Antihrombotikus kezelés gyakorlati kihívásai

Dr Kiss Róbert Gáborc. egyetemi tanár

ASPIRIN

P2Y12 gátló

/clopi prasu

tica/

0.0

0.05

0.10

0.15

0 40 100 200 300 40010 100 200 300 400

A Bdays

risk

RR 0.6995% CI 0.54-0.87P=0.002

ASA+Clopidogrel

ASA

A=median time to PCIB=30 days postPCI

CV death/MIPCI-CURE

K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke)

No. at riskClopidogrel

Ticagrelor 9,291

9,3338,5218,628

8,3628,460

8,124

Days after randomisation

6,7436,743

5,0965,161

4,0474,147

0 60 120 180 240 300 360

1211109876543210

13

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)9.8

11.7

8,219

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92),p=0.0003

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80P=0.0003

HR 0.77P=0.0001

Days

Prim

ary

End

poin

t (%

)

12.1(781)

9.9 (643)

Primary EndpointCV Death,MI,Stroke

NNT= 46

ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%)

Post stent STEMI kezelés ma

OAC

Error bars = 95% CI; *Relative risk reduction for all strokes (ischaemic and haemorrhagic)

A MÚLT: A warfarin hatékonyabban csökkenti a stroke előfordulását PF-ban, mint az aspirinkezelés

RRR(%)*

100 –10050 0 –50

Warfarin

Antithrombotikus kezelés jobb Placebo jobb

RRR = 64%95% CI: 49 to 74%

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

RRR = 19%95% CI: –1 to 35%Aspirin

11

A krónikus orális antikoaguláns kezelés tánclépései:

• jöjjön be valaki a laborbeutalóért;• vigye el valaki a beteget a laborba;• kerüljön vissza a kezelőorvoshoz a laboratoriumi

lelet;• jöjjön be valaki a rendelőbe, de legalább hívjon

fel, hogy az új lelet alapján az esetleg szükséges kumarindózis változtatásokat eszközölhessük;

• jó, de mennyit szedett eddig;• meg tetszett érteni, hogy ezután nem ennyit,

hanem annyit kell majd szedni és mikor kell legközelebb vérvétel;

Ha nem sikerül az INR beállítás, a stroke kockázatmegnő

Adapated from Gallagher et al. Thromb Haemost 2011;106:968-77.

100

90

80

0 20 40 60 80 100

95

85

75

I I I I I I

< 30

31-40

41-50

51-60

61-70

> 70

%TTR

No warfarin

Months

% o

f p

ati

en

ts w

ith

ou

t st

roke

Stroke survival in 37,907 AF patients – UK General Practice Research Database (27,458 warfarin users and 10,449 not treated with an antithrombotic)

Új antikoagulánsok

14

ProthombinaseComplex

(PL, FVIII, FV,FXa, FII, Ca2+)

EXTRINSIC ÚT(TF, FVII)EXTRINSIC ÚT(TF, FVII)

Thrombin( F IIa )

Thrombin( F IIa )

Factor XIIIa activatio

thrombocytaaggregatio

Fibrinképződés

dabigatran(Direct thrombin inhibitor)

INTRINSIC ÚT(FXII, FXI, FIX, FVIII, PL, Ca2+)

INTRINSIC ÚT(FXII, FXI, FIX, FVIII, PL, Ca2+)

Prothrombin(F II )

Prothrombin(F II )

F1+2 UFH

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban(Direct Factor Xa inhibitor)

LMWH

FondaparinuxFactor X ���� Factor XaFactor X ���� Factor Xa

ATIII

ATIII

ATIII

ENGAGE AF-TIMI 48

ARISTOTLE

ROCKET AF

RE-LY

Combined

Favors NOAC Favors Warfarin

0.88 (0.75 - 1.02)

0.80 (0.67 - 0.95)

0.88 (0.75 - 1.03)

0.66 (0.53 - 0.82)

0.81 (0.73 - 0.91)

Risk Ratio (95% CI)

p=<0.0001

0.5 1 2

NOAC metaanalysis: osztályhatás a stroke és embolia megel őzésben

[Random Effects Model]

N=58,541

Heterogeneity p=0.13

[60 mg]

[150 mg]

Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]15

All-Cause Mortality

MI

Hemorrhagic Stroke

Ischemic Stroke

0.90 (0.85 - 0.95)

0.97 (0.78 - 1.20)

0.49 (0.38 - 0.64)

0.92 (0.83 - 1.02)

Risk Ratio (95% CI)

p=0.0003

p=0.77

p<0.0001

p=0.10

Favors NOAC Favors Warfarin

0.2 0.5 1 2

Egyéb hatások: agyvérzés

16Heterogeneity p=NS for all outcomes

Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

bIncludes women without other stroke risk factors.Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of AF. EHJ

A 2016-os ESC Guideline a NOAC-ok használatát els ő vonalban javasolja a PF

betegek stroke prevenciójára

u A NOAC-ok az új Standard of Careu IA szint ű ajánlás

Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of AF. EHJ

Ajánlás Osztály Szint

When oral anticoagulation is initiated in a patient with AF who is eligible for a NOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban, or rivaroxaban), a NOAC is recommended in preference to a Vitamin K antagonist.

I A

WATCHMAN LAA Closure Device in situ

3000838-18

ELEKTÍV MŰTÉT

Nemkardiális m űtét1. Alacsony rizikó esetén (pl. vénás trombózis 3 hónapná l

régebben, pitvarfibrillációs stroke nélkül) a kumari n a beavatkozás el őtt 3 nappal kihagyandó, normális INR érték mellett a beavatkozás elvégezhet ő, ha szükséges perioperatív trombózis profilaxissal, majd a kumarin a mütét napján újrakezdend ő. (2C).

2. Magas rizikójú betegek ( 3 hónapnál nem régebbi MVT-PE, mechanikus m űbillenty ű, pitvarfibrilláció stroke-kal ) hospitalizáció, 3 napig kihagyott kumarin, majd ha INR<2.0-2.5, teljes dózisú iv Heparin (esetleg LMWH); 5 h-val (LMWH esetén 12-24 h-val) a m űtét előtt elhagyva, majd els ő lehetséges id őpontban heparin újrakezdve és átfedéssel kumarin (2C).

Kumarin folytatható. NOAC?Kumarin folytatható. NOAC?

fog

bőr

cataracta

fog

bőr

cataracta

1B1B

1C1C

1C1C

De invazív kardiológiai beavatkozásoknál is:Radialis coronarographia, ablatio, PM, device impl.

Mikor állítsuk le a NOAC kezelést egy tervezett sebészeti beavatkozás el őtt

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

Nincs számottevő vérzési kockázat és/v. lokális vérzéscsillapítás lehetséges: a minimum szintnél végzendő (i.e. ≥12 v. 24 órával az utolsó bevétel után)

Alacsony Magas Alacsony Magas Alacsony Magas

CrCl ≥80 ml/min ≥24h ≥48h ≥24h ≥48h ≥24h ≥48h

CrCl 50–80 ml/min ≥36h ≥72h ≥24h ≥48h ≥24h ≥48h

CrCl 30–50 ml/min § ≥48h ≥96h ≥24h ≥48h ≥24h ≥48h

CrCl 15–30 ml/min § Nem javallt Nem javallt ≥36h ≥48h ≥36h ≥48h

CrCl <15 ml/min nincs hivatalos javallata

40

www.escardio.org/EHRA

A gyógyszer utolsó bevételének időpontja az elektív beavatkozás előtt

Alacsony: alacsony vérzési kockázatú műtét. Magas: magas vérzési kockázatú műtét. §ezen betegek közül lehet hogy sok az alacsonyabb dózisúdabigatrant (i.e. 2x110 mg/nap) v. apixabant (i.e. 2x2.5 mg/nap) szedi, ill. az alacsonyabb dózisú rivaroxabant (15 mg/nap) kell kapnia.

www.escardio.org/EHRA

Sebészeti beavatkozások osztályozása a vérzési kockázat szerint

Kis kockázat

• Endoscopia biopsziával

• Prostata v. hólyag biopszia

• Elektrofiziológiai vizsgálat v.

radiofrekvenciás katéteres abláció

supraventricularis tachycardia

kezelésére (beleértve az egyetlen

transseptalis szúráson át végzett bal

oldali ablációt)

• Angiographia

• Pacemaker v. ICD implantáció (kivéve ha

az anatómiai helyzet komplex, pl.

kongenitális szívbetegség esetén)

Nagy kockázat

• Komplex bal oldali abláció: pulmonalis

véna izoláció, VT abláció

• Spinalis v. epiduralis anaesthesia;

diagnosztikus lumbalpunkció

• Mellkasi m űtét

• Hasi műtét

• Nagy ortopédsebészeti m űtét

• Májbiopszia

• Transurethralis prostata resectio

• Vesebiopszia

Heidbuchel H et al. 2013. EHRA.

Procedure Action

Procedures with immediate and complete haemostasis:

Atraumatic spinal/ epidural anaethesiaClean lumbar puncture

Resume 6–8 h after surgery

Procedures associated with immobilization

Initiate reduced venous or intermediate dose of LMWH 6–8 h after surgery if haemostasis

achieved

Procedures with post-operative risk of bleeding

Restart NOACs 48–72h after surgery upon complete

haemostasisThromboprophylaxis (e.g. with LMWH) can be initiated 6-8 h

after surgery

Heidbuchel et al, 2013

Visszaállítás, mikor (NOAC)

VÉRZÉS

Kumarin vérzés kezelése

� Hold drug(s)

� Vitamin K

� Resuscitation (i.v. access, fluid administration, blood product transfusion)

� Maintain diuresis to clear drug

� Mechanical compression and surgical methods to stop bleeding

Alvadási faktorok pótlása

Characteristic Frozen plasma PCC

Constituents All clotting factors II, (VII), IX, X (C, S)

Dose 10-15 ml/kg 25-50 IU factor IX/kg

Onset Duration of infusion 15-30 min

Adverse effectsFluid overload, febrile & allergic reactions,

infection, TRALI

Possible excess thromboemboliccomplications

OtherVitamin K to

sustain reversal*Vitamin K to

sustain reversal*

Quinlan D, et al. Circulation 2013; 128:1179-81.

*Half life of factor VII is 6 hours

NOAC bemérés

Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Specific Assay

Hemoclot Anti-Xa Anti-Xa

Non-specific assays

aPTT ↑↑↑ ↑ ↑

PT ↑ ↑↑ ↑

TT ↑↑↑↑ No effect No effect

NOAC hatás megszüntetése

u Activate coagulation to overcome the effect of the drugu Remove drugu Neutralize drug

Lauw MN, et al. Can J Cardiol. 2014;30:381-384.

Activate coagulation

u Recombinant factor VIIa (rVIIa)u Prothrombin complex concentrates (PCC)

– II, VII, IX, X, C, S, – 25-50 units per kg

u Activated prothrombin complex concentrates (aPCC)u Antifibrinolytic agents (e.g., tranexamic acid)

A súlyos vérzések kezelése -specifikus

antidótum nélkülSúlyos vérzések 1.9% (128/6784)

(Halálos vérzés: 0.2% [n=12])

Konzervatív módszerek 0.8%

≥2 egység vvt v. teljes vér

transzfúziója(n=53)

Nem-specifikuságensek 0.05%

• PCC: n=2

• Tranexámsav: n=3

• Etamzilát: n=1

Az esetek többségében semtranszfúzió /teljes

vér, sem gyógyszer használatára nem

volt szükség a vérzéses esemény

kezeléséhez

Az eredmények megfelelnek a ROCKET AF 2 és a Dresden NOAC Regiszter 3

eredményeinek1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466; 2. Piccini JP et al, Eur Heart J 2014; 35(28):1873-80;3. Beyer-Westendorf J et al, Blood 2014; 124(6):955-62

VTE long term

u For VTE and no cancer, as long-term anticoagulant therapy, – we suggest dabigatran (Grade 2B), rivaroxaban (Grad e 2B),

apixaban (Grade 2B), or edoxaban (Grade 2B) over vita min K antagonist (VKA) therapy,

– and suggest VKA therapy over low-molecular-weight h eparin (LMWH; Grade 2C).

u For VTE and cancer, – we suggest LMWH over VKA (Grade 2B), dabigatran (Gr ade 2C),

rivaroxaban (Grade 2C), apixaban (Grade 2C), or edox aban(Grade 2C).

Chest. 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026

RE-ALIGN: Dabigatran in patients with a

mechanical heart valve is associated with more ischemic

and more bleeding events

Contraindication

F. Van der Werf, ESC 2013, Hotline 1

Chest. 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026

Kis m űtétek, OAC kihagyás nélkül

Kis m űtétek, általában egy naposNOAC szünet

Nagy műtétek, általában két naposNOAC szünet

A NOAC-ok dózismódosítása PF betegek stroke prevenciójában

<15 ml/min

Nem ajánlott

CrCl

15–49 ml/min*

Egyszer 15 mg

≥50 ml/min

Egyszer 20 mg

CrCl

<30 ml/min 30–50 ml/min >50 ml/min

Életkor>80 év

Életkor ≥ 75 évv. magas vérzési

kockázat

Életkor <75 év

Életkor75–80 év

Életkor >80 év

Ellenjavallt

Alacsony tromboembóliá

s és magas vérzési

kockázat

2x 110 mg

2x 110 mg

2x 150 mg

2x 150 mg

2x 110 mg

2x 150 mg

2x 110 mg

2x 2.5 mg 2x 2.5 mg 2x 5 mg

Rivaroxaban 1 Apixaban 2

Dabigatran 3

CrCl

<15 ml/min 15–29 ml/min ≥30 ml/min

Életkor Testtömeg serumkreatinin

≥80 év ≤60 kg ≥133 µmol/I

Ha ≥2 áll fenn Ha ≤1 áll fenn

Nem ajánlott

1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran S mPC; 4. Edoxaban SmPC

*Xarelto®-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a CrCl 15–29 mL/min közötti