1

Antimikotici

Doc. dr Aleksandra Novakovi ć

� Gljivi čne infekcije dele se:

1. na osnovu anatomske lokacije:- mukokutane i sistemske (duboke),

2. na osnovu epidemiologije: - endemske i oportunističke.

2

�Mukokutane gljivi čne infekcije:

• dermatofitoze i

• kandidijaze.

Dermatofitoze

� Dermatofiti su gljivice koje napadaju samo površno keratinizovano tkivo, kožu, kosu i nokte.

� Obuhvataju članove roda Trychophyton, Microsporum i Epidermophyton.

3

� Najčešća dermatofitoza je tinea pedis (infekcija stopala)

� Infekcije noktiju ( tinea unguium ili onihomikoze)

� Infekcija prepona i glutealne brazde (tinea cruris)

� Dermatofitna infekcija kapilicijuma ( tinea capitis)

� Tinea corporis ili infekcija kože nepokrivene dlakama

Kandidijaza

� Candida albicans je najčešći uzročnik kandidijaze kod ljudi.

� Candida uobičajeno nalazi u GIT-u (uključujući usta i farinks), ženskom genitalnom traktu, kao i na koži.

� Do infekcije, tj. prekomernog razmnožavanja Candide, dolazi kada se poremeti imunološka ravnoteža, kao i pod uticajem nekih spoljašnjih faktora.

� Najčešći predisponiraju ći faktori su široka primena antibiotika, dijabetes melitus, oralni kontraceptivi i ćelijska

imunodeficijencija.

4

� KLINI ČKE MANIFESTACIJE MUKOKUTANE KANDIDIJAZE:

• orofaringealna kandidijaza

• ezofagusna kandidijaza

• vulvovaginalna kandidijaza

• kutana kandidijaza

�Sistemske gljivične infekcije

� Kandidijaza

� Histoplazmoza

� Blastomikoza

� Kokcidiodomikoza

� Kriptokokoza

� Aspergiloza

5

Struktura ćelijskog zida i ćelijske membrane gljivica

Ćelijska

Ciljna mesta delovanja antimikotika

Ćelijska membrana

Ćelijski zid

6

Antimikotici koji deluju na nivou ćelijske membrane:

Ćelijska membrana

(lokalna primena)

• Alilamini

- Terbinafin

(lokalna primena)

7

Polieni (amfotericin B i nistatin)

� Mehanizam delovanja poliena:

• Vezuju se za sterole (ergosterol) ćelijske membrane i remete njenu permeabilnost i transportne funkcije membrane, što dovodi do propadanja gljivične ćelije.

• Stvaraju pore ili transmembranske kanale i “curenje”elektrolita.

OH

OH

OH

NOHC

OHO

H

Amphotericin B

Ergosterol

Phospholipid

Water

Lipid

Lipid

Water

PORE

HH

O

H 2

H 2

O

O

H 2

HO

HO

HO

NHO C

OHO H

HO

HO

HO

NOCHO

O

OH

OH

OH

NH 2

COH

OH

OH

O

Mehanizam delovanja poliena

8

Amfotericin B

� Amfotericin B je prvi antigljivi čni lek, otkriven pre 50 godina.

� Produkt fermentacije gljive Streptomyces nodusus –polienski makrolidni antibiotik.

� Širok spektar dejstva (Candida, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcusneoformans, Aspergillus..).

� Primenjuje se u vidu intravenske infuzije i intratekalno(meningitis uzrokovan Coccidioides).

� Klasični amfotericin B – ozbiljni neželjeni efekti.

� Manje toksični preparati:

� Amfotericin B u kompleksu sa lipidima� Amfotericin B inkapsuliran u lipozome.

� Lokalna primena

• Primena u obliku losiona, krema ili masti (kutanakandidijaza).

9

� Neželjeni efekti amfotericina B

� Nefrotoksičnost (najčešći i najteži neželjeni efekt)

� Hipokalijemija ( česta), hipomagnezijemija

� Poremećena funkcija jetre

� Trombocitopenija

� Nakon injekcije drhtavica, glavobolja, povišena temperatura

� Neurotoksičnost (gubitak sluha, konvulzije, periferna neuropatija) -intratekalna primena (aplikacija u subarahnoidni prostor ispunjen cerebrospinalnom tečnošću, nalazi se izmeñu meke i paučinaste moždanice).

� Lokalna primena: ospe po koži.

Nistatin

� Polienski antimikotik strukturno sli čan amfotericinu B.

� Suviše toksičan za sistemsku parenteralnu primenu, a posle oralne primene se ne resorbuje.

� Lokalna primena kod lokalnih gljivi čnih infekcija prouzrokovanih Candidom.

10

Azoli

� Azoli obuhvataju dve grupe antimikotika:

• imidazole i • triazole

(imaju isti mehanizam delovanja i isti spektar antimikoti čkog dejstva, a razlika je u tome, što se sistemski triazoli metabolišu mnogo sporije i imaju manji efekt na sintezu humanih sterola u poreñenju sa imidazolima).

� Imidazoli:

• ketokonazol (sistemsko delovanje), • klotrimazol, mikonazol, ekonazol, butokonazol,

oksikonazol, sertakonazol i sulkonazol (lokalno delovanje),

� Triazoli:

• itrakonazol, flukonazol, vorikonazol i posakonazol(sistemsko delovanje) i

• terkonazol (lokalno delovanje).

11

Mehanizam delovanja azola

� Inhibiraju gljivi čni enzimcitohrom P450, lanozin 14- α–sterol-demetilazu, koji vrši konverziju lanosterola u ergosterol.

� Bez ergosterolamembrana gubi svoju funkciju.

� Spektar dejstva (Candida, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cocciioides immitis, Cryptococcusneoformans).

� Aspergillus vrste – umereno osetljive na dejstvo azola.

12

Neželjeni efekti azola:

� Glavni neželjeni efekt je hepatotoksičnost.

� Git tegobe, svrab

� Ketokonazol ima izražen afinitet za citohrom P450 izoenzime čoveka, tako da može da smanji sintezu steroidnih hormona (ginekomastija, oligospermija, neregularnost m. ciklusa) ili da smanji metabolizam drugih lekova u jetri (ciklosporin, antihistaminici(astemizol i terfenadin)). (danas gotovo potpuno zamenjen itrakonazolom).

13

Mehanizmi rezistencije na azole

leka

mesta

Alilamini (terbinafin, naftifin)

� Terbinafin je veoma efikasan u terapiji dermatofitoza.

� Inhibira skvalen-epoksidazu(nagomilavanje skvalena koji je toksi čan) i tako inhibira sintezu ergosterola.

� Oralna primena (onihomikoze), lokalno u obliku krema.

� Neželjena dejstva su blaga i obi čno se spontano povla če.

� Obično se javljaju gastrointestinalne tegobe, ospa, svrab, glavobolja i vrtoglavica.

14

Antimikotici koji deluju na sintezu DNK

Ćelijska membrana

Ćelijski zid

• Alilamini

• Ehinokandini

Flucitozin

� Sintetski antimikotik koji se primenjuje oralno.

� Aktivan protiv Cryptococcus neoformans i nekih Candidavrsta.

� Ukoliko se primeni kao monoterapija, moguć razvoj rezistencije (kod teških infekcija npr. kriptokoknimeningitis kombinuje se sa amfotericinom B).

15

Mehanizam dejstva

� U gljivi čnim ćelijama konvertuje se u 5-fluorouracil, koji inhibira timidilat sintetazu a time i sintezu DNK.

N

NH

O

NH 2

F cytidinedeaminase

Flucytosine

N

NH

O

F

OH

5-Fluorouracil

Flucytosine (5-Fluorocytosine )

Neželjena dejstva

� Gastrointestinalne tegobe, anemija, neutropenija, trombocitopenija, alopecija.

16

Grizeofulvin

� Aktivan samo protiv dermatofita: Microsporum, Epidermophyton i Trichophyton.

� Oralna primena.

� Vezuje se za mikrotubule, inhibira ćelijsku deobu.

� Nakon resorpcije, vezuje se za keratin u novostvorenim delovima kože, štiteći je od nove infekcije.

� Neželjena dejstva: glavobolja, vrtoglavica, zamor, alergijske reakcije..

� Danas, uglavnom zamenjen novim efekasnijim lekovima (itrakonazol, terbinafin).

Antimikotici koji deluju na nivou ćelijskog zida

Ćelijska membrana

Ćelijski zid• Ehinokandini

• Alilamini

17

Ehinokandini (kaspofugin, mikafungin, anidulafungin)

� Deluju protiv Candida i Aspergillus vrsta.

� Primenjuje se i.v.

� Dobro se podnosi.