antivirales

AntiviralesMg. Ernesto RalTorres Vliz

2015-I

AntiviralesLos virus son parsitos intracelulares obligados que necesitan las enzimas y las macromolculas de la clula hospedadora para su replicacin. Esta absoluta dependencia de las funciones metablicas de la clula hospedadora constituye la principal dificultad para el desarrollo de la terapia antiviral.Conseguir el bloqueo de la actividad viral sin lesionar el metabolismo celular no es un problema de fcil solucin.Los virus son pequeos agentes infecciosos compuestos esencialmente por cido nuclico (ARN o ADN) incluido en una cubierta proteica.

Ciclo de replicacin de los virus ADN cidos desoxiribonucleicos (herpes)Los virus ADN normalmente entran en el ncleo de la clula husped y dirigen la generacin de nuevos virus. (utilizan la polimerasa del mRNA de la clula hospedadora)Virus ADN: poxvirus (viruela), herpesvirus (varicela, herpes zoster, lceras fras, fiebre glandular), adenovirus (faringitis, conjuntivitis) y papilomavirus (verrugas).

Ciclo de replicacin de los virus ARN cidos ribonucleicos (influenza)Los virus ARN dirigen la generacin de nuevos virus, normalmente sin afectar al ncleo de la clula husped (el virus de la gripe es una excepcin, ya que se incluye en el ncleo de la clula husped)Los retrovirus ARN (p. ej., virus del SIDA, virus de la leucemia de clulas T) contienen una enzima, la transcriptasa inversa, que fabrica una copia de ADN a partir de ARN vrico. Esta copia de ADN se integra en el genoma de la clula husped y dirige la generacin de nuevas partculas del virus.Virus ARN: ortomixovirus (gripe) paramixovirus (sarampin, paperas), rhabdovirus (rabia), picornavirus (resfriados, meningitis, poiliomielitis), retrovirus (sida, leucemia de clulas T), arenavirus (miningitis, fiebre de Lassa), Hepadnavirus (hepatitis del suero) arbovirus (encefalitis transmitidos por artropodos y varias fiebres; p ej,. Fiebre amarilla)

FASE DE REPLICACINCLASES DE INHIBIDORES SELECTIVOSPenetracin en la clulaAdherenciaCebos de receptores solubles (trampa), anticuerpos contra receptores; Inhibidores de protenas de fusinPenetracin Prdida de la cubiertaBloqueadores de conductos inicos: estabilizadorees de la cpside. Liberacin del genoma vricoTranscripcin del genoma vrico*Inhibidores de la polimerasa de DNA vrico; de la polimeraa de RNA, de la transcriptasa inversa, helicasa primasa ,o integrasaTranscripcin del mRNA viral Replicacin del genoma viralTraduccin de protenas vricasInterferones, oligonucleotidos antisentido, ribosimas Protenas reguladoras (tempranas)Inhibidores de protenas reguladorasProtenas estructurales (tardas)Modificaciones despus de traduccinDesdoblamiento proteolticoInhibidores de proteasaMiristoilacin, glicosilacinEnsamblado de los componentes del virinInterferones, inhibidores de protenas de ensamblajeLiberacinInhibidores de neuroaminidasa, anticuerpos antivricos, linfocitos citotxicos. Eclosin, lisis celularEtapas de la replicacin viral y posibles blancos de accin de los antiviralesPerspectiva general y consecuencias prcticas de los antivricosAunque varios compuestos presentan actividad antivrica in vitro, la mayor parte modifica alguna funcin de la clula hospedadora y desencadena efectos adversos inaceptables para el ser humano.Los frmacos eficaces poseen un espectro reducido de actividad antivrica y su objetivo es una protena vrica especfica, casi siempre una enzima que participa en la sntesis de cidos nucleicos vricos (polimerasa o transcriptasa) o en la transformacin de la protenas vricas (proteasas).Para producir resistencia a los antivricos casi siempre bastan los cambios de un solo nucletido que originan sustituciones de aminocidos crticos. De hecho, la seleccin de una variedad resistente indica que el frmaco posee un mecanismo especfico de accin antivrica.Los frmacos actuales inhiben la multiplicacin activa, de manera que el virus puede multiplicarse de nuevo una vez que ese suspende el medicamento. Es por esta razn que las respuestas inmunitarias eficientes del hospedador constituyen elementos indispensables para la recuperacin de una infeccin. Los fracasos teraputicos con los antivricos cuando el virus es sensible por lo general ocurren en pacientes con gran inmunodepresin o cuando surgen variantes resistentes.La mayor parte de los virus resistentes proviene de pacientes inmunodeprimidos con una carga vrica importante que han recibido esquemas mltiples o prolongados de antivricos. (una excepcin es el virus de la influenza A) Perspectiva general y consecuencias prcticas de los antivricosLos medicamentos habituales no eliminan al virus latente o que no esta en fase de replicacin, si bien algunos se han usado eficazmente en la supresin a largo plazo de la reactivacin de la enfermedad.La eficacia clnica depende de obtener concentraciones inhibidoras en el sitio de la infeccin casi siempre dentro de clulas infectadas; por ejemplo, es importante que los anlogos de los nucletidos sean captados y fosforilados en el interior de la clula para que sean activos; en consecuencia, las concentraciones de enzimas fundamentales o sustratos competitivos influyen en los efectos antivricos en clulas de diferentes tipos y estados metablicos. No hay estandarizacin de los mtodos para medir la sensibilidad in vitro a compuestos antivricos y los resultados dependen del sistema de cuantificacin, el tipo celular, el inculo vrico y el laboratorio, excepto virus seleccionado (ejm, virus del herpes simple). Por todo lo sealado, de casi todos los antivricos no se han definido relaciones claras entre concentraciones medicamentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u otros lquidos corporales, y la respuesta clnica.

Antivirales No VIH

Agentes contra virus herpesLa infeccin por el virus del herpes simple tipo 1 (herpes simplex virus type 1, HSV-1) ocasiona tpicamente enfermedades en boca, cara, piel, esfago o cerebro. El virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) suele causar infecciones en genitales, recto, piel manos o meninges. Ambos causan infecciones graves en neonatos.La infeccin por HSV puede ser primaria en un hospedador sin tratamiento antivrico previo, no primario en un hospedador que ya ha padecido otras infecciones vricas, o bien el resultado de la activacin de una infeccin latente.El aciclovir, aprobado en 1982 ofreci el primer tratamiento eficaz contra las infecciones menos graves por HSV y VZV en pacientes ambulatorios.

Aciclovir and ValaciclovirEs un anlogo de la guanina acclica que carece del grupo 3-hidroxilo en la cadena lateral, valaciclovir es el profrmaco ster de L-valil aciclovir.Bloquea la sntesis de DNA vrico por mecanismo ilustrado ms adelante..Su selectividad de accin depende de su interacin con dos protenas vricas diferentes: timidincinasa de HSV y polimerasa de DNA. La captacin celular y la fosforilacin inicial son facilitadas por la timidincinasa de HSV.La afinidad por dicha enzima es 200 veces mayor que la que muestra por la misma enzima de la clula de mamferos

En inmunocompetentes, los beneficios clnicos del aciclovir son mayores en las primeras infecciones por HSV que en las repetitivas, que tpicamente son mas leves.Estos frmacos son tiles ante todo en inmunodeprimidos, que presentan infecciones ms frecuentes e intensas por virus del herpes simple y de varicela-zoster. Dado que este ltimo virus es menos sensible que el primero al aciclovir, habr que utilizar dosis mayores para tratar casos de varicela o zoster que para combatir infecciones por virus del herpes simple. Por va oral, el valaciclovir es tan eficaz como el aciclovir contra infecciones por HSV y ms eficaz con el herpes zoster Es bien tolerado por va oralEl aciclovir se convierte en el derivado monofosfato (MP) por la timidina quinasa del un virus del herpes. El aciclovir-MP se fosforila a continuacin, al aciclovir-DP y TP-aciclovir por enzimas celulares. En las clulas no infectadas se convierte muy poco o nada de frmaco a los derivados fosforilados. Por lo tanto, el aciclovir se activa selectivamente en las clulas infectadas con el virus de herpes que codifican para las timidina quinasas apropiadas. Incorporacin de aciclovir-MP de aciclovir-TP en la hebra durante la replicacin del ADN viral conduce a la terminacin de la cadena y la formacin de un complejo inactivo con la ADN polimerasa viral. (Adaptado de Elion, 1986, con autorizacin.)Conversion of acyclovir to acyclovir triphosphate leading to DNA chain termination

CidofovirEs un anlogo de nucletido de citidina con actividad inhibidora contra los virus del herpes humano, del papiloma, polioma, pox y adenovirus.Inhibe la sntesis de DNA vrico al retardar el alargamiento de la cadena y a la postre terminarlo.Cidofovir IV ya ha sido aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV en los pacientes con VIH. Ha sido utilizado para IV para tratamiento de HSV mucocutneo resistente a aciclovir, adenovirosis en los receptores de transplantes.RAM: nefrotoxicosis

Famciclovir and PenciclovirFamciclovir es el profrmaco y diacilester del penciclovir.Penciclovir es un anlogo de guanina de nuclesido acclico.Es 100 veces menos potente que aciclovir, pero permanece por tiempo ms prolongado que este ltimo en las clulas infectadasFanciclovir por va oral, as como el penciclovir por va tpica e intravenosas estn aprobados para tratar infecciones por HSV y VZV en diversos pases

DocosanolEs un alcohol saturado de cadena larga aprobado por la FDA para el tratamiento del herpes bucolabial recurrente que se presenta en formulacin de pomada al 10% para expenderse sin receta.Parece bloquear la fusin entre las membranas celular y de envoltura vrica, e inhibe la entrada del virus en la clula.FormivirsnEs un oligonucletido fosforotiotato de 21 bases; constituye el primer tratamiento antisentido aprobado por la FDA para infecciones vricas; es complementario de la secuencia de RNA mensajero para la regin de transcripcin temprana inmediata mayor del CMV; inhibe la replicacin de este ltimo por medio mecanismos especficos e inespecficos de secuencia, incluso inhibicin de la unin del virus a clulas.Es til en el tratamiento de retinitis por CMV en pacientes que no toleran o no responden a otros tratamientos, el formivirsen se administra en inyeccin intravtreaFoscarnet (anlogo del pirofosfato orgnico)Inhibe la ADN polimerasa vrica de HSV o la transcriptasa inversa del VIH.Bloquea de manera reversible el sitio de unin del pirofosfato de la polimerasa vrica de una forma no competitiva y bloquea la separacin del pirofosfato desde los trifosfatos de desoxinucletidos.Por va IV resulta eficaz para tratamiento de retinitis por CMV, incluso infecciones resistentes a ganciclovir, en infecciones por HSV y VZV resistentes a aciclovir.

Ganciclovir y ValganciclovirEs un anlogo de la guanina de nuclesido acclico, semejante en estructura al aciclovir, excepto que posee un grupo hidroximetilo adicional en la cadena lateral acclica. El valganciclovri es el profrmaco ster de L-valil del ganciclovir.El frmaco posee actividad inhibidora contra todos los virus herpticos, pero es especialmente activo contra el citomegalovirus.Bloquea la sntesis de DNA vrico, es monofosforilada dentro de la clula por una enzima inducida por el virus, la fosforilacin es catalizada por timidincinadsa vrica durante la infeccin por HSV y por una fosfotransferasa vrica codificada por el gen UL97 durante la infeccin por virus citomeglico. El mecanismo subsiguiente es el mismo de la inhibidores de la polimerada de DNA

RAM peligrosa: mielosupresin (neutropenia) limita su uso. Resulta til el factor estimulante de colonia de granulocitos (recombinante)Resulta eficaz en el tratamiento y supresin crnica de la retinitis por CMV en inmunodeprimidos, y para prevenir la enfermedad por CMV en quienes han recibido transplantes.IdoxuridinaEl trifosfato bloquea la sntesis de DNA vrico y se incorpora al DNA tanto del virus, como de la clula hospedadora. El DNA alterado es ms sensible a roturas y tambin ocasiona transcripcin deficiente.En EEUU se ha aprobado el empleo de idoxuridina solo para tratamiento local de la queratitis por HSV, en otros pases se cuente con idoxuridina en dimetilsulfxido para tratar los herpes labial, genital y zoster

TrifluridinaInhibicin de la sntesis de DNA vrico: El monofosfato de trifluridina bloquea con carcter irreversible a la sintetasa de timidalato, y el trifosfatop del mismo frmaco es un ihnibidor competitivo de la incorporacin de trifosfato dfe timifdina en DNA por intervencin de las polimerasas de este cido nucleico.Ha recibido aprobacin de la FDA como tratamiento (local) en queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente causada por los virus herpes simple tipo 1 y 2.Es ms efectiva a nivel local que la idoxuridina.

Medicamentos contra la influenzaTable 493 Pharmacological Characteristics of Antivirals for Influenza

Amantadina y rimantadina (adamantanos)La amantadina y la rimantadina comparten dos mecanismos de accin antivrica; bloquean una fase temprana de la replicacin del virus, que tal vez constituya la prdida de la cubierta y en lo que toca al algunas cepas, actan en una fase tarda del ensamblado vrico, quiz mediado por la alteracin del procesamiento la hemaglutinina. El sitio primario de accin es la protena integral de la membrana que acta como canal inico. Al interferir en la funcin de esta protena M2, estos frmacos inhiben la disociacin del complejo ribonucleoprotenico mediado por cido en fase temprana de la replicacin y potencian los cambios conformacionales en la hemaglutinina inducidos por pH cido durante su transporte intracelular en la fase ulterior de la replicacin

Son eficaces para evitar y tratar las infecciones por virus de la influenza A.La profilaxia estacional con uno u otro frmaco protege contra 70 a 90 % de las enfermedades por el virus de la influenza A.

OseltamivirEs un anlogo de estado de transicin de cido silico, el cual es, un potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas de los virus de la influenza A y BLa neuraminidasa del virus de la influenza desdobla residuos de acido silico terminales, y destruye a los receptores reconocidos por hemaglutinina vrica, que se encuentran sobre la superficie celular, viriones progenie y en secreciones respiratorias. Esta accin enzimtica resulta crucial para la liberacin del virus a partir de clulas infectadas. La interaccin del carboxilato de oseltamivir con la neuraminidasa causa un cambio de conformacin dentro del sitio activo de la enzima, e inhibicin de la actividad. La inhibicin de la actividad de la neuraminidasa origina agregacin vrica en la superficie celular y diseminacin reducida del virus dentro de las vas respiratorias.

OseltamivirEs eficaz en el tratamiento y prevencin de la influenza A y B. El tratamiento de adultos previamente sanos (75 mg cada 12 horas durante 5 das) o nios de uno a 12 aos con influenza aguda reduce uno o dos das la duracin de la infeccin, apresura la recuperacin funcional y reduce 40 a 50% el riesgo de padecer complicaciones que obliguen a administrar antibiticos.ZanamivirAl igual que oseltamivir, el zanamivir inhibe la neuraminidasa vriva y, as, causa agregacin de virus en la superficie celular y reduccin de la diseminacin de virus dentro de las vas respiratorias.El zanamivir inhalado es eficaz para la prevencin y el tratamiento de la influenza A y B. El tratamiento oportuno con zanamivir (10 mg durante cinco das) de la influenza febril en los adultos ambulatorios y nios de cinco aos y mayores abrevia entre uno y tres das la duracin de la enfermedad.

Medicamentos contra la hepatitisExisten varios medicamentos para el tratamiento de las hepatitis vrica B y C. (hepadnavirus)AdefovirInterferonesLamivudinaRibavirina

Penetra en la clulas y es deesterificado para formar adefovir. Ciertas enzimas celulares lo convierten en difosfato, que acta como inhibidor competitivo de las polimerasas y transcriptasa inversa respecto del trifosfato de desoxiadenosina y sirve adems como un interruptor de la cadena de la sntesis de DNA vricoEsta autorizado para el tratamiento de la hepatitis B crnica.10mg/da reduce ms de 100 veces el DNA vrico srico y, en 50% de los casos mejora la histologa heptica y normaliza la concentracin de aminotransferasa hacia las 48 semanasAdefovirLos interferones, son citocinas potentes con actividades antivricas, inmunomoduladoras y antiproliferativas. La protenas mencionadas son sintetizadas por clulas que reaccionan a diversos factores inductores y a su vez, ocasionan cambios bioqumicos que culminan en actividad antivirica en las clulasInterferones

Interferones.Mecanismo de accinDespus de adherirse a receptores celulares (enzimticos) especficos, los interferones activan la va de transduccin de JAK-STAT y originan la translocacin nuclear de un complejo de protenas celular que se une a genes que contienen un elemento de respuesta especfico para interfern. Este a su vez induce la sntesis de ms de dos docenas de protenas que contribuyen a la resistencia vrica gobernada a distintas fases de penetracin vrica. El principal efecto inhibidor para muchos virus es la inhibicin de la sntesis protenica. Despus de su aplicacin intramuscular o subcutnea de interferon alfa, la absorcin excede de 80%, las cifras de sintetasa de 2-5(A), que se han usado como marcadores de actividad, duran hasta cuatro das despus de la inyeccin.Los interferones inducen efectos biolgicos perdurables, de modo que no es fcil predecir sus actividades a partir de los parmetros farmacocinticos usuales.La adherencia de la protenas del IFN a las molculas grandes e inertes de polietilenglicol (PEG) (pegilacin) reduce la rapidez de absorcin, disminuye la eliminacin y proporciona una concentracin srica ms alta y prolongada que permite administrarla una vez por semana.Existen dos IFN pegilados en el comercio: peginterfern alfa-2a y peginteferon alfa-2bInterferon-mediated antiviral activity occurs via multiple mechanisms.The binding of IFN to specific cell surface receptor molecules signals the cell to produce a series of antiviral proteins. The stages of viral replication that are inhibited by various IFN-induced antiviral proteins are shown. Most of these act to inhibit the translation of viral proteins (mechanism 2), but other steps in viral replication also are affected (mechanisms 1, 3, and 4). The roles of these mechanisms in the other actions of IFNs are under study. Key: IFN = interferon; mRNA = messenger RNA; Mx = specific cellular protein; tRNA = transfer RNA; RNase L = latent cellular endoribonuclease; 2'5'A = 2'-5'-oligoadenylates; eIF-2= protein synthesis initiation factor. (Modified from Baron et al., 1992, with permission.)

Interferones. Aplicaciones teraputicasLos interferones recombinante, natural y pegilado estn aprobados por la FDA, con base en el tipo de interfern especfico para el tratamiento del condiloma acuminado (papiloma virus), las hepatitis crnicas C y B, el sarcoma de Kaposi en sujetos infectados por VIH, otros cnceres y esclerosis mltipleLamivudinaEs un anlogo nuclesido que inhibe a la transcriptasa inversa y a la polimerasa de DNA del HBV, su uso como antiretrovrico se comenta ms adelante.Esta aprobada para el tratamiento de la hepatitis B crnica en adultos y nios.En los adultos de 100mg/da durante un ao deprime la concentracin de DNA vrico, normaliza la aminotransferasas en 41% o ms de los casos y reduce la inflamacin heptica en ms de 50% de los pacientes.El tratamiento prolongado reduce a la mitad el riesgo de deterioro clnico y carcinoma heptico en los pacientes con fibrosis o cirrosis avanzada Es bien tolerada

RibavirinaEs un anlogo nuclosido purnico con una base modificada y D-ribosa como azucarNo se han identificado con exactitud los mecanismos antivricos de la ribavirina, pero dependen de una alteracin de los fondos comunes de nucltidos celulares y de inhibicin de la sntesis de RNA mensajero (RNAm) vrico. Las enzimas de la clula hospedadora median la fosforilacin intracelular hasta las de derivados mono, di y trifosfato, que actan en mltiples sitios.La ribavirina oral combinada con pegINT alfa-2a o 2b inyectado se ha convertido en el tratamiento clsico de la hepatitis C crnica

PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL EN ADULTOS PARA PAISES DE LATINOAMRICA Y EL CARIBE Con el advenimiento de los tratamientos antiretrovirales de gran actividad (TARGA) la aparicin de enfermedades oportunistas ha disminuido considerablemente y el pronstico y la calidad de vida de las personas viviendo con VIH ha mejorado sustancialmente. Sin embargo, el abordaje de la teraputica es cada vez ms complejo. La aparicin de resistencia viral, la toxicidad a mediano y largo plazo de las drogas disponibles, as como la necesidad de una alta adherencia al tratamiento, hacen necesario que los riesgos y beneficios del mismo sean cuidadosamente sopesados a la hora de tomar una decisin teraputica.Se ha puesto nfasis en:Establecer prioridad para el tratamiento de los individuos en un alto riesgo de muerte o progresin de enfermedad.Implementar algoritmos clnicos cuando las pruebas de laboratorio no estn disponibles.Utilizar combinaciones de frmacos altamente eficaces. Definir un formulario limitado pero efectivo en pases con dificultades para adquirir todos los agentes disponibles en el mercado.Promover manejos simplificados para los pacientes y sistemas de salud.Preservar opciones para los individuos que presentan fracaso del tratamiento y tener alternativas cuando hay toxicidad o intolerancia.Realizar una aproximacin a la expansin de los programas de tratamiento a medida que las capacidades de cada pas se desarrollen.

PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL EN ADULTOS PARA PAISES DE LATINOAMRICA Y EL CARIBE . CONSIDERACIONES GENERALESLa monoterapia y la biterapia no son hoy en da aceptables para el inicio de la terapia antirretroviral. En el momento actual el tratamiento antirretroviral con combinaciones de al menos tres drogas constituye el tratamiento de eleccin de la infeccin por VIH.La evaluacin de la situacin clnica y el recuento de linfocitos CD4 constituyen los elementos bsicos para establecer las decisiones teraputicas. En los pases en los que se disponga de carga viral plasmtica, su cuantificacin ayudar en la decisin de cuando comenzar el tratamiento. As mismo la carga viral se convertir en el instrumento deseable para monitorear la efectividad del tratamiento antirretroviral.

Los objetivos del tratamiento incluyen mejorar la calidad y la cantidad de vida de los pacientes, evitando en lo posibles producir algn dao. Los efectos beneficiosos se monitorizan por la evaluacin clnica, el mantenimiento o mejora de la respuesta CD4 y el control virolgico cuantificado mediante la carga viral cuando se disponga de esta determinacin.La toxicidad a corto, mediano, y largo plazo son un factor limitante del tratamiento antirretroviral. Esto obliga a tomar decisiones compartidas con los pacientes, especialmente si estn en situacin asintomtica; a ser cautelosos en la eleccin de la pauta de tratamiento, y disminuir, prevenir y resolver la toxicidad de las drogas.

PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL EN ADULTOS PARA PAISES DE LATINOAMRICA Y EL CARIBE (OMS OCTUBRE 2002)La adherencia (apego) al TARGA juega un papel primordial para el inicio del tratamiento, para la seleccin de los esquemas, la durabilidad de las respuesta al mismo y evitar el desarrollo de cepas resistentes. Por ello debe ser valorada, monitorizada y apoyada en todo momento y constituye un eje fundamental en la decisin teraputica.Es posible que haya diversas pautas de tratamiento similares desde el punto de vista de potencia antirretroviral. Este grupo consultor en la eleccin de las mismas ha buscado el equilibrio entre:Efectividad. Seguridad.Simplificacin (en cuanto al nmero de tomas).Accesibilidad (por pases con recursos limitados).Disponibilidad.Interacciones farmacolgicas

La complejidad de TARGA implica que el cuidado de pacientes con infeccin por VIH sea llevado a cabo por personal capacitado y que cuente con la infraestructura sanitaria esencial.La administracin de (TARGA) no debe provocar - ni en el paciente ni en el equipo sanitario que lo cuida un relajamiento en la adopcin de medidas eficaces para evitar la transmisin de la infeccin por VIH u otros virus patgenos con los que comparte los mismos mecanismos de transmisin (virus de las hepatitis B y C, otras ETS, etc) Evaluacin inicial del adulto infectado por VIH que va a recibir el tratamiento ART Historia clnica y exploracin fsica.Confirmacin del diagnstico de la infeccin por VIH (segn los protocolos locales). Es deseable que este se realice, siempre que sea posible, con dos pruebas de Elisa de diferente tcnica en dos muestras diferentes y con una prueba confirmatoria en una de las muestras.Recuento completo sanguneo.Perfil bioqumico, incluyendo glucosa, bilirrubina, transaminasas, amilasa (cuando se utilice DDI), creatinina o BUN, colesterol, triglicridos, y examen parcial de orina.Recuento de clulas CD4, por citometra de flujo u otra tcnica de confiabilidad equivalente.Si estuviera disponible, carga viral, cuando el recuento de CD4 sea inferior a 350 clulas/mm3.Situacin nutricional y hbitos alimentarios.Evaluacin de factores mentales, psicolgicos, emocionales, familiares, laborales y sociales del paciente, que puede afectar de manera positiva o negativa a la adherencia futura, tanto a los servicios de atencin como a los posibles tratamientos que reciba, especialmente el tratamiento antiretroviralAntivricos VIH. Pauta de tratamiento inicialSe recomienda el uso de combinaciones de tres frmacos que incluyan:Dos inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos de nuclesidos (ITRN), junto conun inhibidor de la transcriptasa reversa no-anlogo de nuclesidos (ITRNN). O, alternativamente,Un inhibidor de proteasa (IP de alta potencia o potenciada con la adicin de 100 mg de ritonavir

Ciclo de multiplicacin del VIH-1, que muestra los sitios de accin de los antirretrovricos disponibles

Los estudios ms recientes sobre la evolucin natural indican que el riesgo de que la enfermedad avance a corto plazo es reducido cuando la cuenta de clulas CD4 es mayor de 350 clulas /uL o la concentracin del RNA virico en el plasma es menor de 50 000 copias /mL

Combinaciones de eleccin para el tratamiento inicialZidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Efavirens (EFV)Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Nevirapina (NVP)Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Indinavir/ritonavir 800/100 mg (IDV/rtv)Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) + Nelfinavir (NFV) Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI).La polimerasa de DNA dependiente de RNA y codificada por el VIH, llamada tambin, transcriptasa inversa, convierte el RNA vrico en DNA provrico, que luego se incorpora en un cromosoma de la clula hospedadoraPueden ser de dos tipos:Anlogos nuclesidos o nucletidos o bien no nuclesidosAl igual que los dems antirretrovricos, los ITI impiden la infeccin de las clulas propensas, pero no repercuten en las que ya albergan el VIH.Nuclesidos y nucletidos Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITIN)Estos deben entrar en la clula y someterse a fosforilacin para generar sustratos sintticos para la enzima. Los anlogos fosforilados bloquean la reproduccin del genoma vrico al inhibir en forma competitiva la incorporacin de los nucletidos originales y al interrumpir la prolongacin del DNA provrico naciente, por que carecen del grupo 3-hidroxilo. Todos los medicamentos de esta clase, excepto uno, son nuclesidos que deben someterse a fosforilacin triple a nivel de 5-hidroxilo para ejercer su actividad.La nica excepcin es el tenofovir, que es un anlogo monofosfato de un nucletido que necesita dos fosfatos ms para ser activo.Estos compuestos inhiben tanto a VIH-1 como a VIH-2 y varios poseen actividad de amplio espectro contra otros retrovirus tanto humanos como en animales

Mecanismo de accin de la zidovudina (AZT) que es sucesivamente mono, di y trifosforilada. T: desoxitimidina fisiolgica.TI: transcriptasa inversa.Nuclesidos y nucletidos Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITIN)Son activos contra el virus de la hepatitis B in vitro y tenofovir tambin posee actividad contra los herpesvirus.Los efectos adversos selectivos de estos medicamentos dependen de su potencial para inhibir a la transcriptasa inversa del virus sin inhibir a las polimerasas de DNA de la clula hospedadora.Los efectos adversos ms importantes de esta clase de frmacos derivan , en parte, de la inhibicin de la sintesis de DNA mitocondrial, comprenden: anemia, granulocitopenia, miopoata, neuropata perifrica y pancreatitis

Nuclesidos y nucletidos Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITIN)La mayor parte de los ITIN se eliminan por excrecin renal, sin embargo, la zidovudina y el abacavir se eliminan bsicamente por glucoronidacin heptica.Todos los ITIN se administran una a dos veces al da, con excepcin de zalcitabina, que se prescribe cada 8 horasPor lo general estos frmacos no participan en interacciones farmacocinticas importantes, por que no son sustratos de las enzimas hepticas de citocromo P450Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleosdicos ITINNIncluye varios sustratos qumicos que se fijan a un bolsillo hidrfobo en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1. Este bolsillo no es indispensable para la funcin de la enzima y se sita lejos del sitio activo.Inducen un cambio en la conformacin de la estructura tridimensional de la enzima, que reduce considerablemente su actividad, de manera que actan como inhibidores no competitivos.A diferencia de los ITIN los ITINN no requieren fosforilacin intracelular para adquirir actividad.Los tres ITINN se eliminan por metabolismo heptico, nevirapina y delavirdina (inductores enzimticos) son sustrato de CYP3A4 mientras efavirens (inhibidor enzimatico) de CYP2B6 y CYP3A4, por lo tanto las interacciones farmacocinticas son muy importantes porque constituyen la causa de los posibles efectos adversos

Table 504 Pharmacokinetic Properties of Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors*PARAMETERNEVIRAPINAEFAVIRENSDELAVIRDINE Oral bioavailability, %90935085Effect of meals on AUC 1728%Plasma telim, hours25304055211Plasma protein binding, %609998MetabolismCYP3A4 > CYP2B6CYP2B6 > CYP3A4CYP3A4Renal excretion of parent drug, %