignación de νI de los estímulos, así como su estrecha colaboración con la aMg, a través de la temprana asignación de νI, en el contexto del sistema mesolímbico-cor-tical, es que se diseñó un modelo computacional conexionista que inten-tara simular la compleja conjunción de funciones de la Cof, la aMg, el atv y el aCC; ello a través de la emulación de la respuesta motora manifestada por las ratas macho durante el aprendizaje discriminativo en fase temprana. En próximos estudios intentaremos extenderlo a la inversión del aprendizaje, en una tarea sexualmente motivada, similar a la de los estudios llevados a cabo en nuestro laboratorio. Consideramos que la localización estratégica y las conexiones anatomo-funcionales de la Cof en la circuitería funcional del sistema da mesoprefrontal, le permiten estar jugando una compleja interacción en la modulación de

381


la activación de estructuras límbicas y de estructuras relacionadas con el control motor. Aunado a lo anterior, existe suficiente evidencia de que, como parte de un circuito asociado con la obtención de recom-pensa, desempeña también un papel muy importante en el aprendizaje, selección de respuesta y toma de decisiones de conductas motivadas (Armony, Servan-Schreiber & LeDoux, 1997; Zhou & Coggins, 2003; Balkenius & Morén, 2001; Morén, 2002).

A pesar de que a la fecha se tienen conocimientos amplios sobre la citoarquitectura y la fisiología de las diferentes estructuras del sis-tema mesolímbico-cortical durante la ejecución de tareas motivadas (Schoenbaum, Setlow & Gallagher, 2002; Schoenbaum & Setlow, 2001; Rolls & Treeves, 2001; Fernández-Espejo, 2000; Zald & Kim, 2001; Thierry et al., 1984; White & Wang, 1984), creemos que el plantear hi-pótesis sobre el funcionamiento coordinado de éstas durante los proce-sos motivacionales es una tarea crucial para el entendimiento de cómo esas características anatomo-funcionales son capaces de provocar di-chos procesos.

La red neural artificial desarrollada para este estudio se construyó con base en la arquitectura mostrada en la figura 2. Con respecto a la arquitectura de los nodos neurales, se planteó la posibilidad de una uni-dad de entrada para la detección de estímulos con posibilidades de con-vertirse en Er, debido a que, siguiendo al modelo dBP (Donahoe, Burgos & Palmer, 1993), esta vía reforzante puede ser reducida a un solo nodo neural y aún así lograr el efecto computacional requerido en el circuito evitando una mayor complejidad de la red. Esta unidad representaría las vías de entrada sensorial olfativa, gustativa y/o somatosensorial propues-tas por Rolls y Treeves (2001), hacia el atv (Zhou & Coggins, 2003), y de ahí generar una representación del Er distribuida hacia aMg, aCC y Cof, como ha sido descrito por Armony et al. (1997).

Se integraron treinta unidades de entrada para la detección de es-tímulos con probabilidades de convertirse en ED o EΔ. La activación de estas unidades de entrada representaría el ingreso de información sensorial dependiendo del desplazamiento espacial realizado durante los ensayos virtuales de la red, es decir, la activación de cada unidad indicaría a la red la ubicación espacial del sujeto virtual en un pun-to dentro del laberinto. Nuevamente, modelos como el de Balkenius y Morén (2001) o Donahoe et al. (1993) han mostrado que para lograr la discriminación entre dos estímulos basta con que las unidades de entra-da representen, en razón de uno a uno, a cada estímulo discriminativo.

382


Así mismo, se programaron dos nodos de salida denominados aCCn. Estos elementos estarían proveyendo de información visoespacial acer-ca de la elección tomada por la red en nuestra tarea de discriminación virtual, cerrando así nuestra simulación en el inicio de la eferencia mo-tora desencadenado por la activación de las neuronas del aCC. Este pro-cedimiento se inspiró en la evidencia experimental que ha descrito que los núcleos de aCC participan de manera diferenciada durante la iden-tificación de estímulos en condicionamiento pavloviano (Parkinson et al., 1999) y la discriminación de estímulos en condicionamiento instru-mental (Sokolowski & Salamone, 1996). Esto probablemente se deba a las aferencias diferenciadas recibidas por el aCCc y el aCCn, situación que ha intentado modelarse a partir de las conexiones desde aMg y Cof hacia aCCc pero no hacia el aCCn y por la inhibición recíproca entre los nodos de esta subregión.

Finalmente, se programó un número determinado de nodos ocul-tos, distribuidos en las cuatro diferentes estructuras simuladas (Cof, aMg, atv y aCC) de la siguiente manera:1. Dos nodos instalados en el modulo atv. Constituirían el inicio de

la señal da hacia las otras estructuras. Se planearon dos puesto que la suma algebraica de las entradas en cada uno de los elementos neurales de otras estructuras, esta señal dopaminérgica establecería una entrada que potenciaría la entrada desde otras estructuras. Las conexiones entre los nodos de atv serían inhibitorias para favore-cer la competencia recíproca, que se ha planteado como propiedad de las neuronas de atv. Así como la recepción de conexiones inhi-bitorias eferentes de aCCn, que permitirían a la red ejercer un con-trol de retroalimentación de la señal da a partir de las respuestas (Fernández-Espejo, 2000).

2. Se han ubicado sólo dos nodos en el modulo aMg con conexiones inhibitorias entre ellos y excitatorias hacia los nodos de Cof y aCCc. Se utilizó ese número intentando simular la probable limitación computacional propia de la aMg que implicaría que ante la inmen-sa cantidad de información que procesan las mismas neuronas que han respondido ante una discriminación, en lugar de reclutar un mayor número durante la inversión de esa discriminación, invierten su disparo (Schoenbaum, Chiba & Gallagher, 1999; Schoenbaum, Chiba & Gallagher, 2000). Las conexiones al interior de aMg serían inhibitorias para favorecer la competencia recíproca en el procesa-

383


miento, que se ha planteado como propiedad de un gran número de neuronas en aMg (Pitkänen, 2000; Armony et al., 1997).

3. Se han colocado tres nodos en Cof en una sola capa, sin conexiones entre ellos, que intentarían simular la propiedad de estructuración no ya en núcleo, propias de las otras estructuras modeladas, sino como una capa de procesamiento cortical. La Cof tendría conexio-nes hacia aMg y hacia aCCc como se ha reportado en la literatura (Fernández-Espejo, 2000).

4. Por último, se situaron cuatro nodos en aCC ubicados en dos capas, una capa constituiría el aCCc y otra el aCCn.

En lo concerniente a la arquitectura de las conexiones, se programó una conectividad total anterógrada desde atv hacia los nodos de aMg, la capa de Cof y hacia aCCc, además de una conectividad total ante-rógrada desde los nodos de aMg hacia los nodos de Cof y hacia aCCc, y conexiones anterógradas también entre las dos capas del aCC. Del mismo modo se establecieron una serie de conexiones retrógradas entre los nodos del aCCn hacia la Cof, así como desde Cof hacia aMg. Y por último, una serie de conexiones inhibitorias entre todos los nodos de aMg, entre los nodos de atv, así como entre los nodos de salida aCCn y de éstos hacia atv.

En lo tocante al funcionamiento de la red, se estableció que el valor inicial de los nodos neurales para todas las simulaciones se calculará de acuerdo a una curva de probabilidad gaussiana con parámetros µ= 0.05 y σ=0.025. Este valor se denominó ψ y se utilizó además para declarar un valor basal de los pesos de las conexiones excitatorias. Por su parte, todas las conexiones inhibitorias se fijaron un valor de -0.25, en tanto que los pesos de las conexiones excitatorias se fijaron en 1.0. La función de aprendizaje para determinar la modificación de los pesos de las co-nexiones excitatorias se expresa en la ecuación (1).

(1) ωij(t) = (βωij(t-1))+ [δ(αj(t) αi(t))]

donde : ωij = es el peso de la conexión entre las unidades i y j; β = es el coeficiente de sostenimiento de la actividad, igual a 0.95; δ = coe-ficiente de adquisición para las conexiones y será igual a 0.1; αj(t) = activación del nodo j en un tiempo determinado t.

384


En tanto que la función de activación de las unidades se dividió en tres distintas ecuaciones dependiendo de la posición de la unidad dentro de la arquitectura. Así, para las unidades de entrada, puede verse en la ecuación (2), mientras que en (3) se expresa la función de activación de todos los nodos neurales ocultos. En (4) podemos observar la función sigmoide que se aplica a la entrada neta del nodo y en (5) el cálculo de esa entrada neta a cada nodo neural oculto, necesario para el cálculo de la función de activación.

ACC. Del mismo modo se establecieron una serie de conexiones retrógradas entre los

nodos del ACCn hacia la COF, así como desde COF hacia AMG. Y por último, una serie

de conexiones inhibitorias entre todos los nodos de AMG, entre los nodos de ATV, así

como entre los nodos de salida ACCn y de estos hacia ATV.

Fig. 2. Modelo de red neural propuesto. Dentro de cada estructura existen nodos que tienen conexiones

excitatorias con los nodos de las estructuras cerebrales con las cuales se conectan. La COF recibe conexiones

de retroalimentación desde ACCn, además de que es un asociador de patrones al igual que AMG. Las líneas

punteadas representan las conexiones dopaminérgicas desde ATV.

En lo tocante al funcionamiento de la red, se estableció que el valor inicial de los

nodos neurales para todas las simulaciones se calculara de acuerdo a una curva de

probabilidad gaussiana con parámetros = 0.05 y =0.025. Este valor se denominó y se

COF

AMG-BLA

ACCc ACCn

ATV

Entradas ED/E

Entrada Er

Salida

Fijas Variables DA Inhibitoria

Figura 2. Modelo de red neural propuesto. Dentro de cada estructura existen nodos que tienen conexiones excitatorias con los nodos de las estructuras cerebrales con las cuales se conectan. La cof recibe conexiones de retroalimentación desde accn, además de que es un asociador de patrones al igual que amg. Las líneas punteadas representan las conexiones dopaminérgicas desde atv.

385


(2) αi(t) = 1;

Si netj(t) < θ, entonces αj(t) = ψ(3) αj(t) Si netj(t) >= θ, entonces αj(t) = [αj(t-1)(1- a)] + a[(fnetj(t))]

(4) fnetj(t) = 1/(1 + e[(-1)(netj(t)-0)])

(5) netj(t) = Σ (ωij αi(t))

donde: θ = umbral del nodo neural asignado aleatoriamente a través de una curva Gaussiana con parámetros µ= 0.05 y Σ=0.025; ψ = estado de activación basal de los nodos neurales; a = tasa de decremento de 0.75; ωij = peso de la conexión entre las unidades i y j.

La última ecuación para definir la función de activación se expresa en (6), y se aplicó a los nodos neurales de salida, es decir, a los nodos del módulo aCCn. En (7) y (8) podemos observar las ecuaciones para definir la entrada neta a los nodos de salida de aCCn.

Si netTOTj(t) < θ, entonces αj(t) = (ψ)(netjatv(t))(6) αj(t) Si netTOTj(t) >= θ, entonces αj(t) = [αj(t-1)(1-a)] + a(fnetTOTj(t) )]

(7) netjatv(t) = Σ (ωijatv αiatv(t))

(8) netTOTj(t) = netjatv(t)+ netj(t)

donde: αiatv(t) = estado de activación del i -ésimo elemento de atv; ωijatv = peso de la conexión entre las unidades i y j, siendo i un elemento de atv; por último, fnetTOTj(t) se define igual que en (4), utilizando netTOTj en lugar de netj.

Resultados de simulaciones

Se realizaron 12 simulaciones de la red, suponiendo que cada simula-ción equivalía a un sujeto virtual desarrollando la tarea, y contabilizado

386


el desempeño de esta en la tarea de discriminación. En esta fase espe-rábamos hallar una emulación plausible de las respuestas de discrimi-nación de las ratas control de nuestro estudio experimental. En lo que respecta a los niveles de activación de los nodos de la red, esperábamos encontrar niveles alternados de activación que tuvieran una estrecha relación con la entrega del reforzador y la señal del nodo da que fun-cionaría como modulador de la activación general incrementando la diferencia señal-ruido en los nodos de aMg, aCC y Cof. También espe-rábamos hallar un incremento selectivo de los pesos de las conexiones que tuvieran eferencias hacia los nodos encargados de la codificación en la fase de discriminación temprana. La siguiente serie de gráficas muestra algunos de los resultados de las redes individuales (o sujetos virtuales) al enfrentarse a la resolución de la tarea de discriminación en siete ensayos divididos en 100 momentos como máximo número de iteraciones para dar una solución en un ensayo, es decir, calculando las activaciones de los nodos y los pesos de las conexiones 100 veces como máximo en cada ensayo. Presentamos primeramente los niveles de acti-vación, y el valor de los pesos posteriormente, calculados durante el transcurso de toda la fase de discriminación.

En la figura 3 podemos observar el promedio del total de respuestas correctas, incorrectas y de no respuestas de los 12 sujetos virtuales en la ejecución de la tarea simulada. Puede observarse que, al igual que las ratas del experimento descrito, los sujetos virtuales describieron una conducta de respuestas correctas muy superior a las incorrectas y nin-guna ausencia de respuesta. En general, puede determinarse que todos los sujetos lograron el aprendizaje discriminativo equivalente prescin-diendo de la variable de no respuestas.

Adicionalmente a la medición de la emulación de las respuestas de las ratas de nuestros experimentos, se realizaron mediciones de la actividad neural del modelo de red propuesto a fin de verificar las res-puestas neurales durante el procesamiento de la tarea en la entrega de refuerzo, el aumento de la expectativa asociada al vI y de la disminución del arousal asociado al paso de los ensayos de la tarea. De este modo, en la figura 4 observamos los valores de activación de un nodo de aMg, y podemos darnos cuenta de la actividad ocurrida en este estructura, cuyas conexiones ínter-aMg, recibiendo además reforzamiento desde Cof, tienden a favorecer la disminución rápida en los primeros ensayos pero mucho más lenta en los siguientes, de la activación de este nodo durante la fase de discriminación, con picos de actividad indicativos de

387


la expectativa de presentación del Er, y bajas ríspidas de actividad pos-terior a la entrega del mismo.

valor de los pesos posteriormente, calculados durante el transcurso de toda la fase de

discriminación.

En la fig. 3 podemos observar el promedio del total de respuestas correctas,

incorrectas y de no respuestas de los 12 sujetos virtuales en la ejecución de la tarea

simulada. Puede observarse que, al igual que las ratas del experimento descrito, los sujetos

virtuales describieron una conducta de respuestas correctas muy superior a las incorrectas y

ninguna ausencia de respuesta. En general, puede determinarse que todos los sujetos

lograron el aprendizaje discriminativo equivalente prescindiendo de la variable de no

respuestas.

Fig. 3. Media del número de respuestas correctas, incorrectas y no respuestas de los sujetos virtuales durante

la discriminación de la tarea del laberinto T.

Adicionalmente a la medición de la emulación de las respuestas de las ratas de

nuestros experimentos, se realizaron mediciones de la actividad neural del modelo de red

propuesto a fin de verificar las respuestas neurales durante el procesamiento de la tarea en

la entrega de refuerzo, el aumento de la expectativa asociada al vI y de la disminución del

Discriminación

0

1

2

3

4

5

6

7

1 2 3 4 5 6

Respuestas

Núm

ero

de re

spue

stas

Respuestas correctas Respuestas incorrectas No respuestas

Figura 3. Media del número de respuestas correctas, incorrectas y no respuestas de los sujetos virtuales durante la discriminación de la tarea del laberinto T.

arousal asociado al paso de los ensayos de la tarea. De este modo, en la fig. 4, observamos

los valores de activación de un nodo de AMG, y podemos darnos cuenta de la actividad

ocurrida en este estructura, cuyas conexiones inter-AMG, recibiendo además reforzamiento

desde COF, tienden a favorecer la disminución rápida en los primeros ensayos pero mucho

más lenta en los siguientes, de la activación de de este nodo durante la fase de

discriminación, con picos de actividad indicativos de la expectativa de presentación del Er,

y bajas ríspidas de actividad posterior a la entrega del mismo.

Fig. 4. Valores de activación de un nodo de AMG durante las distintas iteraciones que esta red, en particular,

duró para completar los ensayos de la fase de discriminación.

Por otra parte, en la fig. 5 observamos la activación de un nodo de COF durante la

fase de discriminación. Su comportamiento tiende a una caída acentuada en los primeros

ensayos, pero continua desde la codificación inicial alta, hasta un nivel paulatinamente

disminuído, marcado por la aparición de picos de actividad coincidentes nuevamente con la

expectativa de presentación del Er y el flujo DA hacia toda la red. Esta actividad inicial alta

parece reflejar la codificación de la novedad en la tarea y el posterior descenso de esa con

patrones de codificación del I asociado al ED.

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120

Act

ivac

ión

Figura 4. Valores de activación de un nodo de amg durante las distintas iteraciones que esta red, en particular, duró para completar los ensayos de la fase de discrimi-nación.

388


Por otra parte, en la figura 5 observamos la activación de un nodo de Cof durante la fase de discriminación. Su comportamiento tiende a una caída acentuada en los primeros ensayos, pero continúa desde la codifi-cación inicial alta, hasta un nivel paulatinamente disminuido, marcado por la aparición de picos de actividad coincidentes nuevamente con la expectativa de presentación del Er y el flujo da hacia toda la red. Esta actividad inicial alta parece reflejar la codificación de la novedad en la tarea y el posterior descenso de esa con patrones de codificación del νI asociado al ED.

Fig. 5. Valores de activación de un nodo de COF durante las distintas iteraciones que la red duró para

completar los ensayos de la fase de discriminación.

Finalmente, la fig. 6 nos muestra la actividad de otro nodo, esta vez de ACCn,

durante la discriminación de la tarea. Podemos observar nuevamente, un ligero efecto de

novedad, que veíamos tanto en COF como en AMG, pero que aquí no tiende a decrementar

tanto como en aquellas estructuras sino que luego de un abrupto decremento, se mantiene

en un patrón regular de activación oscilante entre la aparición del reforzador y la baja de

actividad propiciada por la ausencia de todo ED asociado con la entrega de Er. Un efecto

observado más es la oscilación azarosa inicial de la red, que se alarga hasta la cuarta decena

de iteraciones, que es cuando comienza a dar el conocido patrón de actividad ante la

presentación de estímulos ED que elevan la expectativa de la entrega de Er a través del

efecto DA señalado. Este efecto de deambulación azarosa inicial ha sido bien descrito en la

literatura de la fisiología del ACC, en particular en la medición de los picos DA en este

estructura, durante las fases iniciales de los paradigmas de condicionamiento instrumental

(Sokolowski & Salamone, 1996).

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97 103 109 115 121

Activación

Act

ivac

ión

Figura 5. Valores de activación de un nodo de cof durante las distintas iteraciones que la red duró para completar los ensayos de la fase de discriminación.

Finalmente, la figura 6 nos muestra la actividad de otro nodo, esta vez de aCCn, durante la discriminación de la tarea. Podemos observar nue-vamente un ligero efecto de novedad, que veíamos tanto en Cof como en aMg, pero que aquí no tiende a decrementar tanto como en aquellas estructuras sino que luego de un abrupto decremento, se mantiene en un patrón regular de activación oscilante entre la aparición del reforza-dor y la baja de actividad propiciada por la ausencia de todo ED asociado con la entrega de Er. Un efecto observado más es la oscilación azarosa inicial de la red, que se alarga hasta la cuarta decena de iteraciones, que es cuando comienza a dar el conocido patrón de actividad ante la

389


presentación de estímulos ED que elevan la expectativa de la entrega de Er a través del efecto da señalado. Este efecto de deambulación azarosa inicial ha sido bien descrito en la literatura de la fisiología del aCC, en particular en la medición de los picos da en esta estructura, durante las fases iniciales de los paradigmas de condicionamiento instrumental (Sokolowski & Salamone, 1996).

Fig. 6. Valores de activación de un nodo de ACCn durante las múltiples iteraciones de la red para completar

los ensayos de la fase de discriminación.

Por último, en la fig. 7 se observan los valores de tres pesos sinápticos modificables,

uno por cada una de las distintas estructuras simuladas. Como resulta evidente, los valores

de los pesos de conexión de las diferentes estructuras implicadas en la red varían conforme

se desarrolla la tarea de discriminación. Es significativo el caso de AMG en que el peso de

una conexión, implicada en el procesamiento correcto de la discriminación, genera un

ascenso rápido hasta su asíntota. Por otra parte, el peso de COF mostrado también tiene un

ascenso que es ligeramente más lento, es decir retardada, con respecto al de AMG y su

asíntota se alcanza más pronto puesto que es de menor amplitud. Es por demás, ilustrativo

el caso del peso mostrado de ACC que tiene un ascendente escaso y cuya morfología es

totalmente distinta de la de AMG y de COF. En general, el incremento de los pesos

sinápticos tiene una relación directa con la capacidad de la red para aprender y codificar su

adaptación de la respuesta a las circunstancias, y esta aparece más destacada en el peso de

la AMG. La morfología de las curvas también es un efecto significativo, pues parecen

asociadas a la oscilación propia de la entrega próxima de Er, esto es, los picos más altos del

valor de los pesos están asociados con esta expectativa, mientras que los picos más bajos

son resultado de un decremento del valor, incluido en la función de aprendizaje, propiciado

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Activación

Figura 6. Valores de activación de un nodo de accn durante las múltiples iteracio-nes de la red para completar los ensayos de la fase de discriminación.

Por último, en la figura 7 se observan los valores de tres pesos sinápticos modificables, uno por cada una de las distintas estructuras simuladas. Como resulta evidente, los valores de los pesos de conexión de las dife-rentes estructuras implicadas en la red varían conforme se desarrolla la tarea de discriminación. Es significativo el caso de aMg en que el peso de una conexión, implicada en el procesamiento correcto de la discri-minación, genera un ascenso rápido hasta su asíntota. Por otra parte, el peso de Cof mostrado también tiene un ascenso que es ligeramente más lento, es decir retardada, con respecto al de aMg y su asíntota se alcanza más pronto puesto que es de menor amplitud. Es por demás ilustrativo el caso del peso mostrado de aCC que tiene un ascendente escaso y cuya morfología es totalmente distinta de la de aMg y de Cof. En general, el incremento de los pesos sinápticos tiene una relación directa con la capacidad de la red para aprender y codificar su adapta-ción de la respuesta a las circunstancias, y esta aparece más destacada

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en el peso de la aMg. La morfología de las curvas también es un efecto significativo, pues parecen asociadas a la oscilación propia de la entrega próxima de Er, esto es, los picos más altos del valor de los pesos están asociados con esta expectativa, mientras que los picos más bajos son resultado de un decremento del valor, incluido en la función de apren-dizaje, propiciado por el descenso de la actividad de los nodos neurales implicados en la conexión puesto que se trata de una función de apren-dizaje hebbiana.3

Figura 7. Valores de algunos pesos sinápticos modificables de las estructuras simu-ladas en el transcurso del aprendizaje.

Para el caso del peso de aCCn mostrado, podemos ver el mismo prin-cipio pero generando un patrón disímil, es decir, los picos más bajos parecen relacionados con las iteraciones posteriores a la entrega del Er, pero los picos más altos son coincidentes con las primeras iteraciones al inicio de un nuevo ensayo, describiendo una curva inversa a la de aMg, y en menor medida, a la de Cof, de modo que la fisiología simulada de

3. Este tipo de funciones se encuentran inspiradas en la propuesta del psicofisiólogo canadiense Donald Hebb, quien postuló en 1949 su idea sobre las “asambleas de células”, cuya conecti-vidad entre ellas se ve incrementada mientras mayor sea el número de veces que se activen simultáneamente, consolidando circuitos reverberantes de diferentes “patrones” que estaban relacionados con diversas experiencias en el sujeto (Gardner, 1996).

por el descenso de la actividad de los nodos neurales implicados en la conexión puesto que

se trata de una función de aprendizaje hebbiana2.

Fig. 7. Valores de algunos pesos sinápticos modificables de las estructuras simuladas en el transcurso del aprendizaje.

Para el caso del peso de ACCn mostrado, podemos ver el mismo principio pero

generando un patrón disímil, es decir, los picos más bajos parecen relacionados con las

iteraciones posteriores a la entrega del Er, pero los picos más altos son coincidentes con las

primeras iteraciones al inicio de un nuevo ensayo, describiendo una curva inversa a la de

AMG, y en menor medida, a la de COF, de modo que la fisiología simulada de ACCn

parece mimetizar el fenómeno ya explicado de la necesidad la activación simultánea de

AMG y CPF junto a la señal DA para impedir el descenso de la actividad en ACC

(Fernández-Espejo, 2000).

2 Este tipo de funciones se encuentran inspiradas en la propuesta del psicofisiólogo canadiense Donald Hebb, quien postuló en 1949 su idea sobre las “asambleas de células”, cuya conectividad entre ellas se ve incrementada mientras mayor sea el número de veces que se activen simultáneamente, consolidando circuitos reverberantes de diferentes “patrones” que estaban relacionados con diversas experiencias en el sujeto (Gardner, 1996).

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Pesos

AmgCofAcc

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aCCn parece mimetizar el fenómeno ya explicado de la necesidad la activación simultánea de aMg y CPf junto a la señal da para impedir el descenso de la actividad en aCC (Fernández-Espejo, 2000).

Discusión y perspectivas futuras

La implementación de este modelo y su contraste con la evidencia expe-rimental hallada en nuestro laboratorio, son indicadores alentadores de que es posible sistematizar el estudio de las funciones y las estructuras cerebrales subyacentes implicadas en las tareas motivacionales. Con base en los datos anteriores podemos concluir que el procesamiento requerido para la discriminación inicial planteado en esta red como un conjunto de estructuras con inhibición recíproca a nivel aMg, atv y aCC y de modulación dispersa de atv, utilizando los nodos de Cof como centro de retroalimentación, puede ser llevado a cabo dentro de una arquitectura similar y con reglas de activación y de modificación de conexiones suficientemente simples.

El modelo planteado hasta la simulación de la discriminación parece plausible, puesto que es posible reproducir con él una serie de fenóme-nos, a nivel celular y estructural, que han sido reportados en la literatu-ra sobre el tópico, desde la activación diferencial en aMg (Schoenbaum et al., 1999) y en aCC (Parkinson et al., 1999), hasta la oscilación de la actividad asociada con la expectativa de aparición del Er y su posterior entrega (Schoenbaum et al., 2007), pasando por el retardo en el incre-mento de las asociaciones representadas en Cof con respecto a aMg, que las realiza más rápido (Schoenbaum et al., 1999), y por los altos índices de activación al iniciar la tarea, frecuentemente atribuidos a la activación da de alerta o novedad.

El incremento considerablemente mayor y explícito de los valores de los pesos asociados a los nodos de aMg parece apoyar la hipótesis de esta estructura como asociadora de patrones y capaz de representar el νI de los ED. Se suma a ello la activación diferenciada de sus nodos, oscilante con respecto a la entrega de Er. Por otra parte, el incremen-to de los pesos asociados a nodos de Cof, ligeramente retrasado con respecto a aMg y menos cuantioso pero igualmente presente, parece volver plausible la hipótesis de su intervención en la confirmación del νI. Sus oscilaciones de activación parecen hacer eco de la hipótesis de la participación de Cof en esta representación de ED como estímulo

392


identificador de la entrega de Er. Contrasta con el comportamiento de estas estructuras, la modificación que en los pesos asociados con nodos de aCC ocurre y que, por demás, no parece fuertemente relacionada con la presentación de νI de los ED o EΔ, aunque la oscilación de la ac-tividad de los nodos de aCC sí se encuentre en referencia a la entrega o no de Er.

La siguiente etapa de este proyecto consistirá en la programación conexionista de la arquitectura en capas de la Cof y un mayor número de elementos de aMg para evaluar nuevamente su comportamiento. Además de verificar si estos fenómenos se presentan también durante la fase de aprendizaje inversión y, más importante aún, si la inactivación de los nodos de Cof genera como resultado el efecto de las no-respues-tas de los sujetos virtuales, que reportamos en las ratas con Cof inac-tivada, e incluso con aMg inactiva. Será, para ello, necesario realizar ajustes en los valores de los pesos utilizando un parámetro plausible de decremento de éstos en el transcurso de la simulación del experimento, a fin de poder homogeneizar el flujo de información que la red utiliza sin privilegiar las vías de procesamiento utilizadas con anterioridad, es decir en la discriminación, permitiendo que el re-aprendizaje propio de la inversión posibilite la aparición de no-respuestas.

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ConduCta sexual

399

13. Expresión de receptores a andrógenos y estrógenos después de la castración y

restitución hormonal en el hámster dorado

Marcela Arteaga Silva1

Rosa María Vigueras Villaseñor Herlinda Bonilla Jaime

María del Socorro Retana Márquez Xóchitl Guzmán García

Minerva Muñoz Gutiérrez Marisela Hernández González

Se pudiera pensar que la testosterona, una hormona androgénica, es propia de los machos y que el estradiol, una hormona estrogénica, se encuentra únicamente en las hembras. Sin embargo, esto no es así. Las dos hormonas son importantes en ambos sexos y juegan un papel importante en diversas funciones reproductivas de los mamíferos. Tal es el caso del inicio y mantenimiento de la conducta sexual; así como el desarrollo, crecimiento y función de los órganos sexuales, incluyendo la vesícula seminal, la próstata y el pene, entre otros. Los efectos biológi-cos de las hormonas sexuales sobre estos órganos blanco se efectúan a través de receptores a hormonas sexuales. Así, se ha reportado que el receptor de andrógenos (ra) como los receptores a estrógenos re (α, β) se encuentran ampliamente distribuidos en las estructuras cerebrales que regulan la conducta reproductiva y en los órganos que compren-

1. Departamento de Biología de la Reproducción, Universidad Autónoma Metropolitana–Iztapalapa. Correo electrónico: [email protected].

400

Arteaga Silva et. al

den el aparato reproductor, e incluso, se sabe que el reα se encuentra principalmente en el cerebro mientras que el reβ se localiza preferen-cialmente en el aparato reproductor, sin embargo esto no excluye la posibilidad de localizar ambos receptores en el cerebro y en el aparato reproductor. En este capítulo, revisaremos los principales hechos que demuestran la acción de las hormonas sexuales vía ra y re; así como la acción que ejercen en el cerebro y el aparato reproductor.

Estructura del receptor de estrógeno

El receptor de estrógeno (re) es una proteína perteneciente a la “súper familia de receptores nucleares”, la cual incluye también otros recep-tores de hormonas esteroideas, como el receptor de la vitamina D y de la hormona tiroidea, entre otros. El receptor de estrógeno fue identifi-cado hace aproximadamente 40 años, por Jensen y Jacobsen (Jensen & Jordan, 2003). Seis años más tarde, se aislaron por primera vez recepto-res de estrógeno del útero de ratas (Gorski et al., 1968). Ambos grupos desarrollaron distintos modelos para explicar cómo el estradiol lleva a cabo su acción a nivel del núcleo al unirse al receptor de estrógeno. Para 1986, se efectuó la clonación del primer receptor a estrógenos (Green et al., 1986), desde entonces el re ha sido ampliamente estudiado; sin embargo, hasta hace pocos años se pensaba que todos los efectos debi-dos a estrógenos eran mediados por un solo re, pero en 1996 fue des-cubierto un nuevo receptor que comparte gran homología con el re conocido y se decidió denominarlo reβ para diferenciarlo del previo, denominado reα (Kuiper et al., 1996).

El reα y reβ muestran un alto grado de similitud (97%) al compa-rar la secuencia de aminoácidos que se une al adn (dominio de unión al adn) y aproximadamente 56% en el dominio de unión al ligando (lBd), mientras que la región N-terminal sólo presenta 24% de homología. Tanto el reα como el reβ, al igual que el resto de los receptores esteroi-deos, están organizados en 6 dominios denominados por letras de la “A” a la “F”. La región A/B está localizada en el lado amino terminal (figura 1) de la proteína y es la región menos conservada entre los distintos re-ceptores nucleares. Este dominio contiene una función de activación de la transcripción genética (Activation Function 1 ó af-1) y varios sitios de fosforilación que son importantes en el proceso de activación de la proteína, especialmente en los procesos donde el receptor es activa-

401

Expresión de receptores a andrógenos y estrógenos después de la castración

do en ausencia de hormona (Koehler, Helguero, Haldose’n, Warner & Gustafsson, 2005). Adyacente se encuentra la región de unión al adn o dominio C, la más conservada entre los diferentes receptores nuclea-res compuesta por nueve residuos de cisteínas que son invariablemen-te conservados entre los diferentes receptores esteroideos, ocho de los cuales están coordinados alrededor de dos iones de Zn2+ para formar dos dedos de zinc que le confieren al receptor la capacidad de unirse específicamente al adn (Dahlman et al., 2006).

especialmente en los procesos donde el receptor es activado en ausencia de hormona

(Koehler, Helguero, Haldose´n, Warner, & Gustafsson, 2005). Adyacente se encuentra la

región de unión al ADN o dominio C, la más conservada entre los diferentes receptores

nucleares compuesta por nueve residuos de cisteínas que son invariablemente conservados

entre los diferentes receptores esteroideos, de los cuales, ocho están coordinados alrededor

de dos iones de Zn2+ para formar dos dedos de zinc que le confieren al receptor la

capacidad de unirse específicamente al ADN (Dahlman et al., 2006).

Fig. 1 Se representan los dominios del receptor a estrógenos, dominio AB (amino terminal); C “BDB”

(dominio de unión al DNA); D-región bisagra (unión a hsp90); dominio E-C (carboxilo terminal). Además, se

representa la unión del E2 y la activación de AF-1 y AF-2, así como la unión con los elementos de respuesta al

esteroide (ERE).

La unión a una secuencia específica en el ADN está determinada por la composición

de aminoácidos localizada entre estos dos dedos de zinc, conocida como la caja P (P-box)

Figura 1. Se representan los dominios del receptor a estrógenos, dominio ab (amino terminal); C “bdb” (dominio de unión al dna); D-región bisagra (unión a hsp90); domi-nio E-C (carboxilo terminal). Además, se representa la unión del E2 y la activación de af-1 y af-2, así como la unión con los elementos de respuesta al esteroide (ere).

La unión a una secuencia específica en el adn está determinada por la composición de aminoácidos localizada entre estos dos dedos de zinc, conocida como la caja P (P-box) (Freedman, 1992). Entre la región de unión al adn y el dominio E/F, se encuentra la región D o región de bisagra, la cual no ha sido bien caracterizada y que participa en la unión a la proteína chaperona de golpe de calor hsp90 (heat shock protein 90), la cual permanece unida al receptor mientras éste se encuentre

402


en un estado inactivo. Finalmente, en el extremo carboxi-terminal se encuentra la región E/F o dominio de unión al ligando (lBd), donde se une la hormona (E2). A pesar que es conservada entre los diferen-tes receptores esteroideos, esta región es altamente específica para su hormona; es decir que el receptor de estrógeno une estrógeno con alta afinidad, pero no otras hormonas esteroideas. Otras funciones de este dominio incluyen otra función de activación de la transcripción o AF-2 (Activation Function 2), dimerización, interacción con otras proteínas co-activadoras o co-represoras de la transcripción, fosforilación y locali-zación nuclear (Nilsson et al., 2001) (figura 2). Ambos receptores poseen funciones diferentes de acuerdo al tejido donde ejercen su acción.

(Freedman, 1992). Entre la región de unión al ADN y el dominio E/F, se encuentra la

región D o región de bisagra, la cual no ha sido bien caracterizada y que participa en la

unión a la proteína chaperona de golpe de calor hsp90 (heat shock protein 90), la cual

permanece unida al receptor mientras éste se encuentre en un estado inactivo. Finalmente,

en el extremo carboxi-terminal se encuentra la región E/F o dominio de unión al ligando

(LBD), donde se une la hormona (E2). Esta región a pesar que es conservada entre los

diferentes receptores esteroideos es altamente específica para su hormona, es decir que el

receptor de estrógeno une estrógeno con alta afinidad, pero no otras hormonas esteroideas.

Otras funciones de este dominio incluyen otra función de activación de la transcripción o

AF-2 (Activation Function 2), dimerización, interacción con otras proteínas co-activadoras

o co-represoras de la transcripción, fosforilación y localización nuclear (Nilsson et al.,

2001) (Fig. 2). Ambos receptores poseen funciones diferentes de acuerdo al tejido donde

ejercen su acción.

Fig. 2. Estructura del receptor a estrógenos alfa (RE ) y beta (RE ) y sus diferentes dominios funcionales. El

número que se encuentra arriba de cada segmento indica el tamaño de los aminoácidos (a.a).

Figura 2. Estructura del receptor a estrógenos alfa (reα) y beta (reβ) y sus dife-rentes dominios funcionales. El número que se encuentra arriba de cada segmento indica el tamaño de los aminoácidos (a.a).

Expresión del re

El reα y reβ pueden estar presentes en un amplio espectro de teji-dos. En algunos órganos, ambos receptores se expresan a niveles simi-lares, mientras que en otros predomina uno o el otro receptor. Además, ambos receptores pueden estar presentes en el mismo tejido, pero en diferentes tipos de células. El reα se expresa en el útero, la próstata (en el estroma), en el ovario (en las células de teca), en el testículo (en las

403


células de Leydig), en el epidídimo, en el hueso, en la glándula mamaria. Además de diversas regiones del cerebro, el hígado y el tejido adiposo blanco. Por su parte, el reβ es expresado en el colon, la próstata (en el epitelio), en el testículo, en el ovario (en las células de la granulosa), en la médula ósea, en las glándulas salivales, en el endotelio vascular, en el músculo liso (Barchiesi et al., 2004) y en algunas regiones del cerebro (Dahlman-Wrigth et al., 2006), además del sistema inmune (Barchiesi et al., 2004). En todos estos tejidos, la unión del E2 al reβ mantiene la estructura y/o función de estos órganos blanco.

Estructura del receptor a andrógenos

A diferencia de la existencia de dos receptores para el E2, el receptor de andrógenos (ra) desde que se obtuvo su secuencia a partir de adnc de próstata de humano se sabe que es codificado por un único gen, aunque se propone la existencia de tres isoformas para el ra en tejido hiperplásico de próstata de humano y de rata, incluso se piensa que esto podría explicar las diferentes respuestas con terapias anti-androgénicas en pacientes con cáncer (Xia et al., 2000, 2001).

La estructura que hoy conocemos del ra ha sido producto del tra-bajo de varios grupos de investigación (Matías et al., 2002; Bolton et al., 2005; Li et al., 2005), estos estudios han proporcionado evidencias sóli-das acerca de la función, la selectividad del receptor por el ligando, la dimerización del receptor y la unión con coactivadores. El ra contiene cuatro dominios funcionales: el dominio de transactivación amino ter-minal (N-terminal), seguido por el dominio de unión al dna (dBd), el dominio carboxilo terminal (lBd) y el dominio bisagra, el cual se encuentra unido al dominio dBd y al dominio lBd (Mangelsdorf et al., 1995). Además, se sabe que en el N-terminal contiene una función de activación de la transcripción génica (Activation Function 1 ó AF-1) y el complejo de activación de la transcripción génica o AF-2, el cual se lo-caliza en el dominio lBd está unido al lBd. El dominio N-terminal con-tiene una región rica en glutamina, en donde se encuentran una serie de coactivadores y factores de transcripción, como srC-3, CBP, tafii130, y el Sp1 (Heinlein & Chang, 2002). Se ha reportado, en estudios in vitro, que una región muy grande de glutamina (poli-glutamina) disminuye la actividad transcripcional del ra (Hsing et al., 2000). Estudios en la clínica demuestran que una región muy grande de poli-glutamina en el

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ra tiene una mayor incidencia en alteraciones de la espermatogénesis y la infertilidad (Tut et al., 1997) (figura 3).

(Mangelsdorf et al., 1995). Además, se sabe que en el N-terminal contiene una función de

activación de la transcripción génica (Activation Function 1 ó AF-1) y el complejo de

activación de la transcripción génica o AF-2, el cual se localiza en el dominio LBD está

unido al LBD. El dominio N-terminal, contiene una región rica en glutamina, en donde se

encuentran una serie de coactivadores y factores de transcripción, como SRC-3, CBP,

TAFII130, y el Sp1 (Heinlein & Chang, 2002). Se ha reportado, en estudios in vitro, que

una región muy grande de glutamina (poli-glutamina) disminuye la actividad

transcripcional del RA (Hsing et al., 2000). Estudios en la clínica demuestran que una

región muy grande de poli-glutamina en el RA tiene una mayor incidencia en alteraciones

de la espermatogénesis y la infertilidad (Tut et al., 1997) (Fig. 3).

Fig. 3 Se observa el receptor de andrógenos y sus dominios. El número que se encuentra arriba de cada

segmento indica el tamaño de los aminoácidos (a.a).

MECANISMO DE ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL

Los esteroides están involucrados en varias respuestas celulares a través de su acción

genómica. De acuerdo a la teoría clásica de acción, las hormonas esteroides se unen a sus

receptores específicos, que son factores de transcripción intracelulares que al unirse con su

ligando modulan la expresión de genes blanco regulados por esteroides ejerciendo un efecto

positivo o negativo en estos genes (Beato et al., 1996; Beato & Klug, 2000). El esteroide

libre se difunde pasivamente dentro de su célula blanco hasta llegar al núcleo, en este sitio

Figura 3. Se observa el receptor de andrógenos y sus dominios. El número que se encuentra arriba de cada segmento indica el tamaño de los aminoácidos (a.a).

Mecanismo de activación transcripcional

Los esteroides están involucrados en varias respuestas celulares a través de su acción genómica. De acuerdo a la teoría clásica de acción, las hormonas esteroides se unen a sus receptores específicos, que son fac-tores de transcripción intracelulares que al unirse con su ligando modu-lan la expresión de genes blanco regulados por esteroides, ejerciendo un efecto positivo o negativo en estos genes (Beato et al., 1996; Beato & Klug, 2000). El esteroide libre se difunde pasivamente dentro de su célula blanco hasta llegar al núcleo, en este sitio se une con su receptor específico. La unión del esteroide con su receptor genera cambios con-formacionales, dimerización del receptor, permitiendo que el complejo hormona-receptor se una con alta afinidad a los elementos de respuesta a hormona (erH). Estos erH reguladores son secuencias palindrómicas de dna de 15-20 pares de bases localizadas en el extremo 5´ (o incluso dentro del gen) de genes regulados por hormonas. Se han caracterizado cuatro clases de erH: 1. El elemento de respuesta a glucocorticoides (gre); 2. El elemento de respuesta a andrógenos (era); 3. El elemento de respuesta a progesterona (erP); y 4. El elemento de respuesta a mineralocorticoides (erM), que tienen una secuencia consenso común, por medio de la cual actúan. La secuencia consenso del elemento de respuesta a estrógenos (ere), es muy parecida al elemento de respuesta

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Fig. 4. Mecanismo general de acción de las hormonas esteroides. El receptor activado por la hormona

esteroide se une a un elemento de respuesta localizado en el extremo 5’ de un gen regulador (también llamado

gen temprano). Esta región regula la transcripción del gen regulador minutos después de que la hormona entra

a la célula. Dentro de la célula blanco pueden existir varios genes reguladores que responden a una hormona

en particular, y cuya proteína participa en una multitud de sucesos en varios sitios dentro de la célula. El

tiempo indicado representa el tiempo estimado para que ocurra el suceso después de la entrada de la hormona

a la célula. PT= proteína transportadora; R= receptor; S= esteroide; S-R= receptor activado; HRE= elementos

de respuesta a hormonas esteroides; HSP90= proteína de choque térmico.

Los receptores a hormonas esteroides actúan como factores de la transcripción para

regular la expresión génica por el reconocimiento palindrómico de ERE en el DNA después

de la homo o heterodimerización del complejo ligando-receptor (Greene et al., 1986).

Subsecuentemente, la transcripción es iniciada en conjunción con el complejo de la

a hormonas tiroideas (erHt), solamente que ésta no tiene los nucleó-tidos separadores. La unión del complejo hormona-receptor al erH activa la transcripción de genes regulados por hormonas, generando la síntesis del arnm, que posteriormente se traducirá en una proteína y esta ejercerá su efecto en su propia célula o fuera de ella (Fuller, 1991; O’Malley & Tsai, 1992) (figura 4).

Figura 4. Mecanismo general de acción de las hormonas esteroides. El receptor activado por la hormona esteroide se une a un elemento de respuesta localizado en el extremo 5’ de un gen regulador (también llamado gen temprano). Esta región regula la transcripción del gen regulador minutos después de que la hormona entra a la célula. Dentro de la célula blanco pueden existir varios genes reguladores que responden a una hormona en particular, y cuya proteína participa en una multitud de sucesos en varios sitios dentro de la célula. El tiempo indicado representa el tiempo estimado para que ocurra el suceso después de la entrada de la hormona a la célula. pt= proteína transportadora; R= receptor; S= esteroide; S-R= receptor activado; hre= elementos de respuesta a hormonas esteroides; hsp90= proteína de choque térmico.

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Los receptores a hormonas esteroides actúan como factores de la trans-cripción para regular la expresión génica por el reconocimiento palin-drómico de ere en el dna después de la homo o heterodimerización del complejo ligando-receptor (Greene et al., 1986). Subsecuentemente, la transcripción es iniciada en conjunción con el complejo de la transcrip-ción basal, diferentes coactivadores, represores y reguladores (Beato & Klug, 2000). La modulación de la transcripción depende de la unión del complejo ligando-receptor y se le ha denominado “genómico” y es sen-sible a inhibidores de la transcripción y la traducción (Verrey, 1998).

Mecanismo no-genómico

En contraste con el mecanismo de acción genómico, los efectos no-genómicos por esteroides son principalmente caracterizados por la insensibilidad a inhibidores de la transcripción y síntesis de proteínas, representando la más obvia evidencia experimental por la cual su acción comienza rápidamente (en cuestión de segundos o minutos). Estos rápi-dos efectos están mediados a través de receptores con propiedades far-macológicas distintas a la de los receptores intracelulares (Falkenstein, Tilman, Chist, Feuring & Wehling, 2000).

Distintos a los receptores esteroides intracelulares, los receptores de interacción en la membrana (tales como péptidos agonistas, cate-colaminas o el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) afec-tan la función celular por modulación de los niveles intracelulares de un segundo mensajero. En adición a estos efectos directos de los se-gundos mensajeros y los cambios inducidos por agonistas de mensa-jeros intracelulares, modulan la transcripción por esteroides a través de un entrecruzamiento de señales intracelulares o “cross- talk”. Por ello, la activación de células por péptidos agonistas puede modular la transcripción nuclear inducida por esteroides a través de la activación de segundos mensajeros con una capacidad intrínseca para regular la transcripción nuclear (Nordeen et al., 1994). Además, el “cross-talk” in-tracelular puede ocurrir a la par en ausencia del esteroide; por ejemplo, se ha demostrado que el factor de crecimiento epidermal activa al reα por señalización a través de la vía metabólica de la MaP cinasa (MaPk), sugiriendo que la MaPk directamente fosforila al reα.

Los efectos no-genómicos de los esteroides sobre la función celular involucran convencionalmente cascadas de segundos mensajeros, algu-

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nas de éstas incluyen a la fosfolipasa C (PCl2) (Civitelli et al., 1990), al pH intracelular (Jenis et al., 1993; Wehling et al., 1996), al Ca2+ libre intracelular (De Boland & Norman, 1990) y a la proteína cinasa C (PkC) (Sylvia et al., 1993) (figura 5).et al., 1996), al CA2+ libre intracelular (De Boland & Norman, 1990) y a la proteína cinasa

C (PKC) (Sylvia et al., 1993) (Fig. 5).

Fig. 5 Diagrama del efecto no-genómico. En el diagrama se aprecian algunas vías metabólicas que estarían

involucradas en esta acción. Además de representarse la existencia de un receptor a esteroides membranal.

La respuesta no-genómica específica parece depender del tipo de esteroide, tipo

celular, tejido o especie utilizada. Sin embargo, las cascadas de señalización comparten

grandes homologías con el Ca2+ intracelular, la PKC, la PLC, el AMPc, las MAP cinasas y

otros tradicionales segundos mensajeros actuando por vías distintas, pero con similar

resultado (Falkenstein et al., 2000).

Figura 5. Diagrama del efecto no-genómico. En el diagrama se aprecian algunas vías metabólicas que estarían involucradas en esta acción. Además de representar-se la existencia de un receptor a esteroides membranal.

La respuesta no-genómica específica parece depender del tipo de este-roide, tipo celular, tejido o especie utilizada. Sin embargo, las cascadas de señalización comparten grandes homologías con el Ca2+ intracelular, la PkC, la PlC, el aMPc, las MaP cinasas y otros tradicionales segun-dos mensajeros actuando por vías distintas, pero con similar resultado (Falkenstein et al., 2000).

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Acción de estrógenos en el tracto reproductor y en el cerebro

Desde la década de 1930, se consideraba que el desarrollo testicular dependía de hormonas femeninas (Wolff & Gingler, 1935); tiempo después se observó que la exposición a dosis altas de estrógenos podía inducir malformaciones en el tracto reproductor de los machos (McLa-chlan, 1979), hallazgo que se presentó durante los primeros años de la biología de la reproducción como una disciplina, sugiriéndose que la presencia de los receptores a estrógenos en el tracto reproductivo de los machos adultos era importante. Sin embargo, todavía en la década de los noventa, algunos grupos de investigación consideraban la presencia de receptores a estrógenos como vestigios de la diferenciación embrio-lógica (Greco et al., 1993).

En la década de 1970, se descubrió la unión de estradiol a recepto-res a estrógenos en testículo y epidídimo de conejo y de rata (Danzo et al., 1975, 1977, 1978). Incluso se demostró la existencia de receptores a estradiol en próstata y vesículas seminales (Hendry et al., 1985; Danzo et al., 1983, 1986). Sin embargo, la importancia y popularidad de los estró-genos se hizo presente por un estudio de malformaciones en el tracto re-productor de ratones, inducidos por el dietilbestrol durante la gestación (McLachlan et al., 1975). Este descubrimiento abrió las puertas a nume-rosas investigaciones en donde se evaluaba el efecto de la exposición a los estrógenos durante el desarrollo prenatal y los daños que se pudieran presentar en la vida adulta (Sharpe et al., 2003; Wistuba et al., 2003).

Por otro lado, se observó la existencia del citocromo P450; el cual es un complejo de enzimas con la capacidad de convertir los andrógenos en estrógenos, en el testículo (Weniger & Zeis, 1983). De tal forma, se demostró que en el testículo adulto los estrógenos son sintetizados por las células de Leydig y las células germinales, produciendo una concen-tración relativamente alta en los líquidos del rete testis (Claus, Dim-minck, Giménez & Hudson, 1992). Nuevos hallazgos fueron sumándose a estos hechos, hasta plantear la hipótesis de que los estrógenos no sólo tienen una función importante en el tracto reproductivo masculino, sino que también son esenciales para la fertilidad masculina e incluso se sabe que los receptores de estrógenos están presentes en el testículo, el epidídimo y los conductos eferentes de la mayoría de las especies (Hess, Bunick & Bahr, 1995, 2001).

Los estrógenos son producidos tanto en los testículos como en el cerebro (Roselli et al., 1997), además de que también se encuentran

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presentes en altas concentraciones en el semen de varias especies, in-cluyendo al humano (Adamopoulos et al., 1984; Claus et al., 1992). Los primeros estudios reportados en la rata macho, demuestran que la princi-pal síntesis de estrógenos se lleva a cabo durante el desarrollo embriona-rio en las células de Sertoli (Van der Molen et al., 1981), y en los testículos de los machos adultos en las células de Leydig, en donde se expresa la aromatasa (P450arom), aunque el aumento en la síntesis de estradiol es mucho mayor en las células de Sertoli (Rommerts & Brinkman, 1981; Rommerts et al., 1982; Payne et al., 1987; Levallet et al., 1998; Carreau et al., 2003). Además, se ha demostrado la presencia de P450arom en las células germinales de varias especies de mamíferos, incluyendo al ratón, el oso café, la rata y el humano (Nitta et al., 1993; Hess et al., 1995; Rago et al., 2003; Lambard et al., 2003). La utilización de ratones knock-out ha provisto de mayor información de la fertilidad en los machos, así la interrupción de la re-α eliminando el gen para dicho receptor (αerko) resulta en una alteración en la morfología de los espermatozoides ocasio-nando una disminución de la fertilidad (Dupont et al., 2000).

Por otro lado, la acción de los receptores a estrógenos en el cerebro ha sido demostrada en estudios de desarrollo, de plasticidad, de super-vivencia neuronal y de la mayoría de los procesos neuroendocrinos in-volucrados en la reproducción. Así, se sabe que los estrógenos actúan como importantes reguladores de los sistemas de neurotransmisión en neuronas serotoninérgicas, dopaminérgicas y colinérgicas (Kohler et al., 2005) y que interaccionan con otras hormonas sexuales para regular la función de los órganos blanco.

La acción de los estrógenos en diferentes áreas cerebrales se ha vinculado con la regulación de los sistemas de neurotransmisión. Así, se ha observado en el cerebro que el re-α se encuentra expresado en mayor cantidad y se sabe que se localiza en las neuronas colinérgicas del cerebro de la rata adulta (Miettinen et al., 2002), donde se cree que mejora las funciones cognitivas por la modulación de la producción de acetilcolina. Además, también se ha reportado la presencia del receptor a estrógenos en el núcleo del rafe dorsal y su influencia sobre el sistema serotoninérgico. En este sentido, se ha determinado que los estrógenos inhiben la función del transportador de monoaminas (Sumner et al., 2007), incrementan la cantidad de arnm del receptor serotoninérgico 5-Ht1A, además de desensibilizarlo, por lo que juega un papel crítico en la respuesta antidepresiva al regular la síntesis y liberación de 5-Ht en las neuronas del núcleo del rafe dorsal. Los estrógenos no sólo regulan

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la expresión del receptor serotoninérgico, sino que son necesarios para la acción de los fármacos antidepresivos (Martínez-Mota & Fernández-Guastí, 2004). Utilizando otros modelos de experimentación como el ratón y primates, se ha reportado que el reβ pero no el reα se en-cuentra expresado en neuronas serotonérgicas (Lu et al., 2001). Incluso en macacos, los fitoestrógenos de soya son reportados selectivos para reβ, mejorando el estado de ánimo y la transmisión serotoninérgica en el rafe dorsal (Shively et al., 2003). Por lo tanto, es posible que en el futuro, nuevos fármacos antidepresivos se diseñen sobre la base de una actividad agonista al reβ en el núcleo del rafe dorsal.

En cuanto a la regulación del E2 sobre el sistema dopaminérgico, se sabe que los estrógenos modulan la actividad de la tirosina hidroxi-lasa, el metabolismo de dopamina y los receptores dopaminérgicos de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales (Saunders-Pullman et al., 1999; Dluzen, 2000). Inclusive, la enfermedad de Parkinson presenta más prevalencia en los varones que en mujeres postmenopáusicas con reemplazo de estrógeno, en donde se observa que mejora la respuesta dopaminérgica (Craig et al., 2004).

Estudios con ratones knock-out para reβ, han demostrado que después de dos años de edad se observa una notable neurodegenera-ción en regiones cerebrales como la sustancia nigra (Wang et al., 2001; Wang et al., 2003). Así pues, los estrógenos pueden influir en el curso de la enfermedad de Parkinson, además de explicar la aparición tardía de trastornos neuropsiquiátricos. También, en algunos estudios epide-miológicos, se ha reportado que el uso de estrógenos como terapia de reemplazo hormonal disminuye la probabilidad de desarrollar la enfer-medad de Alzheimer, sugiriendo efectos benéficos de los estrógenos en esta enfermedad (Slooter et al., 1999; Bluming, 2004). A pesar de la información que hoy se tiene de los efectos protectores de los estróge-nos, aún se continúa investigando la participación de los estrógenos en la prevención o disminución de los procesos neurodegenerativos.

Por otro lado, también se ha demostrado que los estrógenos juegan un importante papel en el inicio y mantenimiento de funciones neu-roendocrinas como la conducta sexual, incluso se ha reportado que la aromatasa se expresa en estructuras cerebrales como el hipotálamo lateral, el núcleo de la cama de la stria terminalis y el área preóptica (Naftolin et al., 1996; Peterson et al., 2005). Incluso se ha propuesto que aunque el E2 actúa en los órganos blanco, regulando la transcripción de genes, también lo puede hacer mediante efectos rápidos no genómicos,

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asociados a enzimas cinasas, y sinergizar con la acción genómica para regular la conducta sexual (Taziaux et al., 2007).

Aunque existen evidencias que sugieren que los receptores a an-drógenos y a estrógenos pueden estar contenidos dentro de las mismas células neuronales de estructuras que regulan la conducta sexual (Gus-tafsson, 1999), los reα se han considerado como los responsables de regular la conducta sexual masculina (CsM), demostrándose que la falta de estos receptores provoca un déficit en la conducta copulatoria de ra-tones y ratas (Wersinger & Rissman, 2000; Portillo et al., 2006). Además se ha demostrado en ratones transgénicos, knock-out (ko) para el gen del reα, que la ausencia de este receptor suprime la CsM (Domínguez-Salazar et al., 2004). Sin embargo, también se ha observado que en ra-tones ko para reβ, se retarda el inicio de la pubertad y se pierde la conducta de eyaculación (Temple et al., 2003). Así, la existencia de dos receptores para E2 ofrece diferentes mecanismos para su acción, sugi-riendo que la reproducción puede estar regulada por ambos receptores (Nilsson & Gustafsson, 2002). En un estudio de microscopia confocal realizado en hámsters se ha descrito la co-localización de ra y de re en estructuras cerebrales como la amígdala, el núcleo de la cama de la stria terminalis y el hipotálamo ventromedial (Wood & Newman, 1999). Así, se ha propuesto que tanto los andrógenos como los estrógenos pueden ser responsables del control de la cópula.

Acción de andrógenos en el tracto reproductor y en el cerebro

Se sabe que durante etapas tempranas del desarrollo embrionario de los mamíferos, las gónadas pueden transformarse tanto en ovarios como en testículos. Estas gónadas rudimentarias se localizan en el mesodermo intermedio cerca de los riñones en desarrollo, posteriormente se desa-rrollan los cordones sexuales epiteliales en los testículos en formación e incorporan las células germinales mientras se desplazan hacia las góna-das. En los varones, ciertos genes del cromosoma Y, en especial el gen sry y el Sox 9, controlan el desarrollo del fenotipo masculino, inclu-yendo la conversión de la gónada bipotencial primitiva en testículos. En los varones, los cordones sexuales invaden por completo las gónadas en desarrollo. Posteriormente, aparecen las células de Leydig en las gónadas diferenciadas masculinas y las células epiteliales derivadas del mesodermo de los cordones sexuales de los testículos en desarrollo se

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transforman en células de Sertoli cuya función será facilitar la esperma-togénesis (Wilson et al., 2002).

Las células de Leydig, por su parte, se encargan de la producción de andrógenos y establecen comunicaciones parácrinas con las células de Sertoli para facilitar la espermatogénesis. Al poco tiempo de diferen-ciarse, las células de Leydig empiezan a producir andrógenos testicula-res, principalmente la testosterona (T), la cual inicia la formación del tracto urogenital masculino o masculinización del feto varón en desa-rrollo en todos los mamíferos (Wilson et al., 2003). Por influencia de los andrógenos, ciertos restos del mesonefros, los conductos mesonéfricos, evolucionan en epidídimos, conducto deferente y vesículas seminales. Esta acción de los andrógenos recibe el apoyo de una hormona de las células de Sertoli, la hormona anti muleriana (HaM), la cual evita que los conductos embrionarios de Müller se transformen en trompas de falopio u otro tejido del aparato reproductor femenino en los embrio-nes masculinos. Las HaM y los andrógenos colaboran para permitir el movimiento normal de los testículos hacia el escroto. Antes de la pro-ducción de la hormona luteinizante (Hl) por la hipófisis, la gonadotrofi-na coriónica humana (gCh) potencia la diferenciación de las células de Leydig y su producción de andrógenos. Durante la pubertad, aumenta la producción de andrógenos, Hl y hormona folículo estimulante (fsH); los cordones sexuales forman los túbulos seminíferos y las células ger-minales empiezan a diferenciarse en espermatozoides. A lo largo de la edad adulta, los andrógenos y las fsH actúan conjuntamente en las células de Sertoli de los testículos para propiciar la espermatogénesis.

Sin embargo, la T es metabolizada a 5-α-dihidrotestosterona (dHt) en los tejidos blanco y este esteroide es un potente andrógeno, que se une al ra con mayor afinidad que la propia T, por lo que la dHt juega un papel esencial para la formación del tracto urogenital, además de mantener el crecimiento y función postnatal de órganos como la prósta-ta, la vesícula seminal, las glándulas coagulantes y el pene, entre otros. Se han postulado una serie de explicaciones en donde se propone que la 5-α-reducción de la T, da mayor estabilidad al complejo andrógeno-receptor, permitiendo que se amplifique la señal hormonal que puede estar mediada por bajos niveles de T, o bien que el complejo dHt-re-ceptor pueda promover funciones más especificas. Estudios utilizando ensayos in vitro demuestran que la T en altas concentraciones es tan efectiva como dHt en concentraciones bajas para promover e iniciar la transcripción de genes que responden a estos esteroides (Deslypiere et

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al., 1992), este hecho indica que los efectos de dHt son el resultado de la amplificación de la señal, iniciada por T.

Por otro lado, en el cerebro, se sabe que los andrógenos promueven “efectos organizacionales” por su unión con el receptor androgénico, los cuales corresponden a la acción prenatal de las hormonas gonada-les en la organización de sustratos neurales que regulan las conductas sexualmente dimórficas en la edad adulta y la acción de las hormonas gonadales en la activación de dichos sustratos neurales en la edad adulta (Arai & Gorski, 1968). Por otro lado, se ha reportado en la rata macho la existencia de dos aumentos en la secreción de T, uno de ellos ocurre entre el día 17 y 18 de la gestación (Weizs & Ward, 1980) y el otro ocurre de la primera a la tercera hora después del parto (Slob et al., 1980). Estos au-mentos en la secreción de T son vitales para la masculinización anatómi-ca y conductual de la rata macho. De tal forma, que al antagonizar estos efectos con antiandrógenos como la flutamida, un potente fármaco que inhibe la recaptura del andrógeno y la unión al órgano blanco, se evita la masculinización anatómica y conductual en la rata macho (Husmann et al., 1990). Sin embargo, las hormonas responsables de la masculinización neural no son sólo los andrógenos, pues se sabe que en el cerebro la T se aromatiza a E2 y que de esta transformación celular depende el efecto masculinizador que la T ejerce sobre la conducta (Reddy et al., 1974). Así, los andrógenos tienen un papel importante en el inicio y mantenimiento de la conducta sexual masculina, y al igual que los E2 sus efectos biológi-cos son vía receptores a hormonas sexuales. El ra está ampliamente dis-tribuido en las estructuras cerebrales que regulan la conducta reproduc-tiva y funciones endocrinas como la amígdala córtico medial (aMgco), el área preóptica media (aPom), el hipotálamo (HyP), hipófisis, entre otras (Wood & Newman, 1995; Romano-Torres et al., 2007). Incluso existen evidencias que sugieren que los receptores a andrógenos y estrógenos pueden estar contenidos dentro de las mismas células neuronales de estas estructuras (Gustafsson, 1999).

Por otro lado, en el hámster se sabe que la conducta sexual es re-gulada a través de los hormonas sexuales y que es la androstendiona (ad) la principal hormona que regula la conducta sexual en este roedor (Arteaga-Silva et al., 2005). La conducta sexual (Cs) en el hámster se caracteriza por conductas de montas, intromisiones y eyaculación. El hámster realiza varias series copulatorias y como característica parti-cular de esta especie, presenta intromisiones largas que se presentan conforme el macho se acerca a la extenuación sexual y se caracterizan

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por presentar un cambio en la duración de la inserción peneana intra-vaginal con una duración de 4 a 20 segundos (Bunnell et al., 1976; Ar-teaga & Moralí, 1997; Arteaga, Motte-Lara & Velázquez-Moctezuma, 2000). Estas conductas han sido poco analizadas y se sugiere que son importantes para desencadenar los eventos neuroendocrinos corres-pondientes a la gestación en las hembras (Huck & Lisk, 1985). Además de ser un parámetro copulatorio que anuncian el establecimiento de la inhibición sexual (Arteaga et al., 2000).

Estudios anteriores han demostrado que la T y la ad son capaces de mantener la Cs en hámsters castrados (Christensen, Coniglio, Paup & Clemens, 1973) pues tanto la T como la ad son andrógenos aromati-zables, lo que sugiere que es necesaria la conversión de T a E2 y de ad a Estrona (E1), por medio de la aromatización, para que se dé el inicio y sostenimiento de la Cs (Mc Donald et al., 1970; Beyer et al., 1973; Nafto-lin et al., 1972). Sin embargo, existe la posibilidad de que ad se intercon-vierta a T, o bien de T a ad y de ahí pasar a sus metabolitos estrogénicos, que a su vez pueden interconvertirse (Oshima & Ochi, 1973; Bogovich & Payne, 1980). Los resultados concernientes a la administración de dHt son controversiales, algunos estudios muestran que la administración de dHt facilita la Cs tan efectivamente como la T en hámsters adultos (Wha-len & DeBold, 1974) pero no en hámsters juveniles (Romeo et al., 2001). Contrariamente, otros estudios han demostrado que la administración ya sea periférica o intrahipotalámica de dHt es incapaz de revertir los efectos de la castración (Christensen et al., 1973; Lisk & Bezier, 1980; Wood & Newman, 1995). Los estudios de regulación hormonal en el há-mster son aún controversiales, por ello resulta interesante establecer los mecanismos por los cuales los andrógenos: T, ad y la dHt actúan sobre los receptores de esteroides (ra y re) en estructuras centrales como área preóptica medial (aPoM), amígdala corticomedial (aMgco) e hipotálamo ventromedial (HyPvM) que regulan la Cs en el hámster. Ya que se sabe que el ra está regulado por los propios andrógenos (Wood & Newman, 1999), consideramos importante determinar si la expresión de los ra y de los re en hámsters castrados y bajo tratamiento hormonal, se ven altera-dos súbitamente o de manera paulatina.

Para evaluar los efectos de T, ad y dHt sobre la expresión de los ra y re se emplearon hámsters castrados después de un mes post castración, los cuales fueron tratados con terapias restitutivas para los diferentes an-drógenos con dosis de 1000 µg por día durante 21 días. En el día 21 fueron sometidos a registros de Cs e inmediatamente después los hámsters fue-

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ron anestesiados, perfundidos y fijados con paraformaldehído al 4%. Se extrajeron los cerebros para ser post-fijados, incluidos y cortados. Para la detección de los ra y re se utilizó la técnica de inmunohistoquímica, poste-riormente se utilizó un sistema de análisis de imágenes (Metamorph Ima-ging System, Meta Imaging series 4.5) para delinear el área de cada núcleo cerebral (µm2) y contarse las células inmunorreactivas al ra o al re.

Nuestros resultados muestran que la manipulación hormonal regula la cantidad de inmunorreactividad al ra en estructuras del sistema ner-vioso central como el aPom, la aMgco y el HyPvM. La mayor inmuno-rreactividad para el ra se presentó en los hámsters castrados y tratados con dHt al compararse con los grupos tratados con ad y T. También se pudo ver que la mayor inmunorreactividad se presentó en el aPom y la menor inmunorreactividad en la aMgco. Además, la castración redujo la inmunorreactividad al ra en todas las áreas cerebrales analizadas y el tratamiento hormonal administrado para los diferentes andrógenos fue capaz de revertir los efectos de la castración (tabla 1 y figura 6). Estos hallazgos confirman, por un lado, que la dHt se une con mayor afinidad al ra que la T y la ad y por el otro, que la cantidad de andrógenos cir-culantes regula la expresión del ra.

Tabla 1Se presentan los valores de inmunorreactividad del receptor

de andrógenos (ra) y de estrógenos (re) en las áreas cerebrales que regulan la conducta sexual en el hámster

apom hyvm amigco Inmunorreactividadder izq der izq der izq

Control ra 90 92 66 64 51 69 +++ Castrado ra 3 4 9 7 3 4 +Castrado + ad 51 71 31 38 23 24 ++Castrado + T ra 99 97 94 117 49 28 +++Castrado + dHt ra 80.5 122 120 123 65 57.5 ++++

Control re 54 47 57 55 57 62 +++Castrado re ------ ----- ----- ----- ----- ----- -----Castrado + ad re 25 20 49 40 24 25 ++Castrado + T re 60 55 14 15 4 6 + +Castrado + dHt re ----- ----- ---- ----- ----- ----- -----

aPoM= área preóptica media. HyvM= hipotálamo ventro medial. aMigco= amígdala corticomedial. Der.= derecha. Izq.= izquierda.

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Figura 6. Se presentan los cortes histológicos de la inmunorreactividad al ra en las diferentes áreas del cerebro (apom= área preóptica media; hyvm= hipotálamo ventro medial; amigco= amígdala corticomedial) en las diferentes condiciones expe-rimentales. La fecha indica la inmunorreactividad al ra. Obsérvese la nula inmuno-rreactividad en la condición de castrado y una mayor inmunorreactividad con dht al comparase con la condición de intacto.

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En cuanto al re se pudo observar una menor inmunorreactividad en todas las estructuras cerebrales analizadas; sin embargo, nuevamen-te se presenta mayor inmunorreactividad al re en aPom y menor HyvM en los hámsters castrados que recibieron el tratamiento hormonal con T y con ad. Mientras que el tratamiento con dHt no mostró inmuno-rreactividad al re. Estos resultados, confirman la aromatización de los andrógenos T y ad en las estructuras cerebrales analizadas, incluso hay mayor inmunorreactividad para re en los hámsters castrados y tratados con A

Conclusiones

Los efectos biológicos de los andrógenos y su aromatización a estróge-nos vía receptores a hormonas sexuales tienen un papel central en los mecanismos involucrados en la regulación de la conducta reproductiva. El modelo clásico o “genómico” de acción del re y del ra sugiere que la unión del receptor a la hormona es capaz de activar la transcripción de genes que participan en el control de estructuras cerebrales involucra-das en la Cs. Sin embargo, efectos rápidos mediados por andrógenos y estrógenos que estimulan señales intracelulares mediados por recepto-res de membrana pueden estar ocurriendo y muy probablemente estas dos vías de señalización convergen para ejercer el control de distintos procesos celulares involucrados en la regulación de la Cs. El entendi-miento de la compleja fisiología de los receptores a nivel molecular y el papel que cumplen, no sólo en la regulación de la Cs sino de muchos otros procesos celulares como la proliferación, el crecimiento y mante-nimiento de la función celular de órganos blanco, con seguridad permi-tirán el desarrollo de nuevas estrategias experimentales para abordar los mecanismos a través de los cuales las hormonas sexuales ejercen su acción y entender la participación de las hormonas y sus diferentes metabolitos en los procesos reproductivos.

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14. Funcionalidad del sistema dopaminérgico mesolímbico durante la conducta sexual de la rata macho

Marisela Hernández González1

Miguel Ángel Guevara PérezMariana Martínez Pelayo

Marcela Arteaga SilvaHerlinda Bonilla Jaime

La participación de los sistemas dopaminérgicos en la conducta sexual, así como en otra gran cantidad de conductas motivadas, ha sido un tema de interés en la investigación científica, sobre todo por el gran auge que cobró la hipótesis anhedónica descrita por Wise desde los años setenta, en la cual se postuló que la dopamina (da) era el principal neurotrans-misor implicado en el componente hedónico de las conductas recom-pensantes y dirigidas a una meta (Wise, Spindler, de Wit & Gerber, 1978). Desde entonces, una gran cantidad de investigaciones sobre las funciones de la da han modelado tales ideas y nuestro pensamiento actual acerca de las funciones doPaminérgicas ha cambiado. Los princi-pales aspectos que han puesto en duda la participación directa de la da en los aspectos hedónicos de las conductas motivadas, es que este neuro-transmisor juega un papel muy importante en la regulación del control motor y que, además, también parece estar involucrado en reacciones aversivas, de ahí que las teorías actuales propongan nuevos puntos de

1. Instituto de Neurociencias, Universidad de Guadalajara. Correo electrónico: [email protected].

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Hernández González et. al

vista del rol que pudieran estar ejerciendo los sistemas cerebrales dopa-minérgicos en los aspectos motivacionales y de ejecución motora de los actos motivados. Al presente, se tiene la noción de que la da es uno de los sistemas de activación cerebral que modula el acoplamiento del valor biológico de los estímulos a patrones de conducta de aproxima-ción o de retiro Así, las teorías actuales identifican a la da mesolím-bica como una respuesta a una señal disparada por la percepción de estímulos potencialmente recompensantes y/o aversivos, llevando así a la activación de sistemas motivacionales que median las conductas de búsqueda o de rechazo (Berridge & Robinson, 1998; Robbins & Everitt, 1996; Salamone, 1994, 1996; Schultz, 1998; Schultz, Dayan & Monta-gue, 1997).

La conducta sexual es una conducta motivada y, como veremos en el transcurso de este capítulo, existen numerosas evidencias de lesión, de medición de neurotransmisores y sobre todo de manipulación farmacoló-gica que apoyan la implicación de la dopamina en los aspectos motivacio-nales y de ejecución sexual. En estos estudios, el principal error que se ha cometido es querer explicar los resultados considerando a la dopamina como si fuera el único neutransmisor implicado, dejando a un lado la si-tuación de que a pesar de que se habla de “sistemas de neurotransmisión dopaminérgica” las neuronas que constituyen a estos sistemas además de sintetizar dopamina o de recibir inervación dopaminérgica, también poseen neuronas que sintetizan otro tipo de neurotransmisor y/o poseen receptores específicos a otros neurotransmisores.

Así, en este manuscrito revisaremos brevemente algunos trabajos en los que, utilizando la técnica electroencefalográfica, determinamos la funcionalidad de algunas de las estructuras que constituyen al “sis-tema dopaminérgico mesolímbico” durante la interacción sexual de la rata macho. Ya que el electroencefalograma (eeg) es una mezcla de fluctuaciones de voltaje sinusoidales rítmicas generadas por la actividad conjunta de millones de neuronas influenciadas por la interrelación de la actividad entre regiones corticales y subcorticales, es entonces lógico pensar que esta actividad eléctrica resulta de la interrelación funcio-nal de varios sistemas de neurotransmisión que confluyen en el área tegmental ventral, núcleo accumbens y otras áreas del sistema límbico constituyentes del “sistema dopaminérgico mesolímbico”

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Sistema dopaminérgico mesolímbico durante la conducta sexual de la rata macho

Vías dopaminérgicas cerebrales

Las neuronas dopaminérgicas no se distribuyen de manera aleatoria en el cerebro, sino que están organizadas en cuatro sistemas princi-pales: tuberoinfundibular, nigroestriado, mesolímbico y mesocortical. Los grupos celulares dopaminérgicos del mesencéfalo y el prosencéfalo se numeraron inicialmente como si fueran la continuación rostral del sistema noradrenérgico (de A1 a A7), ya que su identificación estaba basada en la histofluorescencia, que no distingue muy bien entre dopa-mina y noradrenalina.

Los grupos celulares A8 y A9 forman la parte compacta de la sus-tancia negra y el grupo celular A10 a las áreas adyacentes del techo del mesencéfalo. Envían sus principales aferencias dopaminérgicas ascen-dentes al telencéfalo, incluida la vía nigroestriada que inerva el cuerpo estriado y, según parece, está implicada en el inicio de las respuestas motoras. Las vías dopaminérgicas mesocorticales y mesolímbicas que proceden del grupo A10 inervan la corteza frontal y temporal y las es-tructuras límbicas de la base del prosencéfalo. Se ha implicado a estas vías en la emoción, el pensamiento y el almacenamiento de la memoria. Los grupos celulares A11 y A13, situados en la parte dorsal del hipo-tálamo, envían importantes vías dopaminérgicas descendentes a la mé-dula espinal. Se piensa que estas vías regulan las neuronas simpáticas preganglionares. Los grupos celulares A12 y A14, situados a lo largo de la pared del tercer ventrículo, forman parte del sistema neuroendocrino hipotalámico tuberoinfundibular. También hay neuronas dopaminérgi-cas en el sistema olfatorio (células A15 en el tubérculo olfatorio y A16 en el bulbo olfatorio) y en la retina (células A17).

El sistema mesolímbico, también denominado mesolimbocortical, se origina principalmente en las neuronas dopaminérgicas del área teg-mental ventral (atv) o área de Tsai (A10), con pequeñas contribuciones desde neuronas dopaminérgicas localizadas en las áreas A8 y A9. Este sistema proyecta al septum, amígdala, hipocampo, núcleos de la banda diagonal, núcleo olfatorio anterior, núcleo accumbens y áreas corticales límbicas como la corteza prefrontal y cíngulo. A las proyecciones dopa-minérgicas que van desde el atv a la corteza prefrontal se les denomina sistema dopaminérgico mesoprefrontal y a las que van al núcleo Ac-cumbens, sistema dopaminérgico mesoaccumbens (para una revisión, véase Feldman, Meyer & Quenzer, 1997).

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Existe una vasta riqueza en la literatura respecto al papel de la do-pamina en muy diferentes procesos conductuales y cognitivos, entre ellos la ejecución motora, el aprendizaje y los mecanismos de la mo-tivación, particularmente con respecto a los mecanismos neurales que fundamentan la recompensa y el reforzamiento.

Motivación

La motivación es un constructo hipotético. El concepto de motivación ha experimentado numerosos cambios; sin embargo, los diversos con-ceptos se asemejan y unifican al considerar que la motivación es un factor o una fuerza que ayuda a explicar la conducta. Veamos algunas definiciones.

Unos la han definido como un concepto teórico que involucra los procesos que subyacen al inicio y término de conductas propositivas o dirigidas a una meta. Otros proponen que el constructo de motivación conceptualiza la forma en la cual la conducta es organizada, dirigida y energetizada en respuesta a necesidades corporales y estímulos exter-nos sobresalientes. También se ha propuesto que la motivación es una causa hipotética de la conducta inducida por las condiciones ambienta-les y que se puede inferir de las expresiones conductuales, fisiológicas y de auto-informe.

En el ámbito clínico y de investigación básica, los fisiólogos, psicólo-gos y psicofarmacólogos frecuentemente usan los términos “recompen-sa” y “reforzamiento” de manera indistinta; sin embargo, como White (1989) lo ha descrito, estos términos tienen diferentes orígenes histó-ricos y en algunos casos, diferente significado. Recompensa se refiere a la noción de placer y es operacionalmente definida por la conducta de aproximación. Esto es, estímulos recompensantes son aquellos alta-mente relevantes, de manera que inducen activas conductas de búsque-da con el fin de obtenerlos. Por otro lado, el principio de reforzamiento se refiere a la capacidad de ciertos eventos para establecer asociaciones entre estímulo-respuesta (o en algunos casos, estímulo-estímulo). Los eventos reforzantes pueden ser recompensantes, pero no hay necesaria-mente una conexión entre los dos conceptos.

El estudio pionero que sirvió como base de lo que se conoce como sistema cerebral de la recompensa fue el realizado por Olds y Milner en 1954. Dichos autores publicaron un artículo clásico describiendo un

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fenómeno donde la estimulación eléctrica directa del área septal y otras áreas cerebrales provocaban un efecto recompensante (los animales bus-caban la manera de recibir tal estimulación) y reforzante (la estimulación cerebral potenciaba el aprendizaje de una tarea instrumental tal como presionar la palanca) en los sujetos. Muchos investigadores han postula-do que el circuito neural involucrado en la autoestimulación intracranial también esta involucrado en los procesos de recompensas biológicamen-te naturales, tales como la ingesta, bebida y sexo, entre otras.

Aunque un sorprendente número de áreas cerebrales provocan autoestimulación intracranial, el fascículo medial del cerebro anterior (fMCa), constituido por una gran cantidad de vías ascendentes y des-cendentes que pasan a través de la región lateral del hipotálamo, es una de las áreas más implicadas. Se ha mostrado también que el área teg-mental ventral (atv) es una de las principales regiones que se activan al estimular áreas tanto anteriores como posteriores del fMCa. Como mencionamos inicialmente, el atv es el origen de fibras dopaminér-gicas ascendentes que terminan en el núcleo accumbens (Acc) y otras estructuras límbicas y corticales (sistema mesolimbocortical). Otros investigadores mostraron que la autoestimulación intracranial puede ser provocada por electrodos implantados directamente en o cerca del atv (Wise & Rompre, 1989). Además, la estimulación del atv causa incrementos en la liberación de da en el Acc (Fiorino, Coury, Fibiger & Phillips, 1993). Estos hallazgos, junto con otros numerosos estudios apoyaron la noción de que el sistema dopaminérgico mesolímbico está implicado en los procesos reforzantes y recompensantes de la autoesti-mulación intracranial.

En este mismo contexto, una gran cantidad de estudios han suge-rido la participación del sistema dopaminérgico mesolímbico en los procesos reforzantes y recompensantes de estímulos biológicamente relevantes, tales como la comida, la bebida o el sexo. Gran parte de esta idea ha surgido de la propuesta de Mogenson, Jones y Yim (1980). Estos autores propusieron que el núcleo accumbens sirve como una in-terfase crítica entre el sistema límbico y el sistema motor, relacionando así la motivación con la acción. En este modelo, la vía dopaminérgica atv-accumbens funciona como el mecanismo disparador que gobierna la translación del estado motivado a la ejecución de respuestas motoras voluntarias.

Robbins, Cador,Taylor y Everitt (1989), coinciden al menos parcial-mente con la formulación de Mogenson et al. (1980), aunque ellos dan

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un énfasis particular a la interconexión estriado ventral-sistema límbico en los procesos de reforzamiento condicionado. Además, estos autores también ponen en juego los aspectos apetitivos y consumatorios de la motivación. Una secuencia motivacional típica dirigida hacia algún ob-jeto meta (como comida o una potencial pareja sexual) inicia con una fase apetitiva, es decir, un patrón conductual potencialmente variable que permite al organismo aproximarse y contactar con la meta. La fase apetitiva es generalmente caracterizada por excitación conductual, al-gunas veces en forma de alta actividad locomotora. La interacción del sujeto con el objeto meta es “consumada” durante la subsiguiente fase consumatoria, la cual tiende a ser más estereotipada.

Se ha sugerido que la dopamina en el estriado ventral (particu-larmente el núcleo accumbens) parece ser importante en los aspectos apetitivos de la motivación, en tanto que el estriado dorsal (caudado-putamen) parece estar más involucrado en la fase consumatoria de la secuencia conductual motivada (Robbins et al., 1989).

Blackburn, Pfaus y Phillips (1992) revisaron estudios de función do-paminérgica en ingesta, conducta sexual masculina y conductas de de-fensa. Estos autores coinciden con Robbins et al. (1989) en que la da es más importante para las conductas apetitivas que para las consumatorias, sin embargo, el punto principal de su propuesta es: 1. Que los estímulos motivacionalmente relevantes provocan la activación de la actividad do-paminérgica del cerebro anterior, y 2. Que el efecto de este incremento en la liberación de da es preparar al organismo para responder conduc-tualmente a estímulos ambientales significativos o relevantes.

Salamone (1992) ha argumentado que la da en el estriado y nú-cleo accumbens modula la efectividad de ciertos procesos sensoriales, asociativos y afectivos para alterar funciones motoras complejas. En términos de Salamone, la lesión o afectación de la vía dopaminérgica ascendente lleva a “apraxia subcortical”, caracterizada por una disocia-ción de estímulos complejos y procesos motores. Apraxia es un término neurológico para la inhabilidad de llevar a cabo acciones propositivas aun cuando las funciones sensoriales y motoras están intactas, además de que las habilidades sensoriales y motoras básicas permanecen re-lativamente inafectadas después del daño del sistema dopaminérgico. Finalmente, Miller, Wickens y Beninger (1990) proponen que la dopa-mina tiene dos principales tipos de acciones conductuales: 1. Un efecto activador de la ejecución, y 2. La capacidad de fungir como una señal de recompensa interna.

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Con base en lo anteriormente mencionado, nos podemos dar cuenta de que a pesar de la gran cantidad de estudios, es difícil aún establecer a ciencia cierta el papel específico que juega la dopamina en los proce-sos motivo-emocionales de las conductas motivadas primarias (aquellas que son indispensables para la supervivencia del individuo) y secunda-rias (las que son indispensables para la supervivencia de la especie).

Conducta sexual

La conducta sexual es una conducta motivada indispensable para la sobrevivencia de la especie cuyo inicio y mantenimiento involucra una compleja serie de interacciones entre dos individuos. Para la rata macho, los olores de la hembra en estro, la estimulación visual por los movimientos que ejecuta y las vocalizaciones ultrasónicas actúan como los estímulos incentivos primarios para la inducción de conducta sexual. Aunque la habilidad de la rata macho para responder a estos estímulos depende de su estado hormonal y neuroquímico, los estímulos incen-tivos por sí mismos actúan para generar un estado motivacional ape-titivo sexual a través de sus acciones sobre los sistemas neuroquímicos y endocrinos. La generación de tal estado puede a su vez incrementar la efectividad de los estímulos incentivos y, por tanto, activar a los cir-cuitos neurales que median las conductas copulatorias implicadas en el componente consumatorio.

En este contexto, en la siguiente sección del presente capítulo proce-deremos a describir la conducta sexual de la rata macho, como modelo de estudio de las bases neurofisiológicas de la conducta sexual masculina.

Conducta sexual masculina

La conducta sexual es una conducta motivada típica de la especie que, al igual que otras conductas motivadas (como la ingesta, la bebida, etc.), es dependiente de diferentes estímulos sensoriales internos y externos.

El contacto genital que caracteriza a la cópula generalmente es pre-cedido por una variedad de conductas precopulatorias o de cortejo. En la rata macho el cortejo es muy breve (dura unos cuantos segundos); in-cluye la orientación del macho hacia la hembra y a menudo se basa en la expresión de patrones conductuales como son la investigación olfatoria

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y gustativa de la región anogenital de la hembra, el marcaje y la investi-gación de la orina. El macho también puede empujar o frotarse contra la hembra, o moverse por arriba o debajo de su torso. Tanto el macho como la hembra pueden emitir vocalizaciones ultrasónicas durante este periodo, las cuales, probablemente, aumentan la excitación sexual de la pareja (Dewsbury, 1979; Meisel & Sachs, 1994).

La hembra realiza olfateo y conductas de presentación hacia el ma-cho, brincos rápidos y espasmódicos con las patas traseras rígidas e in-clinadas (“darting”), orientación de sus cuartos traseros hacia el macho y movimientos rápidos de la cabeza que dan como resultado la vibración de las orejas, respuestas que en conjunto constituyen una conducta de señalamiento sexual muy significativa para el macho (Larsson, 1979).

Las acciones de cortejo terminan cuando el macho es capaz de eje-cutar respuestas motoras que permiten el contacto corporal y genital con la hembra. La rata macho trepa sobre la grupa de la hembra, suje-ta y palpa sus flancos con las patas delanteras realizando movimientos pélvicos rítmicos y alternantes, y de este modo ejecuta las conductas de monta (M), intromisión (I) y eyaculación (E) (Meisel & Sachs, 1994).

La monta (M) es la conducta inicial, el macho monta a la hem-bra por la parte dorsal, las patas traseras permaneciendo en el suelo, mientras las patas delanteras sujetan a la hembra por los flancos tra-seros mientras realiza movimientos pélvicos rítmicos y alternantes, lo que provoca una intensificación en la postura receptiva de la hembra (Baum, 1992).

La intromisión (I) se describe como una monta con una serie de mo-vimientos pélvicos que terminan con un movimiento pélvico profundo hacia adelante seguido por una desmonta brusca y dos o tres pasos ha-cia atrás. Durante el último movimiento brusco y profundo se produce la inserción del pene en la vagina. Al parecer los movimientos pélvicos iniciales ayudan a la inserción del pene al localizar el orificio vaginal. Asimismo, el tiempo que dura la intromisión (200-400 mseg) incremen-ta la estimulación para llegar al umbral eyaculatorio. Inmediatamente después de una intromisión el macho realiza un acicalamiento genital, aunque también puede ocurrir después de una monta (Baum, 1992).

La eyaculación (E) ocurre después de un número variable de mon-tas e intromisiones entre las cuales hay un periodo característico. Esta conducta está determinada por una monta con inserción peneana intra-vaginal y un movimiento pélvico brusco profundo (asociado a la emi-sión seminal) que se mantiene en su punto más rostral por uno o dos

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segundos, en este momento el macho eleva las patas delanteras y realiza flexiones repetidas de los cuartos traseros, se mantiene en el mismo lugar, continuando con un acicalamiento del área genital con una duración ma-yor que aquel acicalamiento después de una intromisión o monta (Meisel & Sachs 1994; Sachs, Clark, Molloy, Bitran & Holmes, 1988).

Finalmente, después de la eyaculación existe un periodo conocido como posteyaculatorio, en el que el macho ha terminado de acicalarse y permanece insensible a la estimulación sexual, por lo que no se mues-tra interesado por la hembra. Este periodo termina cuando el macho reasume la actividad copulatoria. Éste se ha dividido en dos. El primero en ocurrencia conocido como periodo refractario absoluto, en el que existe una inactividad motora y una ausencia de reactividad a estímulos sexuales. En este momento el macho permanece recostado y parece dormir, incluso su actividad electroencefalográfica muestra ondas ca-racterísticas del sueño, y está asociado con vocalizaciones ultrasónicas de 22-23 KHz que pueden ocurrir hasta por 50% a 75% de la duración total del intervalo posteyaculatorio. Después inicia el periodo conocido como periodo refractario relativo en el que se muestra una recupera-ción gradual de la reactividad a la estimulación sexual, comienza a aci-calarse tanto el área genital como el resto del cuerpo e inicia conducta exploratoria. Así mismo, responde a otros estímulos, como pueden ser el cambio de hembra, la introducción de otro macho a la cámara de prueba o choques eléctricos aplicados a sus flancos traseros (Sachs & Barfield, 1976).

La conducta sexual, al igual que otras conductas como la de alimen-tación y bebida, la construcción de nido y la agresión predatoria, entre otras, se consideran como conductas motivadas; por lo que tiene la pro-piedad de estar dirigida en tiempo y en espacio a una meta específica (la pareja sexual). Cuando se alcanza la meta, la actividad consumatoria (eyaculación) da lugar a una disminución en la magnitud de la excita-ción, lo que asegura que la conducta motivada particular ocurra sólo en el tiempo apropiado y si efectivamente tuvo un efecto placentero, tal conducta sexual se convertirá en un estímulo reforzante para el sujeto y tenderá a repetirla.

Fernández-Guasti et al. (1989, 1990, 1991) han demostrado que des-pués de la eyaculación la rata macho presenta niveles menores de ansie-dad medidos con el paradigma de conducta de enterramiento; también proponen que se produce un estado similar a la ansiedad durante un intervalo interintromisión forzado en el que se prolonga la duración del

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intervalo interintromisión, lo cual provoca una disminución en el núme-ro de intromisiones subsecuentes para lograr la eyaculación.

Dopamina y conducta sexual masculina

Se ha descrito que la transmisión de da en el Acc podría jugar un papel muy importante en la motivación y conducta sexual, ya que se han regis-trado incrementos en los niveles de da de ratas macho durante actividad sexual preparatoria y aún más durante la cópula. Por ejemplo, Pfaus et al. (1990) encontraron que durante la conducta sexual se presenta un aumento en la liberación de da en el Acc que comienza desde que el macho puede ver y oler a la hembra en estro, llegando a los mayores niveles cuando se lleva a cabo la cópula, finalizando con una disminución gradual de estos niveles después de la eyaculación y cuando la hembra es retirada; además, Wenkstern, Pfaus & Fibiger (1993) mostraron que estos aumentos de da están relacionados de forma más directa con las intromisiones ya que los niveles más elevados de da ocurrieron durante las respuestas de intromisión.

Everitt (1990), en un estudio en el que lesionó el núcleo accumbens (Acc), observó que los machos rara vez montaban a hembras en estro, por lo que propuso que las lesiones en el Acc resultan de una defi-ciencia de los machos para responder a señales motivacionales que de forma natural serían suficientes para lograr una excitación normal. Se ha demostrado también que la inyección intraaccumbens de 6-oHda o antagonistas da alteran la fase anticipatoria de la conducta sexual mas-culina, así como la excitación sexual, indicadas por las latencias de M e I, erecciones peneanas inducidas por señales sexuales, actividad loco-motora anticipadora y presión de palanca para tener interacción sexual. Las mismas manipulaciones han tenido poco efecto sobre aspectos con-sumatorios de la conducta sexual. Inversamente, los niveles altos de da en el Acc por intrainyecciones de dosis bajas de D-anfetamina facilitan tales aspectos anticipatorios de conducta sexual (Everitt, 1990; Everitt, Cador & Robbins, 1989; Damsma et al., 1992). Por su parte, López y Ettenberg (2001) demostraron que si se bloquea el efecto postsináptico de la da en el Acc en respuesta a la percepción de señales primarias de hembras receptivas, se reduce la motivación sexual en machos inex-pertos. Por lo que han propuesto que las propiedades reforzantes de la conducta sexual y la eyaculación aumentan el valor de las señales feme-ninas asociadas con la experiencia copulatoria a través de la liberación

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central de da. Además, estos mismos autores en el 2000, propusieron que el aumento de transmisión de da mesolímbica durante la cópula puede asociarse con el efecto reforzante de la actividad sexual así como con la facilitación de comportamientos para ejecutar conductas prepa-ratorias subsecuentes disparadas por incentivos femeninos primarios, por lo que sugirieron que machos con experiencia sexual previa pue-den exhibir una respuesta dopaminérgica mayor dentro de diferentes regiones centrales en comparación con otros machos sin experiencia, indicando un mayor estado motivacional.

El electroencefalograma (eeg) como herramienta para estudiar la funcionalidad cerebral durante la conducta sexual

El registro y análisis de la actividad electroencefalográfica ha sido usado durante muchos años como una de las más sensibles herramientas que permiten examinar la funcionalidad cerebral en relación a diferentes estados fisiológicos, manipulaciones hormonales y farmacológicas o ante la resolución de diferentes tipos de tareas, proporcionando datos globa-les que indican cómo funcionan esas estructuras sin especificar cuáles neurotransmisores están implicados ni los mecanismos moleculares que le subyacen. La importancia de su uso radica, principalmente, en su alta resolución temporal, que permite obtener registros desde milisegundos hasta periodos más largos (minutos, horas o incluso días) relacionados a eventos o estados conductuales específicos. Por ejemplo en el caso de la conducta sexual de la rata macho, ha sido posible obtener el eeg especí-ficamente durante la ejecución de las respuestas de monta, intromisión y eyaculación (en el rango de los 500 mseg), hasta registros de mayor duración, como minutos e incluso horas, relacionados por ejemplo con conductas o estados indicadores de arousal y/o motivación sexual.

Otra de las grandes ventajas del registro electroencefalográfico (eeg) es que permite obtener el registro simultáneo de varias áreas o estructuras cerebrales, con lo que se puede calcular el grado de acopla-miento funcional (correlación o coherencia) entre dos áreas cerebrales homólogas o diferentes localizadas en ambos hemisferios (correlación interhemisférica) o en un mismo hemisferio (correlación intrahemis-férica). Así, niveles bajos de correlación indican grandes diferencias funcionales entre estructuras, en tanto que altos niveles de correlación indican un mayor acoplamiento funcional entre ellas. El análisis de co-

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rrelación provee información acerca de la relación lineal entre dos se-ñales electroencefalográficas y por tanto permite conocer el grado de acoplamiento temporal entre regiones cerebrales (Shaw, 1984; Gueva-ra & Corsi-Cabrera, 1996; Guevara, Hernández-González, Zarabozo & Corsi-Cabrera, 2002).

Así pues, tomando en cuenta que toda conducta resulta del funcio-namiento simultáneo y coordinado de varias estructuras cerebrales y considerando que los registros eeg son una útil herramienta para inves-tigar el funcionamiento simultáneo de varias estructuras en una relación temporal precisa con la ejecución de conductas específicas, varios de los estudios realizados en nuestro laboratorio han sido diseñados para ca-racterizar el funcionamiento de la corteza prefrontal y otras estructuras límbicas durante los estados motivacionales y actividades motoras invo-lucradas en la conducta sexual de la rata macho.

Actividad eeg prefrontal en relación a la conducta sexual masculina en la rata

La corteza prefrontal es un área neocortical que, a comparación de las demás áreas corticales, recibe una gran cantidad de inervación dopa-minérgica desde el atv, constituyendo el denominado “sistema dopa-minérgico mesoprefrontal”. La corteza prefrontal en las ratas se divide en cinco áreas: área del cíngulo anterior (Cg1, Cg2 y Cg3 o prelímbica, Pl); área infralímbica (il), área orbital lateral (ol), ventrolateral (ovl), ventral (ov) y medial (oM), área insular agranular ventral (iav) y dorsal (iad) y el área precentral (Fr2) (Kolb, 1990); sin embargo, desde el punto de vista funcional, la corteza prefrontal de la rata se ha dividido en dos principales subregiones funcionalmente distintas: la corteza pre-frontal medial (CPfm) constituida por las regiones del cíngulo Cg1, Cg2, Cg3, PL e IL y la corteza prefrontal orbital (CPfo) incluyendo a todas las divisiones orbitales, aunque algunos autores han incluido también a las áreas insuloagranulares (iav e iad) (Kesner, 2000; Uylings & Van Eden, 1990) (figura 1).

La corteza prefrontal es un área de integración sensorial de alto orden, donde se lleva a cabo el adecuado procesamiento de todas las modalidades sensoriales percibidas por un sujeto. El inicio y manteni-miento de la conducta sexual implica una compleja serie de interaccio-nes entre dos individuos. Para la rata macho, los olores emitidos por

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una hembra en estro, los estímulos visuales de los movimientos que eje-cuta y las vocalizaciones ultrasónicas actúan como estímulos incentivos primarios para provocar la conducta sexual, es decir, para generar el estado motivacional apetitivo.

Existen varios trabajos en los cuales se ha evidenciado un impor-tante papel de la corteza prefrontal en la modulación de los aspectos apetitivos de conducta sexual. Por ejemplo, la lesión de la CPfm induce alteraciones en la organización secuencial de la conducta sexual, efec-to similar al obtenido después de la lesión del atv. Asimismo, se ha descrito que la lesión de esta área cortical afecta el procesamiento de los estímulos incentivos, sexualmente relevantes, afectando por tanto la generación de la motivación o arousal sexual. Bunnell, Friel & Fles-her (1966) reportó que la ablación de la corteza cingulada en hámsters causó un incremento en el umbral para alcanzar el arousal sexual; si-milarmente, Ågmo, Villalpando, Picker & Fernández (1995) demostra-ron que la lesión de las cortezas prefrontales medial y dorsal en ratas

denominado “sistema doipaminérgico mesoprefrontal”. La corteza prefrontal en las ratas se

divide en 5 áreas: área del cíngulo anterior (Cg1, Cg2 y Cg3 o prelímbica, PL); área

infralímbica (IL), área orbital lateral (OL), ventrolateral (OVL), ventral (OV) y medial (OM),

área insular agranular ventral (IAV) y dorsal (IAD) y el área precentral (Fr2) (Kolb, 1990), sin

embargo, desde el punto de vista funcional, la corteza prefrontal de la rata se ha dividido en dos

principales subregiones funcionalmente distintas: la corteza prefrontal medial (CPFm)

constituida por las regiones del cíngulo Cg1, Cg2, Cg3, PL e IL y la corteza prefrontal orbital

(CPFo) incluyendo a todas las divisiones orbitales, aunque algunos autores han incluido también

a las áreas insuloagranulares (IAV e IAD) (Kesner, 2000; Uylings & Van Eden, 1990) (Fig. 1).

Fig. 1 Representación esquemática de las subregions.de la corteza prefrontal de la rata. M1, corteza motora primaria; M2 corteza motora secundaria; Cg1, corteza cingulada; PrL, corteza prelímbica; IL, corteza infralímbica; OV, corteza ventral orbital; OL, corteza lateral orbital; AIV, corteza insular agranular ventral; AID, corteza insular agranular dorsal; Cl, claustrum; DP, corteza pedúncular dorsal. En sombreado se indican las subregiones prefrontales mediales, mientras que en color grisse indican las regiones prefrontales orbitales. Las coordenadas Anterior-posterior son con respecto a Bregma (Paxinos y Watson, atlas estereotáxico, 1997).

La corteza prefrontal es un área de integración sensorial de alto orden, donde se lleva a

cabo el adecuado procesamiento de todas las modalidades sensoriales percibidas por un sujeto. El

inicio y mantenimiento de la conducta sexual implica una compleja serie de interacciones entre

dos individuos. Para la rata macho, los olores emitidos por una hembra en estro, los estímulos

Figura 1. Representación esquemática de las subregiones de la corteza prefrontal de la rata. M1= corteza motora primaria; M2= corteza motora secundaria; Cg1= corteza cingulada; PrL= corteza prelímbica; il= corteza infralímbica; ov= corteza ventral orbital; ol= corteza lateral orbital; aiv= corteza insular agranular ventral; aid= corteza insular agranular dorsal; cl= claustrum; dp= corteza peduncular dorsal. En sombreado se indican las subregiones prefrontales mediales, mientras que en color gris indican las regiones prefrontales orbitales. Las coordenadas anterior-posterior son con respecto a Bregma (Paxinos y Watson, atlas estereotáxico, 1997).

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macho incrementó (hasta por más de dos horas) el inicio de la interac-ción sexual a pesar de la exposición continua de una hembra receptiva. Además, lesiones prefrontales en ratas macho incrementan las latencias de intromisión y eyaculación, así como la duración del intervalo poste-yaculatorio (Fernández-Guasti et al., 1994).

Respecto a la CPfo, la cual es importante para el procesamiento de la información olfatoria, se ha mostrado que su lesión altera el re-conocimiento de estímulos olfatorios relevantes, alterando consecuen-temente a las conductas motivacionales e instintivas como la conducta sexual que, en los roedores, es críticamente dependiente de los estímu-los olfatorios emitidos por la potencial pareja. Se ha sugerido también que las neuronas prefronto-orbitales participan en la decodificación de los estímulos olfatorios asociados a recompensa (Rolls, 2000) y que muestran respuestas diferenciales a estímulos sensoriales condiciona-dos (olfatorios, auditivos o visuales) asociados o no a una recompen-sa (Takenouchi et al., 1999; Jodo, Suzuki & Kayama, 2000). Estudios más específicos han sugerido que este procesamiento, el cual implica la adquisición del valor incentivo del estímulo es mediado por circuitos límbico-prefrontales, incluyendo principalmente las proyecciones recí-procas entre la corteza prefrontal orbital y la amígdala.

Sin embargo, a pesar de que se sabe que la lesión de estas áreas prefrontales induce diferentes alteraciones en la conducta sexual mas-culina, a la fecha no se había estudiado si estas subregiones prefrontales juegan un papel similar o diferente en los aspectos motivacionales y, más específicamente en la fase apetitiva o de aproximación, durante la cual ocurre la detección y adecuado procesamiento de los estímulos emitidos por la hembra.

Por lo tanto, para explorar la funcionalidad de la CPfm y de la CPfo en la motivación sexual de la rata macho, diseñamos un experimento (Hernández-González, Prieto-Beracoechea, Arteaga-Silva & Guevara, 2007) con el fin de caracterizar el patrón eeg de ratas macho sexual-mente o no-sexualmente motivadas, específicamente durante la con-ducta de aproximación a ratas receptivas o no receptivas ubicadas en los brazos meta de un laberinto T.

La condición sexualmente motivada de las ratas macho fue induci-da por permitir a los sujetos lograr 1 ó 2 intromisiones justo antes de introducirlos a la caja de inicio del laberinto T. Al final de los brazos laterales del laberinto T, se encontraba una caja meta separada por una cubierta de alambre, en cada una de las cuales se colocó una hembra

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receptiva, mientras que en la caja meta contraria se colocó otra hembra no receptiva de tal manera que el macho podía ver, oler y escuchar a la hembra, pero no tenía contacto físico con ella (figura 2). En la condi-ción no-motivada, el macho se colocó directamente en la caja de inicio del laberinto T sin haber tenido una intromisión previa y los brazos meta laterales permanecieron vacíos.

Por lo tanto, para explorar la funcionalidad de la CPFm y de la CPFo en la motivación

sexual de la rata macho, diseñamos un experimento (Hernández-González, et al., 2007) con el fin

de caracterizar el patrón EEG de ratas macho sexualmente- o no-sexualmente motivadas,

específicamente durante la conducta de aproximación a ratas receptivas o no receptivas ubicadas

en los brazos meta de un laberinto T.

La condición sexualmente motivada de las ratas macho fue inducida por permitir a los

sujetos lograr 1 o 2 intromisiones justo antes de introducirlos a la caja de inicio del laberinto T.

Al final de los brazos laterales del laberinto T, se encontraba una caja meta separada por una

cubierta de alambre, en cada una de las cuales se colocó una hembra receptiva, mientras que en la

caja meta contraria se colocó otra hembra no receptiva de tal manera que el macho podía ver, oler

y escuchar a la hembra, pero no tenía contacto físico con ella (Fig. 2). En la condición no-

motivada, el macho se colocó directamente en la caja de inicio del laberinto T sin haber tenido

una intromisión previa y los brazos meta laterales permanecieron vacíos.

Fig. 2 Representación esquemática del laberinto T de madera usado para registrar el EEG de ratas macho durante la tarea sexualmente motivada (con intromisión previa y hembras receptiva y no receptiva en cada caja meta); y no sexualmente motivada (sin intromisión previa y cajas meta vacías).

Un grupo de ratas macho se implantó bilateralmente en la CPFm y otro en la CPFo.

Después de un periodo de recuperación, los machos fueron sometidos a resolver el laberinto T en

ambas condiciones, sexualmente o no sexualmente motivados, y se registró simultáneamente el

Figura 2. Representación esquemática del laberinto T de madera usado para regis-trar el eeg de ratas macho durante la tarea sexualmente motivada (con intromisión previa y hembras receptiva y no receptiva en cada caja meta); y no sexualmente motivada (sin intromisión previa y cajas meta vacías).

Un grupo de ratas macho se implantó bilateralmente en la CPfm y otro en la CPfo. Después de un periodo de recuperación, los machos fueron sometidos a resolver el laberinto T en ambas condiciones, sexualmente o no sexualmente motivados, y se registró simultáneamente el eeg de ambas áreas corticales. El procedimiento consistió en colocar a cada rata en la caja de inicio por cinco minutos, periodo durante el cual se registró el eeg basal en la condición vigilia quieto; inmediatamente después se abrió la puerta y se registró el eeg mientras la rata caminaba por el pasi-llo principal y durante el tiempo que permaneció cerca de la caja meta de cada brazo lateral, sea que estuviera vacía (en la condición no motivada) o contuviera una hembra (en la condición sexualmente motivada).

Un incremento de la potencia relativa de las frecuencias bajas (6-7 Hz) y un decremento de la banda de 8-11 Hz fue observado en la CPfm

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de los machos sexualmente motivados durante el estado vigilia-quieto y durante la marcha en el pasillo principal, en tanto que en la CPfo estos cambios ocurrieron sólo durante la marcha en el pasillo principal (figura 3). Asimismo, sólo los machos sexualmente motivados presen-taron una mayor correlación interprefrontal medial de la banda de 6-7 Hz durante la marcha y durante el tiempo que permanecieron cerca de la caja que contenía a la hembra receptiva (figura 4). Este incremento en la potencia relativa y correlación de las frecuencias bajas pudiera asociarse con el arousal o activación general que caracteriza al estado sexualmente motivado, así como con la orientación de los movimien-tos del macho, como ha sido mostrado en otros estudios (Gemmel & O’Mara, 1999).

EEG de ambas áreas corticales. El procedimiento consistió en colocar a cada rata en la caja de

inicio por 5 minutos, periodo durante el cual se registró el EEG basal en la condición vigilia

quieto; inmediatamente después se abrió la puerta y se registró el EEG mientras la rata caminaba

por el pasillo principal y durante el tiempo que permaneció cerca de la caja meta de cada brazo

lateral, sea que estuviera vacía (en la condición no motivada) o contuviera una hembra (en la

condición sexualmente motivada).

Un incremento de la potencia relativa de las frecuencias bajas (6-7 Hz) y un decremento

de la banda de 8-11 Hz fue observado en la CPFm de los machos sexualmente motivados durante

el estado vigilia-quieto y durante la marcha en el pasillo principal, en tanto que en la CPFo estos

cambios ocurrieron sólo durante la marcha en el pasillo principal (Fig. 3). Asimismo, sólo los

machos sexualmente motivados presentaron una mayor correlación interprefrontal medial de la

banda de 6-7 Hz durante la marcha y durante el tiempo que permanecieron cerca de la caja que

contenía a la hembra receptiva (Fig. 4). Este incremento en la potencia relativa y correlación de

las frecuencias bajas pudiera asociarse con el arousal o activación general que caracteriza al

estado sexualmente motivado, así como con la orientación de los movimientos del macho, como

ha sido mostrado en otros estudios (Gemmel & O´Mara, 1999).

Fig. 3 Media y error standard de la potencia relativa (%) de las tres bandas de frecuencia en la corteza prefrontal medial (CPFm) durante la condición vigilia quieto y marcha de ratas macho sexualmente motivadas o no motivadas. Anova de dos vías para medidas repetidas y prueba de Tukey * p < 0.05 respecto a la condición vigilia-quieto en ratas macho no motivadas. + p < 0.05 respecto a la condición de marcha en ratas macho no motivadas.

Figura 3. Media y error estándar de la potencia relativa (%) de las tres bandas de frecuencia en la corteza prefrontal medial (cpfm) durante la condición vigilia quieto y marcha de ratas macho sexualmente motivadas o no motivadas. anova de dos vías para medidas repetidas y prueba de Tukey.* p < 0.05 respecto a la condición vigilia-quieto en ratas macho no motivadas. + p < 0.05 respecto a la condición de marcha en ratas macho no motivadas.

Los datos presentados permiten sugerir que las subregiones de la cor-teza prefrontal manifiestan una funcionalidad característica durante el estado sexualmente motivado. Este comportamiento eeg característico es similar tanto en la CPfm como en la CPfo sólo durante la marcha en el laberinto T, pero ante otras situaciones más específicas, como el estar cerca de la hembra receptiva, sólo la CPfm manifestó cambios característicos, dando evidencia de que ambas subregiones prefrontales

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pueden acoplar o desacoplar su funcionamiento en relación a los dife-rentes eventos sexualmente motivados.

Los datos presentados, permiten sugerir que las subregiones de la corteza prefrontal

manifiestan una funcionalidad característica durante el estado sexualmente motivado. Este

comportamiento EEG característico es similar tanto en la CPFm como en la CPFo sólo durante la

marcha en el laberinto T, pero ante otras situaciones más específicas, como el estar cerca de la

hembra receptiva, sólo la CPFm manifestó cambios característicos, dando evidencia de que

ambas subregiones prefrontales pueden acoplar o desacoplar su funcionamiento en relación a los

diferentes eventos sexualmente motivados.

Fig. 4 Media y error de la correlación interprefrontal medial transformada a correlation transformed to Z de last res bandas de frecuencia en ratas sexualmente motivadas y no motivadas durante nla marcha en el laberinto T (A) y durante el tiempom que permanecieron cerca de las cajas meta con hembras receptivas o no receptivas (B) * p 0.01 respecto a ratas macho sexualmente no motivadas + p 0.05 respecto a ratas macho sexualmente motivadas cerca de hembras no receptivas.

En otro estudio, donde se registró el EEG de la corteza prefrontal y la actividad

multineuronal del area tegmental ventral ATV (sitio de origen de inervación dopaminérgica

mesolímbica) en ratas macho, se encontró que la corteza prefrontal presentó cambios EEG

característicos desde la persecución de la hembra y que la tasa de disparo neuronal en el ATV se

incrementó durante la persecución de la hembra, aumentó aún más durante la ejecución de los

movimientos pélvicos de monta, intromisión y eyaculación e inmediatamente después, regresó a

valores basales, sin mostrar cambios durante el acicalamiento genital posterior a la eyaculación

(Hernández-González et al., 1997; 1998). Estos datos sugieren que los cambios EEG de la corteza

Figura 4. Media y error de la correlación interprefrontal medial transformada a co-rrelation transformed to Z de las tres bandas de frecuencia en ratas sexualmente motivadas y no motivadas durante la marcha en el laberinto T (A) y durante el tiempo que permanecieron cerca de las cajas meta con hembras receptivas o no receptivas (B).<R>* p ≤ 0.01 respecto a ratas macho sexualmente no motivadas.<R>+ p ≤ 0.05 respecto a ratas macho sexualmente motivadas cerca de hembras no receptivas.

En otro estudio, donde se registró el eeg de la corteza prefrontal y la actividad multineuronal del área tegmental ventral atv (sitio de origen de inervación dopaminérgica mesolímbica) en ratas macho, se encontró que la corteza prefrontal presentó cambios eeg característicos desde la persecución de la hembra y que la tasa de disparo neuronal en el atv se incrementó durante la persecución de la hembra, aumentó aún más durante la ejecución de los movimientos pélvicos de monta, intromisión y eyaculación, e inmediatamente después regresó a valores basales, sin mostrar cambios durante el acicalamiento genital posterior a la eyacu-lación (Hernández-González et al., 1997; 1998). Estos datos sugieren que los cambios eeg de la corteza prefrontal y los incrementos de la actividad multineuronal en el atv se asocian con los eventos de aproxi-mación característicos de la fase apetitiva sexual, y que no ocurren en relación a otros eventos motores, como el acicalamiento genital. Cam-bios similares en la tasa de disparo de las neuronas del área preóptica medial, estructura fundamental para la motivación y ejecución sexual, han sido reportados por Horio, Shimura, Hanada y Shikochi (1986) en

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relación a aspectos motivacionales y motores de la conducta sexual de la rata macho. Tomados juntos, estos datos ponen de manifiesto la dife-rente funcionalidad de estas estructuras del circuito mesoprefrontal en relación a los estados apetitivos de la conducta sexual de la rata macho, sugiriendo un posible papel en los procesos de asignación de valor incen-tivo de las señales emitidas por la potencial pareja así como su probable participación en la generación del estado sexualmente motivado.

Diversos trabajos farmacológicos y de lesión han dado evidencia de que el sistema dopaminérgico mesoaccumbens es activado tanto por re-compensas naturales como artificiales, causando un incremento en los niveles de da tanto en el Acc como en el atv. Se ha pensado también que esta actividad dopaminérgica media las conductas apetitivas o de aproximación inducidas por estímulos incentivos asociados con recom-pensas, sugiriendo que la da puede ser más importante para la atri-bución del valor incentivo (wanting) que para el impacto hedónico del reforzador (liking) (Berridge & Robinson, 1998; Blackburn et al., 1992; Ikemoto & Panksepp, 1999). La sexual es un tipo de conducta motivada con un alto valor recompensante, en la cual se presentan simultánea-mente movimientos voluntarios dirigidos a una meta, respuestas mo-toras estereotipadas y actos consumatorios. Se sabe que la motivación sexual y el arousal sexual de las ratas macho cambia durante el transcur-so de la interacción sexual (para una revisión, véase Sachs & Barfield, 1976; Kurtz & Adler, 1973). Inmediatamente después de que el macho ejecuta un tren de montas, con o sin intromisión, el macho no responde a los estímulos de la hembra por un breve tiempo; además, después de la eyaculación el macho deja de responder a la hembra hasta por 5-10 minutos, mostrando un patrón eeg similar al sueño y una motivación sexual ausente o totalmente disminuida. Se ha mostrado también que la estimulación genital obtenida a través de las múltiples intromisio-nes durante la conducta sexual, incrementa el nivel de arousal sexual del macho hasta que alcanza el umbral para eyacular. Damsma et al. (1992), así como otros varios autores (Pfaus et al., 1990; Pleim et al., 1990; Wenkstern et al., 1993; Fiorino, Coury & Phillips, 1997; Hull et al., 1993), han mostrado que los niveles de da aumentan en estructu-ras cerebrales tales como el Acc en relación tanto a eventos precopu-latorios como actos copulatorios; sin embargo, existen también datos sustanciales de microdiálisis o voltamétricos, así como farmacológicos y electrofisiológicos los cuales indican que la da no está directamente involucrada en la conducta sexual (Agmo 2003 a y b; Agmo & Beren-

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feld, 1990; Paredes & Agmo, 2004). Por ejemplo, se ha mostrado que la lesión del Acc provoca poco o ningún efecto sobre la conducta sexual; sin embargo, estudios más recientes apoyan la participación de este nú-cleo en el arousal sexual: lesiones del Acc con 6-hidroxidopamina o por radiofrecuencia provocan una baja incidencia de erecciones peneanas psicogénicas (inducidas en el macho por la percepción de estímulos emitidos por una hembra receptiva sin tener contacto con ella) e incre-mentan la latencia de ocurrencia de las mismas (Liu, Sachs y Salamone, 1998), apoyando la idea de que la da del Acc juega un papel importante en la respuesta a los estímulos incentivos remotos emitidos por la hem-bra receptiva, y por tanto, en la asignación del valor incentivo de los mismos.

Considerando lo anterior, se diseñó otro experimento con el fin de investigar los correlatos electrofisiológicos de la interacción entre el Acc y el atv en relación a los diferentes niveles o estados de arousal o motivación sexual de la rata macho (Guevara, Martínez-Pelayo, Artea-ga-Silva, Bonilla-Jaime & Hernández-González, 2008).

Para ello se utilizaron ratas macho adultas, sexualmente expertas, de aproximadamente 90 días de edad, las cuales fueron implantadas bilateralmente y a permanencia tanto en el área de la corteza del Acc como en el atv. Tres o cuatro días antes de llevar a cabo los registros experimentales, cada rata fue sometida a una sesión de adaptación al cuarto de registro y al cable de conexión que duró 30 minutos, así como una prueba de conducta sexual para corroborar que el implante no afectó su ejecución sexual. El día de registro, cada rata macho se colocó en uno de los compartimentos de una caja grande de registro que tenía una división de acrílico transparente con orificios pequeños, mientras que el compartimento contiguo permaneció vacío y en la condición de vigilia quieto, se capturaron segmentos eeg de ambas estructuras, los cuales se consideraron como el registro basal. Posteriormente, se intro-dujo una hembra receptiva en el compartimento vacío, de manera que se le permitió al macho verla, oírla y olfatearla, pero no tuvo acceso a ella (figura 5); durante este periodo en que estuvo cerca de la hembra inaccesible (if) se tomaron 60 segmentos de 2 segundos de eeg mien-tras el macho estaba en vigilia-quieto.

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Fig. 5 Cámara dividida donde el macho puede ver, oler y escuchar a una hembra receptiva pero no tiene acceso a ella.

Posteriormente se removió la división y se le permitió al macho tener interacción sexual

con la hembra hasta que realizó dos intromisiones, momento en el que se retiró a la hembra por 2

minutos. Durante este periodo, se capturaron segmentos EEG de dos segundos mientras el

macho se encontraba quieto. Al concluir este tiempo se reincorporó a la hembra y se permitió

reiniciar la interacción sexual hasta lograr otra intromisión, momento en que nuevamente la

hembra fue retirada y se registraron segmentos de EEG durante un máximo de 2 minutos sin

hembra. Esto se repitió hasta completar 60 segmentos de EEG durante este intervalo denominado

postintromisión (PI). Posteriormente se le permitió al macho continuar con la conducta

copulatoria y una vez que el macho eyaculó, la hembra fue retirada y se tomaron 60 segmentos de

EEG durante el Intervalo Post-Eyaculatorio (PE), sobre todo durante los primeros 3 a 5 minutos

que corresponden al periodo refractario absoluto (ver figura 6).

Figura 5. Cámara dividida donde el macho puede ver, oler y escuchar a una hembra receptiva pero no tiene acceso a ella.

Posteriormente se removió la división y se le permitió al macho tener interacción sexual con la hembra hasta que realizó dos intromisiones, momento en el que se retiró a la hembra por 2 minutos. Durante este periodo, se capturaron segmentos eeg de dos segundos mientras el macho se encontraba quieto. Al concluir este tiempo se reincorporó a la hembra y se permitió reiniciar la interacción sexual hasta lograr otra intromisión, momento en que nuevamente la hembra fue retirada y se registraron segmentos de eeg durante un máximo de 2 minutos sin hembra. Esto se repitió hasta completar 60 segmentos de eeg durante este intervalo denominado postintromisión (Pi). Posteriormente se le permitió al macho continuar con la conducta copulatoria y una vez que el macho eyaculó, la hembra fue retirada y se tomaron 60 segmentos de eeg durante el intervalo post-eyaculatorio (Pe), sobre todo durante los primeros 3 a 5 minutos que corresponden al periodo refractario abso-luto (figura 6).

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Fig. 6: Procedimiento del Registro EEG en relación a los diferentes estados de arousal sexual de la rata macho

durante la prueba de interacción sexual.

Se encontró que el patrón de conexiones entre las estructuras del sistema mesoaccumbens

fue diferente en las cuatro condiciones de arousal sexual analizadas en relación a la interacción

sexual de la rata macho, las cuales se caracterizaron por mantener un componente motor similar

pero un estado de arousal motivo-emocional diferente: 1) la condición basal vigilia-quieto,

donde el sujeto estaba relajado en uno de los compartimientos de la caja de prueba sin estar

sexualmente motivado; 2) durante la exposición a la hembra receptiva sin tener acceso a ella, una

condición que se ha mostrado induce un estado de arousal sexual asociado a una alta incidencia

de erecciones peneanas sin contacto (uno de los principales indicadores de arousal sexual); 3)

durante el periodo posterior a la intromisión después de sacar a la hembra, condición que se ha

sugerido induce in grado moderado de ansiedad o alerta (Larsson, 1956; Fernández-Guasti &

Roldán-Roldán, 1991) en respuesta a la interrupción de la cópula y 4) durante el periodo

refractario absoluto inmediatamente posterior a la eyaculación, estado consumatorio que se

asocia a un estado relajado en el cual el macho es totalmente insensible a los estímulos incentivos

emitidos por la hembra y por tanto no está activado sexualmente.

En términos generales, se encontró que tanto el Acc como el ATV presentaron una menor

PR de las frecuencias lentas (4-7 Hz) y rápidas (13-21 Hz), así como una mayor PR de la banda

de 8-12 Hz específicamente durante el periodo postintromisión (Fig. 7).

Figura 6. Procedimiento del registro eeg en relación a los diferentes estados de arousal sexual de la rata macho durante la prueba de interacción sexual.

Se encontró que el patrón de conexiones entre las estructuras del sis-tema mesoaccumbens fue diferente en las cuatro condiciones de arousal sexual analizadas en relación a la interacción sexual de la rata macho, las cuales se caracterizaron por mantener un componente motor similar pero un estado de arousal motivo-emocional diferente: 1. La condición basal vigilia-quieto, donde el sujeto estaba relajado en uno de los com-partimientos de la caja de prueba sin estar sexualmente motivado; 2. Durante la exposición a la hembra receptiva sin tener acceso a ella, una condición que se ha mostrado induce un estado de arousal sexual asociado a una alta incidencia de erecciones peneanas sin contacto (uno de los principales indicadores de arousal sexual); 3. Durante el periodo posterior a la intromisión después de sacar a la hembra, condición que se ha sugerido induce en grado moderado de ansiedad o alerta (Lars-son, 1956; Fernández-Guasti & Roldán-Roldán, 1991) en respuesta a la interrupción de la cópula, y 4. Durante el periodo refractario absoluto inmediatamente posterior a la eyaculación, estado consumatorio que se asocia a un estado relajado en el cual el macho es totalmente insensible a los estímulos incentivos emitidos por la hembra y por tanto no está activado sexualmente.

En términos generales, se encontró que tanto el Acc como el atv presentaron una menor Pr de las frecuencias lentas (4-7 Hz) y rápidas (13-21 Hz), así como una mayor Pr de la banda de 8-12 Hz específica-mente durante el periodo postintromisión (figura 7).

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Fig. 7 Potencia Relativa (%, media S.E) de last res bandas de frecuencia en el Accumbens (A) y Area Tegmental Ventral (B), durante las diferentes condiciones (basal BS, hembra inaccesible IF, postintromisión PI y posteyaculación PE) de la interacción sexual de la rata macho. Diseño de bloques aleatorizados (ANOVA) y prueba de Tukey.

p < 0.05. respecto a basal; respecto a IF; respecto a PI; respecto a PE.

Figura 7. Potencia relativa (%, media ± se) de las tres bandas de frecuencia en el accumbens (A) y área tegmental ventral (B), durante las diferentes condiciones (basal bs, hembra inaccesible if, postintromisión pi y posteyaculación pe) de la inte-racción sexual de la rata macho. Diseño de bloques aleatorizados (anova) y prueba de Tukey.<R>p < 0.05. ∗ respecto a basal; ° respecto a if; + respecto a pi; • respecto a pe.

Respecto a los datos de correlación, se observó que ésta cambió drásti-camente en relación a las dos condiciones de mayor arousal sexual, es decir, mientras el macho permaneció cerca de la hembra receptiva inac-cesible (caracterizada por menor correlación interaccumbens e inter-tegmental) y durante la condición post-intromisión (mayor correlación interaccumbens) (figura 8).

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Respecto a los datos de correlación, se observó que ésta cambió drásticamente en

relación a las dos condiciones de mayor arousal sexual, es decir, mientras el macho permaneció

cerca de la hembra receptiva inaccesible (caracterizada por menor correlación interaccumbens e

intertegmental) y durante la condición post-intromisión (mayor correlación interaccumbens)

(Fig.8).

Fig. 8. Representación esquemática de la correlación inter- e intra-hemisférica en cada una de las diferentes bandas EEG (Hz). Cada estructura analizada es representada por un círculo con la abreviatura correcpondiente (lAcc, accumbens izq; rAcc, accumbens der; lVTA, área tegmental ventral izq; rVTA, área tegmental ventral der). Las líneas que unen a los círculos ilustran la correlación obtenida en cada una de las diferentes condiciones durante la interacción sexual de la rata macho (basal BS, hembra inaccesible IF, postintromisión PI y posteyaculación PE). Una correlación disminuida se representa por líneas discontinuas, mientras que una mayor correlación se muestra con líneas gruesas Diseño de bloques aleatorizados (ANOVA) y pruebas de Tukey.

p < 0.05. respecto a basal; respecto a IF; respecto a PI; respecto a PE.

Figura 8. Representación esquemática de la correlación ínter- e intra-hemisférica en cada una de las diferentes bandas eeg (Hz). Cada estructura analizada es re-presentada por un círculo con la abreviatura correspondiente (lAcc, accumbens izq; rAcc, accumbens der; lvta, área tegmental ventral izq; rvta, área tegmental ventral der.). Las líneas que unen a los círculos ilustran la correlación obtenida en cada una de las diferentes condiciones durante la interacción sexual de la rata macho (basal bs, hembra inaccesible if, postintromisión pi y posteyaculación pe). Una correlación disminuida se representa por líneas discontinuas, mientras que una mayor corre-lación se muestra con líneas gruesas Diseño de bloques aleatorizados (anova) y pruebas de Tukey.<R>p < 0.05. ∗ respecto a basal; ° respecto a if; + respecto a pi; • respecto a pe.

Se ha mostrado que durante la condición if los niveles de da aumen-tan en el Acc (Damsma et al., 1992; Pfaus et al., 1990; Fiorino et al., 1997). Similarmente, se ha observado que la lesión del Acc disminuye el número de erecciones sin contacto, por lo que es probable que la menor correlación interaccumbens e intertegmental se asocien con el estado

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sobreactivado del macho que resulta de la detección de los estímulos remotos de la hembra y por tanto con el proceso de “wanting” descrito por Berridge y Robinson (1998), apoyando la sugerencia de que el Acc participa en la activación en respuesta a señales remotas o estímulos condicionados (Salamone, 1991; Salamone et al., 1997; Robbins et al., 1989; Cador, Taylor & Robbins, 1991; Everitt, 1990). Un punto que es importante aclarar es que la baja correlación durante la condición if refleja una alta diferenciación funcional, es decir, que las estructuras están funcionando independientemente sin que esto indique un menor grado de participación de estas estructuras, simplemente reflejan una funcionalidad característica y distinta entre el Acc y el atv mientras el macho percibe y procesa las señales emitidas por la hembra.

Durante la condición postintromisión, el patrón de correlación en-tre el Acc y el atv fue completamente diferente de aquel observado durante la condición if. Tal resultado es particularmente interesante debido a que estos diferentes patrones de correlación pueden estar in-dicando que, aunque el macho experimentó un estado activado en am-bas condiciones, este estado activado fue distinto. Se ha sugerido que la estimulación peneana durante la intromisión contribuye a la excitación del macho para alcanzar la eyaculación (Sachs & Barfield, 1976; Kagan, 1955) y que la interrupción intermitente de la interacción después de cada intromisión induce un estado hiperactivo de activación en la rata macho, el cual ha sido descrito como un estado de ansiedad (Larsson, 1956; Fernández-Guasti et al., 1989; Fernández-Guasti & Roldá-Rol-dán, 1991). Así, es probable que la alta correlación interaccumbens de la banda de 8-12 Hz, junto con la alta correlación intrahemisférica entre Acc y vta en la banda de 4-7 pudiera estar asociado con el arousal o ac-tivación general que caracteriza al estado motivado posterior a la erec-ción, así como con el estado de moderada ansiedad que se ha sugerido resulta de la interrupción de la cópula, maximizando la motivación de la rata macho para buscar a la hembra y continuar la interacción sexual.

Esta sugerencia puede ser apoyada por el hecho de que durante la condición Pe no se presentaron cambios ni en la potencia relativa de ninguna banda ni en la correlación, sino que fue similar a aquella de la condición basal. Por tanto, esta ausencia de cambios después de la eyaculación puede resultar de la reducción en la motivación sexual característica de esta respuesta consumatoria, como ha sido sugerido en otros trabajos (Fernández-Guasti et al., 1989; Sachs & Barfield, 1976).

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En conclusión, estos datos indican que el registro de la actividad eeg es una herramienta sensible para estudiar la funcionalidad y correlación de las diferentes estructuras del sistema dopaminérgico mesolímbico en relación a las distintas condiciones de arousal o motivación sexual en la rata macho y apoyan la sugerencia de otros autores (Wenkstern et al., 1993; Everitt, 1990; Hull, 1995; Pfaus & Phillips, 1991) de que tanto la corteza prefrontal, como el Acc y atv pudieran estar participando de manera importante en el proceso de arousal sexual, es decir, en el pro-cesamiento de estímulos remotos emitidos por la potencial pareja así como en el estado activado post-intromisión.

Referencias

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15. Análisis del confuso concepto de activación sexual

Anders Ågmo1

Si damos un paseo por el Parque Hidalgo justo antes del crepúsculo, es del todo probable que veamos una rata rascando el suelo debajo de los basureros desbordantes de cáscaras de plátano, de tortas ahogadas a medio comer, restos de un Carlos V cajetoso, e innumerables delicias. La rata parece estar muy concentrada en su trabajo alimenticio. Imagi-nemos que de repente aparece una rata hembra inusualmente atractiva frente al macho que está comiendo. Éste dejará de comer al instante, y se acercará a la hembra para husmear su trasero. Si encuentra el olor agradable, no es imposible que empiece a montar a la hembra a los pocos instantes. Si todo va bien, no solamente monta y ejecuta movimientos pélvicos rítmicos, sino también experimenta una fuerte erección y una adecuada contracción de los músculos estriados peneanos. Estas últi-mas actividades hacen posible que la rata logre orientar su pene con tal elegancia que de repente penetre en la vagina de la hembra. La pene-tración durará unos milisegundos, y el macho desmontara rápidamente. Pocos segundos después volverá a montar, y la secuencia se repetirá hasta que el macho eyacule. Si la hembra no escapa, el macho va a volver a montar unos minutos después de la eyaculación, y así seguirá hasta el agotamiento.

¿Cómo se le ocurre a la rata dejar de comer los restos de la torta ahogada y lanzarse sobre la hembra? La única explicación posible es

1. Instituto de Psicología, Universidad de Tromsø, Noruega. Correo electrónico: [email protected].

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Anders Ågmo

suponer que algo sucede en el sistema nervioso en el instante en el que el macho registra la presencia de la hembra y que este suceso nervio-so hace que se acerque a ella. En un lenguaje un poco más formal se podría decir que estímulos emitidos por la hembra y registrados por alguno de los órganos sensoriales del macho de alguna manera u otra logran activar contracciones coordinadas de músculos estriados del ma-cho. Estas contracciones musculares se manifiestan en la conducta de locomoción, que a su vez reduce la distancia entre el macho receptor de los estímulos y la hembra emisora de ellos. Una vez que la distancia se haya reducido y se ha establecido un contacto físico con la hembra, se podrán activar otras modalidades sensoriales que podrán activar otros patrones motores, por ejemplo una monta.

La conexión entre entrada sensorial y salida motriz no es automáti-ca. Puede haber ocasiones en donde el macho no ejecute conducta algu-na, aunque perciba los estímulos emitidos por una hembra sexualmente receptiva. Una de estas ocasiones puede ser después de un largo rato de intensa actividad sexual. Sabemos que un macho sexualmente exhausto no responde a una hembra. De igual modo, no habrá respuesta alguna si el macho fuese castrado un par de meses antes de su encuentro con la hembra. Estos dos ejemplos ilustran que hay factores internos del ma-cho que determinan la probabilidad de que los estímulos emitidos por una hembra sexualmente receptiva activen conductas de acercamiento y reflejos copulatorios como la monta. El conjunto de factores que deter-minan la probabilidad de ejecutar una conducta en respuesta a estímu-los determinados acostumbra llamarse motivación. Análisis mucho más extensos del papel de los mecanismos motivacionales en el control de la conducta sexual se pueden encontrar en algunos libros (Ågmo, 2007; Pfaff, 1982a; Pfaff, 1982b; Pfaff, 1999) y artículos de revisión (Ågmo, 1999; Pfaff & Ågmo, 2002).

Visiones antiguas sobre la activación de la conducta copulatoria

En lugar de basarse en esta descripción sumamente sencilla de los con-ceptos necesarios y suficientes para entender la conducta sexual, hay algunos investigadores que siguen atorados en un par de conceptos que datan de los años cincuenta. En lo que podemos considerar como el primer análisis conceptual de los elementos de la conducta sexual de la rata, se propusieron dos mecanismos determinantes de la probabi-

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Análisis del confuso concepto de activación sexual

lidad de que se presente esta conducta, el mecanismo de activación sexual (conocido como el saM, sexual arousal mechanism, en español Mas, mecanismo de activación sexual) y el mecanismo de intromisión y eyaculación (ieM, intromission and ejaculation mechanism, en espa-ñol Mie, mecanismo de intromisión y eyaculación). El Mas se describe de la manera siguiente: “La función principal del Mas es aumentar la excitación sexual del macho a un tal grado que se alcance el umbral de copulación” (Beach, 1956, p. 20). El Mie se describe así: “La intro-misión inicial y las que siguen ofrecen una nueva fuente de impulsos sensoriales que sirven para modificar el estado interno del animal aún más y finalmente llevar el macho al umbral de eyaculación” (Beach, 1956, p. 20). Conforme a las nociones de Beach tenemos, entonces, un mecanismo que exclusivamente se encarga de “excitar” al macho a tal grado que inicie la cópula. Después de que el Mas ha asegurado el inicio de la copulación es el otro mecanismo, el Mie, que se encarga de activar los reflejos de emisión seminal (un reflejo autónomo que con-siste en contracciones del músculo liso en los conductos deferentes y en las glándulas sexuales accesorias así como el cierre del esfínter interno de la vejiga, controlado por el sistema simpático) y expulsión del semen (relajación del esfínter externo de la vejiga, un músculo estriado, y con-tracciones del músculo bulbospongioso, otro músculo estriado). En len-guaje vulgar se acostumbra juntar los procesos de emisión de semen y de expulsión de semen bajo el nombre de eyaculación.

Al reflexionar sobre el enunciado “La función principal del Mas es aumentar la excitación sexual del macho a un tal grado que se alcance el umbral de copulación” nos damos de inmediato cuenta de que describe un mecanismo motivacional. Lo que determina la probabilidad de que una conducta se presente es, como ya dijimos, la motivación. Conforme a Beach, el Mas controla la excitación sexual, que a su vez determina si la rata va a copular o no. En este caso, los términos de “motivación sexual” y “excitación sexual” serán sinónimos. ¿Pero qué es entonces el Mas? No es un sinónimo de motivación sexual puesto que es algo que se encarga de controlar la motivación sexual. La parte de la frase “la función principal del Mas es aumentar la excitación sexual” hace eso evidente. Por consiguiente, tenemos dos mecanismos encadenados que determinan la probabilidad de apariencia de la conducta sexual: el Mas controla el grado de excitación sexual y este grado a su vez determina si la rata va a copular o no. Por lo tanto, el Mas parece ser algo que con-trola la motivación sexual. Sin embargo, la motivación es el conjunto de

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Anders Ågmo

mecanismos que determinan la probabilidad de que una conducta se pre-sente. Por consiguiente, el Mas tiene que ser una parte de estos mecanis-mos. En otras palabras, el concepto de activación sexual, en la forma en que lo usó Beach, se refiere a la motivación sexual y a ninguna otra cosa. En la figura 1 A se ilustra la relación indirecta entre el Mas y la conducta copulatoria, pasando por la excitación sexual, mientras que la figura 1 B ilustra la relación directa entre la motivación sexual y la conducta copu-latoria. Si respetamos el famoso principio de Lloyd Morgan (“En ningún caso podemos interpretar una acción como el resultado del ejercicio de una facultad psíquica superior, si puede interpretarse como el resultado de una acción psíquica inferior en la escala psicológica”) (Morgan, 1903, p. 59) y el principio de parsimonia de William de Occam (según la inter-pretación de Bertrand Russell este principio dice “siempre debe optarse por una explicación en términos del menor número posible de causas, factores o variables”) (Russell, 1946, p. 462-463) tenemos que concluir que el modelo A es menos adecuado que el modelo B. Tendremos que concluir que el Mas es un concepto de poca utilidad que debería deposi-tarse en el basurero inmenso de conceptos fallidos.

Figura 1. A. Ilustración del funcionamiento del mecanismo de activación sexual según Beach (1956). La única parte observable en este modelo es la conducta copulatoria,

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mientras que tanto el mas como la excitación sexual son los factores inobservables que determinan si esta conducta se va a presentar o no. Un problema interesante es la relación entre el mas y la excitación sexual. Si la excitación está completamente determinada por el mas, la noción misma carece de utilidad. Simplemente se ha in-troducido un concepto intermediario entre el mas y la conducta sin valor explicativo alguno. Si la excitación sexual es un resultado de la actividad en el mas combinado con otros factores, tendremos otros problemas. Si quisiéramos explicar el hecho de que una rata no copula podríamos decir que la actividad del mas fue insuficiente, o que otros factores determinantes de la excitación sexual fallaron. Si una rata copula con una intensidad inusitada se puede decir que se debe a una hiperactividad en el mas o a hiperactividad en alguno de los factores desconocidos que también afectan a la excitación sexual. A partir del elemento observable, la copulación, es imposible resolver la contribución relativa del mas y de la excitación sexual. En conclusión: independientemente de si la excitación sexual está completamente controlada por el mas o si está influida por factores adicionales, el esquema de Beach (1956) es inadecuado porque confunde la activación sexual con motivación sexual a través de la introducción del concepto redundante de excitación sexual. Se puede hablar, si al-guien lo desea, de activación sexual y de excitación sexual siempre y cuando se en-tienda que son sinónimos. B. Ilustración del control de la conducta copulatoria según los modelos puramente motivacionales. La motivación sexual es el determinante único de la conducta sexual. A partir del elemento observable, podemos directamen-te hacer inferencias acerca del estado motivacional del individuo. Si la motivación es ausente o baja, no copula. Si está muy elevada copula con gran intensidad, y si está intermedia copula mediocremente. C. Conforme a los argumentos expuestos en este capítulo, la activación sexual es una respuesta observable (aumento en el flujo sanguíneo genital) y no un mecanismo hipotético que controla alguna respuesta. Es parte de la conducta copulatoria en ambos sexos. En efecto, si un individuo va a pre-sentar un aumento en el flujo sanguíneo genital o no, y la magnitud del aumento sí se presenta, están determinados por la intensidad de la motivación sexual tal como todos los demás elementos de la conducta copulatoria. Esto se ilustra por la flecha gruesa entre los eventos observables en B y C.

El hecho de que Frank Beach prefiriera usar los términos de activación y excitación sexual en lugar de motivación sexual tiene seguramente una explicación histórica que no vale la pena buscar. Sin embargo, muchos investigadores usan el término de activación sexual en sentidos total-mente diferentes del original. Además, el sentido exacto varía frecuen-temente de un investigador a otro. Esto a su vez implica que el concepto de activación sexual puede referirse a muchas cosas diferentes, algo totalmente inaceptable cuando se trata de un concepto científico. Si no tenemos los conceptos básicos claros, no entenderemos jamás un fenómeno.

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Activación sexual masculina y la erección en animales no humanos

En un esfuerzo de clarificar y estandardizar el uso del concepto de acti-vación sexual masculina, Sachs (2007) hizo un resumen de las 19 “defi-niciones” que había encontrado. Pocas de ellas eran explícitas, pero en la gran mayoría de los casos resultó posible, con una certeza razonable, entender lo que los autores querían decir. En varios casos, la noción de activación sexual se usó como sinónimo de motivación sexual, tal como lo hacía Beach. Entre los que hablaban de la conducta sexual humana había unos pocos que añadían esoterismos como “experiencia emocio-nal que interactúa con procesos cognoscitivos” (por ejemplo Rosen & Beck, 1988; Rowland, 1999). Este género de definiciones son populares entre algunos psicólogos, pero en realidad no son más que una fila de palabras sin contenido empírico y por lo tanto completamente inútiles cuando tratamos de someter una conducta a un análisis científico. En cuanto se trata de definiciones operacionales de activación sexual, es decir definiciones en términos de cómo se puede cuantificar, se encuen-tra que una abrumadora mayoría propone la erección como la medida más conveniente. De hecho, Sachs (2007) concluye que la erección es la medida dorada de activación sexual masculina.

Hay erecciones y erecciones, se dice. Algunos piensan que una erec-ción provocada por una bella mujer desnuda, libidinosamente retor-ciéndose en la cama, es diferente de la erección nocturna típica de los adolescentes y algunos hombres adultos. De igual modo, la erección es-pontánea de la rata (una erección que se presenta sin que el observador entienda por qué se considera como espontánea) puede ser diferente de la erección que se presenta durante la monta. Basándose en este gé-nero de consideraciones, Sachs (2007) propuso que la simple presencia de una erección no es signo suficiente de activación sexual. La erección tiene que presentarse en algo que Sachs llama un contexto sexual para que se pueda considerar como indicador de activación sexual. En otra ocasión he señalado las muchas inconveniencias de añadir el contexto a una definición de activación sexual en términos de erección (Ågmo, 2008). El problema principal de una definición contextual de activación sexual es que resulta muy difícil, si no imposible de distinguir un con-texto sexual de uno no sexual. Un ejemplo sería la clásica caja de obser-vación para estudios de conducta sexual. Para un macho o una hembra sin experiencia sexual esta caja no es un contexto sexual, pero sí lo es para un macho experimentado. Hay muchos datos que demuestran que

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los cambios de conducta copulatoria en la rata macho que se observan durante las primeras pruebas de copulación se deben a que la caja de observación se ha asociado a la ejecución de la conducta y produce, por sí sola, activación sexual. El simple hecho de introducir al sujeto en la caja activa respuestas que antes se activaban por la presencia de la pareja (p. ej. Bialy, Rydz & Kaczmarek, 2000). Estas respuestas se suman a las causadas por la pareja y aceleran la conducta copulatoria (Zamble, Mitchell & Findlay, 1986). En efecto parece que cualquier contexto y cualquier estímulo pueden adquirir significado sexual a tra-vés del aprendizaje tanto en humanos (Both et al., 2008; Lalumière & Quinsey, 1998; Letorneau & O’Donohue, 1997) como en otros anima-les (Domjan, O’Vary & Greene, 1988; Köksal et al., 2004). Por lo tanto es imposible saber si un contexto es sexual o no sin saber la historia de cada individuo, algo que en la práctica es poco factible. Podemos concluir que la definición contextual de activación sexual es poco satis-factoria. Un ejemplo totalmente diferente de la ambigüedad inevitable de definiciones contextuales puede ser el hombre que da un golpe en la cara y rompe la nariz y cuatro dientes a otro. Si el golpe se da en un contexto en donde la gente habitualmente se pelea, sería un ejemplo de conducta agresiva. Si un golpe idéntico se da en un contexto amoroso, por ejemplo a la novia en una habitación de un hotel de paso, este sería un ejemplo de cariño, según el razonamiento de Sachs.

Activación sexual femenina en animales no humanos

Hemos hablado largamente de las nociones de activación sexual en las ratas macho. Las mismas nociones se han aplicado a individuos mas-culinos de todas las demás especies no humanas. Al contrario de la extensa discusión sobre la activación sexual masculina que se encuentra en la literatura, tenemos poca información sobre la activación sexual femenina. Esto no es ningún accidente, sino un resultado de que este tema no ha atraído la atención de los investigadores en el mismo grado que la activación sexual masculina. De hecho, en la literatura sobre con-ducta sexual femenina no humana casi no se habla de activación sexual. El mismo Beach dedicó mucho esfuerzo al análisis de los mecanismos que inician la conducta sexual del macho, mientras describió la con-ducta femenina en términos totalmente desprovistos de una noción de activación. Consideró que la conducta sexual de las hembras se puede

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dividir en tres patrones básicos (Beach, 1976): atractividad, la capaci-dad de la hembra de atraer al macho; proceptividad, una serie de con-ductas que incitan al macho a iniciar la copula; receptividad, un patrón motor particular (lordosis) en respuesta a las montas del macho. Detrás de este análisis hay obviamente una visión de la hembra como un ser cuya función es rendir servicio al macho, y que todo lo que haga es para tener la suerte de que el macho se moleste en copular con ella. Con una visión semejante no vale la pena preocuparse por la activación sexual femenina. El desinterés por este tema entre los que se dedican a la conducta sexual no humana persiste hasta nuestro tiempo. En una exhaustiva revisión reciente sobre la conducta sexual femenina, la pala-bra activación aparece una sola vez, y esto cuando se habla de mujeres (Blaustein, 2008). También hay que notar que uno de los muy pocos que se interesan por la activación en hembras no humanas, Don Pfaff, utiliza el término de activación sexual como sinónimo de motivación, de acuerdo al uso clásico en machos (p. ej. Schober & Pfaff, 2007). Al contrario, cuando habla de activación en general se refiere al estado de alerta del individuo (Pfaff, 2006), algo muy diferente.

Es interesante constatar que la activación sexual en animales feme-ninos no humanos ha llegado a ser un tema de actualidad entre inves-tigadores fuera del campo de la conducta sexual. La razón de ello es que los problemas de activación sexual en mujeres han adquirido gran importancia clínica, y se está buscando modelos animales que permitan analizar la fisiología y farmacología de esta activación. Aquí es impor-tante notar que el término de activación sexual para los investigadores de inclinación clínica significa una sola cosa, aumento en el flujo san-guíneo genital. Por consiguiente, todos los que trabajan con activación sexual femenina se dedican a estudiar los mecanismos que controlan este flujo. En uno de los primeros estudios se demostró, con mucha elegancia, que la respuesta vaginal a la estimulación eléctrica del nervio pélvico en la rata es sorprendentemente similar a la respuesta peneana al mismo tipo de estimulación. En la hembra hay un aumento de la presión sanguínea vaginal, reducción en la resistencia vascular vaginal, y relajación de la pared vaginal (Giuliano et al., 2001). En el macho se presenta un aumento de la presión en los cuerpos cavernosos, causado por una reducción de la resistencia en los vasos que llevan sangre hacia ellos, y una relajación del músculo liso intracavernoso (Andersson & Wagner, 1995). Un procedimiento semejante al utilizado por Giuliano et al. (2001) fue utilizado en otro estudio de la activación sexual feme-

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nina, también en ratas, en donde se demostró que la administración de sildenafil (Viagra) aumentó el flujo sanguíneo vaginal (Kim et al., 2004). Esto coincide muy bien con los efectos de este inhibidor de la fosfodiesterasa-5 en la rata macho y en el hombre, en donde aumenta el flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos (Uckert et al., 2006). En otro estudio se procedió a estimular la rama sensorial del nervio puden-do al mismo tiempo que se medía el flujo sanguíneo vaginal, como siem-pre en la rata. Esta estimulación sería algo parecido a la estimulación mecánica de los genitales asociada a la cópula, ya que los mecanorre-ceptores de la vagina y del clítoris mandan la información a través del pudendo. La consecuencia de la estimulación fue un aumento de flujo sanguíneo vaginal (Cai, Alexander & Marson, 2008). Estas observacio-nes sugieren que la penetración del pene y la consiguiente activación de los mecanorreceptores vaginales estimulan el flujo sanguíneo y la lubricación vaginal en la rata al igual que en la mujer.

Hay muchos otros estudios sobre la activación sexual femenina en animales no humanos. No vale la pena resumirlos aquí, pero conviene señalar que todos utilizan el flujo sanguíneo genital como indicador de activación. Aquí nos encontramos con una situación bastante intere-sante. Hemos visto que el concepto de activación sexual en los machos tiene muchos significados diferentes, desde ser una ensalada de emo-ciones y cogniciones en un extremo hasta limitarse a erecciones en unos contextos específicos en el otro. Al contrario, en hembras parece que el concepto tiene un solo significado, aumento de flujo sanguíneo genital. Esta diferencia en el significado de activación sexual entre machos y hembras parece carecer de un fundamento racional.

Una explicación sociológica de las diferentes nociones sobre la activación sexual en hembras y machos

El estudio comparativo de conducta sexual es muy reciente. Es arries-gado poner una fecha exacta para el inicio de estos estudios, pero debe de coincidir con las primeras observaciones sobre el control hormonal de conducta sexual a mediados del siglo xix (Berthold, 1849). La visión subyacente a cualquier interpretación de observaciones conductuales en otras especies está generalmente determinada por una serie de prejui-cios inconscientes acerca de la naturaleza íntima de la conducta humana. Durante toda la época de dominación cristiana del pensar se consideró

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que la mujer decente carecía de deseo sexual, y que asintió a conducta sexual únicamente como parte del deber matrimonial. Tal como insinué hace unos párrafos, supongo que esta noción anticuada de la sexualidad de la mujer se ha impuesto a la visión de la conducta sexual femenina en otras especies. Todos sabemos que el antropocentrismo inconsciente o consciente ha provocado y sigue provocando innumerables equivoca-ciones en los análisis de conducta animal, y aquí tenemos simplemente un ejemplo más de ello. Conforme a los prejuicios clásicos dominantes, el hombre tiene urgencias sexuales muy superiores a las de la mujer, y generalmente es el que toma la iniciativa de actividad sexual. El papel de la mujer se limita a aceptar o rechazar las iniciativas de los hombres. En semejante contexto es del todo natural que los mecanismos que deter-minan el nivel de activación sexual del hombre sean fundamentales. Al contrario, no vale mucho la pena inquietarse sobre la activación sexual en las mujeres porque son simplemente receptoras de los ataques de los hombres. Al llevarse estos prejuicios al estudio de conducta sexual en especies no humanas es normal que el esfuerzo principal para entender esta conducta tenga que concentrarse sobre el sexo masculino. En fin, el papel de la hembra consiste en recibir las montas del macho con una bella lordosis.

Las propuestas en el párrafo anterior requieren algunos comen-tarios adicionales. El primero es que ciertos aspectos de la conducta sexual femenina son bien conocidos. Los mecanismos que controlan la lordosis se conocen mucho mejor que los mecanismos que controlan la monta. Las vías sensoriales involucradas en la lordosis se han descrito en detalle desde la piel lumbosacral hasta los núcleos cerebrales encar-gados de controlar la salida motora hacia los músculos cuya contracción produce el arqueo cóncavo de la espalda. Además, se sabe que la lor-dosis depende de estrógenos, y se conoce donde los estrógenos actúan y se empieza a entender los mecanismos celulares subyacentes (véase por ejemplo Pfaff (1980) para una descripción de los experimentos fun-damentales). Nuestro conocimiento de los mecanismos nerviosos que controlan la monta es mucho más limitado de lo que sabemos sobre la lordosis. Entonces no podemos decir que la lordosis ha sido discrimina-da en relación con la monta. Sin embargo, cuando hablamos de la pro-babilidad de que una rata presente lordosis hablamos en términos de receptividad. Al contrario, cuando queremos hablar de la probabilidad de que el macho presente una monta, muchos hablan en términos de activación sexual. En lugar de proponer que existe una discriminación

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factual parece que tenemos una discriminación conceptual, de tal modo que analizamos la conducta masculina en términos diferentes de los que usamos para la conducta sexual femenina. Es obvio que tenemos que usar términos diferentes para designar los patrones conductuales típi-cos de la hembra y de aquellos típicos del macho, pero no existe razón alguna para imaginarse que los mecanismos nerviosos detrás de estos patrones sean conceptualmente diferentes.

El segundo comentario es que la visión de la conducta sexual feme-nina está cambiando. Desde hace algunos años se ha empezado a dejar de ver a la hembra como una receptora pasiva de las montas del macho. Ya existen muchos datos que demuestran que la hembra juega un papel muy activo en la regulación de la interacción sexual. Esto se describió por primera vez hace más de 30 años. Al observar ratas en una am-biente seminatural se vio que 93% de las interacciones sexuales fueron iniciados por la hembra, y únicamente 3% por el macho (McClintock & Adler, 1978). Esto no se observa en los ambientes típicos de las pruebas de conducta sexual. El espacio limitado y sin escapatorias no permite a la hembra expresar su repertorio normal de conductas, y la impresión equivocada del observador es que el macho controla todo. Durante los últimos años, el número de estudios de conducta sexual en donde se emplea ambientes más adecuados ha aumentado considerablemente. A pesar de ello y tal como ya hemos visto, pocos hablan de la activación sexual femenina en animales no humanos.

Activación sexual en el humano

Los que estudian la sexualidad humana utilizan también el término de activación sexual, pero de manera muy diferente de lo que hemos visto en los incisos anteriores. En su obra clásica Masters y Johnson (1966) dividieron la interacción sexual humana en tres fases. La primera es la fase de excitación o activación sexual. Tarde o temprano, los participan-tes pasarán a la cópula, es decir la inserción peneana y los movimientos intravaginales del pene. Esta segunda fase la llamaron meseta. Después de un tiempo variable la meseta termina con la tercera fase, el orgasmo. Para los interesados en la historia de las ideas se puede mencionar que el modelo de Masters y Johnson (1966) de ninguna manera fue un invento de ellos sino una simple modificación de un modelo mucho más antiguo, presentado por el ginecólogo holandés Theodor van de

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Velde en 1926 (van de Velde, 1926). Lo que correspondería a la fase de excitación o de activación fue llamado “el juego del amor” por van de Velde. Al igual que en la descripción de Masters y Johnson (1966), esta fase termina en el momento de la inserción peneana. Masters y Johnson (1966) y van de Velde (1926) coinciden en considerar un aumento en el flujo sanguíneo genital como elemento fundamental de la fase de acti-vación sexual. En los hombres este aumento se manifiesta en erección y en la mujer en lubricación vaginal. De hecho, entre los investigadores que trabajan con conducta sexual humana es un procedimiento están-dar de registrar el grado de erección con un pletismógrafo para obtener una medida objetiva de activación sexual en los hombres. En las muje-res se registra el flujo sanguíneo vaginal con el mismo fin.

En la extensa literatura clínica es bastante evidente que el concepto de activación sexual se refiere a un aumento de flujo sanguíneo genital. Esto se ilustra bien en los criterios diagnósticos de la disfunción de la activación sexual femenina. En el ICD-10 se define esta disfunción (có-digo F52.2) de la siguiente manera: “El problema principal es reseque-dad vaginal o falta de lubricación” (World Health Organization, 1992, p. 151). Sabiendo que la lubricación vaginal simplemente es un transudado causado por el aumento de presión en los capilares de la pared vaginal, se puede concluir que la causa directa de ausencia de lubricación es una falta de aumento de presión sanguínea en estos capilares. Esta falta a su vez se debe a que las arteriolas que proveen la vagina de sangre no se relajan en una situación en donde deberían hacerlo. Este problema es equivalente a la impotencia masculina, que es una simple consecuencia de que el flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos no se aumenta lo suficiente para producir y/o sostener una erección. Es bastante inte-resante poder constatar que la etiología de la impotencia y la disfunción de la activación sexual femenina es muy parecida, si no es que idéntica. De hecho, el ICD-10 clasifica estos desordenes bajo el mismo código, F52, falta de respuesta genital. Una conclusión lógica de esto es que la activación sexual, sin especificar el sexo del que se activa, siempre es un aumento de flujo sanguíneo genital en la literatura clínica.

La misteriosa activación sexual subjetiva

Tenemos una contradicción evidente entre el uso clínico del término de activación sexual y el uso que se hace de este mismo término en una

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gran parte de la literatura experimental sobre la conducta sexual no humana. Para complicar las cosas otro poco, hay que mencionar que existe un número considerable de investigadores no clínicos que hablan de “activación sexual subjetiva” en el humano. Con ello entienden algún estado mental místico que se puede conocer a través de cuestionarios de diversos tipos. La inmensa mayoría de estos cuestionarios contienen, curiosamente, reactivos que se refieren a percepciones de la respuesta genital. Algunos llegan al extremo de pedir a sus sujetos a mover una palanca de un lado a otro conforme a la intensidad de su percepción de la respuesta genital. A un lado la palanca indica ausencia de sensación genital mientras que el otro lado indica “la vagina esta completamente mojada” (Laan, Everaerd, van der Velde & Geer, 1995b, p. 446). No debería ser necesario mencionar que Laan et al. (1995b) usaban muje-res como sujetos experimentales. En todo caso se puede concluir que el término de “activación sexual subjetiva” siempre contiene elementos de respuesta genital, aunque algunos añaden respuestas afectivas más exóticas. No es de sorprenderse de que la famosa activación sexual sub-jetiva siempre se correlacione con la respuesta genital, aunque el grado de correlación sea variable (véase por ejemplo Rellini, McCall, Randall & Meston, 2005). Esto puede deberse a que algunos de los cuestiona-rios usados incluyen reactivos que confunden la activación sexual con reacciones afectivas de diversos tipos. De hecho se ha demostrado que las respuestas afectivas no distinguen, de manera confiable, la activa-ción sexual de otros tipos de activación (Heiman, 1977 y referencias allí citadas). Por consiguiente se puede preguntar, con buena razón, sobre la utilidad de los cuestionarios que confunden la activación sexual con respuestas afectivas de naturaleza desconocida. Si las respuestas en este tipo de cuestionarios en parte están determinadas por la activación genital, y por el resto de factores que aparentemente se relacionan poco con esta activación, no sirven más que para causar confusión. Por otro lado, si los cuestionarios se concentran sobre la respuesta genital parece mucho más útil cuantificar esta respuesta directamente con las técnicas apropiadas, en lugar de confiar en los resultados de la introspección del sujeto. Es inevitable aceptar que cualquier respuesta a un cuestiona-rio se basa en un acto de introspección, y desde los tiempos de Wundt sabemos que la introspección es una técnica destinada al fracaso (véase Lyons, 1986, para una excelente discusión de la introspección como fuente de conocimiento). Por lo tanto debemos considerar la noción misma de activación sexual subjetiva como una perversión en la cien-

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cia. Mi hipótesis es que los investigadores que utilizan este concepto lo hacen o porque están mal equipados en el sentido de que carecen de los aparatos requeridos para cuantificar el flujo sanguíneo genital o que simplemente son flojos. Es mucho más sencillo y más barato aplicar un cuestionario casero o copiado de la literatura a los sujetos, que tomarse la molestia de conectarlos a un pletismógrafo para medir la erección o un fotopletismógrafo para medir el flujo sanguíneo vaginal o volumen sanguíneo vaginal.

La afirmación final del párrafo anterior no es nada nueva ni origi-nal. Después de una revisión de la literatura clásica, realizada hace más de 30 años, se concluyó que un estudio válido de activación sexual en el humano tiene que incluir medidas objetivas de respuesta genital, es decir de erección en el hombre y de flujo sanguíneo vaginal en la mu-jer (Zuckerman, 1971). Estudios más recientes han confirmado que la respuesta genital tiene una especificidad mayor para estímulos sexua-les que cualquier otra respuesta fisiológica (Laan, Everaed & Evers, 1995a), subrayando el hecho de que el flujo sanguíneo genital debe ser la medida preferida de activación sexual. En lo personal considero que debe de ser la única, y que todos los cuestionarios deberían de deposi-tarse en el basurero más cercano.

Posibles problemas con una definición de activación sexual como aumento de flujo sanguíneo genital

Si hemos llegado a la conclusión de que sería muy conveniente limitar el concepto de activación sexual, tanto en la investigación sobre humanos como en la investigación en otras especies, a un aumento en el flujo san-guíneo genital, hay que preguntarse si esta limitación no tendría alguna desventaja. Algunos ilusos podrían pensar que es inadecuado eliminar el aspecto emocional o experiencial de nuestra noción de activación sexual. En otras palabras, habrá que preservar un contenido subjetivo, accesible únicamente a través de la introspección. Este argumento es un tanto grotesco, porque la única especie capaz de dedicarse a la intros-pección (y a contestar cuestionarios) es el humano, mientras que la activación sexual es un fenómeno que existe en un grandísimo número de especies no humanas. No hay ninguna razón para pensar que los mecanismos que permiten al humano ejecutar respuestas sexuales sean diferentes de los mecanismos de los otros animales. Semejante opinión

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sería una expresión de un antropocentrismo terrible, completamente inaceptable en el ámbito científico.

En otros contextos he analizado las semejanzas entre la conducta sexual y los mecanismos determinantes de ella en humanos y no huma-nos (Ågmo, 2007; Ågmo & Ellingsen, 2003), y no haré más que un breve resumen aquí. Tenemos innumerables indicaciones sobre la semejan-za sorprendente de los mecanismos neurobiológicos que controlan la conducta sexual en el humano y en otros mamíferos. Por ejemplo, las hormonas gonadales son esenciales para la conducta sexual humana al igual que lo son para esta misma conducta en todos los demás mamí-feros. Las estructuras cerebrales involucradas son aparentemente las mismas no solamente en todos los mamíferos, sino en todos los verte-brados (Ågmo, 2007; Paredes, 2003; Paredes & Baum, 1997). Aun los mecanismos conductuales que dirigen la conducta sexual, por ejemplo la importancia del aprendizaje o el papel de los estímulos con relevan-cia sexual, parecen muy similares en humanos y otros animales. En vista de estos ejemplos y muchos otros datos que no he mencionado, resulta imposible mantener que la conducta sexual humana es fundamental-mente diferente a la de los otros animales. Por lo tanto es poco convin-cente proponer que necesitamos conceptos específicamente humanos para explicar nuestra propia conducta. Se puede entender que los que mantienen que el humano es superior a todas las otras especies, a causa de que nosotros fuimos creados a imagen de Dios y los otros animales no, rehúsen el razonamiento anterior. Sin embargo, ellos no deben de-dicarse a la ciencia sino inscribirse en el seminario más cercano.

Otros proponen que al considerar la activación sexual como un aumento de flujo sanguíneo genital y nada más estamos obligados a aceptar una serie de situaciones no sexuales como productoras de acti-vación sexual (Sachs, 2008). Ejemplos serían las erecciones nocturnas, comunes en hombres jóvenes, o las erecciones que se pueden observar durante encuentros agresivos entre algunas especies de changos, o las erecciones espontáneas que se observan de vez cuando en la rata. Este argumento no tiene fundamento alguno. El hecho de que la causa de la activación sexual sea desconocida no implica por si sólo que se trate de otra cosa. Además, tenemos el derecho de definir la activación sexual tal y como se nos pegue la gana, y si la definimos como un aumento de flujo sanguíneo genital, las erecciones nocturnas etc. sí son expresiones de activación sexual conforme a nuestra definición. Es difícil ver que esto pudiese ser un problema. La excepción serían los que consideran

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que una erección es asexual cuando ocurre fuera del contexto en donde normalmente se copula o en ausencia de estímulos que normalmente se consideran de relevancia sexual. Este es el punto de vista de algunos ilustres investigadores (en realidad uno solo), tal como se mencionó pá-rrafos atrás. Ya ofrecí algunos argumentos en contra de esta idea, pero no puedo resistir las ganas de añadir dos pequeños ejemplos humanos. El primero es el fetichista que responde con una erección de primera a los estímulos más inverosímiles, y a los que nadie más que él daría un significado sexual. El segundo es la erección del exhibicionista que pre-sume su pene en el departamento de dulces de las Fábricas de Francia. Conforme a la definición contextual tendremos que considerar estas dos erecciones como respuestas asexuales, algo que todos sabemos es falso. Parece que estamos obligados a aceptar que es imposible estable-cer criterios racionales para distinguir una erección sexual de una erec-ción asexual. Se puede incluso llegar al extremo de mantener que una erección siempre es una erección, independientemente del contexto en que se presente, de la misma manera que una silla es una silla indepen-dientemente de quien está sentado en ella.

Aunque una erección siempre sea una erección, hay que aceptar que el origen central de esta respuesta puede variar. La erección (al igual que la eyaculación) puede ser activada por centros espinales (p. ej. Sachs & Garinello, 1979; Sachs & Bitran, 1990) sin intervención al-guna del cerebro. Se conoce incluso que la transección de la espina dor-sal facilita las erecciones en la rata y en el perro (Hart, 1967; Hart & Kitchell, 1966; Hart, 1980). Hombres con paraplegia tienen erecciones, tanto espontáneas como en respuesta de estimulación mecánica de los genitales y de estímulos sexuales (Courtois, Charvier, Leriche & Ray-mond, 1993).

Se podría proponer que algunas erecciones, de vez en cuando, pro-vienen de una actividad espontánea en los circuitos espinales, mien-tras que la inmensa mayoría de ellas, tanto en las ratas como en los hombres, son una consecuencia de actividad en circuitos cerebrales. Es posible sugerir que únicamente el segundo tipo de erección debe de considerarse como indicador de activación sexual. Sin embargo, seme-jante propuesta crea la obligación de determinar el origen central de la erección antes de poder determinar si es indicador de activación sexual o no. En la práctica esto resulta imposible en muchos casos y difícil en otros. Aunque se pudiera aceptar que la definición ideal de activación sexual fuese “un aumento en el flujo sanguíneo genital causado por me-

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canismos cerebrales”, tendríamos que reconocer que esta definición es inútil para cualquier uso práctico.

El precio de quitar la mención de la causa de la definición de ac-tivación sexual es que incluiremos algunos casos de erección en donde intuitivamente parece que ésta no representa activación sexual, como en las erecciones nocturnas o erecciones durante encuentros agresivos en changos. Al mismo tiempo se puede mantener que las erecciones nocturnas, por lo menos a veces, se asocian con una manifiesta activa-ción sexual. Estas erecciones ocurren principalmente durante el sueño Mor (Fisher, Gross & Zuch, 1965) que es el momento en donde las ensoñaciones son comunes. Hay datos que sugieren que las erecciones nocturnas acompañan a los sueños con contenido sexual (Fisher, 1966), aunque otros pretenden que no es el caso (Hirshkowitz & Moore, 1996). Independientemente de las controversias acerca de la asociación obligatoria entre sueño con contenido sexual y erección nocturna, me permito concluir que no hay dato alguno que de manera convincente excluya la posibilidad de que este tipo de erección sea una manifesta-ción de una activación sexual. Si esta activación es consciente o incons-ciente, da exactamente lo mismo. Antes de terminar este inciso hay que volver a mencionar que las mujeres, como siempre, han sido discrimi-nadas. El equivalente femenino de la erección nocturna es el aumento de lubricación vaginal nocturno. Este fenómeno casi no ha atraído la atención de los investigadores. A pesar de enormes esfuerzos, no he logrado encontrar un solo artículo sobre este fenómeno. De hecho, se menciona únicamente de paso en un artículo sobre crímenes sexuales cometidos durante el sueño (Fenwick, 1996). La razón del desinterés por la lubricación vaginal nocturna es probablemente que es un evento mucho menos espectacular que una erección. Además, la evaluación de las erecciones nocturnas es una parte rutinaria del diagnóstico de im-potencia, mientras nadie ha hecho uso clínico de la lubricación vaginal nocturna. Sin embargo, no hay ninguna razón para pensar que haya una diferencia importante entre estas dos manifestaciones de un fenómeno común, un aumento en el flujo sanguíneo genital.

En cuanto a erecciones durante encuentros agresivos podemos proponer que son una consecuencia de activación autónoma generali-zada. En hombres esto no se ha estudiado de manera adecuada, pero en mujeres hay una serie de estudios que demuestran que activación autónoma conduce a una mayor respuesta vaginal a estímulos con rele-vancia sexual. Esta activación autónoma puede ser inducida por fárma-

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cos (Meston & Heiman, 1998) o por ejercicio intenso (Meston, 2000; Meston & Gorzalka, 1995). En un estudio muy elegante se reportó que mujeres que se habían agotado en una bicicleta justo antes de ver una película pornográfica aumentan el flujo sanguíneo vaginal mucho más que mujeres que no habían hecho nada (Meston & Gorzalka, 1996). Esto quiere decir que una activación autónoma por razones que no tie-nen nada que ver con el sexo en todo caso facilita la respuesta genital. En el caso de los changos que tienen erección mientras que se pelean, es posible que la intensa activación autónoma asociada a la pelea fa-cilite la activación sexual a tal grado que se presente en respuesta a estímulos que normalmente son incapaces de causar respuesta alguna. Nada dice que estos estímulos no puedan tener significado sexual. Para concluir este razonamiento, simplemente afirmo que es posible y razo-nable mantener que cualquier erección es una respuesta a un estímulo sexual, aunque este estímulo en algunos casos sea desconocido. Osaría incluir las famosas erecciones llamadas espontáneas de la rata en esta propuesta.

La inmensa mayoría de los casos de erección son respuestas a estí-mulos con contenido o relevancia sexual identificables. Para todos los que se interesan por entender la conducta sexual las erecciones noc-turnas o las erecciones espontáneas de la rata carecen de interés, al igual que las erecciones en changos peleoneros. Esto implica que poco importa si los razonamientos en los párrafos anteriores son correctos o no. En cualquier caso, se aplican a situaciones descomunales y muy lejos de lo que ocupa a los estudiosos de la neurobiología de la conducta sexual. Por lo tanto podemos afirmar que nuestra definición de activa-ción sexual no tiene por qué modificarse simplemente porque pareciera contraria a la intuición en algunos casos excepcionales. Más aún, no es imposible que la intuición esté profundamente equivocada.

La falta de asociación entre activación sexual y conducta copulatoria

No obstante la importancia de los mecanismos espinales para la erec-ción, es del todo claro que centros superiores juegan un papel funda-mental en la erección provocada por los estímulos de relevancia sexual. Sin embargo, muchas observaciones demuestran que las estructuras cerebrales esenciales para la conducta copulatoria, como el área preóp-tica media, no son necesarias para erecciones provocadas por estímu-

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los de relevancia sexual (Liu, Salamone & Sachs, 1997). La lesión del área preóptica tampoco afecta la frecuencia de erecciones espontáneas en la rata (Ågmo, Soulairac & Soulairac, 1977). Al contrario, lesiones de la amígdala eliminan las erecciones inducidas por el olor a hembra receptiva (un estímulo de relevancia sexual) pero no modifican la con-ducta copulatoria (Kondo & Sachs, 2002). Existen muchos más datos que indican que la conducta copulatoria depende de sitios cerebrales diferentes de los que son importantes para la erección ex copula. Esto es completamente normal si consideramos que la conducta copulatoria depende de factores motivacionales que no siempre coinciden con los factores que controlan la activación sexual entendida como flujo san-guíneo genital incrementada.

Copulación sin erección es normalmente imposible, mientras que copulación sin lubricación vaginal frecuentemente es posible aunque difícil. En todo caso se puede afirmar que una conducta copulatoria exitosa requiere de activación sexual. Hay, por lo tanto, una asociación obligatoria entre las dos, de tal suerte que sin activación sexual no pue-de haber ninguna copulación. Sin embargo, la relación no es simétri-ca en el sentido de que puede muy bien haber una intensa activación sexual sin conducta copulatoria.

Conclusión

Cualquier definición de activación sexual basada en términos de proba-bilidad de iniciar la conducta copulatoria transforma el término en un sinónimo de motivación sexual. En ciencia no es adecuado usar térmi-nos diferentes para hablar de la misma cosa. Esto casi siempre provoca confusión. El hecho de que haya un gran número de definiciones explí-citas e implícitas de activación sexual es una buena ilustración de ello. También es poco deseable que un concepto tenga significados diferen-tes según el sexo del que se habla. Del mismo modo habría que evitar que un concepto sea aplicable al humano pero no a otros animales, y al revés. La noción de activación sexual subjetiva debe, por lo tanto, desaparecer. La definición propuesta aquí —la activación sexual es un aumento de flujo sanguíneo genital— se aplica al igual en hembras y en machos, en humanos y otros animales. Al transformar la activación sexual de una entidad mística a una respuesta fácilmente cuantificable hemos aumentado la precisión de la definición considerablemente. La

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definición sugerida aquí parece ofrecer la base necesaria para llegar a entender los mecanismos nerviosos y conductuales determinantes de la activación sexual. Las definiciones alternativas no han logrado este objetivo fundamental, probablemente porque carecen de la claridad indispensable.

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se terminó de imprimir en junio de 2009en los talleres de Ediciones de la Noche.

Guadalajara, Jalisco.El tiraje fue de 500 ejemplares.

www.edicionesdelanoche.com

aproximaciones al estudio de la neurobiologia

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