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“Actualización en tratamiento del HCC

intermedio y avanzado”Federico Piñero. MD, MSCE

Hepatología y Trasplante HepáticoMaster Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS)

[email protected]

SIMPOSIO BAYER

Objetivos y temática▪ Descripción del tratamiento de HCC intermedio.

▪ Progresión en estadío intermedio: ¿cómo continuar?

▪ Tratamientos disponibles de primera línea: HCC avanzado.

▪ Sorafenib.

▪ Progresión post Sorafenib: ¿cómo continuar?

▪ Regorafenib.

▪ Caso clínico.

Muy Temprano (0)

Estadios Pronóstico-Terapéuticos

Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)

Nódulo único ≤20 mmFunción hepática

preservada*,ECOG 0-1

Nódulo único >20 mmó 3 nódulos ≤30 mm

Función hepáticapreservada*

ECOG 0-1

MultinodularFunción hepática

preservada*ECOG 0-1

Invasión vascular o extrahepática

Función hepáticapreservada*

ECOG 0-1

Fuera de límites de trasplante**

Función hepática terminal*ECOG >1

¿Candidato

a trasplante?

No

Si

Ablación

Único 2-3

nódulos

Bil t > 1 mg/dl

Hipertensión portal

No

Resección

Si

Trasplante

¿Candidato

a trasplante?No

Ablación TACE Tratamiento sistémico Paliativos

Forner A, Reig M, Bruix J. Lancet 2018.

%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48 60

Pro

bab

ility

of

surv

ival

(%

)

Time since randomization (months)

%

20%

40%

60%

80%

100%

0 6 12 18 24 30 36 42P

rob

abili

ty o

f su

rviv

al (

%)


Sobrevida post TACE vs placebo. RCT

Llovet JM, et al.1 Lo C-M, et al.2

HR: 0.47 [95% CI 0.25–0.91] P=0.025 Relative risk of death, 0.49; 95% CI, 0.29-0.81; P=0.0062

53

1. Llovet JM, et al. Lancet 2002;359:1734–9. 2. Lo C-M, et al. Hepatology 2002;35:1164–71.

━Chemoembolization (n = 40)

━Control (n = 35)

━Chemoembolization (n = 40)

━Control (n = 39)

Overall

Heterogeneity P=0.14 Favors treatment Favors control

503

Lin, Gastroenterology. 1998 63

GETCH, NEJM. 1995 96

Bruix, Hepatology. 1998 80

Pelletier, J Hepatol. 1998 73

Lo, Hepatology. 2002 79

Llovet, Lancet. 2002 112

z = −2.3P=0.017

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100

RANDOM EFFECTS MODEL (DERSIMONIAN AND LAIRD)4

ODDS RATIO (95% CI)AUTHOR, JOURNAL, YEAR PATIENTS

TACE, transcatheter arterial chemoembolization; TAE, transarterial embolization.1. Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17. 2. Lo CM, et al. Hepatology 2002;35:1164–71. 3. Llovet JM, et al. Lancet 2002;359:1734–9. 4. DerSimonian R, Laird N Control Clin Trials. 1986;7:177–8.

Racional y Evidencia de TACE enHCC Intermedio: BCLC B.

Metanálisis.

Estándar de tratamiento BCLC B

TACE: Eficacia y limitaciones.

*Active cardiovascular disease includes those diseases caused by underlying atherosclerosis (e.g., aortic aneurysm, cerebrovascular accident, congestive heart failure, angina pectoris, coronary artery disease, recent myocardial infarction, severe peripheral vascular disease, large aortic or hepatic arterial aneurysm). †Clinically active disease that requires oxygen support or multiple drug treatment.

1. Llovet JM, et al. Lancet. 2002;359:1734–9. 2. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71. 3. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020–22. 4. Raoul J-L, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212–20. 5. Verslype C, et al; Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii41–8.

•Tamaño tumoral ≥10 cm•Comorbilidades:−Enf cardiovascular activa*−Enf pulmonar†

•Presencia de várices esofágicas de alto riesgo no tratadas.•Obstrucción biliar o papila

incompetente (stent-cirugía).

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS4

•Ausencia de preservación funciónhepática o enfermedad hepaáticaavanzada (Child–Pugh B ≥8) including:−Ictericia−EPS−Ascitis moderada-severa−Sme hepatorrenal.

•Tumor masivo.•Flujo portal reducido.•Contraindicaciones técnicas a

embolización arterial.• Insuficiencia renal (creatinina ≥2

mg/dL or CrCl <30 mL/min)

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS4,5

•Tratamiento de pacientescon HCC en estadio BCLC-B o intermedio.

INDICACIÓN4,5

¿CUANDO INSTAURAR EL TRATAMIENTO SISTÉMICO EN

PACIENTES BCLC-B (INTERMEDIO)?

Caso 1.M68.Cirrosis NASH. Child Pugh B7. S Variceal (TIPS de rescate)

Hepatocarcinoma BCLC-B.

TACEs consecutivas desde 2015

RNM 12-2017: se observa hígado cirrotico sin ascitis. Tiene nódulo tratado con 79 mm

(previo 59 mm) con refuerzo y lavado LIRADS 5, dilatación de la vía bililar distal a la

lesión y otro foco de HCC en segmento 8 de 30 mm (LIRADS 5). Otros múltiples focos

tratados sin refuerzo post Gadolinio.

AFP normal 873 ng/ml (previa 309 ng/ml) Progresión Intrahepática del HCC

Caso 2.M76.Cirrosis NASH. Child Pugh A6..

Con hipertensión Portal Clínicamente signif.Hepatocarcioma BCLC-B. AFP 5.3 ng/ml

Ingresa en Lista de Espera para Tx Hepáticocon intención de downstaging

Aumento del nº lesionesintrahepáticas y diámetro

Nueva invasión portal segmentaria

Progresión con inv vascular del HCC

Caso 3.

M63.Cirrosis HCV. Child Pugh A.

Hepatitis C cronica, genotipo 1b.

No respondedor PEG INF + RBV (Relapser) 2012.Con hipertensión Portal Clínicamente signif.

Hepatocarcioma BCLC-A

Nódulo único 22 mm. AFP 5.3 ng/ml

Ingresa en Lista de Espera para Tx Hepático

Progresión Extrahepática del HCC

Caso 4.M56. HCV crónica G1 (naive)

Cirrosis Child Pugh A. Con várices esof.Hipertenso. ECOG 0

Hepatocarcinoma:

hallazgo durante PEG ING + RBV + Telaprevir

AFP normal 289 ng/ml

Hepatocarcinoma:

desarrollo de ascitis y encefalopatía post 3er sesión de TACE.

Progresión BCLC: intratable con TACE

Progression Free SurvivalTiempo Libre de Progresión

Depende de: (bias en RCT)

① Método (RNM vs TC: debe ser iguales)

② Tiempo de evaluación.

③ La falta de “enhancement-refuerzo arterial” NO SIEMPRE equivale a respuesta

o necrosis tumoral: SORAFENIB (antiangiogénico).

Overall SurvivalTiempo de Sobrevida

Time to ProgressionTiempo a la Progresión

End-point duro.

Outcomes en Cancer Researchque se trasladan a la práctica diaria.

También dependerá del tipo de

evaluación radiológica…

Evaluación post TACE

RECIST 1.1mRECIST

Rta Parcial(PR)

Rta Completa(CR)

Stable Disease(SD) Progresión

(PD)

Respuesta Objetiva oObjective Response Rate (ORR)

Control de Enfermedad o Disease Control Rate (DCR)

30% Σ Diámetros

20% Σ Diámetros

¿Cuándo Definir Progresión de Estadío?

Nodulo Mayor (diámetro)

Número de Lesiones por órgano

TACE

Progresión (PD= Progressive disease)

Nuevo Re Tratamiento

①TratableProgresión HCC Controlada

(CR o PR)

NR Objetiva

Falla de Tratamiento

②No Tratable: Contraindicación: invasión vascular,

Mtx, Insuficiencia hepática.

UNTREATABLE

PROGRESSION

El Tipo de Progresión Define el Tratamiento¿Cuál es la evidencia?

Aumento de Diámetro Lesión

Intrahepática

Nueva LesiónIntrahepática

Nueva invvascular

Nueva LesiónExtrahepática

re TACE (factible?) vs

Radioembolización vs

Sorafenib

vs otras modalidades

Tto sistémico

BC

LC-B

BC

LC-C

Reig M, Rimola J, Torres F, et al. Postprogression survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: rationale for second-line trial design. Hepatology 2013; 58: 2023–31.

El Tipo de Progresión Define el Tratamiento¿Cuál es la evidencia?


Intrahepática


BCLC-B

44 55

40

13

14

40

10

10

101

0

10

10

Multinodular

Uninodular

MultinodularInfiltrativo difuso

Impacto acorde Rta Inicial TACE 1

Aquellos pacientes con ORR al inicio tienen mejor

sobrevida…

43.2, 32.1, and 20.5 meses, P<0.001

Acorde máxima Rta post TACEs

pero…si se toma en cuenta la max Rta

intratratamiento, las sobrevidas se equiparan

entre ORR al inicio y subsiguiente.

48.8 vs 56.6 meses, P=NS

Choi J, et al. J Hepatology 2014.

Luego de 2 TACEs

re TACE. Es factible?

La repetición seriada innecesaria de TACEpuede impactar negativamente en la sobrevida y

excluir del tto sistémico.

M Peck-Radosavljevic, et al. OPTIMIS trial. ILCA 2018-O#003

44

Basal. AFP 139 ng/ml11/2016

Post TACE 1º. AFP 283 ng/ml

2/2017

55

21

TACE

Post TACE x2. AFP 607 ng/ml

8/2017

40

13

TACE n=2

20

10

14

RECIST y mRECIST

1er Progresión

RECIST y mRECIST

2da Progresión

UNTREATABLE

PROGRESSIONProgresión enf hepática y

exclusión de tratamiento

sistémico consecutivo

Radioembolización?


Intrahepática


Nueva invvascular

BCLC-C

BC

LC-B

BC

LC-C

Frontline vs TACE

Como rescate vs re-TACE

Estudios de Fase III on-goingEstudio TRACE NCT01381211. Rama control: TACE con microesferas

DCBEADS máximo de hasta 3 sesiones sucesivas. TARE: hasta 2 sesiones en caso de enfermedad bilobar.

3 trials:SORAMIC (fase II): TARE + SorafenibSARAH (fase III): TARE vs Sorafenib

SIRveNIB (fase III): TARE vs Sorafenib

Combinación anti-angiogénicos + TACE?

Los niveles de VEGF se elevan luegode la Quimioembolización.

Aquellos con niveles elevados de VEGF son menos respondedores a

TACE y presentan menor sobrevida.

Sergio, et al. Am J Gastroenterology 2008.

Racional Evidencia

Estudios de Fase II (START1 y SOCRATES2 trials) y Fase III (SPACE3 trial) vs placebo no han demostrado beneficio vs

TACE sola en BCLC-B (End point TTP. NO evaluaron OS) vs

TACTICS trial (TACTICS trial: NCT01217034).

Tampoco combinando otros anti-angiogénicos(Brivanib4, Axitinib o Bevacizumab)

[1] Erhardt A, et al. TACE plus sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the multicenter, phase II SOCRATES trial. Cancer Chemother Pharmacol 2014;74:947–54.[2] Chao Y, et al. The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effective in Asian patients with hepatocellular carcinoma: START trial. Int J Cancer2014;136:1458–67. SPACE trial. J Hepatology 2016[3] Lencioni R, et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. Journal of Hepatology 2016;64:1090–8. doi:10.1016/j.jhep.2016.01.012.[4] Kudo M, et al. Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase III trial. Hepatology 2014;60:1697–707.doi:10.1016/j.ejca.2011.05.007.

En BCLC-B entonces,

¿Cuando iniciar tratamiento sistémico?


Intrahepática


Nueva LesiónExtrahepática o

inv vascular Tto Sistémico

¿Cuándo iniciar Sorafenib en BCLC-B? **Al menos 2 progresiones consecutivas intrahepáticas a pesar de tratamiento locorregional. SHARP (18%), GIDEON (20%), RESORCE, SARAH, etc

BC

LC-B

BC

LC-C

SHARP trial: Diseño, Criterios de Inclusión, End Points

Llovet JM, et al. Nejm 2008.

Criterios de Inclusión:• BCLC B o C.• Child Pugh A.• ECOG 0-2• Pqt >60.000 mm3• Hb ≥8.5 gr/dl• RIN ≤2.3• Albúmina ≥2.8 gr%• Bilirr tot. ≤3 mg/dl• Creatinina ≤1.5 mg/dl

Exclusión:• Tto sistémico previo.

Randomización1:1

Sorafenib 400 mg bidn=299

Placebon=303

End-point 1rio• Overall Survival

End-point 2rios• TTP sintomática• TTP radiológica

• Safety

Manejo de AE: Reducción de dosis

400 mg dia400 mg c/48 hs

Estudio Doble-ciegoSe programo en 6 ciclos, peroel tratamiento fue continuo.

Sorafenib (n = 299)Median OS, 10.7 months

Placebo (n = 303)Median OS, 7.9 months

Surv

ival

Pro

bab

ility

1.00

0.75

0.50

0.25

Months0 4 6 8 10 12 14 162

0.0018

HR=0.69 (95% CI: 0.55–0.87)P<0.001

SHARP1

Sorafenib (n = 150)Median OS, 6.5 months

Placebo (n = 76)Median OS, 4.2 monthsHR=0.68 (95% CI: 0.50–0.93)

P=0.014

Surv

ival

Pro

bab

ility

1.00

0.75

0.50

0.25

Months0 4 8 12 22

0.002 6 10 14 16 18 20

Asia-Pacific2

Sorafenib consistently increased OS in different patient populations, across geographic regions, and etiologies

Overall survival from two phase III trials: SHARP and Asia-Pacific

HR, hazard ratio; OS, overall survival; SHARP, Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol Trial1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378–390. 2. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25–34. 17

Análisis del SHARP (Sorafenib)

Progresión Radiológica*

Mediana de tiempo progresión

radiológica SHARP

Sorafenib 5.5 meses vs

Placebo 2.8 meses

HR 0.58 (CI 0.45;0.74)

*The time to radiologic progression was defined as the time from randomization to disease progression (according to RECIST)

on the basis of independent radiologic review

Llovet J, et al. NEJM 2008.

Sorafenib: Efectos Adversos

Llovet JM, et al. Nejm 2008.

Evento Adverso (%) Sorafenib (n=297)

Cualquier Grado Grado 3-4

Placebo (n=303)

Cualquier Grado Grado 3-4

P

Incidencia global 80 52

Síntomas constitucionales• Fatiga• Pérdida de peso

229

32

161

30

0.07<.001

Dermatologicos• Alopecia• Piel seca• Sme Mano-Pie• Prurito• Rash o Descamación

148

218

16

00801

2437

11

00

<1<10

<.001.04

<.0010.650.12

Gastrointestinal• Diarrea• Anorexia

3914

8<1

113

21

<.001<.001

Cambios en la voz 6 0 1 0 <.001

Hipertensión arterial 5 2 2 0 .05

Insuficiencia hepática <1 <1 0 0 0.5

Sangrado 7 1 4 1 .07

Child Pugh score

Variable A<7(n=1968)

B7-9(n=666)

C >9(n=74)

Dosis Inicial (%)800 mg400 mg

72%25%

70%26%

62%28%

Reducción dosis 40% 29% 26%

Mediana duración, wk 17.6 9.9 5.6

AEs drug-related 69% 64% 39%

SAEs 36% 60% 70%

SAEs drug-related 26% 22% 11%

Discontinuación 29% 40% 43%

Marrero J, et al. J Hepatology 2016.

INDICACIÓN PRECAUCIÓNNO

INDICACIÓN

En Primera Linea el diseño es claro…Sorafenib vs otros.

Intervención Nueva: Droga A

vs.

Estándar de tratamiento HCC avanzadoSORAFENIB (1A)

Overall Survival (OS)Tiempo de Sobrevida

AEs Safety.Tolerancia (Child Pugh B>7)

80% AEs38% discontinuación

HR 0.69 (IC 0.55;0.87)

[1]Llovet JM, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378–90. [2] Cheng A-L, Kang Y-K, Chen Z, Tsao C-J, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region

with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncology 2009;10:25–34.

DROGA-ESTUDIO Población Diseño/Intervención Resultados

SUNITINIB (EGFR)

Cheng A. (Asia)J Clin Oncology 2013

n=1074BCLC B-C, ECOG 0-1

Child Pugh A/B

RCT Fase III. No inferioridad.SUNITINIB vs Sorafenib

(Pfizer)

IC 95% no alcanzo la meta de no inferioridad.Mayor EAs

BRIVANIB. BIRSK-FL (VEGF y FGF)

Johnson P. (Mundial)J Clin Oncology 2013


Child Pugh A/B

RCT Fase III. No inferioridad.BRIVANIB vs Sorafenib

(Bristol)

IC 95% no alcanzo la meta de no inferioridad.

Similar EAs, algo sup Brivanib

ERLOTINIB. SEARCH (EGFR)

Zhu A. (Mundial)J Clin Oncology 2014


Child Pugh A/B

RCT Fase III.ERLOTINIB + Sorafenibvs Placebo + Sorafenib

OS similarTTP similarSimilar EAs

LINIFANIB (VEGF y PDGF)

Cainap C. (Mundial)J Clin Oncology 2015


Child Pugh A/B

RCT Fase III.LINIFANIB vs Sorafenib

OS no superior vs SorafTTP mejor Linifanib

Similar EAs

TIGATUZUMAB (TRAIL)

Cheng A. (Asia)J Hepatology 2015


Child Pugh A/B

RCT Fase IITIGATUZUMAB + Sorafenib

vs Placebo + Soraf

Buena tolerancia pero no mejoría en el TTP ni OS

DOVITINIB (VEGF, FGF y PDGF)

Cheng A (Asia)Hepatology 2016


Child Pugh A/B

RCT Fase II.DOVITINIB vs Sorafenib

OS no superiorTTP similar

>EAs Divotinib

BEVACIZUMAB (Ac VEGF)

Hubbars J. (USA)J Clin Oncology 2016


Child Pugh A/B

RCT Fase I/IIBEVACIZUMAB + Sorafenib

Excesiva toxicidadDISCONTINUADO

LENVATINIB (cMET, VEGF, FGF y PDGF)

Ikeda M (Asia)J Gastroenterology 2017

n=46BCLC B-C, Child Pugh A-B

No RCT Fase II*LENVATINIB

Eficacia, Seguridad y Toleranciaadecuados

Mejor TTP pero no OS

Intentos en 1era Línea.

“Stopping Rules” Sorafenib.

ProgresiónSintomática

ProgresiónRadiológica

EfectoAdverso

grado III-IV

Muerte

ECOG (SHARP hacia ECOG 3)

Lesiones target: RECIST y mRECISTPatrón de Progresión.

Intolerancia.

El Tipo de Progresión Define el Tratamiento

Mensajes Prácticos.

Aguardar 2da progresión intrahepática.

Si adecuada tolerancia y ECOG 0-1:

continuar con Sorafenib

Regorafenib

vs

2da línea otros*

SegundaProgresión IH

*Intolerantes a Sorafenib.


Intrahepática


Nueva invvascular

Nueva LesiónExtrahepática

BC

LC-B

BC

LC-C

Reig M, Rimola J, Torres F, et al. Postprogression survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: rationale for second-line trial design. Hepatology 2013; 58: 2023–31.

Regorafenib: estructura y mecanismo de acción.

1. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129:245–255. 2. Abou-Elkacem L, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:1322-1331.

Regorafenib (BAY 73-4506) MW 482.82 Sorafenib (BAY 43-9006) MW 464.82

CI

FFF

NH

NH F

OO

N

O

NHCH3CI

FFF

NH

NH

OO

N

O

NHCH3

BIOCHEMICAL ACTIVITYREGORAFENIB1

IC50 (nM) ± SD (n)

RAF-1 2.5 ± 0.6 (4)

B-RAF wild-type 28 ± 10 (6)

B-RAFV600E 19 ± 6 (6)

VEGFR1 13 ± 0.4 (2)

Murine VEGFR-2 4.2 ± 1.6 (10)

Murine VEGFR-3 46 ± 10 (4)

PDGFR-β 22 ± 3 (2)

TIE 2 311 ± 46 (4)

KIT 7 ± 2 (4)

FGFR1 202 ± 18 (6)

RET 1.5 ± 0.7 (2)

BIOCHEMICAL ACTIVITYSORAFENIB2

IC50 (nM) ± SD (n)

RAF-1 6 ± 3 (7)

B-RAF wild-type 22 ± 6 (7)

B-RAFV600E 38 ± 9 (4)

VEGFR-2 90 ± 15 (4)



mPDGFR-β 57 ±20 (5)

Flt-3 58 ± 20 (3)

c-KIT 68 ± 21 (3)

FGFR-1 580 ± 100 (3)

ERK-1, MEK-1, EGFR, HER-2, IGFR-1, c-met, PKB, PKA, cdk1/cyclinB, PKCα, PKCγ, pim-1

>10,000

Inclusión:• Child Pugh A• ECOG 0-1• BCLC-B o C

Exclusión:• Otro tratamiento

sitémico.• Intolerancia al

Sorafenib.

Randomización2:1

AFP 400ng/mlInv VascEnf EH

ECOG 0-1

Regorafenib 160 mgn=379

Placebo 160 mgn=174

Análisis por Intenciónde Tratar (ITT)

End-point 1rio• OS

End-point 2rios• TTP• Safety

Ciclos ON OFF 3w/1w.Doble Ciego

Pacientes que hayan tolerado Sorafenib* con Progresión radiológica**

*Tolerancia= ≥400 mg/día por ≥20 de los últimos 28 días de Sorafenib. **Progresión Radiológica= RECIST 1.1 y mRECIST (evaluación central)

Características Basales. Población Randomizada.

Regorafenib(n=379)

Placebo(n=194)

Edad 64 (54-71) 62 (55-68)

Etiología. HBV/HCV/Alcohol 38%/21%/24% 38%/21%/28%

Asia/Resto mundo 62%/38% 62%/38%

ECOG 0 65% 67%

Child Pugh A/B 98%/1% 97%/3%

BCLC A/B/C <1%/14%/86% -/11%/89%

Invasión Vascular 29% 28%

Enf Extrahepática 70% 76%

Patrón Progresión SorafenibNueva lesión EHNueva lesión IHAumento lesion IH, EH o ambas

40%44%81%

41%44%80%

AFP ≥400 ng/ml 43% 45%

Bruix J, et al. RESORCE trial. Lancet Oncol 2017

Regorafenib (n=379) Placebo (n=194)

Events 233 (61%) 140 (72%)

Censored 146 (39%) 54 (28%)

Median OS (95% CI) 10.6 mos (9.1, 12.1) 7.8 mos (6.3, 8.8)

HR 0.63 (95% CI: 0.50, 0.79)

P<0.0001 (1-sided)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Pro

bab

ility

of

surv

ival

(%

)

Months from randomization

━Regorafenib n= 379 316 224 170 122 78 54 34 21 10 4 0

━Placebo n= 194 149 95 62 37 26 16 8 5 3 1 0

SOURCE: Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.

53

RESORCE: el Regorafenib demostró mejor OS vs placebo.

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Pro

bab

ility

of

pro

gres

sio

n-f

ree

surv

ival

(%

)

Months from randomization

Regorafenib (n=379) Placebo (n=194)

Events 293 (77%) 181 (93%)

Censored 86 (23%) 13 (7%)

Median OS (95% CI) 3.1 mos (2.8, 4.2) 1.5 mos (1.4, 1.6)

HR 0.46 (95% CI: 0.37, 0.56)

P<0.0001 (1-sided)

━Regorafenib n= 379 166 76 43 27 14 8 7 4 0 0 0

━Placebo n= 194 37 15 6 3 2 1 1 0 0 0 0

Based on mRECIST.SOURCE: Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.

55

…y una menor probabilidad de progresión tumoral (PFS).

1%10%

54%

11%

65%

0%4%

32%

4%

36%

RESORCE (Regorafenib). mRECIST y RECIST 1.1

Regorafenib Placebo

0% 2%

71%

2%

43%

0% 1%

67%

1%

32%

SHARP (Sorafenib). RECIST 1.0

Sorafenib Placebo

Respuesta Radiológica en 1ra y 2da línea.

OS: Efecto del Regorafenib en todos los escenarios(Análisis Estratificado)



TTP: Efecto del Regorafenib en todos los escenarios(Análisis Estratificado)

Efectos Adversos relacionados al tratamiento

Regorafenib(n=379)

Placebo(n=194)

Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Cualquier EA 93% 46% 4% 52% 16% 1%

Sindrome mano-pie 52% 13% NA 7% 1% NA

Diarrea 33% 2% 0 9% 0 0

Fatiga 29% 6% NA 19% 2% NA

Hipertensión arterial 23% 13% <1% 5% 3% 0

Anorexia 24% 3% 0 6% 0 0

Progresión Clínica (ECOG o Child Pugh o síntomas)

23% 21%


Phase III RESORCE: efectos adversos

Phase III RESORCE: dosis de Regorafenib

– Patients received standard 160 mg regorafenib (4 x 40 mg tablets) orally or matching placebo once daily for the first 3 weeks of each 4-week cycle. All patients received BSC

• Treatment continued until disease progression (by mRECIST), clinical progression* death, unacceptable toxicity due to TEAEs, or withdrawal of consent by the patient

• Treatment interruptions and dose reductions (to 120 mg, then 80 mg) were allowed to manage toxicity. Regorafenib dose could be re-escalated to a maximum of 160 mg once toxicities resolved.

– Excluding treatment delays or interruptions, almost half of the regorafenib group (184 [49%] of 374]) received the full protocol dose (160 mg/day) with no reductions.

* Defined as worsening of ECOG PS (>=3) or symptomatic deterioration including increase in liver function tests.IQR, interquartile range, SD; standard deviation; TEAE, treatment-emergent adverse event.

SOURCE: Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.

REGORAFENIB (N=374) PLACEBO (N=193)

Mediana duración tratamiento, meses (IQR) 3.6 (1.6–7.6) 1.9 (1.4–3.9)

Media dosis diaria, mg (SD) 144.1 (21.3) 157.4 (10.3)

Interrupciones o reducción dosis por EA, n (%) 255 (68) 60 (31)

Discontinuación por EA, n (%) 93 (25) 37 (19)

Interrupciones o reducción dosis por EA relacionados al fármaco, n (%) 202 (54) 20 (10)

Discontinuación por EA relacionados al fármaco, n (%) 39 (10) 7 (4)

DROGA-ESTUDIO Población Diseño/Intervención Resultados

BRIVANIB. BIRSK-PS (VEGF y FGF)

Llovet J. (Mundial)J Clin Oncology 2013

n=395BCLC B-C, ECOG 0-1. Child Pugh A

Intolerantes o Progresión post Sorafenib

RCT Fase III 2:1BRIVANIB vs Placebo

(Bristol)

No mejoría OS ni TTP

AXITINIB (VEGF)

Kang Y. (Asia)Annals of Oncology 2015



RCT Fase II 2:1AXITINIB vs Placebo

(Pfizer)

No mejoría OS ni TTP>AEs y discontinuación*OS mejor excluyendo

intolerantes

TIVANTINIB. ARQ 197 (cMET)

Santoro A. (Mundial)Lancet Oncology 2013



RCT Fase II 2:1TIVANTINIB vs Placebo

(ARQ Daichii)

No mejoría OS pero *OS mejorMET High**

TTP mejor vs placeboNeutropenia.

EVEROLIMUS. EVOLVE-1 (mTOR)

Zhu A. (Mundial)JAMA 2014



RCT Fase III 2:1EVEROLIMUS vs Placebo

(Novartis)

No mejoría en OSni PFS

RAMUCIRUMAB. REACH (Ac VEGF)

Zhu A. (Mundial)Lancet Oncology 2015



RCT Fase III 1:1RAMUCIRUMAB vs Placebo

(AXZ)

No mejoría OSMejor PFS

Seguridad Ok

CABOZANTINIB. CELESTIAL. (cMET)

KELLEY RK. (Mundial)Annals of Oncology 2017


Naïve y post Sorafenib

Fase lead in Fase I y luegoRCT Fase II 2:1

CABOZANTINIB vs Placebo(Exelixis)

OS 11.5 mesesDCR 66%

AE 100%, SAE 85%

Intentos en 2da Línea: Otros Antiangiogénicos.

Tratamiento Sistémico del HCC avanzado

Primera Línea.

Sorafenib Lenvatinib*

Segunda Línea.

Tolerantes

NivolumabPembrolizumab

Intolerantes

Regorafenib

Cabozantinib Nivolumab*Pembrolizumab

Cabozantinib ?

*Excluidos: >50% compromiso volumen hepático,invasión de tronco portal.

Ramucirumab

Ramucirumab

Análisis Exploratorio del Tratamiento Secuencial

SORA-REGORAFENIB (RESORCE)

BCLC B

BCLC B-C

BCLC B-C

Progresión*

• Tratamiento locorregional: TACE

• Tratamiento sistémico 1era línea

• Tratamiento sistémico 2da línea

RESORCE: terapia locorregional previa.

– In RESORCE, similares proporciones de pacientes en ambas ramas habían recibido terapia locorregional previa, incluida TACE.

TACE, transarterial chemoembolization.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.

TERAPIA LOCORREGIONAL PREVIA EN ≥20% EN CADA GRUPO REGORAFENIB (N=379) PLACEBO (N=194)

TACE 218 (58) 115 (59)

RFA Ablación por Radiofrecuencia 49 (13) 27 (14)

Embolización transarterial “blanda”(TAE) 21 (6) 8 (4)

Inyección percutánea alcoholización (PEI) 20 (5) 6 (3)

Termocoagulación 11 (3) 6 (3)

Radioembolización 7 (2) 8 (4)

– Duración de tratamiento previo con sorafenib fue similar ambas ramas.– En ambas ramas, el 60% de los pacientes recibió 800 mg/day como última dosis previa de sorafenib.

SD, standard deviation; IQR, interquartile range.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.


Duración previa de tratamiento con sorafenib (meses)

Media (SD) 11.6 (11.3) 11.5 (10.7)

Mediana (IQR) 7.8 (4.2–14.5) 7.8 (4.4–14.7)

Sorafenib última dosis (mg/day), n (%)

800 mg 228 (60) 116 (60)

<800 mg 141 (37) 74 (38)

200 mg 2 (1) 0

300 mg 0 1 (1)

400 mg 111 (29) 61 (31)

600 mg 28 (7) 12 (6)

No conocido 10 (3) 4 (2)

RESORCE: tratamiento Sorafenib previo.

SD, standard deviation; IQR, interquartile range.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.

RESORCE: Tiempos e intervalos de tratamientoSorafenib previo a Regorafenib.


Tiempo desde inicio de sorafenib al incio de alocación de rama en estudio RESORCE, meses

Media (SD) 12.7 (11.3) 12.5 (10.7)

Mediana (IQR) 8.6 (5.1–15.7) 9.2 (5.3–15.5)

Tiempo desde inicio de tratamiento previo son sorafenib a progresióntumoral con sorafenib, Mediana, meses (IQR) 7.1 (3.3–14.3) 7.1 (3.7–14.2)

Tiempo desde progresión tumoral bajo sorafenib a inicio de tratamiento asignado en el estudio RESORCE, meses

Media (SD) 1.0 (0.5) 1.0 (0.5)

Mediana (IQR) 0.9 (0.7–1.3) 0.9 (0.7–1.3)

– Medianas de tiempo para todas las variables medidas y analizadas de duración de tratamiento sistémico con sorafenib fueron similares entre ambas ramas.

CI, confidence interval; OS, overall survival.SOURCE: Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl 4S) abstract 344.

RESORCE: outcomes desde el inicio de Sorafenib.

– En análisis exploratorio del RESORCE se observó que la mediana del tiempo desde inicio de terapia previa con sorafenib al fallecimiento fue de 26.0 meses con regorafenib vs 19.2 meses con placebo (análisis de sobrevida).

– Este beneficio incremental en la sobrevida se observó en todas las áreas geográficas.

RAMA DE INTERVENCIÓN EN ESTUDIO RESORCE REGORAFENIB PLACEBO

Tiempo desde inicio de sorafenib a MUERTE en cada rama RESORCE

Todos los pacientes, n 374 193

Mediana, meses (95% CI) 26.0 (22.6–28.1) 19.2 (16.3–22.8)

Asia, n 143 73

Mediana, meses(95% CI) 21.5 (19.6–27.8) 15.6 (12.2–24.9)

Resto del mundo, n 231 120

Mediana, meses (95% CI) 26.8 (23.3–28.9) 19.9 (17.5–25.9)

Tiempo desde inicio de sorafenib a PROGRESIÓN en cada rama RESORCE*

Todos los pacientes, n 374 193

Mediana, meses (95% CI) 14.9 (13.8–16.6) 11.7 (10.4–13.0)

Asia, n 143 73

Mediana, meses(95% CI) 13.6 (12.0–16.2) 9.4 (8.0–12.1)

Resto del mundo, n 231 120

Mediana, meses (95% CI) 15.9 (14.0–18.2) 12.6 (10.8–14.2)

%

20%

40%

60%

80%

100%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Pro

bab

ility

of

surv

ival

(%

)


– Exploratory analyses showed the HRs for OS were similar in the subgroups of patients who received 800 mg/day and <800 mg/day as their last sorafenib dose during prior systemic treatment


Last sorafenib dose 800 mg/day Last sorafenib dose <800 mg/day

Median OS: 10.6 vs 7.0HR: 0.67 [95% CI 0.51–0.87]

━Regorafenib (n=228)

━Placebo (n=116)

%

20%

40%

60%

80%

100%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Pro

bab

ility

of

surv

ival

(%

)


Median OS: 10.6 vs 8.5HR: 0.68 [95% CI 0.48–0.97]

━Regorafenib (n=141)

━Placebo (n=74)

RESORCE: El efecto del Regorafenib fue independiente de lasdosis previa de Sorafenib.


RESORCE: seguridad y EA acorde a dosis previa de Sorafenib.

– Rates of TEAEs were generally similar across subgroups of patients who had received 800 mg/day and <800 mg/day as their last sorafenibdose during prior treatment

• Grade 3 TEAEs were more frequent among patients who had received <800 mg/day as their last sorafenib dose prior to starting treatment on RESORCE study drug

LAST SORAFENIB DOSE 800 MG/DAY LAST SORAFENIB DOSE <800 MG/DAY

TEAEs, n (%)REGORAFENIB (N=226) PLACEBO (N=115) REGORAFENIB (N=138) PLACEBO (N=74)

Any 226 (100) 106 (92) 138 (100) 69 (93)

Grade 3 118 (52) 35 (30) 84 (61) 24 (32)

Grade 4 25 (11) 9 (8) 14 (10) 5 (7)

Grade 5 33 (15) 28 (24) 17 (12) 10 (14)


RESORCE: EA más frecuentes acorde a dosis previa de Sorafenib.

ÚLTIMA DOSIS DE SORAFENIB 800 MG/DÍA ÚLTIMA DOSIS DE SORAFENIB <800 MG/DÍA

TEAEs, % REGORAFENIB (N=226) PLACEBO (N=115) REGORAFENIB (N=138) PLACEBO (N=74)

Reacción mano-pie (HSSR)Cualquier gradoGrado 3Grado 4

5010NA

90

NA

5717NA

71

NA

DiarreaCualquier gradoGrado 3Grado 4

4130

1200

4140

2000

FatigaCualquier gradoGrado 3Grado 4

358

NA

3560

5011NA

283

NA

Hipertensión arterialCualquier gradoGrado 3Grado 4

3115<1

550

30150

730

AnorexiaCualquier gradoGrado 3Grado 4

2520

1720

4040

1230

– HFSR, fatiga, y anorexia fueron más frecuentes en el subgrupo de pacientes con dosis sorafenib previa de <800 mg/día comparado con aquellos con dosisprevia de 800 mg/día de tratamiento previo con sorafenib.

Caso 5.

M67.Cirrosis criptogénica. Child Pugh B9 en contexto S Variceal 8/2017

Ascitis. ECOG 3 (silla de ruedas a la consulta).

Inicia tratamiento BSC y del sme ascitico edematoso.

Hepatocarcinoma BCLC-A: nódulo único 80 mm.

TACE única sin respuesta radiológica.

Se evalúa potencial rescate con TARE: no candidato.

AFP normal 13 ng/ml

Se propone cuidados integrales paliativos 9/2017.Child Pugh B8 ECOG 3Tratamiento: carvedilol, furosemida, espironolactona.

En la evolución, seguimiento con mejoría llamativa.Child Pugh A5. ECOG 0 (vuelve a sus actividades diarias de manera independiente).

FECHA Hto/Hb g/dl Pqt mm3 TP RIN Bilt mg/dl TGO/TGP UI/l Alb g/dl Creatmg/dl

AFP ng/ml

11.2017 11.6 175. 83% 1.12 0.9 32/28 3.8 0.62 17.0

Sin ascitis. Sin EPS. ECOG 0

Inicia Sorafenib 800 mg día: 12/2017

ECOG 0. Astenia++. HFSR+. Diarrea +/++

Inicia Sorafenib dosis 800mg/día 12/2017Astenia +, HFSR+/-, Diarrea ++.

Control radiológico marzo 2018: Progresión peri-extra hepática

Imágenes. Fase arterialProgresión del HCC post inicio Sorafenib 800 mg día: 12/2017 – 3/2018

ECOG 0. Astenia++. HFSR+. Diarrea +/++

Inicia Regorafenib 160 mg día

ECOG 0. Astenia+. HFSR: No. Diarrea +/++ y Astenia +

Ciclos ON-OFF: 3w/1w

Último F-UP 1/3/2019. Control radiológico 8/2018 y 12/2018

Continua con Regorafenib 160 mg día.

Reducción diámetro lesiónextrahepática

Nueva lesión intrahepática

Mensajes finales. Resumen.

▪ El inicio de tratamiento sistémico en pacientes BCLC-B debiera ser instaurado de manera precoz ante

progresión o ausencia de respuesta luego de dos TACE consecutivas.

▪ Tres RCT han demostrado que en pacientes con progresión post TACE, la radioembolización no fue

superior al tratamiento sistémico con sorafenib.

▪ El tratamiento sistémico con sorafenib ha demostrado mejora en la supervivencia de pacientes con HCC

en estadío avanzado en todos sus escenarios posibles.

▪ El regorafenib, es el primer tratamiento con eficacia demostrada en 2da línea post sorafenib, con mejora

en la sobrevida y en el tiempo a la progresión tumoral, independientemente de la dosis previa de

sorafenib y del TTP bajo sorafenib.

▪ El tratamiento secuencial SORA-REGO se ha asociado a medianas de supervivencias superiores a 2 años

en pacientes con HCC avanzado.

SIMPOSIO BAYER

MUCHAS GRACIAS!!

DirectoresDr Gustavo L PodestáDr Marcelo Silva

Cirugía HepatobilarDr Gustavo L PodestáDr Martín FaudaDr Ariel Gonzalez CampañaDr Mariano BarreiroDra Silvina MontalDra Ma Eugenia Chianalino

HepatologíaDr Marcelo SilvaDr Manuel MendizabalDr Federico PiñeroDra Cristina AlonsoDr Guillermo MazzoliniDra Josefina PagésDra Carla ColaciDr Macos Thompson

CoordinadorasLic María BasileLic Luciana GerezLic Analía Gerez

AdministraciónNancy MozzonKarina Massotto

“actualización en tratamiento del hcc intermedio y …...“actualización en tratamiento del hcc...

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