antibióticos e síntese proteica ana sales ana nunes petra gouveia rita gonçalves
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Antibióticos e Síntese Proteica
Ana SalesAna NunesPetra
GouveiaRita
Gonçalves
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O que são antibióticos
“Substância produzida por um organismo ou obtida sinteticamente que, em soluções diluídas, destrói as bactérias e outros microrganismos ou inibe o seu desenvolvimento.” [1]
Um antibiótico “...apresenta boa capacidade antimicrobiana em baixa concentração (para ser viável) além de apresentar uma boa toxidade selectiva (sendo tóxico para bactérias e não para as células do corpo)...” [2]
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A história dos antibióticos [3]Em 1889, Vuillemin propõe o termo
“antibiose” – antagonismo dos seres vivos em geral.
O termo “antibiótico” surge em 1942 por Waksman.
A história dos antibióticos pode dividir-se em 3 eras: Era dos alcalóides Era dos compostos sintéticos Era moderna dos antibióticos
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Era dos alcalóides
Tem início em 1619 com o sucesso no tratamento da malária e disenteria amebiana.
Em 1860 Joseph Lister estudou a inibição provocada por produtos químicos sobre as bactérias.
Lister usou fenol para esterilizar instrumentos com que praticava cirurgia (marcando o início da era antimicrobiana).
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Era dos compostos sintéticosEm 1909 descoberta do salvarsan por Paul
Ehrlich – tratamento de tripanossomas e outros protozoários.
Klarer e Meitzsch sintetizaram o prontosil (sulfonamida) em 1932. Os efeitos e resultados organizados por Gerhard Domagk garantiram-lhe o Prémio Nobel da Medicina em 1938.
Em 1929 Alexander Fleming sintetiza a penicilina. O seu efeito curativo demonstrado em ratos cedo possibilitou o estudo em pacientes com erisipela e outras infecções.
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Verificou-se que o prontosil não tinha actividade antibacteriana in vitro, daí que muitos químicos tentaram melhorar a molécula, dando origem, em 1938, à sulfapiridina, a primeira droga efectiva no tratamento das pneumonias pneumocócicas.
Surgiram depois a sulfatiazolina e a sulfadiazina – melhoram cianose e vómitos provocados pelas sulfas antigas.
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Era moderna dos antibióticosControlo das infecções por estreptococos e
pneumococos com utilização clínica das sulfonamidas. No final dos anos 40, verificou-se resistência ao antibiótico.
A resistência bacteriana leva à busca de novas substâncias.
O uso clínico da penicilina deu origem à mais variada e utilizada classe de antibióticos: b-lactâmicos.
Em 1944 Waksman e Schatz isolaram a estreptomicina, primeira droga efectiva contra a tuberculose.
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Actualmente sabe-se que os agentes terapêuticos de sucesso tinham propriedades em comum: Actividade microbiana letal ou inibitória em altas
diluições Não influenciar a função do órgão, tecido Não causar danos Ser estáveis, solúveis, com baixa excreção e
óptima difusãoMesmo após séculos de estudos, a resistência
bacteriana continua a ser o principal desafio
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Classificação dos antibióticos [2]
Com base na origem:Naturais (penicilina G)Semi-sintéticos (aminopenicilinas)Sintéticos (cloranfenicol)
Com base na acção biológicaBactericidas: destrói as bactériasBacteriostáticos: paralisam o crescimento das
bactérias
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Quanto ao espectro de acçãoPequeno espectro: atinge um grupo de bactériasGrande especto: atinge mais do que um grupo de
bactérias
Com base no mecanismos de acçãoParede bacteriana: inibição da síntese da paredeMembrana celular: alteração da permeabilidade selectivaRibossomas: alteração na síntese ou interrupção da
síntese proteicaDNA e RNA: inibição da síntese do material genéticoMetabolitos essenciais: inibição dos mesmos
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Forma correcta de utilização
Tomar antibiótico apenas sob indicação médica.
Não tomar nem ceder a terceiros o antibiótico que possa ter em casa, visto que pode não ser o indicado para a infecção.
Tomá-lo sempre à mesma hora, todos os dias e até ao fim do tratamento.
Se após 3 dias não se verificarem melhorias contactar o médico.
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Antibióticos e síntese proteica
Antibiótico Células-alvo Efeito Estreptomicina
Procariótica
- Inibe a iniciação - Provoca erro na leitura do RNAm
Tetraciclina
Procariótica
- Inibe a ligação do aminoacil-RNAt ao sítio A do ribossoma
Cloranfenicol
Procariótica
- Inibe a actividade da peptidil transferase
Eritromicina
Procariótica
- Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e inibe a translocação
Puromicina
Procariótica e Eucariótica
- Provoca a terminação prematura da cadeia, actuando como um análogo do aminoacil-RNAt
Cicloheximida
Eucariótica
- Inibe a actividade da peptidil transferase
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Síntese Proteica
A sequência de nucleotídeos no DNA é transcrita em RNAm e a sequência de nucleotídeos do RNAm é traduzida numa sequência de aminoácidos que formam a proteína.
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Transcrição
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Transcrição Consiste na síntese de RNA a partir de uma cadeia de DNA. Esta síntese faz-se na presença da enzima RNA polimerase e
na direcção 5’ 3’. A sequência de DNA na qual a RNA polimerase se liga para iniciar
a transcrição é designada promotor. Após ligação ao promotor, a polimerase abre uma região do DNA,
expondo os nucleotídeos de uma pequena zona de ambas as cadeias. Uma das duas sequências expostas funciona como molde para o emparelhamento de bases complementares.
À medida que se move, a polimerase vai desenrolando o DNA molde à sua frente, e enrola-o novamente após a sua passagem.
A síntese de RNA prossegue até que a polimerase encontre um sinal de terminação. Neste ponto a transcrição pára, o RNA é libertado da polimerase e a enzima dissocia-se do molde de DNA.
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Splicing do RNAm O produto primário da transcrição sofre ainda
uma série de transformações no núcleo – maturação do RNAm. É necessário este processamento do RNAm de modo a que as sequências não codificávies, intrões, sejam retiradas e ocorra posterior união das sequências codificávies, exões, formando-se assim um RNAm activo ou funcional.
Numa primeira etapa, o pré-RNAm é clivado na extremidade 5’ do intrão, que é então unida a um nucleotídeo de adenina dentro do intrão (perto da sua extremidade 3’). O intermediário resultante tem uma estrutura em forma de laço. Depois, ocorre clivagem na extremidade 3’ do intrão e a ligação entre os dois exões.
Após splicing, as moléculas de RNAm são exportadas para o citoplasma, onde irão codificar proteínas.
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TraduçãoConsiste na transformação da mensagem
contida no RNAm, via RNAt, na sequência de aminoácidos que constituem a proteína.
Intervenientes:RNAmRNAtRibossomas (RNAr)AminoácidosSistemas enzimáticos
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RNAt Apresenta uma estrutura
tridimensional em folha de trevo. É o intermediário entre os a.a. e o
RNAm. Selecciona e transporta o a.a. apropriado e reconhece o codão correspondente do RNAm.
Tem a sequência CCA no seu terminal 3’, onde os a.a. são covalentemente ligados à ribose da adenosina terminal.
Na outra extremidade, possui uma região constituída por 3 nucleotídeos chamada anticodão, que é complementar de um codão do RNAm.
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Activação dos aminoácidos -síntese de aminoacil-RNAt A ligação dos a.a. a RNAt específicos é catalisada pela sintetase de
aminoacil-RNAt. Numa primeira reacção, o a.a. é activado pela reacção com ATP. O a.a., então activado, é unido ao terminal 3’ do RNAt, formando o
aminoacil-RNAt.
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Ribossomas Constituem a maquinaria molecular responsável pela
tradução do RNAm a proteínas. Complexos constituídos por mais de 50 tipos de proteínas
associadas a moléculas de RNAr (que tem um papel central na actividade catalítica do ribossoma).
Compostos por 2 subunidades: A pequena subunidade estabelece a correspondência entre o RNAt e os codões do RNAm. A grande subunidade catalisa a formação das cadeias polipeptídicas.
Cada ribossoma possui 3 sítios de ligação ao RNAt: sítios A (aminoacil-RNAt), P (peptidil-RNAt) e E
(saída), e um sítio de ligação ao RNAm.
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Código genético Corresponde à relação entre a
sequência de bases no DNA e a sequência de a.a. numa proteína. Uma sequência de 3 nucleotídeos (tripleto) especifica um a.a..
O código genético é basicamente o mesmo em todos os organismos.
O código genético é degenerado (os a.a. são especificados por mais que um codão) e não é ambíguo (cada codão só especifica um a.a.).
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Etapas da tradução
A síntese proteica ocorre em 3 etapas sucessivas:
1. Iniciação
2. Alongamento
3. Finalização
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1. Iniciação
1
2
3
4
Estreptomicina
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1. Iniciação A tradução inicia-se com um codão de iniciação
AUG que corresponde a um RNAt iniciador que transporta sempre a metionina. Este RNAt iniciador liga-se à pequena subunidade ribossomal. Há também a ligação de factores de iniciação.
A pequena subnidade ribossomal liga-se ao terminal 5’ do RNAm e percorre-o até encontrar o primeiro AUG.
A grande subunidade ribossómica liga-se à pequena subunidade, formando um ribossoma funcional.
O RNAt iniciador encontra-se no local P deixando o local A vazio, pronto para que outra molécula de aminoacil-RNAt o ocupe, iniciando a síntese proteica.
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2. Alongamento
Tetraciclina
Puromicina
Eritromicina
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2. Alongamento Após o complexo de iniciação ter sido formado, a tradução
continua pelo alongamento da cadeia polipeptídica. O sítio A, até então vazio, é ocupado por um aminoacil-RNAt
correspondente ao segundo codão do RNAm. A metionina solta-se do RNAt iniciador e liga-se por ligação
peptídica ao a.a. recém-chegado no local A, formando um peptidil-RNAt.
De seguida, ocorre a translocação, em que o ribossoma se move 3 nucleotídeos ao longo do RNAm, posicionando o próximo codão num sítio A vazio. Assim, o peptidil-RNAt é translocado do sítio A para o P e o RNAt iniciador do sítio P para o E.
A ligação de um novo aminoacil-RNAt ao sítio A, induz a libertação do RNAt iniciador do sítio E, deixando o ribossoma pronto para a inserção do próximo a.a. na cadeia polipeptídica em formação.
O alongamento da cadeia polipeptídica prossegue até que um codão de STOP seja translocado no sítio A do ribossoma.
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Formação de ligações peptídicas O terminal COOH da cadeia polipeptídica ligada ao
RNAt no sítio P é desligado (pelo rompimento da ligação) e ligado ao grupo amina livre do a.a. ligado ao RNAt no sítio A.
Esta reacção é catalisada pela enzima peptidil transferase.
Cloranfenicol
Cicloheximida
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3. Finalização
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3. Finalização Após vários ciclos de alongamento surge um
codão STOP (UAA, UAG, UGA) no local A. Estes codões não são reconhecidos por nenhum RNAt.
Liga-se um factor de terminação ao codão STOP. Esta ligação altera a actividade da peptidil
transferase, que catalisa a adição de H2O (em vez de um a.a.) ao peptidil-RNAt.
Dá-se a hidrólise da ligação entre o peptídeo e o RNAt, com consequente libertação do peptídeo e do RNAt do ribossoma.
O ribossoma liberta o RNAm e dissocia-se nas suas 2 subunidades.
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Síntese proteica:eucariontes vs procariontes
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Síntese proteica:eucariontes vs procariontes
Etapa Eucariontes Procariontes
Transcrição Têm 3 RNA polimerases que sintetizam diferentes RNAs:•Polimerase I: sintetiza RNAr de grandes dimensões.•Polimerase II: sintetiza o RNAnh (que origina o RNAm) e o RNAsn.•Polimerase III: sintetiza RNAr de pequena dimensão e RNAt.As RNA polimerases requerem factores de transcrição para se ligarem às sequências promotoras.
Os genes são transcritos por uma única RNA polimerase.A RNA polimerase liga-se directamente às sequências promotoras.
Processamento do RNAm
Os transcritos primários de RNAm sofrem processamento por splicing, antes de serem usados como moldes para a síntese proteica.
Os ribossomas têm acesso imediato ao RNAm e a tradução é iniciada enquanto a transcrição ainda está em progresso.
Tradução
Iniciação A síntese proteica é iniciada com metioninas não-modificadas.Factores de iniciação: eIF-1, eIF-1A, eIF-2, eIF-2B, eIF-3, eIF-4A, eIF-4B, eIF-4E, eIF-4G, eIF-5.
A síntese proteica é iniciada com um resíduo de metionina modificada: N-formil-metionina.Factores de iniciação: IF-1, IF-2, IF-3.
Alongamento
Factores de alongamento: eEF-1α, eEF-1βδ, eEF-2.
Factores de alongamento: EF-Ta, EF-Ts, EF-G.
Finalização Factores de terminação: eRF-1, eRF-3. Factores de terminação: RF-1, RF-2, RF-3.
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Agradecimentos
Mestre Clara MonteiroInstituto de Biologia Celular e
Molecular
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Referências bibliográficas
[1]Dicionário Enciclopédico da Língua Portuguesa[2]http://farmacologia.kit.net/antibioticos.htm[3]http://www.medstudents.com.br/historia/
fleming/ fleming.htmCooper,Geoffrey M.; A célula: Uma abordagem
molecular; trad. Itabajara da Silva Vaz Junior et al; 2ª edição, Porto Alegre; Armed Editora; 2002
Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter Peter; Molecular Biology of the Cell; 4th ed.; Garland Science; 2002