ANTI HYPERLIPIDEMIC AGENTS

1

Dr.P.Valentina, professor, HODDepartment of pharmaceutical chemistrySRM college of pharmacy

BIOMEDICAL IMPORTANCE OF CHOLESTEROL

• High cholesterol in blood implicates cardio vascular diseases

• Atherosclerosis and coronary artery disease 

H O

H

H

H

c h o l e s t e r o l

2

3

SYNTHESIS TRANSPORT AND STORAGE

• Acetate is the main precursor(released from acetyl CoA

• Acetate converted to mevalonate 

• Then mevalonate converts to squalene 

• Squalene after few steps produces cholesterol

Activated isoprene units are must for cholesterol synthesis

i s o p r e n e4

O

-O

acetate

HO

HO

O

O-

mevalonate

squalene

H O

H

H

H

c h o l e s t e r o l

5

TRANSPORT AND STORAGE

• Chylomicrons ( intestine)

• VLDL   == VLDL(IDL) 

• LDL

• HDL

6

UNDERSTANDING

• Fats and oils are fatty acids and tri acyl glycerol• Apoprotein (free form) combines with lipid to form apo 

lipoproteins.• They further synthesize lipoprotein bodies called as 

chylomicrons• Chylomicrons transport into liver from chyle (lymph) where 

fatty acids are converted to TAG.• Cholesteryl esters are formed in liver by ACAT. • They form VLDL and move further to other tissues• VLDL move to the extra hepatic tissue and release free fatty 

acids and tri acyl glycerols.  Now it becomes IDL(remnant)• Further removal of TAG produces LDL (rich in cholesterol)

7

8

HYPER LIPIDEMIC DRUGS

• HMG Co‐A REDUCTASE INHIBITORS

1. Lovastatin ‐ t ½  = 2 hours

2. Fluvastatin

3. Simvastatin

4. Atorvastatin 

5. Pitavastatin

6. Rosuvastatin 

9

FIBRIC ACID DERIVATIVES

1. Clofibrate  t ½ = 12 hours

2. Gemfibrozil

3. Benzafibrate t ½ = 2 hours

4. Micronized fenofibrate

5. Ciprofibrate

10

BILE ACID SEQUESTRANTS

1. Cholestyramine

2. Colestipol

3. Colesevelam

4. Ezetimibe

5. Ezetimibe + simvastatin 

11

NICOTINIC ACID DERIVATIVES

1. NIACIN 2. NIACIN + LOVASTATIN

MISCELLANEOUS DRUGS

1. Probucol2. Tamoxifen3. Ratoxifene 

12

HMG Co‐A REDUCTASE INHIBITORS

• STATINS ARE REGARDED AS BLOCKBUSTERS IN CHOLESTEROL THERAPY

• STATINS ARE STRUCTURALLY SIMILAR TO HMG Co‐A 

• THEY ACT AS COMPETITIVE INHIBITORS FOR HMG Co‐A REDUCTASE 

13

O

HO

OH

OH

O

SCoA

HMG Co‐A STATINS

OO

OH

In active lactones

14

2‐METHYL BUTANOIC ACID ‐1,2,3,7,8,8a‐ HEXA HYDRO 3,7 DIMETHYL ‐8‐[2‐(TETRAHYDRO 4 – HYDROXY‐6‐OXO‐2H‐PYRAN‐2‐YL)ETHYL]‐1‐NAPTHALENYL ESTER

O H2CH2C

O

O

OH

C

OH2C

H2CH3C

H3C

CH3

15

• OBTAINED FROM FERMENTATION OF ASPERGILLUS TERRERS AND MONASCUS PURPUREUS

• THEY REDUCE LDL CHOLESTEROL 

• LOVASTATIN 80 mg reduces 40% of LDL

16

CLOFIBRATE

Cl O

C

H3C

CH3

COOCH2CH3

Ethyl ‐2‐ (p‐chloro phenoxy)‐2‐methyl propionate

17

SYNTHESIS

HO Cl

para chloro phenol

Oa c e t o n e

C l

C l

C l

c h l o r o f o r m

Sodium chloride/acid reflux 

Cl O

C CH3

H3C

COOH

Clofibric acid18

Cl O

C CH3

H3C

COOH

ESTERIFICATION

Cl O

C

H3C

CH3

COOCH2CH3

CLOFIBRATE19

BENZAFIBRATE

Cl CO NH CH2

H2C

OC

CH3

CH3

COOH

2‐{p‐[2‐(p‐chlorobenzamido)ethyl]phenoxy}‐2‐methyl propanoic acid

20

SYNTHESIS

O

C l

C l

c h l o r o b e n z o y l c h lo r i d e

HO CH2

H2CNH2

N

‐HCl

C l C O N H C H 2

H 2 C

O H

21

Cl CO NH CH2

H2C

OH

O

Cl

BENZOYLCHLORIDE

Cl CO NH CH2

H2C O

C

O

C6H5

22

Cl CO NH CH2

H2C O

C

O

C6H5

CONDENSATION

KOH HYDROLYSIS

DRUG

Cl CO NH CH 2

CH 2

O

C

CH 3

H 3C COO

C 2H 5

23

MISCELLANEOUS DRUGS

• PROBUCOL

C

C

HO

S C

CH3

CH3

S

C

OH

C

H3C

CH3

CH3

H3C CH3

CH3

CH3

H3C

CH3

H3C CH3

CH3

4,4 [(1‐methyl ethylidene)bis (thio) bis [2,6 bis (1,1 dimethyl ethyl ) phenol 24

STRUCTURAL ACTIVITY RELATIONSHIP

• Statins exploit conformational flexibility of enzyme HMG Co‐A to create a hydrophobic pocket near the active site for hydrophobic ring system of inhibitor thus occupies both HMG binding pocket and Co‐A pocket

• Lactonic group is essential for activity. This biotransforms into open carboxylic acid

• Synthetic statins contain 4‐ fluoro phenyl moieties

• Atorvastatin contains polar side chains that form hydrogen bonding to Ser 565

25

SAR OF FIBRATES

• Fibrate contain common fibrate head which is necessary for action.

R

OCH2

CO

OH

26

CONCLUSION

• STATINS ARE STILL THE BEST SOURCE FOR LOWERING CHOLESTEROL IN BLOOD

• STATINS IN COMBINATION WITH NIACIN IS THE PERFECT CHOICE FOR MAINTAINING CHOLESTEROL LEVELS

• FIBRATES ARE REDUCED IN USE DUE TO RHABDOMYLOMA

• MISCELLANEOUS DRUGS ARE GIVEN WHENEVER NECESSARY

27

REFERENCES

• BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG   DISCOVERY VOL‐3 ; 343

• STATINS – BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY VOL‐3 ; 345

• SYNTHETIC PART – MEDICINAL CHEMISTRY VOL‐2 BY K. ILANGO AND P. VALENTINA; 278

• ILLUSTRATION REFERENCE – BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY VOL‐3 ; Fig 7.1 ; 359

28

29