antiarritmicos
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FARMACOS ANTIARRITMICOS
Dr. Persio López ContrerasPUCMM
2011
Tuesday, June 14, 2011
POTENCIAL DE ACCION
Tuesday, June 14, 2011
SISTEMA DE CONDUCCION DEL CORAZON
Tuesday, June 14, 2011
Corrientes iónicas
Tuesday, June 14, 2011
CORRIENTES IONICAS Y POTENCIAL DE ACCION
Tuesday, June 14, 2011
CANAL DE SODIO
Tuesday, June 14, 2011
EQULIBRIO ELECTROQUIMICO:ECUACION DE NERNST:
EX : RT 1n [X]n_
nF [X]i
Eion = 61 x log (Ce/Ci)
Tuesday, June 14, 2011
CICLO DE LOS CANALES IONICOS
Tuesday, June 14, 2011
CANALES IONICOS
Tuesday, June 14, 2011
CANALES IONICOS DEL SARCOLEMA
198 NATURE CLINICAL PRACTICE CARDIOVASCULAR MEDICINE NASS ET AL. APRIL 2008 VOL 5 NO 4
www.nature.com/clinicalpractice/cardio
our understanding of ion channel remodeling in HF.5,10 Complementary studies in multicellular tissue preparations are bridging major gaps in our knowledge of the functional consequences of ion channel remodeling and dysfunction in generating arrhythmias.6,11,12 In this Review, we summarize some of the key developments in this rapidly evolving field of investigation, with a view towards identifying ion channel targets for antiarrhythmic therapy in HF.
POTASSIUM CHANNEL REMODELING IN HEART FAILURETransient outward K+ currentIto is activated shortly after onset of the AP and is responsible for the early phase of repolarization (phase 1), inscribing the notch of the AP curve and setting the membrane potential at which Ca2+ influx begins. As Ito is an early transient current, it might not directly affect terminal repolari-zation.13 Nevertheless, it exerts an important influence on excitation–contraction coupling and AP duration by modulating the take-off potential at which subsequent plateau currents activate.14 Ito amplitude varies regionally (right ventricle
> left ventricle) and transmurally (epicardium > midmyocardium > endocardium). Functional downregulation of Ito is consistently observed in most models of HF (Table 1 ).10 The effect of HF-induced Ito downregulation on AP duration varies across species; in rodents, Ito is the major repolarizing current. Hence, reduction of Ito in these species is responsible for AP prolongation in HF.15 In humans and large animals, reduction of Ito directly influences the early part of the AP (phase 1), reducing Ca2+ entry through ICa-L and shortening the AP duration.13 This discrepancy in the effect of reduction of Ito highlights the importance of exercising caution when apply- ing know ledge of repolarizing currents gained from rodent studies to humans before carefully investi gating large animal models.
Kv4.3 (potassium voltage-gated channel, Shal-related subfamily, member 3; also known as KCND3) encodes the pore-forming ! subunit of cardiac Ito in large mammals.16 There is evidence indicating that an additional compo-nent of Ito with slower inactivation kinetics also exists preferentially in the endocardial layer of rodents and is possibly encoded by Kv1.4 (potassium voltage-gated channel, shaker-related subfamily, member 4; also known as KCNA4).17 We recently argued against a func-tional role for Kv1.4 in the formation of native Ito in human and canine ventricular myocytes, despite high-level expression of this protein in the heart,18 because of potential differences in the molecular composition of Ito across species. Ito down regulation in HF is transcriptionally regulated as Kv4.3 mRNA levels are reduced in both humans16 and dogs with HF.19 Hence, gene transfer of Kv4.3 effectively shortens AP dura-tion in rodents and abrogates the hyper trophic response in rats after aortic stenosis.20 The effects of Kv4.3 overexpression in large animal models that mimic human electrophysiology more closely, however, remain unknown.
Other accessory subunits participate in the formation of native Ito channels, including Kv-channel interacting proteins (KChIPs)21 and possibly the CD26-related dipeptidyl amino-peptidase-like protein 6 (DPPX),22 both of which contribute to the formation of the trans-mural Ito gradient in rodents.23,24 Recently, another " subunit (MiRP-1; potassium voltage-gated channel, subfamily E, member 2), origi-nally known to modulate IKr, has also been shown to physically associate with, and function-ally modulate, Kv4-encoded and Kv1-encoded
Sarcoplasmicreticulum
Ca2+
Ca2+
Ca2+ SERCA2a
CaMKII
CaM
RyR2
PLB
INa ICa-L ICa-T INCX If
Ito IK1 IKr IKs IK-ATP INa-K INHE
Figure 2 Schematic of the cardiac cell displaying surface ion channels and intracellular calcium-cycling proteins. Abbreviations: Ca2+, calcium ion; CaMKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; CaM, calmodulin; ICa-L, L-type calcium current; ICa-T, T-type calcium current; If, hyperpolarization-activated pacemaker or ‘funny’ current; IK-ATP, ATP-sensitive K+ current; IK r, delayed rectifier potassium current (rapid); IKs, delayed rectifier potassium current (slow); IK1, inward rectifier potassium current; INa, inward sodium ion current; INCX, sodium–calcium exchanger current; INHE, sodium–hydrogen exchanger current; INa–K, sodium–potassium exchanger current; Ito, transient outward potassium ion current; PLB, phospholamban; RyR2, ryanodine receptor; SERCA2a, sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase.
REVIEW
Tuesday, June 14, 2011
DISCOS INTERCALARESCONEXINAS
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CONDUCTANCIA DE CANALES
✴ Especificidad iónica ✴ Sensibilidad al voltaje de membrana✴ Sensibilidad a la concentración iónica
✴ Aumento de la conductancia de los Kv dependiente de kaliemia✴ Hiperkalemia: hiperpolarización, disminución de duración del
potencial de acción, dromotropismo negativo, reducción automatismo, menos extrasístoles ➝➝➝ asistolia
✴ Hipokalemia: prolongación potencial de acción, aumento del automatismo, pro-arritmia
✴ Sensibilidad a neurotransmisores y autacoides(acetilcolina, adenosina)
✴ Tiempo de apertura
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POST-POTENCIALES
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RE-ENTRADA
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RE-ENTRADA
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RE-ENTRADA
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MECANISMOS DE ARRITMIAS
✴ Alteraciones en la formación del impulso: post-potenciales
✴ Alteraciones en la conducción del impulso (re-entradas)
✴ Factores precipitantes:✴ Isquemia✴ Hipoxia✴ Acidosis, alcalosis✴ Estados catecolaminérgicos✴ Influencias autonómicas✴ Toxicidad por fármacos✴ Estiramiento de fibras miocárdicas✴ Fibrosis o miocardio cicatricial
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CLASIFICACION DE VAUGHAN WILLIAMS
✴ CLASE I: Bloqueo de canales rápidos de Na, subdivisión por la constante de tiempo de disociación de su bloqueo (Ƭ)
✴ Ia: Reducen Vmax, retardan conducción, prolongan repolarización. Ƭ 300-1500 mseg
✴ Ib: Acortamiento del potencial de acción y reducción de Vmax de tejido enfermo (parcialmente despolarizado). Cinética rápida: Ƭ <300 mseg
✴ Ic: Reducción marcada de Vmax, dromotropismo negativo importante, prolongación mínima de períodos refractarios. Ƭ lenta: 3-12 seg
✴ CLASE II: bloqueo competitivo de receptores β, deprimen la fase 4 de despolarización
✴ CLASE III: Bloqueo de uno o más canales de potasio, prolongan la duración del potencial de acción y períodos refractarios
✴ CLASE IV: bloqueo de canales de calcio
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CLASIFICACION DE VAUGHAN WILLIAMS
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GAMBITO SICILIANO
✴ Canales iónicos (Na, K, Ca, Cl)✴ Receptores (α-adrenérgicos, β-adrenérgicos,
muscarínicos, purinérgicos)✴ Bombas
✴ Intenta:✴ Identificar mecanismos de cada arritmia en particular✴ Determinar el “parámetro vulnerable” de la arritmia más susceptible
de modificación✴ En consecuencia identificar el blanco terapéutico✴ Seleccionar el fármaco para ese blanco
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GAMBITO SICILIANO
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ARRITMIASEXTRASISTOLES ATRIALES
Extrasístole: latido ectópico prematuro
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Extrasístoles del nodo A-V
Taquicardia atrial multifocal
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Extrasístoles ventricularesTaquicardia ventricular
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Fibrilación atrial
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Flutter atrial
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Taquicardia atrial
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Taquicardia paroxística supraventricular
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Taquicardia tracto salida ventrículo derecho♀ 32 años
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Taquicardia ventricular
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Taquicardias ventriculares
Fibrilación ventricular
Fibrilación ventricular ➙ asistolia
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Torsades de pointes
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Wolff-Parkinson-WhiteHaz de Kent
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Wolff-Parkinson-WhiteOnda delta
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TPSVWolff-Parkinson-White
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo A
✴ PROCAINAMIDA:✴ Reducción velocidad ascenso del
potencial de acción (⩒max), ⬇vel. conducción (dromotropismo neg), ensancha QRS
✴ Más efectiva en células despolarizadas
✴ Anestésico local✴ Bloqueo ganglionar: reduce
resistencias vasculares periféricas: hipotensión con infusión IV rápida
✴ Toxicidad: ✴ Prolongación del PA, del QTc,
inducción torsades, síncope✴ Lupus-like síndrome en 30%
pacientes: artralgias, artritis, serositis, neumonitis, AAN +
✴ Náusea y diarrea en 10%, rash, fiebre, hepatitis y agranulocitosis
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo A
Procainamida:
✴ Farmacocinética:✴ Buena absorción oral, uso IV✴ Metabolito: N-acetilprocainamida, actividad clase III (bloqueadora
canales K), inducción torsades✴ Vida media 3-4 horas, eliminación renal✴ Dosis de carga 12 mg/kg infundida a 0.3 mg/kg/min.✴ Dosis de mantenimiento 2-5 mg/min
✴ Uso:✴ Extrasístoles atriales o ventriculares ✴ Poco frecuente en la actualidad
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo A
Quinidina
✴ Efectos cardíacos:✴ Acción similar a procainamida✴ Prolonga potencial de acción por bloqueo de Kv✴ Prolongacion excesiva del QTc: inducción torsades
✴ Efectos extracardíacos:✴ Diarrea, náuseas y vómitos en 30% ptes.✴ Cinconismo: cefalea, mareos, acúfenos
✴ Muy poco uso en la actualidad
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo A
Disopiramida
✴ Efectos de clase✴ Efectos antimuscarínicos: ⬆ vel. cond. A-V,
retención urinaria, visión borrosa, constipación, glaucoma
✴ Deprime función ventricular: precipita ICC✴ Dosis: 150 mg x 3✴ Util en extrasístoles atriales y ventriculares
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo B
LIDOCAINA ✴ Anestésico local✴ Uso en extrasístoles y taquicardia
ventriculares asociadas a IAM. ✴ Bloqueo de Nav en estado inactivo,
cinética rápida, dependiente de uso, en tejidos isquémicos
✴ Seguro✴ Efectos secundarios: parestesias,
temblor, náuseas, mareos, acúfenos, disartria, convulsiones
✴ Uso IV: bolos 50-75 mg hasta 200 mg, infusión a 2-4 mg/min. Vida ½ se prolonga con infusiones prolongadas
✴ Metabolismo hepático rápido, ajuste dosis con disfunción...
✴ No es útil profilácticamente; . Amiodarona superior en fibrilación ventricular
✴ Excluir hipokalemia en caso de fallo
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo C
Flecainida
✴ Reducción ⩒max, reducción marcada conducción, mínima prolongación p. refractario, Ƭ= 3-12 seg
✴ Util en arritmias SV y cor sano: TPSV, WPW, flutter/fib atrial
✴ Proarritmia en EVs, conducción intraventricular lenta no uniforme
✴ Vida media larga: 20 horas✴ Dosis 100-200 mg cada 12 horas
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Fármacos bloqueadores del canal de sodio Clase 1, subgrupo C
Propafenona
✴ Cinética similar a flecainida✴ Estructura similar a propranolol,
actividad β-bloqueadora. ✴ Metabolismo hepático, VM 5-7 hrs.
150-300 mg x 3. ✴ Segura en ausencia de enf. estructural✴ Util en arritmias SV, fib/flutter, WPW✴ Aumenta umbral estimulación
marcapasos✴ Probada en niños✴ “Pill on the pocket”: 600 mg✴ Sabor metálico en 15% ptes.✴ Broncoespasmo ocasional
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CLASE II:BETABLOQUEADORES
✴ Bloqueo competitivo de los receptores β✴ Muy efectivos en angina de todos tipos, reducción de
mortalidad post-IAM✴ Reducen la FC y contractilidad✴ Efectivos en reposo y ejercicio✴ Efectivos en combinación con nitratos y Ca++
Antagonistas (especialmente dihidropiridinas) ✴ Antihipertensivos✴ Antiarrítmicos
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AGENTES CLASE II: BLOQUEADORES DE RECEPTORES β-ADRENERGICOS
✴ Argumentos a favor de su uso:✴ Papel de la taquicardia favoreciendo la actividad disparada✴ Incremento del tono simpático en pacientes post-IAM con Taquicardia
ventricular✴ Papel del AMP-c en la génesis de la fibrilación ventricular asociada a
isquemica✴ Efectos antihipertensivos y anti-isquémicos conocidos
✴ Reducción de la corriente If : pro-arritmia en tejido isquémico
✴ Reducción indirecta de la ICal
Opie: Drugs for the Heart, 7th. Ed. 2009; 250.
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β-BloqueadoresIndicaciones
✴ Taquicardia sinusal inapropiada o indeseada✴ Taquicardia atrial paroxística precipitada por emoción o
ejercicio✴ Arritmias inducidas por el ejercicio✴ Arritmias asociadas a feocromocitoma✴ Síndromes de Q-T largo✴ Arritmias asociadas a ICC✴ Arritmias asociadas al prolapso valvular mitral✴ Monoterapia en TV✴ Efecto sinérgico con amiodarona: reducción mortalidad,
en “tormenta eléctrica”.✴ “Al presente, los betabloqueadores son los más
cercanos a la clase de antiarrítmicos ideal para uso general por su amplio espectro de actividad y su seguridad”. Opie: Drugs for the Heart, 7th. Ed. 2009; 252.
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CLASE II: BETABLOQUEADORESCONTRAINDICACIONES
✴ Asma bronquial, broncoespasmo✴ Bradicardia severa✴ Bloqueo A-V✴ Síndrome del seno enfermo (taquicardia/bradicardia)✴ Cuidado especial en Insuficiencia Ventricular Izq.✴ Insuficiencia arterial de MIs descompensada✴ Cuidado con hipoglucemia✴ Otros: letargo, depresión, sueños vívidos,
constipación, impotencia
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BETABLOQUEADORES
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BETABLOQUEADORES
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FARMACOS BLOQUEADORES DE CANALES DE POTASIO
Clase III
✴ Bloquean una o más corrientes repolarizadoras de potasio
✴ Prolongan la duración del potencial de acción
✴ Prolongan los períodos refractarios: Prolongación del intervalo Q-Tc
✴ Predisposición a Torsades (especialmente con sotalol): hipokalemia, hipomagnesemia, bradicardia
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CLASE III:AMIODARONA
✴ Bloqueo de IKr inicialmente e IKs crónicamente✴ Bloqueo de canal de Na✴ Bloqueo α y β-adrenérgico no competitivo y de
canales Ca++ ✴ Alta eficacia, baja incidencia de Torsades✴ Alta liposolubilidad, 95% amiodarona plasmática unida
a proteínas✴ Absorción GI lenta, variable (30-65%)✴ Metabolito activo: desmetilamiodarona✴ Excreción lenta lacrimal, piel e hígado: componente
inicial de 3-10 días, componente tardío hasta 6 meses.
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CLASE III:AMIODARONA
✴ Metabolizada por citocromo CYP3A4: cimetidina aumenta su concentración
✴ Inhibe otras vías metabólicas hepáticas: ⇧digoxina y warfarina, ajustar dosis
✴ Acumulación tisular: corazón (10-20 veces plasma), pulmón, piel, hígado
✴ DOSIS:Oral: 9-10 gm en 10 días (2 tab. x 3 x 10), continuar con 200 mg/día o menos...Parenteral: 5-7 mg/KG/30 min. 600-900 mg/24 horas en infusión. Hipotensión con bolos IV.Fibrilación ventricular shock-resistente: 5 mg/kg, una segunda dosis 2.5 mg/kg
✴ CONTRAINDICACIONES: Disfunción nodo sinusal c/bradicardia o síncope, bloqueo A-V de II o III grado, choque cardiogénico, hipersensibilidad, enfermedad pulmonar crónica severa
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AMIODARONAINDICACIONES
✴ Fibrilación atrial: conversión farmacológica a ritmo sinusal
✴ Prevención de recurrencias fib/flutter atriales✴ Prevención de taquicardias ventriculares
recurrentes en post-IAM, ICC, post-cirugía cardíaca
✴ Arritmias asociadas a WPW✴ Arritmias en pacientes con ICC✴ Arritmias resistentes a otros fármacos
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AMIODARONAEFECTOS SECUNDARIOS:
Dependientes de dosis
✴ Bradicardia sinusal, prolongación intervalo QT ✴ Neuropatía óptica: 1-2%✴ Hiperpigmentación azulosa piel: 4-9%✴ Fotosensibilidad: 25-75%✴ Hipotiroidismo (6%), hipertiroidismo (0.9-2%)✴ Toxicidad pulmonar: 1-17%✴ Disfunción hepática: 15-30%✴ Depósitos corneales asintomáticos: 90%
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FARMACOS CLASE III:DRONEDARONA
✴ Benzofurano no yodado derivado de la amidarona, mismos mecanismos de acción
✴ Menos efectos adversos que amiodarona✴ Vida media 1-2 días✴ Dosis 400 mg x 2✴ Menos efectiva para mantener ritmo sinusal✴ Contraindicada en falla cardíaca
descompensada (clase IV), atención en clase III
✴ Hepatotoxicidad
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AGENTES CLASE IIISOTALOL
✴ Betabloqueador (clase II) con acción en la repolarización (clase III) a dosis > 160 mg/día
✴ Mezcla racémica de isómeros d - l, ambos prolongan PA; actividad β-bloqueadora en l.
✴ Absorción VO 100%, hidrofílico, no unido prot.✴ Excreción renal sin metabolizar, VM 12 hrs.✴ Dosis 160 mg cada 12 horas✴ Mejor que cualquier agente clase I (ESVEM) en
arritmias ventriculares✴ Igual que flecainida o propafenona en FA;
puede administrarse en ptes. con enf. estructural
✴ Torsades en 0.6%, 3.2% con dosis mayores
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AGENTES CLASE III:VERNAKALANT
✴ Inhibidor de canales iónicos expresados preferentemente en atrios: IKur, IKr, IKto, INa, ICa-L. Bloqueo INa dependiente de frecuencia
✴ Prolonga período refractario atrial sin afectar el ventricular
✴ Efectivo en Fib/flutter atriales < 7 días evol.✴ Dosis 3 mg/kg infundidos en 10 min ➝ 2 mg/kg
15 min después si no ha habido respuesta✴ Poca pro-arritmia, no TdP
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AGENTES CLASE IIIDOFETILIDE
✴ Bloqueador de IKr✴ Efecto inotropo negativo leve✴ Administración oral, biodisponibilidad de 92-100%✴ Excreción renal sin cambios de 80%, prolonga
QTc, ajuste de dosis cuidadoso de acuerdo a DCr para ↓ torsades: 125-500 mcg x 2
✴ Indicado en Fib/flutter < 6 meses evol, mantenimiento ritmo sinusal
✴ Torsades en 3% pacientes, 80% en primeras 72 horas (monitorizarlos)
✴ Contraindicado en IRC, QTc basal > 429 mseg, incremento de QTc > 15% ó 500 mseg,
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AGENTES CLASE III:IBUTILIDE
✴ Bloqueo de IKr✴ Uso IV solamente: 1 mg IV en infusión/10 min, metabolismo
hepático extenso✴ Indicado para terminación fib/flutter atriales, mayor eficacia
para flutter. ✴ Respuesta en 44-49% pacientes ± 27 min post-infusión✴ Prolongación del QTc dependiente de dosis, máxima al final
de la infusión, recuperación progresiva hasta 4 horas después
✴ Torsades en 4-6% ptes, TV uniforme en 5% ptes, monitorización ECG 4 horas
✴ Potasio sérico > 4.0 mEq
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AGENTES CLASE IV: BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
✴ Verapamil y Diltiazem✴ Acción en tejidos dependientes de ICa-L: nodo sinusal, nodo
A-V✴ Indicados en arritmias por re-entrada en nodo A-V:
Taquicardias paroxísticas SV ✴ Contraindicados en arritmias ventriculares: ➔
FIBRILACION VENTRICULAR, EXCEPTO en Taquicardias idiopáticas del tracto de salida del ventrículo derecho
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Taquicardia paroxística supraventricular
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TPSVWolff-Parkinson-White
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Taquicardia tracto salida ventrículo derecho♀ 32 años
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VERAPAMIL
✴ Efectos secundarios: hipotensión, inotropismo negativo
✴ Dosis: 5 mg IV lentos (2-5 min), 2o. bolo PRN✴ Continuar por VO✴ Vida media 7 horas, dosificarlo cada 8 horas o
usar formas de liberación sostenida✴ Efectos secundarios: cefalea, mareos,
palpitaciones, rubor, edema tobillos, constipación
✴ Contraindicados en falla cardíaca sistólica, cuidado asociado a β-bloqueadores
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ADENOSINA✴ Nucleósido natural✴ Vida media 10 seg.✴ Apertura de canal IKr sensible a la adenosina ➔
hiperpolarización predominantemente nodo A-V✴ Indicación: TPSV, exclusión de TPSV conducida con
aberrancia Vs TV, desenmascaramiento de WPW. Efectividad de 90-95%
✴ Dosis: 6 mg en bolo seguido de lavado con sol. salina✴ Efectos secundarios: rubor, cefalea, dolor precordial,
extrasístoles, broncoespasmo✴ Reducir dosis con verapamil, diltiazem, β-bloq,
dipiridamol, ancianos. ✴ Metilxantinas reducen su efecto
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CONCLUSIONES
1. Conozca su paciente: historia clínica adecuada
2. Evalúe el estado hemodinámico3. ¡Tome un electrocardiograma! Haga un
diagnóstico preciso de la arritmia4. ¿Es necesario tratarla?5. Use el fármaco con la mejor relación beneficio/
riesgo6. Recuerde dosis y vida media
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CONCLUSIONES
El conocimiento informaLa sabiduría dirige
Tuesday, June 14, 2011
CONCLUSIONES
El conocimiento informaLa sabiduría dirige
El conocimiento envaneceEl amor edifica
Tuesday, June 14, 2011
Tuesday, June 14, 2011