Angiogenesis adalah proses fisiologis yang melibatkan pertumbuhan pembuluh darah baru dari yang sudah ada kapal. Meskipun telah ada beberapa perdebatan terminologi, vasculogenesis adalah istilah yang digunakan untuk spontan pembentukan pembuluh darah, dan intususepsi adalah istilah untuk pembuluh darah formasi baru dengan memisahkan dari yang sudah ada.

Angiogenesis merupakan proses normal dan penting dalam pertumbuhan dan pengembangan, serta dalam penyembuhan luka. Namun, juga merupakan langkah fundamental dalam transisi tumor dari keadaan tidak aktif ke yang ganas. Identifikasi faktor diffusible angiogenik berasal dari tumor awalnya dibuat oleh Greenblatt dan Shubik pada tahun 1968.

Tumor angiogenesis

Sel-sel kanker adalah sel yang telah kehilangan kemampuan mereka untuk membagi secara terkendali. Suatu tumor terdiri dari populasi dan berkembang dengan cepat membagi sel-sel kanker.

Mutasi cepat bertambah dalam populasi. Mutasi ini (variasi) memungkinkan sel-sel kanker (atau sub-populasi sel-sel kanker dalam tumor) untuk mengembangkan resistensi obat dan terapi melarikan diri. Tumor tidak dapat tumbuh melampaui ukuran tertentu, umumnya 1-2 mm , karena kekurangan oksigen dan nutrisi penting lainnya.

Tumor merangsang pertumbuhan pembuluh darah (angiogenesis) dengan mengeluarkan berbagai faktor pertumbuhan (misalnya Vascular Endothelial Growth Factor atau VEGF).

Faktor pertumbuhan seperti bFGF dan VEGF dapat menyebabkan pertumbuhan kapiler ke dalam tumor, yang beberapa peneliti menduga pasokan nutrisi yang dibutuhkan, memungkinkan untuk ekspansi tumor.

18 Juli 2007 itu ditemukan bahwa sel-sel kanker berhenti memproduksi enzim PKG anti-VEGF. Dalam sel normal (tetapi tidak dalam yang kanker), PKG tampaknya beta-catenin batas yang solicits angiogenesis.

Dokter lain percaya angiogenesis yang benar-benar berfungsi sebagai jalur sampah, menghilangkan biologi produk akhir yang dikeluarkan oleh sel-sel kanker membagi cepat.

Dalam kedua kasus, angiogenesis merupakan langkah penting dan diperlukan untuk transisi dari sekelompok kecil sel tidak berbahaya, sering dikatakan tentang ukuran bola logam di ujung pena bola-point, untuk tumor yang besar.

Angiogenesis juga dibutuhkan untuk penyebaran tumor, atau metastasis. Sel-sel kanker tunggal dapat melepaskan diri dari tumor padat didirikan, masukkan pembuluh darah, dan dibawa ke sebuah situs yang jauh, di mana mereka dapat implan dan memulai pertumbuhan tumor sekunder.

Bukti sekarang menunjukkan bahwa pembuluh darah di tumor padat diberikan mungkin sebenarnya kapal mosaik, yang terdiri dari sel endotel dan sel tumor.

Mosaicity ini memungkinkan untuk substansial penumpahan sel tumor ke pembuluh darah, mungkin berkontribusi terhadap munculnya sirkulasi sel tumor dalam darah perifer pasien dengan keganasan.

Pertumbuhan berikutnya metastasis tersebut juga akan memerlukan pasokan nutrisi dan oksigen atau jalur pembuangan limbah.

Sel endotel telah lama dianggap genetik lebih stabil dibanding sel-sel kanker. Ini stabilitas genomik menganugerahkan keuntungan bagi penargetan sel endotel menggunakan terapi antiangiogenic, dibandingkan dengan kemoterapi diarahkan pada sel-sel kanker, yang dengan cepat bermutasi dan memperoleh 'resistensi obat' untuk pengobatan.

Untuk alasan ini, sel-sel endotel dianggap target ideal untuk terapi ditujukan terhadap mereka.

Studi terbaru oleh Klagsbrun, dkk. telah menunjukkan, bagaimanapun, bahwa sel-sel endotel yang tumbuh dalam tumor tidak membawa kelainan genetik. Dengan demikian, kapal tumor memiliki potensi teoritis untuk mengembangkan resistansi yang diperoleh terhadap obat. Ini adalah area baru penelitian angiogenesis sedang aktif diupayakan.

Pembentukan pembuluh darah tumor

Tumor pembuluh darah memiliki detasemen perivascular, pelebaran kapal, dan bentuk tidak teratur. Hal ini diyakini bahwa pembuluh darah tumor tidak mulus seperti jaringan normal dan tidak diperintahkan cukup untuk memberikan oksigen ke semua jaringan.

Sel prekursor endotel diatur dari sumsum tulang, yang kemudian diintegrasikan ke dalam pembuluh darah tumbuh. Kemudian sel-sel endotel membedakan dan bermigrasi ke ruang angkasa perivascular, untuk membentuk sel-sel tumor.

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) memainkan peran penting dalam pembentukan pembuluh darah yang menyebabkan pertumbuhan tumor, yang memungkinkan kapal untuk memperluas. Hal ini disebut tumbuh angiogenesis.

Angiogenesis penelitian adalah bidang ujung tombak dalam penelitian kanker, dan bukti terbaru juga menunjukkan bahwa terapi tradisional, seperti terapi radiasi, sebenarnya dapat bekerja sebagian oleh menargetkan kompartemen sel endotel genomically stabil, bukan kompartemen sel tumor tidak stabil genomically.

Pembentukan pembuluh darah baru adalah proses yang relatif rapuh, terganggu mengganggu pada beberapa tingkatan. Singkatnya, terapi ini agen seleksi yang digunakan untuk membunuh sel kompartemen.

Tumor sel berevolusi resistensi cepat karena waktu generasi cepat (hari) dan ketidakstabilan genomik (variasi), sedangkan sel-sel endotel adalah target yang baik karena waktu generasi lama (bulan) dan stabilitas genom (variasi rendah).

Ini adalah contoh pilihan dalam tindakan pada tingkat sel, dengan menggunakan tekanan seleksi untuk menargetkan dan membedakan antara berbagai populasi sel.

Hasil akhirnya adalah kepunahan suatu spesies atau populasi sel (sel endotel), diikuti dengan runtuhnya ekosistem (tumor) karena kekurangan gizi baik untuk atau diri polusi dari perusakan jalur limbah diperlukan.

Angiogenesis berbasis terapi tumor bergantung pada angiogenesis inhibitor alami dan sintetis seperti angiostatin, endostatin dan tumstatin.

Ini adalah protein yang terutama berasal sebagai fragmen spesifik yang sudah ada protein struktural seperti kolagen atau plasminogen.

Baru-baru ini disetujui FDA 1 ditargetkan pada angiogenesis terapi pada kanker datang di pasar di AS. Ini adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap sebuah isoform VEGF.

Nama komersial dari antibodi ini Avastin, dan terapi tersebut telah disetujui untuk digunakan pada kanker kolorektal dalam kombinasi dengan kemoterapi ditetapkan.

Angiogenesis untuk penyakit kardiovaskular

Angiogenesis merupakan sasaran terapi yang sangat baik untuk pengobatan penyakit jantung. Ini adalah proses, ampuh fisiologis yang mendasari cara alami yang tubuh kita menanggapi berkurangnya pasokan darah ke organ vital, yaitu produksi kapal jaminan baru untuk mengatasi penghinaan iskemik.

Mungkin alasan terbesar bagi kegagalan uji coba ini 'untuk mencapai keberhasilan adalah terjadinya tinggi dari "efek placebo" dalam studi menggunakan pembacaan latihan tes treadmill.

Jadi, meskipun mayoritas dari pasien yang diobati dalam pengalaman lega uji gejala klinis seperti seperti nyeri dada (angina), dan umumnya dilakukan lebih baik readouts khasiat paling, ada cukup "responden" pada kelompok plasebo buta untuk membuat sidang meyakinkan.

Selain efek plasebo, studi hewan yang lebih baru juga menyoroti berbagai faktor yang dapat menghambat respon angiogenesis termasuk obat tertentu, merokok, dan hiperkolesterolemia.

Meskipun terbukti terapi yang relatif aman, tidak satu angiogenik terapeutik belum berhasil melewati tantangan pengujian klinis yang diperlukan untuk persetujuan obat.

Dengan memanfaatkan database besar apa dan tidak bekerja di uji klinis sebelumnya, hasil dari penelitian yang lebih baru dengan protokol klinis didesain ulang memberikan harapan baru bahwa terapi angiogenesis akan menjadi pilihan pengobatan bagi penderita penyakit jantung akibat tersumbat dan / atau pulmonalis kapal.

Studi klinis dini dengan terapi berbasis protein sebagian besar difokuskan pada pemberian intravena atau intracoronary faktor pertumbuhan tertentu untuk merangsang angiogenesis pada jaringan yang terkena atau organ.

Sebagian besar uji coba ini tidak mencapai perbaikan yang signifikan secara statistik dalam endpoint klinis mereka.

Hal ini akhirnya menyebabkan suatu ditinggalkannya pendekatan ini dan keyakinan yang tersebar luas di lapangan bahwa protein terapi, terutama dengan agen tunggal, bukan pilihan yang layak untuk mengobati penyakit jantung iskemik.

Namun, kegagalan terapi gen atau sel berbasis untuk menyampaikan, seperti yang belum, pilihan pengobatan yang cocok untuk penyakit yang dihasilkan dari aliran darah yang buruk, telah menyebabkan kebangkitan minat kembali ke terapi berbasis protein untuk merangsang angiogenesis.

Kegagalan ini menunjukkan bahwa baik ini adalah target molekul yang salah untuk mendorong neovaskularisasi, bahwa mereka hanya dapat efektif dimanfaatkan jika dirumuskan dan dikelola dengan benar, atau bahwa presentasi mereka dalam konteks lingkungan mikro selular keseluruhan mungkin memainkan peran penting dalam utilitas mereka.

Mungkin perlu untuk hadir protein ini dengan cara yang meniru peristiwa sinyal alam, termasuk konsentrasi, profil spasial dan temporal, dan presentasi mereka simultan atau berurutan dengan faktor-faktor lain yang sesuai.

Pelajaran dari studi berbasis protein sebelumnya, yang menunjukkan bahwa pengiriman intravena atau intracoronary protein itu tidak berkhasiat, telah menyebabkan uji klinis selesai dan sedang berlangsung di''yang protein angiogenik disuntikkan langsung ke jantung iskemik pemukulan''.

Administrasi lokal seperti dari faktor pertumbuhan angiogenik kuat, manusia FGF-1, baru-baru ini memberikan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis pada pasien ada pilihan-jantung.

Latihan

Angiogenesis umumnya dikaitkan dengan olahraga aerobik dan latihan ketahanan. Sementara arteriogenesis menghasilkan perubahan jaringan yang memungkinkan untuk peningkatan besar dalam jumlah total aliran dalam jaringan, angiogenesis menyebabkan perubahan yang memungkinkan untuk pengiriman nutrisi yang lebih besar selama jangka waktu yang panjang.

Kapiler ini dirancang untuk memberikan efisiensi pengiriman hara maksimum sehingga peningkatan jumlah kapiler memungkinkan jaringan untuk memberikan lebih banyak nutrisi dalam jumlah waktu yang sama.

Sejumlah besar kapiler juga memungkinkan untuk pertukaran oksigen yang lebih besar dalam jaringan.

Hal ini sangat penting untuk pelatihan ketahanan karena memungkinkan seseorang untuk melanjutkan pelatihan untuk jangka waktu. Namun, tidak ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa peningkatan kapilaritas diperlukan dalam latihan daya tahan untuk meningkatkan pengiriman oksigen maksimum.

Degenerasi makula

Ekspresi dari VEGF menyebabkan peningkatan permeabilitas dalam pembuluh darah di samping merangsang angiogenesis. Dalam degenerasi makula basah VEGF menyebabkan proliferasi kapiler ke retina.

Sejak kenaikan angiogenesis juga menyebabkan edema, darah dan cairan retina lainnya bocor ke retina menyebabkan hilangnya penglihatan.

Sebuah pengobatan novel penyakit ini adalah dengan menggunakan siRNA menghambat VEGF untuk menghentikan kaskade sinyal utama untuk angiogenesis.

Kanker adalah penyakit yang menyebabkan kematian peringkat kedua di Eropa dan Amerika Utara. Tidak jauh berbeda dengan di Indonesia. Semua sumber alam di seluruh dunia telah dieksplorasi untuk keperluan pencegahan, menciptakan alat dignosa dan terapi kanker. Penelusuran penemuan obat kanker merupakan sesuatu pekerjaan yang penuh dengan tantangan dan rintangan. Banyak kasus dalam penemuan antikanker pada akhirnya terputus ditengah jalan atau pada akhirnya tidak berhasil mengobati dan menyembuhkan kanker. Schwartsmaann et.al. (1988) mencatatat lebih dari 600.000 senyawa telah discreening sebagai antikanker, akan tetapi kemudian hanya kurang dari 40 senyawa yang rutin digunakan di klinik sebagai antikanker Kanker adalah penyakit yang berbahaya yang ditandai dengan proliferasi sel yang tidak terkontrol dan abnormal. Pertumbuhan kanker tergantung dari sel kanker dan lingkungan sekitar yang mendukung pertumbuhan kanker itu sendiri. Semua jenis kanker membutuhkan suplai darah dan oksigen yang cukup untuk mendukung perkembangannya. Oleh karena itu, sel kanker akan mengembangkan suatu sistem pada lingkungan di sekitarnya untuk mengarahkan pertumbuhan pembuluh darah yang telah ada menuju ke sel kanker itu sendiri, dan peristiwa ini kita sebut sebagai proses angiogenesis. Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru yang terjadi secara normal dan sangat penting dalam proses pertumbuhan dan perkembangan. Angiogenesis juga terlibat dalam proses penyembuhan, seperti pembentukan jaringan baru setelah cidera. Akan tetapi, angiogenesis juga merupakan langkah yang sangat penting dalam karsiogenesis atau pertumbuhan sel kanker sehingga terjadi perkembangan sel kanker yang tidak terkendali dan bersifat ganas.

Angiogenesis juga berkembang menjadi sesuatu yang bersifat patologis dan berhubungan dengan kanker, inflamasi, penyakit kulit dan penyakit mata. Kondisi patologi angiogenesis ini dikarakterisasi oleh pembentukkan pembuluh darah baru dan penghancuran sel normal yang ada di sekitarnya. Berbeda dangan angiogenesis fisiologis, angiogenesis patologi ini dapat berlangsung lama sampai beberapa tahun dan biasanya berhubungan dengan beberapa gejala klinis. Angiogenesis patologi adalah pembentukkan pembuluh darah baru yang tidak normal dimana tubuh akan kehilangan kontrol dalam mengatur keseimbangan sekresi angiogenik stimulator dan inhibitor. Sel kanker akan memproduksi angiogenics growth factor yang menyimpang dalam jumlah yang banyak dimana efeknya akan kuat sekali dalam meniadakan efek angiogeneics inhibitor. Sebagai akibatnya adalah terjadinya pembentukkan pembuluh darah yang baru dengan sangat cepat dalam pola yang tidak terkontrol. Dalam peristiwa angiogenesis, sel kanker akan mengembangkan dua lingkungan utama, yaitu (1) kanker mikrovaskulatur dan (2) kanker mikroenvirontment, dimana kedua lingkungan ini akan mendukung proses pembentukan pembuluh darah baru. Sebagai akibatnya adalah, terbentuknya pembuluh darah yang baru sebagai tempat untuk mengalirkan kebutuhan pasok oksigen, nutrisi dan faktor pertumbuhan serta sebagai tempat pembuangan sisa metabolisme dari sel kanker, sehingga akan mendukung pertumbuhan sel kanker yang progresif. Selain itu, pembuluh darah juga merupakan tempat untuk berpindahnya sel kanker dari tempat yang satu ke temapat yang lain (metastasis).

Gambar 1. Peristiwa Angiogenesis. (A) Sel kanker dengan ukuran diameter