BAB I

PENDAHULUAN

Istilah kecemasan dalam psikiatri muncul untuk merujuk suatu respons mental

dan fisik terhadap situasi yang menakutkan dan mengancam.Secara mendasar lebih

merupakan respons fisiologis ketimbang respons patologis terhadap

ancaman.Kecemasan merupakan suatu sinyal yang menyadarkan & memperingatkan

adanya bahaya yang mengancam dan memungkinkan seseorang mengambil tindakan

untuk mengatasi ancaman (baik fisik maupun psikologik). Sehingga orang cemas

tidaklah harus abnormal dalam perilaku mereka, bahkan kecemasan merupakan respons

yang sangat diperlukan.1,2,3

Cemas pada umumnya terjadi sebagai reaksi sementara terhadap stress

kehidupan sehari-hari. Kecemasan adalah suatu penyerta yang normal dari

pertumbuhan, dari perubahan, dari pengalaman sesuatu yang baru dan belum dicoba,

dan dari penemuan identitasnya sendiri dan arti hidup.Sebaliknya, kecemasan patologis

adalah respon yang tidak sesuai terhadap stimulus yang diberikan berdasarkan pada

intensitasnya atau durasinya.Kecemasan patologis menghasilkan serombongan gejala-

gejala hiperaktivitas otonom yang mengenai sistem muskuloskeletal, kardiovaskuler,

gastrointestinal dan bahkan genitourinarius. Respons kecemasan yang berkepanjangan

ini sering diberi istilah gangguan kecemasan.4,5,6

Gangguan kecemasan berdasarkan ICD-10, terbagi atas 5 bagian besar yaitu: 1)

gangguan panik, dengan ciri munculnya mendadak tanpa faktor pencetus; 2) gangguan

cemas umum, yaitu kecemasan yang diderita bersifat mengambang bebas dan

berlangsung menahun (kronik); 3) gangguan fobik yaitu kecemasan atau ketakutan

terhadap situasi atau obyek tertentu (spesifik); 4) gangguan obsesif kompulsif, yaitu

kecemasan yang mendorong penderita secara menetap untuk mengulangi pikiran atau

perilaku tertentu dan; 5) gangguan stress pasca trauma yaitu kecemasan yang timbul

setelah penderita mengalami peristiwa yang sangat menegangkan.7,8

BAB II

PEMBAHASAN

Butir-butir diagnostik Sindrom Anxietas :9

Adanya perasaan cemas atau khawatir yang tidak realistik terhadap 2 atau lebih hal yang dipersepsi sebagai ancaman, perasaan ini menyebabkan individu tidak mampu istirahat dengan tenang (inability to relax)

Terdapat paling sedikit 6 dari 18 gejala-gejala berikut :

Ketegangan motorik :

1. Kedutan otot atau rasa gemetar

2. Otot tegang / kaku / pegal linu

3. Tidak bias diam

4. Mudah menjadi lelah

Hiperaktivitas otonomik :

5. Nafas pendek / terasa berat

6. Jantun berdebar – debar

7. Telapak tangan basah / dingin

8. Mulut kering

9. Kepala pusing / rasa melayang

10. Mual, mencret, perut rasa tidak enak

11. Muka panas / badan menggigil

12. Buang air kecil lebih sering

13. Sukar menelan / rasa tersumbat

Kewaspadaan berlebihan Dan Penangkapan Berkurang :

14. Perasaan jadi peka / mudah ngilu

15. Mudah terkejut / kaget

16. Sulit konsentrasi pikiran

17. Sukar tidur

18. Mudah tersinggung

Hendaya dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanifestasi dalam gejala : penurunan kemampuan bekerja, hubungan social dan melakukan kegiatan rutin.

Syndrom anxietas dapat terjadi pada:9

Sindrom anxietas psikis : Gangguan anxietas Umum, Gangguan Panik, Gangguan Fobik, Gangguan Obsesif Konvulsif, Gangguan Stress Pasca-Trauma.

Sidrom Anxietas Organik : Hyperthiroid, Pheochromocytosis, dll

Sindrom Anxietas Situasional : Gangguan Penyesuaian + Anxietas, Gangguan Cemas perpisahan.

Sindrom Anxietas Penyerta : Gangguan Jiwa + anxiety, e.g. Skizofrenia, Gangguan Paranoid, dll atau Penyakit Fisik + Anxiety e.g. Stroke, MCI, Kanker, dll.

PENGGOLONGAN 10

Obat-obatan yang sering digunakan untuk anxiolitik (mengurangi atau menghilangkan gejala gangguan kecemasan) adalah golongan :

Benzodiazepin

Diazepam, Chlordiazepoxide, Lorazepam, Clobazam, Bromazepam, Oxazolam, Clorazepate, Alprazolam, Prazepam.

Non-Benzodiazepin

Sulpiride, Buspirone, Hydroxine.

Golongan Trisiklik (TC)

Monoamin oksidase inhibitor (MAOI)

Selektif Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)

Tabel Klasifikasi Obat Anxiolitik, nama dagang di pasaran dan dosis terapetiknya2

Anxiolitik (tranquilizer minor)a. Golongan benzodiazepineChlordiazepoxideDiazepamLorazepamBromazepamChlorazepateClobazamAlprazolam

 LibriumValiumAtivanLexotanTranxeneFrisiumXanax

(mg)15 -1004 – 802 – 102 – 181520 – 300,75 – 4

Clonazepam Rivotril 0,75 – 8b. Golongan non-benzodiazepinOpipramolBuspiron Hipnotika/antiinsomniaa. Khasiat PanjangFlurazepamDiazepamb. Khasiat MenengahEstazolamNitrazepamc. Khasiat PendekTriazolamLorazepam Antidepresana. TrisiklikAmitriptilineImipramineb. Siklik atipikAmoxapineMaprotilineMianserine

 InsidonBuspar   DalmadormValium EsilganMogadon, DumolidHalcionAtivan   LaroxylTofranil AsendinLudiomilTolvon

 50 – 30010 – 60   15 – 304 – 80 1- 42,5 – 50,125 – 0,252 – 10    75 -30075 – 300 200 – 30010 – 22520 – 60

c. Monoamine Inhibitor (MAOI)Moclobemide d. Serotonin Reuptake Inhibitor (SRI)Clomipramine e. Specific Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)FluoxetineFluvoxamineParoxetineSertraline

 Aurorix  Anafranil   ProzacLuvoxSeroxatZoloft

 30 – 600  

50 150   20 – 8050 – 30020 – 6050 - 200   

 STRUKTUR KIMIAWI10

a. Benzodiazepin

Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin benzen (cincin A) yang melekat pada cincin aromatic diazepin (cincin B). Namun karena benzodiazepine yang penting secara farmakologis selalu mengandung gugus subtitusi 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepin, sehingga rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikkan dengan 5-aril-1,4,benzodiazepine.

Subtitusi gugus 5-aril dan gugus penglepas electron pada posisi-7 dapat memperkuat efek.

Ket : A = cincin benzene

B = cincin 1,4-diazepin

C = cincin 5-aril

b. Non-benzodiazepin

Non-benzodiazepin adalah kelas obat psikoaktif yang secara farmakologis; efek samping dan kegunaannya mirip dengan benzodiazepin, namun memiliki tingkat struktur kimia yang berbeda.Buspiron merupakan contoh dari golongan azaspirodekandion yang potensial berguna dalam pengobatan ansietas.

c. Anti obsesif konvulsif dan Anti-panik Trisiklik

Dikatakan trisiklik antidepresan karena karakteristik tiga cincin nukleus.Imipramin suatu derivat dibenzazepin, dan amitriptilin derivat dibenzodikloheptadin, merupakan antidepresi klasik yang karena struktur kimianya yang memiliki tiga cincin nucleus disebut sebagai antidepresi trisiklik.Obat yang sering digunakan adalah clomipramine.

d. Reversible inhibitors of Monoamine oxydase-A

Merupakan kelompok obat yang dapat digunakan untuk menghambat deaminasi oksidatif dari monoamine. Struktur kimia dari moclobemide:

e. Selektive Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)

Serotonin ialah 3-(β-aminoetil)-5-hidroksiindol.Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptofan dalam makanan yang mula-mula mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP), dan kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin).5-HT terutama berfungsi sebagai transmittor saraf triptaminergik diotak.Obat golongan SSRI adalah obat yang secara selektif menghambat ambilan serotonin.

Pencarian terhadap molekul dengan selektivitas yang besar terhadap transpor serotonin memimpin pada pengenalan fluoxetine, antidepresan yang efektif dan lebih selektif dengan toksisitas otonomik yang minimal.Sejak saat itu, empat SSRIs diperkenalkan dalam bentuk aktif enantiomer, (S)-citalopram.Semua secara struktur berbeda dari molekul trisiklik.Obat-obat ini memiliki lebih sedikit efek samping dibanding trisiklik dan menjadi sangat terkenal. Struktur dari fluoxetine :

FARMAKODINAMIK DAN FARMAKOKINETIK 10

a. Benzodiazepin

Efek benzodiazepin hampir semua merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama : sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan anti-konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan

ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi benzodiazepin tertentu secara IV, dan blokade neuromuskular yang hanya terjadi pada pemberian dosis sangat tinggi.

Walaupun benzodiazepin mempengaruhi aktifitas saraf pada semua tingkatan, namun beberapa derivat benzodiazepin pengaruhnya lebih besar dari derivat lain, sedangkan sebagian lagi memiliki efek yang tak langsung. Semua benzodiazepin mempunyai profil farmakologi yang hampir sama, namun efek utama masing-masing derivat sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda.

Mekanisme Kerja Dan Tempat Kerja Pada SSP10

Kerja benzodiazepin terutama merupakan potensiasi inhibisi neuron dengan asam gamma– aminobutirat (GABA) sebagai mediator.

GABA dan benzodiazepin yang aktif secara klinik terikat secara selektif dengan reseptor GABA/ benzodiazepin/ chlorida ionofor kompleks. Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal Cl-. Membran sel saraf secara normal tidak permeabel terhadap ion klorida, tapi bila kanal Cl- terbuka, memungkinkan masuknya ion klorida, meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.

Sindrom Anxietas disebabkan oleh hiperaktivitas dari system limbik susunan Saraf Pusat (SSP) yang terdiri dari “dopaminergik, noradrenergic, serotoninergic Neurons” yang dikendalikan oleh GABA-ergic neurons. Obat anti-anxietas Benzodiazepine yang bereaksi dengan reseptornya (benzodiazepine reseptors) akan meng-reinforce “the inhibitory action of GABA-ergic neurons”, sehingga hiperaktivitas tersebut diatas mereda.

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepin sangat mempengaruhi penerapan klinisnya. Semua benzodiazepin dalam bentuk nonionik memiliki koefisien distribusi lemak:air yang sangat tinggi. Namun sifat liofiliknya dapat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepin.

Benzodiazepin dan metabolit aktiknya terikat pada protein plasma.Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya.Berkisar antara 70% pada alprazolam dan 99% pada diazepam. Kadar benzodiazepin pada cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama dengan kadar obat bebas dalam darah. Benzodiazepin dapat melewati sawar uri, dan diekskresikan ke dalam ASI.

Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh beberapa system enzim mikrosom hati.Beberapa benzodiazepin dimetabolisme menjadi metabolit yang aktif.Metabolit aktif umumnya dimetabolisme lebih lambat dari senyawa asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepin tidak sesuai dengan waktu paruh eliminasi obat asalnya. Metabolime benzodiazepin terjadi dalam tiga tahap yaitu: (1) desalkilasi; (2) hidroksilasi; dan (3) konyugasi.

b. Buspiron (Non-Benzodiazepin)

Buspiron memperlihatkan farmakodinamik yang berbeda dengan benzodiazepin, yaitu tidak memperlihatkan aktivitas GABA-ergik dan anti-konvulsi, interaksi dengan obat depresan susunan saraf pusat minimal.Buspiron merupakan antagonis selektif reseptor serotonin (5-HTIA); potensi antagonis dopaminergiknya rendah, sehingga resiko menimbulkan efek samping ekstrapiramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.

Studi klinik menunjukkan, buspiron merupakan anti-ansietas efektif yang efek sedatifnya relatif ringan.Diduga resiko timbulnya toleransi dan ketergantungan juga kecil.Obat ini tidak efektif pada panic disorders.Efek anti-ansietas baru timbul setelah 10-15 hari dan bukan anti-ansietas untuk penggunaan akut.Tidak ada toleransi silang antara buspiron dengan benzodiazepin sehingga kedua obat tidak dapat saling menggantikan.

c. Golongan Trisklik

Golongan obat ini bekerja menghambat ambilan kembali neurotransmitter di otak.Dari beraneka jenis antidepresi trisiklik terdapat perbedaan potensi dan selektivitas hambatan ambilan kembali berbagai neurotransmitter.Ada yang sangat sensitif terhadap norepinefrin, ada yang sensitif terhadap serotonin dan adapula yang sensitif terhadap dopamin.

Golongan trisiklik digunakan untuk gangguan kecemasan tipe obsesif konvulsif dan gangguan panik, berdasarkan hipotesis bahwa sindrom obsesif konvulsif ataupun panik berkaitan dengan hipersensitifitas dari “neurotransmitter reseptors” di SSP, dan mekanisme kerja obat ini adalah sebagai “ reuptake blockers” pada celah sinaptik antar neuron, sehingga hipersensitivitas tersebut berkurang.

d. Monoamin Oksidase Inhibitor (MAOI)

Monoamine oksidase dalam tubuh berfungsi dalam proses deaminase oksidatif katekolamin di mitokondria. Proses ini dihambat oleh penghambat MAO karena terbentuk suatu kompleks antara penghambat MAO dan MAO. Akibatnya kadar epinefrin, norepinefrin, dan serotonin dalam otak naik.

Penghambat MAO tidak hanya menghambat MAO, tetapi juga enzim-enzim lain, karena itu obat ini mengganggu metabolism banyak obat di hati.Penghambatan enzim ini sifatnya irreversible.Penghambatan ini mencapai puncaknya dalam beberapa hari, tetapi efek anti-depresinya baru terlihat setelah 2-3 minggu.Sedangkan mekanisme pemulihan baru terjadi setelah obat dihentikan 1-2 minggu.

Penghambat MAO digunakan sebagai anti-depresi ataupun anti-panik, tetapi penggunaannya sangat terbatas dan mulai ditinggalkan karena toksik.

e. Selektif Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI).

SSRI digunakan untuk gangguan kecemasan tipe obsesif konvulsif dan gangguan panik. Kerja obat ini mirip dengan golongan trisiklik, hanya saja mekanisme kerja lebih spesifik sebagai “serotonin reuptake blockers” pada celah sinaptik antar neuron, sehingga hipersensitivitas serotonin tersebut berkurang. Disamping itu, efek samping dari golongan obat ini terutama pada kardiovaskular lebih kecil dibanding golongan trisiklik.

PROFIL EFEK SAMPING9

a. Anti-Anxietas (Benzodiazepin, Non-Benzodiazepin)

Efek samping obat Anti-Anxietas dapat berupa :

Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif melemah).

Relaksasi otot (rasa lemas, cepat lelah, dll)

Potensi menimbulkan ketergantungan lebih rendah dari narkotika, oleh karena “all therapeutic dose they have low re-inforcing properties”. Potensi menimbulkan ketergantungan obat disebabkan oleh efek obat yang masih dapat dipertahankan setelah dosis terakhir, berlangsung sangat singkat.

Penghentian obat secara mendadak akan menimbulkan gejala putus obat (rebound phenomena): pasien menjadi irritable, bingung, gelisah, insomnia, tremor, palpitasi, keringat dingin, konvulsi, dll.

Hal ini berkaitan dengan penurunan kadar Benzodiazepine dalam plasma. Untuk obat benzodiazepine dengan waktu paruh pendek lebih cepat dan hebat gejala putus obatnya dibandingkan dengan benzodiazepine dengan waktu paruh panjang (misalnya, clobazam sangat minimal dalam menimbulkan gejala putus obat).

Ketergantungan relatif lebih sering terjadi pada individu dengan riwayat peminum alcohol (alcoholics), penyalahgunaan obat (drug-abusers), atau “unstable personalities”.Oleh karena itu, obat Benzodiazepine tidak dianjurkan diberikan pada pasien-pasien tersebut.

Untuk mengurangi resiko ketergantungan obat, maksimum lama pemberian = 3 bulan (100 hari) dalam rentang dosis terapeutik.

INTERAKSI OBAT9

a. Anti -anxietas

Benzodiazepine + CNS depressants (Phenobarbital, alcohol, obat anti-psikosis, anti-depresi, opiates) → potensiasi efek sedasi dan penekanan pusat napas, resiko timbulnya “respiratory failure”

Benzodiazepine + CNS stimulants (amphetamine, caffeine, appetite suppressants) = antagonisme efek anti-anxietas, sehingga efek Benzodiazepine menurun.

Benzodiazepine + Neuroleptika = manfaat efek klinis dari Benzodiazepine mengurangi kebutuhan dosis neuroleptika, sehingga resiko efek samping neuroleptika mengurang.

CARA PENGGUNAAN 9

Pemilihan Obat

a. Anti-Anxietas

Golongan Benzodiazepine sebagai obat anti-anxietas mempunyai ratio terapeutik lebih tinggi dan lebih kurang menimbulkan adiksi dengan toksisitas yang rendah, dibandingkan dengan meprobamate atau phenobarbital.Disamping itu, phenobarbital meng-induksi enzim mikrosomal di hepar, sedangkan golongan benzodiazepine tidak.

Golongan Benzodiazepine = “drug of choise” dari semua obat yang mempunyai efek anti-anxietas, disebabkan spesifitas, potensi dan keamanannya.

Spektrum klinis Benzodiazepine meliputi efek anti-anxietas, antikonvulsan, anti-insomnia, premedikasi tindakan operatif.

– Diazepam / Chlordiazepoxide : “broadspectrum”

– Nitrazepam / Flurazepam : dosis anti-anxietas dan anti-insomnia berdekatan (non dose-related), lebih efektif sebagai anti-insomnia.

– Midazolam : onset cepat dan kerja singkat, sesuaikebutuhsn untuk premedikasi tindakan operatif.

– Bromazepam, Lorazepam, Clobazam : dosis antianxietas dan anti-insomnia berjauhan (dose-related), lebih efektif sebagai anti-anxietas.

Beberapa spesifikasi :

– Clobazam = 1,5 benzodiazepine = “psychomotor performance” paling kurang terpengaruh, untuk pasien dewasa dan usia lanjut yang ingin tetap aktif.

– Lorazepam = “short half life benzodiazepine & no significant drug accumulation at clinical dose”, untuk pasien-pasien dengan kelainan fungsi hati dan ginjal.

– Alprazolam = efektif untuk anxietas antisipatorik, “onset of action” lebih cepat dan mempunyai komponen efek anti-depresi.

– Sulpiride-50 = efektif untuk meredakan gejala somatik dari sindrom anxietas dan paling kecil resiko ketergantungan obat.

Pengaturan Dosis 9

“Steady state” (keadaan jumlah obat yang masuk kedalam badan sama dengan jumlah obat yang keluar dari badan) dicapai setelah 5 – 7 hari dengan dosis 2 -3 kali sehari (half life =< 24 jam). “Onset of action” cepat dan langsung memberikan efek.

Efek klinis terlihat bila kadar obat dalam darah telah mencapai “steady state”

Pengaturan dosis tidak perlu seperti neuroleptika dan antidepressant.

Mulai dengan dosis awal (dosis anjuran) → naikkan dosis setiap 3 – 5 hari sampai mencapai dosis optimal → dipertahankan 2 – 3 minggu → diturunkan 1/8 x setiap 2 – 4 minggu → dosis minimal yang masih efektif (maintenance dose) → bila kambuh dinaikkan lagi dan bila tetap efektif → pertahankan 4 – 8 minggu → tapering off.

Lama Pemberian9

Pada sindrom anxietas yang disebabkan faktor situasi eksternal, pemberian obat tidak lebih dari 1 – 3 bulan.

Pemberian yang sewaktu-waktu dapat dilakukan apabila sindrom anxietas dapat diramalkan waktu datangnya dan hanya pada situasi tertentu (anticipatory anxiety), serta terjadinya tidak sering.

Penghentian selalu secara bertahap (stepwise) agar tidak menimbulkan gejala lepas obat (withdrawal symptoms).

PERHATIAN KHUSUS9

Kontra-indikasi : pasien dengan hipersensitif terhadap benzodiazepine, glaucoma, myasthenia gravis, chronic pulmonary insufficiency, chronic renal or hepatic disease.

Gejala Overdosis / Intoksikasi :

– Kesadaran menurun, lemas, jarang yang sampai dengan koma.

– Pernapasan, tekanan darah, denyut nadi menurun sedikit.

– Ataksia, disartria, “confusion”, reflex fisiologis menurun.

Terapi Suportif : Tata-laksana terhadap “Respiratory Depression” dan “Shock”

Terapi Kausal : “Benzodiazepine antagonist”. Flumazenil (ANEXATE) ampul 0,5 mg/5 cc (i.v.)

Tidak ada kematian pada Diazepam sampai dengan 1400 mg dan Chlorazepoxide 6000 mg (benzodiazepine are the safest of ail psychotropic agents when taken in overdose).

Efek teratogenik (khususnya pada semester I) berkaitan dengan obat golongan benzodiazepine yang dapat melewati placenta dan mempengaruhi janin.

Pemberian obat golongan benzodiazepine pada saat persalinan (khususnya dosis tinggi) harus dihindarkan oleh karena dapat menyebabkan hypotonia, penekanan pernapasan, dan hypothermia pada anak yang dilahirkan.

Pada penderita usia lanjut dan anak, dapat terjadi reaksi yang berlawanan (paradoxical reaction) berupa : kegelisahan, irritabilitas, disinhibisi, spastisitas otot meningkat, dan gangguan tidur.

Untuk Gangguan Obsesif Konvulsif dan Gangguan Panik, pengobatan biasanya berjangka waktu lama.Hal ini perlu dijelaskan kepada penderita dan keluarganya, disamping menunjang kepatuhan berobat, juga karena harga obatnya cukup tinggi dan jumlah dosis yang digunakan juga agak tinggi.

Sangat hati-hati pada penderita usia lanjut atau penderita dengan penyakit organik yang sulit menerima efek samping obat (penyakit jantung, pembesaran prostat, glaucoma, dll)

Dengan dosis obat yang relatif tinggi, penderita harus menghindarkan mengendarai kendaraan atau menjalankan mesin yang membutuhkan perhatian penuh, resiko kecelakaan menjadi besar.

Wanita hamil dan menyusui tidak dianjurkan menggunakan obat ini.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kay, Jerald. 2006. Essential of Psychiatry. Kentucky: Department of Psychiatry and Behavioral Sciences University of Louisville School of Medicine

2. Kaplan, H.I, Sadock BJ. 2010. Kaplan dan Sadock Sinopsis Psikiatri. Ed: Wiguna, I Made. Tangerang: Bina Rupa Aksara Publisher

3. Greist, Jhon. 2009. Review of General Psychiatry Edisi 5. Vishal Explorer Enterprise.

4. Amriana. 2014. Konseling Krisis Dengan Pendekatan KonselingRealitas Untuk Menurunkan Kecemasan Anak KorbanKekerasan Seksual. Skripsi. Universitas Pendidikan Indonesia.

5. Gabbard GO. 2000. Psychodynamic psychiatry in clinical practice, 3rd edn.American Psychiatric Press,Washington, DC

6. Solms M, Turnbull O. 2002. The brain and the inner world: an introduction to theneuroscience of subjective experience. Other Press, New York

7. Mancia, Mauro. 2010, Psychoanalisis and Neuroscience.Milan : Institute of human physiology.

8. Maslim, Rusdi. 2001. Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa Rujukan Ringkas dari PPDGJ-III. Jakarta: Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya.

9. Maslim, Rusdi. 2007. Penggunaan Klinis Obat Psikotropik Edisi Ketiga. Jakarta: PT Nuh Jaya.

10. Gunawan, Sulistia G. 2011. Farmakologi dan Terapi edisi 5. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran – Universitas Indonesia.