LOGO Trường Đại Học Bách Khoa TP.HCM

Khoa Kỹ thuật Hóa Học

ANGIOTENSIN AT1 ANTAGONISTS

FOR HYPERTENSION

GVHD: TS .TỐNG THANH DANH

HVTH: NGUYỄN THIỆN HƯNG

BÁO CÁO – TỔNG HỢP HỮU CƠ HÓA DƯỢC

P.1 GIỚI THIỆU về HYPERTENSION

P.2 HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN (RAS)

P.3 ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

P.4 LOSARTAN và QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

- Bệnh tim mạch vành (Coronary heart disease) là một trong

những nguyên nhân tử vong hàng đầu trong thời đại ngày nay.

GIỚI THIỆU về HYPERTENSION

GIỚI THIỆU về HYPERTENSION

- Tăng huyết áp (THA – Hypertension) là một trong những yếu tố

nguy cơ cho bệnh tim mạch và chiếm 1 tỷ lệ đáng kể đến bệnh

tim mạch vành và bệnh đột quỵ.

- Các yếu tố sinh lý bệnh liên quan đến THA:

+ Sự gia tăng hoạt tính giao cảm (stress,…)

+ Tăng sản xuất hormone giữ muối

+ Ăn mặn lâu ngày

+ Ăn không đủ kali, calci,..

+ Tiết renin không phù hợp

+ Bệnh bẩm sinh

+…v..v..

GIỚI THIỆU về HYPERTENSION

- Một số biến chứng của bệnh THA.

Xơ vữa động mạch (XVĐM) Nhồi máu não Đột quỵ (stoke)

Vành tim hẹp Cơ tim dày Tim đập nhanh Suy tim

Suy thận

VIDEO CLIP 01

Một số bệnh do thiếu máu cục bộ

- Hệ thống Renin-Angiotensin (RAS) đóng vai trò quan trọng trong

điều hòa huyết áp cả ở người bình thường, lẫn người bị bệnh THA.

HỆ THỐNG RENIN – ANGIOTENSIN

- Renin – một enzyme protein, được sản sinh ra từ cấu trúc cạnh

vi cầu thận (kidney)

- Angioteninogen – một chất được tiết ra bởi gan (liver)

- Aldosterone – một chất được sản sinh ra từ tuyến thượng thận

sau khi xảy ra AT1 có tác dụng làm tăng dịch Na+ ngoại bào, tái

hấp thu nước,… do đó làm tăng huyết áp

VIDEO CLIP 02 – 03 – 04

- Ức chế renin

- Ức chế men chuyển

- Chẹn thụ thể Angiotensin II

- Ức chế Calci

ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1

ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1

ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1

ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1

ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1

ĐIỀU TRỊ HYPERTENSION BẰNG THUỐC

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1.

+ Phát minh: 1986.

+ Thử nghiệm lâm sàng: 1995

+ Thống kê: > 3 triệu USD/năm

LOSARTAN

+ 39.25 $/ box (100 viên 25mg)

+ 47.52 $/ box (100 viên 50 mg)

+ 59.74 $/ box (100 viên 100 mg)

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

LOSARTAN

Loạt dãy 1-benzylimidazole-5-…..

- Tổng hợp tuyến tính

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

- Tổng hợp hội tụ

QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

LỰA CHỌN CHIẾN THUẬT

- Tổng hợp tuyến tính

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

LỰA CHỌN CHIẾN THUẬT

- Tổng hợp hội tụ

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

BƯỚC 1: TỔNG HỢP HỢP CHẤT BORONIC ACID

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

BƯỚC 2: TỔNG HỢP IMIDAZOLE-4-CARBALDEHYDE

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

BƯỚC 3: TỔNG HỢP LOSARTAN

LOSARTAN & QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC

BƯỚC 3: TỔNG HỢP LOSARTAN

- TAØI LIEÄU THAM KHAÛO -

1. Douglas s. Johnson, Jie Jack Li, The Art of Drugs synthesis,

09: 129 - 141, Wiley, 2007.

2. Phaïm Nguyeãn Vinh, Beänh hoïc tim maïch – taäp II, 36: 258 –

272, NXB Ñaïi Hoïc Y Döôïc, TP.HCM, 2008.

3. Phaïm Thò Minh Ñöùc, Sinh lyù hoïc – taäp I, NXB Y Hoïc, 213 –

217, Haø Noäi, 2006.

4. Zengmin Li, Cross-coupling Case Study, slide 33 – 61,

Gilead Alberta, 2001.

5. Wikipedia website vaø moät soá taøi lieäu lieân quan,…

BACK UP

ABBREVIATION used in PRESENTATION

- AT1 = Angiotensin II receptor type 1

- Cytochrome P450 – CYP2C9 & CYP3A4

- DMF = Dimethyl Formaldehyde/ N,N – dimethylmethanamide

- Ph3CCl = Triphenyl methyl Chloride/ Trityl chloride

- Et3N = Triethyl Nitro

- THF = Tetra hydrofuran

- B(Oi-Pr)3 = Borium isoproproxide

- i-PrOH = iso propanol

- PhMe = Methyl Phenyl

- KOt-Bu = Kali tert-piperonyl

- DEM = Diethoxy methane / Methylal

- DMA = N,N – Dimethyl acetamide

ANNEX 1

The cytochrome P450 superfamily (officially abbreviated as CYP) is a large and diverse group of enzymes. The function of most CYP enzymes is to catalyze the oxidation of organic substances. The substrates of CYP enzymes include metabolic intermediates such as lipids and steroidal hormones, as well as xenobiotic substances such as drugs and other toxic chemicals. CYPs are the major enzymes involved in drug metabolism and bioactivation, accounting for about 75% of the total number of different metabolic reactions.

CYTOCHROME P450

+ Precisely one equivalent of n-BuLi is required for the DoM reaction

+ 20% aq. NH4Cl used for the hydrolysis of the ester

Yield 90% over two steps

LOSARTAN & SYNTHESIS PROCESS

STEP: PROTECTION AND FORMATION of THE BORONIC ACID

Avoid crystallization of the benzylimidazole aldehyde, filtration & drying

One major side product found during reduction (15%) initially

STEP: SYNTHESIS of THE BENZYLATED IMIDAZOLE

LOSARTAN & SYNTHESIS PROCESS

No reaction without base

The preferred reaction conditions:

Solvent DMAC; Temperature -10 oC; Base K2CO3

Improved reaction rate (100/1) and selectivity (93:7 vs 60:40)

with imidazole aldehyde as to imidazole alcohol

STEP: SYNTHESIS of THE BENZYLATED IMIDAZOLE

LOSARTAN & SYNTHESIS PROCESS

Reducing reagent: NaBH4 in MeOH

Quantitative conversion at 0 °C

STEP: ALDEHYDE REDUCTION

LOSARTAN & SYNTHESIS PROCESS

+ Catalyst: Generated in situ from Pd(OAc)2 and Ph3P

+ Combination of diethoxymethane and THF is superior vs THF and toluene

+ Yield 93%

STEP: SUZUKI COUPLING

LOSARTAN & SYNTHESIS PROCESS