ANTIHISTAMINICOS

Dr. Roberto Glorio

Control ambiental

Gránulos mastocitarios

PREFORMADOS

● Histamina.● Protesas neutras

(Triptasa, Quimasa,

Catepsina G,

Carboxipeptidasa).

● Proteoglicanos (Heparina,

Condroitin Sulfato).

NEOFORMADOS

● Eicosanoides: PG D2 LT C4

● PAF.

● Citoquinas: IL-1 a IL6,

IL 8, IL 10, IL13, TNF-α, GM-

CSF.

● Quimioquinas: RANTES,

MIP-1α, MIP-1β.

NH

N

NH3

+

N

N

NH2

N

NH

NH3

+

NH

+

NH

NH3

+

N

NH

NH2

NH

N

NH2

pKa = 9,40

pKa = 5,80

N-HN-H

H+

H+ H+

H+H+

H+

pH 7,4 pH 5,4

2,4 % 71,5 %

96,6 % 28,5 %

1 % 3x10-10 %

HISTAMINA

Histamina, origen y distribución

● ORIGEN

- Por decarboxilación del aminoácido L-HISTIDINA.

- Por la enzima “Histidina decarboxilasa”.

● DISTRIBUCION

() Células de síntesis y almacenaje:

Mastocitos, basófilos (en gránulos).

() Células de síntesis y liberación continua:

Queratinocitos, neuronas, células gástricas, etc.

Acciones de la histamina I

● Sobre músculo cardíaco (H2) - ↑ inotropismo y cronotropismo. - Peligro de arritmias.● Sobre vasos sanguíneos (H1 y H2) - Vasodilatación generalizada ( ↓ presión arterial).● Sobre células endoteliales de vénulas post capilares (H1) - Contracción de células endoteliales. - Extravasación de líquido (edemas). - ↑ permeabilidad vascular.● Sobre terminaciones sensitivas de la piel (H1) - Prurito. - Dolor.

Acciones de la histamina II

● Sobre músculo liso gastrointestinal (H1) - ↑ del tono y motilidad gastrontestinal (dolor, nauseas).● Sobre músculo liso bronquial (H1 y H2) - Broncoconstricción moderada (disnea). - Más intensa en asmáticos. ● Sobre células secretoras gástricas (H2) - Parietales: ↑ ácido clorhídrico (pirosis). - Principales: ↑ Pepsinógeno. ● Sobre sistema nervioso central (H1) - ↑ estado de vigilia. - (-) apetito. - (+) vómito y tos.

Receptores de Histamina I

La histamina ejerce su acción a través de receptores en la membrana celular.

Hay 4 tipos de receptores: H1 , H2, H3, H4. Los eventos intracelulares mediados por los

receptores H1 se caracterizan por ↑ del GMP cíclico y cambios en los niveles de calcio libre en el citosol.

Los eventos intracelulares mediados por los receptores H2 se caracterizan por ↑ del AMP cíclico.

Los receptores H3 y H4 pueden tener al AMPc/ Ca como segundo mensajero.

Receptores de Histamina II

Receptores de Histamina III

Receptores de Histamina IV

Antihistamínicos

● CONCEPTO

- Bloquean receptores de histamina H 1.

- Antagonismo de tipo competitivo reversible

(actualmente se considera agonista inverso).

● CLASIFICACIÓN FUNCIONAL() 1ra G () 2da G

● CLASIFICACIÓN QUIMICA

Derivados de la ETILENDIAMINA

NN

CH3

CH3

N NN

CH3

CH3

O

CH3

N NN

CH3

CH3

N NN

CH3

CH3

S

N

N NN

CH3

CH3

O

CH3

NNH

N

Fenbenzamida

Pyrilamina(1950, Rhone Poulenc)

Tripelennamina(1946, CIBA)

Metapyrileno(1952, Monsanto)

Thonzilamina(1949)

Antazolina(1948, CIBA)

Derivados de la ETANOLAMINA

ON

CH3

CH3

ON

CH3

CH3

Br

ON

CH3

CH3

Cl

ON

CH3

CH3N

Cl

ON

CH3

CH3NCH3

O

CH3

N

Cl

O

CH3

Cl

NCH3

Difenhidramina(1946, Parke Davis)

Bromodifenhidramina(1950, Parke Davis)

Clorodifenhidramina(1950)

Carbinoxamina(1952, Merrell)

Doxilamina(1949)

Setastina(1974, EGYT)

Clemastina(1963, Sandoz)

ALQUILAMINAS

N

NCH3

CH3

H

N

NCH3

CH3

Cl

N

NCH3

CH3

Cl

H

N

NCH3

CH3

Br

N

NCH3

CH3

Br

H

N

N

CH3

N

CH3

N CH3CH3

N

Cl

N CH3

Feniramina(1951,Schering

Clorfeniramina(1951, Schering)

Dexoclorfeniramina(1962, Schering)

Bromfeniramina(1951, Schering)

Dexobromopheniramina(1961, Schering)

Triprolidine(1955, BurroughsWellcome)

Dimethindeno(1961, CIBA)

Phenindamine(1949, Hoffman-La Roche)

E-Pyrrobutamina(1953, Lilly)

PIPERAZINAS

NN CH3NN CH3

Cl

NN

Cl CH3

NN

ClCH3

CH3CH3

NN

Cl

O

OH

NN

Cl

O

OH

O

Ciclizina(1953, BurroughsWellcome)

Clorciclizina(1951, Wellcome)

Meclizina(1954, UCB)

Buclizina(1955, UCB)

Hydroxizina(1959, UCB) Cetirizina

(1982, UCB)

N

S

N

CH3

CH3 CH3

N

S

N

N

S

CH3

N

CH3

CH3

N

S

NCH3

N

CH3

O

CH3

N

N

CH3

Prometazina(1958, Rhone Poulenc)

PiratiazinaTrimeprazina(1958, RhonePoulenc)

Methdilazina(1960, Mead Johnson)

Cyproheptadina(1961, Merck)

Azatadina(1967, Schering)

Derivados de la FENOTIAZINA

PIPERIDINAS

N

OH

OH

CH3

CH3CH3

N

OH

OH

OH

O

CH3CH3

N

NNH

N

O CH3

F

N

N

Cl

O O

CH3

N

NH

Cl

NN

Cl

O

OH

O

NN

CH3

OH

O

N

O

CH3

CH3CH3

ON

O

CH3CH3

O

OH

O

Terfenadina(1975, RichardsonMerrell)

Fexofenadina(1995, Marion Merell Dow)

Astemizol(1980, Janssen)

Cetirizina(1982, UCB)

Loratadino(1981, Shering)

NorloratadinoAcrivastina(1983, Wellcome)

Ebastina(1985, Fordonal)

Carebastina

Clasificación Química de Anti H 1

Bloqueo Efectos Efectos Efectos H1 sedativos Anticolinergicos GIEtilendiaminas +++ ++ ++ ++

Etanolaminas +++ ++++ +++ +(difenhidramina)

Alquilaminas +++ + ++ + (clorfeniramina)

Piperazinas +++ +++ ++ +(hidroxicina)

Fenotiazinas ++ +++ +++ +(prometazina)

Piperidinas +++ + ++ +(loratadina)

Anti H 1: Clasificación funcional

De 1ra generación● Sedativos:

Pasan la BHE ( 25 a 30 % de sedación).

● Poca duración de acción: Dar 3 o veces por día.

● Más baratos.

● Producen mayores

efectos adversos

gastrointestinales y

anticolinérgicos

De 2da generación● Poco o no sedativos:

Pasan muy poco la BHE (sólo 5 % de sedación).

● Mayor duración de acción: Sólo 1 vez por día.

● Más caros: son nuevos.

● Mayor selectividad por receptores H1 periféricos.

Clasificaciones de Anti H1

Antihistamínicos: Efectos a nivel periférico

● Efectos de la histamina (por bloqueo H1) - Síntomas cutáneos (↓ edema, prurito ). - Síntomas cardiovasculares (excepcional)(terfenadina). - Síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea). ● Efectos colinérgicos (por bloqueo muscarínico) (sólo los antihistamínicos de 1ra generación) - Sequedad de mucosas. - Retención urinaria. - Constipación. - Visión borrosa (por midriasis).

Antihistamínicos: Efectos a nivel del S.N.C.

● Efectos de la histamina (por bloqueo H1) (sobre todo los antihistaminicos de 1ra generación) - Sedación y somnolencia. - Acción anti-emética, anti-vertiginosa y anti-tusígena. - Estimulante del apetito.

● Efectos colinérgicos centrales (por bloqueo muscarínico)

● En intoxicación aguda - Simulan intoxicación atropínica (alucinaciones, ataxia,

incoordinación, convulsiones, midriasis, retención urinaria, sequedad de mucosas.

Anti H1 de 2° generación Clásico efecto antiH1 (-) liberación de mediadores mastocito/basófilo. (-) liberación de leucotrienos (LT C4) . (-) secreción de citoquinas (perfil Th2 ). ↓ la quimiotaxis para eosinófilos. ↓expresión de ICAM-1 en mucosa rinosinusal. (-) liberación de prostaglandinas (PG D2 ). ventajas farmacocinéticas

Propiedades antiinflamatorias

● Se ha documentado el efecto de los anti H1 de 2da generación en la cascada inflamatoria. Esta acción es independiente del agonismo inverso (antagonismo) en los receptores H1 y especialmente se comprueba con altas dosis.

* (-) la adhesión leucocitaria.* (-) la liberación de mediadores (LTs, TXs, PGs).* (-) el perfil Th2 de citoquinas (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13).* ↓ la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1).

Potencia, eficacia, efectividad.

Potencia: Representa la concentración de droga requerida para producir un efecto en el receptor H1 (selectividad).

Eficacia: es la actividad antihistamínica expresada como el alivio de síntomas y signos de una enfermedad alérgica.

Efectividad, es la actividad global de un antiH1 basada no solo en la eficacia sino en la percepción del paciente, seguridad, conveniencia, etc.

Indice terapéutico

Representa la razón costo/ beneficio, es decir que es más importante como concepto que la potencia (determinada por estudios preclínicos), o la eficacia (determinada por estudios clínicos).

El ANTIHISTAMINICO IDEAL debería: - Bloqueo potente y no competitivo del receptor. - Ausencia de sedación. - Rápido comienzo de acción/ administración diaria. - Ausencia de interacción con drogas por funciones enzimáticas como citocromo P450 o el desplazamiento de la unión con proteínas. - No tener efectos cardiotóxicos.

Efectos adversos cardíacos

● Prolongación del intervalo QT y taquiarrtimias

ventriculares (torsades de pointes) han sido

descriptos con antiH1 de 2da generación como

astemizol y terfenadina.

● Ocurren por bloqueo directo de una clase de canales

de K+ específicos (HERG-K) que controlan la fase de repolarización del potencial de acción cardíaco.

● Cetirizina y Fexofenadina carecen de efectos, pero Loratadina en altas dosis puede alterar los canales de K+.

Efectos adversos cardíacos

Efectos adversos cardíacos

●

Tratamiento de la urticaria

Antihistamínicos de 1ra. Generación:

Difenhidramina, Hidroxicina, Carbinoxamida

Antihistamínicos de 2ra. Generación:

Fexofenadina, Cetirizina, Loratadina, Desloratadina

Antileucotrienos: Montelukast Antiinflamatorios: Prednisona, Colchicina Sulfonas: Dapsona

Leucotrienos

Se encuentran entre los más potentes

broncoconstrictores conocidos. Exhiben importantes propiedades

proinflamatorias. Son objetivos únicos e importantes del

tratamiento farmacológico de los pacientes alérgicos.

Antileucotrienos

Inhibidores de síntesis

Bloqueantes de receptores

*Zafirlukast

*Zileuton *Montelukast

*Pranlukast

Efectos del tratamiento con antileucotrienos

↓ el número de exacerbaciones. ↓ el uso de medicación de rescate. Mejoran parámetros de calidad de vida. Permiten utilizar dosis menores de corticoides inhalados. ↓el recuento de eosinófilos en sangre periférica. ↓ expresión de IL5-mRNA en mononucleares.

Anti LTS en la práctica

Rinitis alérgica Asma persistente leve y moderada Asma inducida por ejercicio Asma inducida por AINES Urticaria Gastroenteritis eosinofílica? Eccema atópico?

Urticaria y antihistamínicos

- LAS CLASES NOS AYUDAN O … -EL DOCENTE SIEMPRE TIENE RAZÓN O …- EL DOCENTE ACABA SIENDO AMIGO O …

Si un docente le produce dolores de

cabezaSONRIA

SIEMPRE