anexa i lista cu denumirile comerciale, forma...

ANEXA I

LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMA FARMACEUTICĂ, CONCENTRAŢIILE, CALEA DE ADMINISTRARE ALE MEDICAMENTELOR, DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE

1

Statul Membru

UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere

pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma

farmaceutică

Calea de administrare

Franţa Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Hunton House Highbridge Estate

Oxford Road Uxbridge

GB-UB8 1LX MIDDLESEX

United Kingdom

PLETAL 100 mg,

comprimé

100 mg comprimate administrare orală

Franţa Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

PLETAL 50 mg,

comprimé


Germania Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

Pletal 50 mg Tabletten 50 mg comprimate administrare orală

Germania Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

Pletal 100 mg Tabletten 100 mg comprimate administrare orală

Italia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

PLETAL 50 mg comprimate administrare orală

2

Statul Membru

UE/SEE


pe piaţă


farmaceutică


Italia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom


Spania Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

PLETAL 50 mg

comprimidos


Spania Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

PLETAL 100 mg

comprimidos


Spania LACER S.A.

Sardenya, 350

08025 Barcelona

Spain

EKISTOL 50 mg

comprimidos


Spania LACER S.A.

Sardenya, 350

08025 Barcelona

Spain

EKISTOL 100 mg

comprimidos


3

4

Statul Membru

UE/SEE


pe piaţă


farmaceutică


Suedia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom


Suedia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom


Marea Britanie Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

Pletal 50mg Tablets 50 mg comprimate administrare orală

Marea Britanie Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.




United Kingdom

Pletal 100mg Tablets 100 mg comprimate administrare orală

Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă

5

Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru medicamentele care conţin cilostazol (vezi Anexa I)

Cilostazol este un derivat al dihidro-chinolinonei care aparţine categoriei farmacoterapeutice a agenţilor antitrombotici, inhibitori ai agregării plachetare cu excepţia heparinei. Cilostazol este un derivat al dihidro-chinolinonei care inhibă fosfodiesteraza adenozin monofosfatului ciclic (AMPc), oprind degradarea AMPc şi crescând astfel nivelurile de AMPc din plachete şi din vasele sanguine. Aceasta conduce la inhibarea activării şi agregării plachetare şi previne eliberarea de substan�e protrombotice, inflamatorii şi vasoactive. Efectele vasodilatatoare ale cilostazolului pot fi mediate, de asemenea, printr-o creştere a AMPc. Acesta inhibă, de asemenea, proliferarea celulelor musculare netede vasculare, pe lângă scăderea trigliceridelor, şi creşte colesterolul HDL.

Indicaţia terapeutică care a fost aprobată în Europa pentru produsele care conţin cilostazol este creşterea distanţelor maxime parcurse pe jos, fără dureri, la pacien�ii cu claudicaţie intermitentă (CI), care nu prezintă dureri atunci când stau şi la care nu există dovezi de necroză a ţesutului periferic [boală arterială periferică (BAP) stadiul II, conform clasificării Fontaine].

Această trimitere la articolul 31 a fost iniţiată de Spania în urma evaluării rapoartelor privind siguranţa primite în legătură cu cilostazol în cursul primelor 18 luni de comercializare în Spania (cilostazol a fost autorizat în Spania în 2008). Motivele principale de îngrijorare ale autorităţii spaniole s-au concentrat asupra rapoartelor primite cu privire la reacţii cardiovasculare (inclusiv cazuri letale de infarct miocardic, angină pectorală şi aritmie) şi la reacţii hemoragice, precum şi cu privire la interacţiuni medicamentoase. Print-un studiu privind utilizarea medicamentului, realizat într-o regiune a Spaniei, s-a constatat că pacienţii cărora li s-a administrat cilostazol erau mai în vârstă şi foloseau mai multe medicamente concomitent decât cei din studiile clinice. Prin urmare, Spania a sesizat CHMP/EMA cu privire la cilostazol, solicitând emiterea unui aviz în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, prin care să indice dacă autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru medicamentele care conţin cilostazol trebuie menţinute, modificate, suspendate sau retrase.

Eficacitate clinică

Eficacitatea cilostazolului a fost evaluată în 14 studii clinice în care au fost înrolaţi mai mult de 4 000 de pacienţi cu claudicaţie intermitentă (CI). Acestea au inclus opt studii de fază III dublu-oarbe, controlate, dintre care două au comparat eficacitatea cilostazolului cu un comparator activ (pentoxifilină) şi cu placebo timp de 24 de săptămâni. În plus, a fost realizat un studiu privind eficacitatea, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IV (studiul PACE), de asemenea, cu comparatorul activ pentoxifilină. În total, 3 122 de pacienţi au fost randomizaţi şi li s-a administrat cel puţin o doză din produsul investigat în cele 9 studii de eficacitate. Criteriul final primar de evaluare în cele nouă studii de eficacitate (denumite studii intermediare) a fost distanţa maximă parcursă pe jos (distanţa de claudicaţie absolută – DCA), măsurată prin testul de mers pe banda de alergat. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus distanţa parcursă pe jos fără durere (distanţa de claudicaţie iniţială – DCI) măsurată prin mersul pe banda de alergat, precum şi evaluări ale calităţii vieţii.

Analiza primară, predefinită în protocoale, a demonstrat o distanţă parcursă pe jos mai lungă, semnificativă statistic, la pacienţii cărora li s-a administrat cilostazol 100 mg de două ori pe zi, în comparaţie cu placebo. Estimările punctuale din toate cele nouă studii au fost în favoarea cilostazol 100 mg de două ori pe zi faţă de placebo, iar analiza a demonstrat statistic superioritatea cilostazolului faţă de placebo în şase din cele nouă studii.

O metaanaliză combinată a acestor studii, care a folosit raportul mediilor geometrice pentru LOG (DCA la ultima vizită/DCA iniţială) pentru cilostazol faţă de placebo, a demonstrat un efect al tratamentului de 1,15 (95% IÎ: 1,11–1,19) pentru DCA.

În toate studiile de eficacitate, cilostazol a demonstrat un procent mai mare de creştere a DCA când a fost comparat cu placebo, iar acesta a fost semnificativ din punct de vedere statistic în 6 din cele 9 studii. În studiile individuale, intervalul de creştere s-a situat între +28% şi +100% pentru cilostazol şi între -10% şi +42% pentru placebo. Creşterea distanţei parcurse pe jos faţă de distanţa parcursă pe jos iniţială asociată tratamentului cu cilostazol a fost cu 35% mai mare decât cea asociată cu placebo. Rezultatele pentru criteriile finale de evaluare au fost în concordanţă cu rezultatele obţinute pentru DCA.

Efectul cilostazol asupra distanţelor absolute parcurse pe jos pe banda de alergat, exprimate în creşterea absolută faţă de distanţa de referinţă parcursă pe jos s-au situat între +23 m şi +109 m, comparativ cu -2 m până la +65 m pentru placebo. Metaanaliza diferenţei medii ponderate (DMP)

6

în cele nouă studii a demonstrat, de asemenea, eficacitatea constantă a cilostazol în studii. DMP estimează o creştere medie a distanţei parcurse pe jos faţă de distanţa de referinţă de 87,4 m pentru cilostazol 100 mg de două ori pe zi şi de 43,7 m pentru placebo (p<0,0001), cu o distanţă medie de referinţă parcursă pe jos de aproximativ 133 m (66% creştere asociată cu cilostazol). CHMP a observat că este probabil ca distanţa parcursă pe jos pe teren neaccidentat să fie mai mare decât creşterea măsurată pe banda de alergat – care este poziţionată înclinat.

În cadrul evaluării s-a ţinut cont de datele în legătură cu evaluarea calităţii vieţii şi de cele obţinute din analizele pacienţilor cu răspuns, deoarece aceste date permit o cunoaştere relativ mai bună a chestiunii relevanţei clinice a efectelor tratamentului, care este complicată de faptul că este probabil ca pacienţii să prezinte niveluri diferite ale beneficiilor în funcţie de severitatea simptomelor claudicaţiei intermitente (CI) de care suferă. Metaanalizele combinate ale pacienţilor care au raportat rezultate obţinute din sondajul asupra stării de sănătate, forma prescurtată (SF-36) şi din Chestionarul privind afectarea mersului (CAM) au demonstrat efecte semnificative ale cilostazol faţă de placebo asupra scorului funcţionalităţii fizice şi al componentei fizice din SF-36, precum şi creşteri semnificative ale scorurilor vitezei şi distanţei din CAM. O mare parte dintre „cei care au terminat tratamentul” şi au fost trataţi cu cilostazol au fost clasificaţi ca „pacienţi cu răspuns” faţă de cei trataţi cu placebo (39,6% faţă de 26,3%), „pacienţii cu răspuns” fiind definiţi ca acei pacienţi a căror distanţă parcursă pe jos a crescut cu 50% sau mai mult faţă de valoarea de referinţă.

Prin urmare, CHMP a considerat că cilostazolul are un efect semnificativ din punct de vedere statistic, chiar dacă modest, asupra distanţelor parcurse pe jos de către pacienţii cu CI şi că unii pacienţii pot prezenta beneficii la un nivel relevant din punct de vedere clinic.

Siguranţă clinică

În cadrul acestei evaluări au fost analizate datele privind siguranţa pentru cilostazol, disponibile din studiile de eficacitate (studii intermediare), din studiul CASTLE privind siguranţa pe termen lung şi din studiile de prevenire a accidentelor vasculare cerebrale, precum şi din raportările de cazuri provenite din surse spontane şi din studiile neintervenţionale.

Din studiile clinice nu au reieşit motive majore de îngrijorare privind siguranţa. Evenimentele adverse cele mai frecvente, deja enumerate în informaţiile referitoare la produs, au inclus cefalee, diaree, scaune anormale, ameţeli, palpitaţii şi tahicardie. Nu a fost observat niciun semnal de creştere a mortalităţii nici în studiile clinice, nici în studiul CASTLE.

Obiectivul primar al studiului CASTLE a fost să evalueze efectul pe termen lung al cilostazolului asupra mortalităţii din orice cauze. Studiul CASTLE a inclus pacienţi care au fost trataţi timp de maximum 3 ani. Studiul a fost finalizat prematur ca urmare a unei incidenţe a evenimentelor mai scăzută şi o rată a abandonului mai mare decât se preconizase . Riscul relativ al mortalităţii (cilostazol faţă de placebo) a fost de 0,94, IÎ 95% (0,63-1,39).

Rezultatele obţinute din studiile clinice nu au generat niciun semnal de evenimente de aritmie cardiacă gravă, însă un număr redus de evenimente grave [tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (inclusiv torsada vârfurilor)] a fost primit din surse spontane/studii neintervenţionale, iar unele dintre acestea au fost considerate ca fiind compatibile cu efectele cronotropice ale cilostazolului. CHMP a considerat că, în aceste raportări, cauzalitatea a fost dificil de evaluat, mai ales dat fiind nivelul de confuzie datorat afecţiunilor preexistente la aceşti pacienţi. Totuşi, s-a reţinut faptul că activitatea cilostazolului ca inhibitor al enzimei fosfodiesterază (PDE-3) ridică un potenţial motiv de îngrijorare cu privire la aritmia cardiacă care poate apărea din creşterea ritmului cardiac la repaus (s-a demonstrat că cilostazolul creşte frecvenţa cardiacă cu ~5,1 şi ~7,4 bătăi pe minut la dozele autorizate). Palpitaţiile şi tahicardia au fost bine documentate în studiile clinice. Ţinând cont de aceasta, CHMP a considerat că cilostazolul trebuie să fie contraindicat la pacienţii cu antecedente de tahiaritmie severă şi că trebuie introduse atenţionări suplimentare în informaţiile referitoare la produs.

În cursul studiilor clinice intermediare de eficacitate au fost identificate şi alte evenimente adverse de interes, cum sunt ischemia miocardică (infarct miocardic, angină pectorală, boală coronariană), insuficienţă cardiacă congestivă şi hipotensiune, cu o incidenţă mai mare în grupul tratat cu cilostazol în comparaţie cu grupul placebo. Totuşi, aceste dezechilibre au implicat un număr mic de evenimente. S-a reţinut faptul că, în studiul CASTLE, a existat un o uşoară depăşire a numărului de cazuri de insuficienţă cardiacă (cilostazol: 2,9%, faţă de placebo: 2,4%) şi hipotensiune (cilostazol: 0,7%, faţă de placebo: 0,1%). Prin urmare, CHMP a considerat că cilostazolul trebuie contraindicat la pacienţii cu angină pectorală instabilă, cu infarct miocardic în ultimele 6 luni sau cu o intervenţie coronariană în ultimele 6 luni şi că trebuie introduse atenţionări suplimentare în informaţiile referitoare la produs.

7

Activitatea antiplachetară a cilostazolului a ridicat, de asemenea, un motiv de îngrijorare cu privire la evenimentele hemoragice. În studiul CASTLE, a fost observată o incidenţă a evenimentelor mai scăzută în grupul tratat cu cilostazol faţă de grupul placebo, iar utilizarea concomitentă a aspirinei nu a crescut frecvenţa hemoragiilor în subgrupul tratat cu cilostazol. Totuşi, tratamentul concomitent cu aspirină şi clopidogrel a crescut riscul de hemoragie în grupul tratat cu cilostazol în comparaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Datorită acestui fapt, CHMP a considerat că pacienţii trataţi concomitent cu doi sau mai mulţi agenţi antiplachetari sau de anticoagulare suplimentari [de exemplu, aspirină (acid acetilsalicilic), clopidogrel, heparină, warfarină, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban] nu trebuie trataţi cu produse care conţin cilostazol.

Cilostazol este metabolizat în principal de CYP3A4 şi de CYP2C19 şi are doi metaboli�i activi principali, OPC-13015 (dehidrocilostazol, de 3-7 ori mai potent decât cilostazol) şi OPC-13213 (trans-hidroxil-cilostazol, de 2–5 ori mai puţin potent decât cilostazol). Dată fiind creşterea expunerii la cilostazol rezultată din utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt eritromicină, ketoconazol şi omeprazol), CHMP a considerat că există un potenţial ridicat de interac�iuni cu alte medicamente care ar putea creşte riscurile asociate cilostazolului şi, prin urmare, a considerat că punctul 4.5 din RCP trebuie formulat cu mai multă fermitate. De asemenea, CHMP a recomandat o reducere a dozei de cilostazol la 50 mg de două ori pe zi în timpul administrării concomitente a unor astfel de medicamente. Această doză redusă s-a dovedit a fi eficientă clinic în studiile clinice la pacienţii cărora li se administrau inhibitori ai CYP3A4 sau CYP2C19.

Concluzie generală

Cilostazol este asociat unei creşteri modeste, însă semnificative statistic a distanţei parcurse pe jos în comparaţie cu placebo la pacienţii cu CI, iar acest fapt a fost demonstrat şi folosind evaluarea calităţii vieţii. În ceea ce priveşte siguranţa, datele obţinute din studiul clinic au indicat că cele mai multe evenimente adverse raportate frecvent sunt cefalee, diaree, ameţeală, palpitaţii, edem periferic şi tahicardie, iar aceste evenimente adverse au fost enumerate în informaţiile referitoare la produs. Totuşi, efectele farmacologice ale cilostazolului sugerează că, la unii pacien�i, acesta poate produce aritmii cardiace mai grave. În plus, având în vedere activitatea antiplachetară a acestuia, se preconizează ca cilostazolul să crească riscul de hemoragie. Cu toate acestea, cauzalitatea şi amplitudinea acestui risc sunt dificil de cuantificat dată fiind lipsa unui semnal clar în studiile clinice şi dat fiind nivelul de confuzie datorat medicaţiei concomitente de fond administrate acestor pacienţi. Motivele de îngrijorare cu privire la interacţiunile cu alte medicamente (în special inhibitorii CYP3A4 şi CYP2C19) şi posibilitatea unui risc crescut de reacţii adverse au fost abordate prin recomandările de reducere a dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrau medicamente concomitente care inhibă aceste enzime.

Având în vedere aceste beneficii modeste ale cilostazolului şi motivele de îngrijorare existente privind siguranţa, comitetul consideră că utilizarea cilostazolului trebuie limitată la pacienţii care ar prezenta beneficii maxime în urma tratamentului, adică la pacienţii pentru care modificarea stilului de viaţă (oprirea fumatului şi programele de exerciţii fizice) şi alte intervenţii adecvate nu au furnizat beneficii suficiente. Caracterul potrivit al tratamentului cu cilostazol trebuie analizat cu atenţie, alături de alte opţiuni de tratament, cum ar fi revascularizarea.

La solicitarea CHMP, s-a organizat o reuniune ad-hoc a grupului consultativ de experţi în februarie 2013. Experţilor li s-a cerut, în primul rând, să dezbată abordarea standard curentă a managementului clinic al bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), caracteristicile pacien�ilor trataţi cu cilostazol şi relevanţa clinică a beneficiilor cilostazolului. Experţii au considerat că cilostazolul are un efect benefic la pacienţii cu claudicaţie intermitentă limitativă care nu pot gestiona un program de exerciţii fizice, prin trecerea acestor pacienţi peste „prima barieră”, ceea ce le-ar permite apoi să continue să crească distanţa parcursă pe jos prin exerciţii. Experţii au recunoscut faptul că beneficiile produselor care conţin cilostazol au fost reduse, însă semnificative clinic şi suficiente pentru a restabili independenţa pentru unii dintre pacienţi şi pentru ca aceştia să înceapă programul de reabilitare. Toţi experţii au fost de acord cu necesitatea evaluării răspunsului pacientului la tratament după 3 luni şi continuarea tratamentului numai dacă acesta este pozitiv. Experţii au admis că la unii pacienţi au fost observate evenimente adverse minore, dar niciunul dintre experţi nu a înregistrat vreo reacţie adversă majoră. Grupul de experţi a luat notă de raportările spontane privind hemoragia când cilostazolul a fost utilizat cu unul sau mai multe medicamente antiplachetare, însă au fost reasiguraţi de lipsa dovezilor din studiile controlate cu placebo publicate. Totuşi, aceştia au recunoscut că există un risc hemoragic asociat terapiei triple şi că această terapie trebuie evitată (cilostazol şi două medicamente antiplachetare). Experţii au fost de acord că studiul CASTLE a avut unele limitări (inclusiv încheierea prematură şi rata mare de renunţare, limitarea studiului la anumite grupuri de pacienţi, excluderea pacien�ilor cu risc mare şi evaluarea pacienţilor de către medicii acestora după o perioadă de 6 luni), însă unele dintre

8

acestea erau de aşteptat la un studiu de fază IV pe un termen atât de lung. S-a recunoscut faptul că au fost raportate mai puţine evenimente adverse decât se preconizase. Experţii au considerat că pacien�ii incluşi au reprezentat în mod rezonabil situaţia reală şi că a fost dificil să se argumenteze că studiul nu a fost încurajator, şi au fost de acord că cilostazol a demonstrat o tendinţă constantă de a fi la fel de sigur ca placebo în toate criteriile finale cardiovasculare majore. Deşi, într-o analiză post-hoc, demonstrarea faptului că EACM acceptate în prezent în studierea medicamentelor noi (deces de cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal şi accident vascular cerebral) a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic în grupul de tratament, s-a considerat ca fiind foarte încurajatoare pentru siguranţa cardiovasculară. Grupul a considerat că a fost fezabilă în practică excluderea pacienţilor cu risc cardiovascular mare şi că aceasta ar limita, de asemenea, riscul interacţiunii medicamentoase cu agenţii antiplachetari (întrucât majoritatea pacienţilor din aceste grupuri ar primi tratament antiplachetar dual). Grupul a salutat propunerea deţinătorilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă de a recomanda o reducere la 50 mg de două ori pe zi la unele subgrupuri de pacienţi. În general, grupul a considerat că acest medicament poate avea un rol pentru un grup mic de pacienţi cu risc redus de comorbidităţi cardiovasculare, cu claudicaţie intermitentă limitativă, care nu pot gestiona exerciţiile de reabilitare iniţiale sau care nu sunt potriviţi pentru revascularizare.

Analizând toate datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea cilostazolului, precum şi concluziile reuniunii ad-hoc a grupului de experţi, CHMP a fost de acord cu un număr de măsuri, inclusiv limitarea indicaţiei la „utilizare ca tratament de linia a doua la pacienţi la care modificările stilului de viaţă [inclusiv oprirea fumatului şi programe de exerciţii fizice (sub supraveghere)] şi alte intervenţii adecvate nu au reuşit să îmbunătăţească în mod suficient simptomele de claudicaţie intermitentă ale acestora”, şi cu introducerea a trei noi contraindicaţii la pacienţii cu antecedente de tahiaritmie severă, pacienţii trataţi concomitent cu doi sau mai mulţi agenţi anticoagulanţi/antiplachetari suplimentari şi la pacienţii cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic în ultimele 6 luni sau o intervenţie coronariană în ultimele 6 luni.

Se recomandă acum o monitorizare mai atentă a succesului tratamentului după 3 luni în loc de 6 luni, în vederea întreruperii administrării cilostazolului dacă efectul tratamentului se consideră a fi inadecvat. De asemenea, tratamentul cu cilostazol trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în managementul claudicaţiei intermitente, după ce a fost analizat cu atenţie caracterul adecvat al tratamentului cu cilostazol, alături de alte opţiuni de tratament, cum ar fi revascularizarea.

Pentru a reduce riscul de interacţiune metabolică a medicamentului, au fost introduse avertismente în RCP, iar acum se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii care iau medicamente ce inhibă CYP3A4 sau 2C19.

Măsurile de farmacovigilenţă trebuie sporite prin prezentarea RPAS la 6 luni, inclusiv a rapoartelor privind siguranţa concentrate asupra evenimentelor adverse cardiovasculare, a evenimentelor adverse hemoragice şi a utilizării fără respectarea indicaţiilor.

Pentru a se asigura că profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt informaţi asupra indicaţiei corecte de utilizare a acestui medicament, deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a introdus următoarele măsuri: comunicarea proactivă cu medicii pe site-ul web Otsuka Europe, reinstruirea echipelor de informare medicală şi a echipelor de vânzări din ţările în care se comercializează cilostazolul. CHMP a aprobat o comunicare, şi anume o comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii (Direct Healthcare Professional Communication – DHCP), pentru a transmite rezultatul acestei analize.

Pentru a se măsura eficacitatea măsurilor de mai sus, CHMP a fost de acord cu realizarea a două studii privind utilizarea medicamentului. Primul studiu va obţine date iniţiale în scopul descrierii caracteristicilor noilor utilizatori ai cilostazolului şi a duratei de utilizare a cilostazolului şi a tiparelor de întrerupere a tratamentului. De asemenea, studiul va avea ca scop cuantificarea utilizării fără respectarea indicaţiilor, descrierea modelelor de dozare şi identificarea specialităţilor medicale ale medicilor care prescriu cilostazol. Al doilea studiu va avea ca obiectiv evaluarea eficacităţii modificărilor propuse pentru RCP, a iniţiativelor educaţionale şi a altor măsuri de reducere la minimum a riscurilor din punct de vedere al diminuării utilizării fără respectarea indicaţiilor şi al aderării medicilor care prescriu medicamente la RCP, comparativ cu datele de referinţă. Protocolul studiilor a fost aprobat de către CHMP.

În plus, deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a fost de acord să realizeze un studiu mecanistic pentru a furniza o perspectivă suplimentară a efectelor asupra agregării plachetare a cilostazolului asociat cu aspirină sau clopidogrel şi a consecinţelor acestora asupra timpului de sângerare. Vor fi evaluaţi timpii de sângerare excedentari din cursul tratamentului cu cilostazol care depăşesc un interval prestabilit, ce urmează a fi definit în protocol, şi vor fi propuse măsuri de reducere la minimum a riscurilor atunci când raportul final al studiului va fi disponibil.

9

Raportul beneficiu-risc

Comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor care conţin cilostazol pentru îmbunătăţirea distanţei maxime parcurse pe jos şi a distanţelor maxime parcurse pe jos fără dureri la pacienţii cu claudicaţie intermitentă (CI), care nu au dureri la repaus şi care nu prezintă dovezi de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II conform clasificării Fontaine) se menţine pozitiv în condiţii normale de utilizare, sub rezerva limitărilor, avertismentelor, modificărilor informaţiilor referitoare la produs şi a măsurilor de reducere la minimum a riscurilor convenite.

Motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă

Întrucât

comitetul a analizat procedura în temeiul articolului 31 al Directivei 2001/83/CE privind medicamentele care conţin cilostazol;

comitetul a analizat toate datele furnizate de deţinătorii autorizaţiilor de introducere pe piaţă, în scris şi în explicaţia verbală, şi rezultatul reuniunii ad-hoc a grupului consultativ de experţi;

comitetul a evaluat toate datele privind reacţiile adverse la medicament şi datele obţinute din studiile clinice asociate cu cilostazol, în special evenimentele cardiovasculare şi reacţiile hemoragice. Deşi datele obţinute din studiul clinic nu confirmă motivele de îngrijorare privind siguranţa ridicate de raportările spontane de reacţii adverse la medicament, CHMP a concluzionat că riscul hemoragic şi anumite evenimente cardiovasculare, inclusiv tahiaritmii, nu pot fi excluse la pacienţii cu risc. De asemenea, CHMP a concluzionat că riscul de hemoragie a fost mai mare la pacienţii trataţi concomitent cu doi sau mai mulţi agenţi antiplachetari sau anticoagulanţi suplimentari. Ţinând cont de metabolismul cilostazolului, comitetul a considerat că există un potenţial de interacţiuni care ar putea creşte riscurile asociate cilostazolului.

având în vedere motivele de îngrijorare privind siguranţa de mai sus, comitetul a aprobat o serie de măsuri de reducere la minimum a riscurilor, inclusiv modificări ale informaţiilor referitoare la produs în vederea formulării cu mai multă fermitate a informaţiilor referitoare la produs pentru reducerea riscului de evenimente hemoragice, evenimente cardiace şi potenţiale interacţiuni medicament-medicament (contraindicarea la pacienţii cu risc, recomandarea ajustării dozei, întărirea avertismentului pentru asigurarea caracterului adecvat al tratamentului cu cilostazol). De asemenea, CHMP a aprobat introducerea de măsuri pentru a se asigura că profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt informaţi cu privire la condiţiile de utilizare a produsului. În final, comitetul a fost de acord ca studiile de utilizare a medicamentului să descrie caracteristicile noilor utilizatori ai cilostazolului şi durata utilizării cilostazolului şi tiparele de renunţare la tratament, pentru a evalua în acest fel eficacitatea măsurilor puse în aplicare pentru reducerea la minimum a riscurilor;

comitetul consideră că beneficiul cilostazol este modest, însă a fost demonstrată o creştere semnificativă statistic a distanţei parcurse pe jos, în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu claudicaţie intermitentă;

comitetul consideră că unii pacienţii pot beneficia de tratamentul cu cilostazol într-o măsură relevantă clinic; totuşi, având în vedere motivele de îngrijorare privind siguranţa existente, comitetul a considerat adecvat să limiteze utilizarea la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu modificarea stilului de viaţă şi să recomande ca acest tratament să fie continuat numai la pacienţii care au prezentat un răspuns semnificativ în cursul primelor 3 luni;

în consecinţă, comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor care conţin cilostazol este pozitiv în condiţii normale de utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţii la care modificările stilului de viaţă şi alte intervenţii adecvate nu au reuşit să îmbunătăţească în mod suficient simptomele de claudicaţie intermitentă ale acestora şi sub rezerva măsurilor de reducere la minimum a riscurilor convenite, inclusiv a modificărilor informaţiilor referitoare la produs.

Prin urmare, CHMP a recomandat modificarea condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă pentru medicamentele care conţin cilostazol menţionate în Anexa I, în conformitate cu modificările rezumatului caracteristicilor produsului, etichetării şi a prospectului prevăzute în Anexa III şi sub rezerva condiţiilor prevăzute în Anexa IV.

10

ANEXA III

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

11

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

12

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 50 mg tablete Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 100 mg tablete [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O tabletă conţine 50 mg de cilostazol. O tabletă conţine 100 mg de cilostazol. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. [A se completa la nivel naţional] 3. FORMA FARMACEUTICĂ Tabletă Tablete de formă rotundă şi culoare albă, plate, având imprimat „OG31” pe una dintre feţe. Tablete de formă rotundă şi culoare albă, plate, având imprimat „OG30” pe una dintre feţe. [A se completa la nivel naţional] 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice <Medicamentul care conţine cilostazol> este indicat pentru prelungirea distanţelor maxime de mers parcurse fără dureri de pacienţii cu claudicaţie intermitentă, care nu prezintă dureri în stare de repaus şi nu manifestă semne de necroză a ţesutului periferic (boală arterială periferică stadiul II Fontaine). <Medicamentul care conţine cilostazol> este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacienţi la care modificările stilului de viaţă (inclusiv renunţarea la fumat şi programele de exerciţii fizice [sub supraveghere] şi alte forme adecvate de intervenţie nu au reuşit să le amelioreze suficient simptomele de claudicaţie intermitentă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de cilostazol este de 100 mg de două ori pe zi. Cilostazol trebuie luat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi, respectiv, de masa de seară. S-a arătat că administrarea cilostazol împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale cilostazol, ceea ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse. Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţă în tratamentul claudicaţiei intermitente (vezi pct. 4.4). Medicul trebuie să reevalueze pacientul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea tratamentului cu cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s-au ameliorat. Pacienţii aflaţi în tratament cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de viaţă (renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi intervenţiile farmacologice (cum este

13

tratamentul antiplachetar şi hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente. Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, ca de exemplu unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, ca de exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici Nu există cerinţe speciale privind administrarea la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol este contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei 25 ml/min. Insuficienţă hepatică Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la cilostazol sau la oricare dintre excipienţi Insuficienţă renală severă: clearance-ul creatininei 25 ml/min Insuficienţă hepatică moderată sau severă Insuficienţă cardiacă congestivă Sarcină Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer peptic activ, AVC

hemoragic recent [în ultimele şase luni], retinopatie diabetică proliferativă, hipertensiune arterială slab controlată)

Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungirea intervalului QTc

Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare

sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparină, warfarină, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban)

Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau intervenţie coronariană în ultimele 6 luni.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Indica�ia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită cu precau�ie avându-se în vedere �i alte opţiuni de tratament, cum este revascularizarea. Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociate cu cilostazol este de aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea anginei pectorale.

14

Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care pot avea risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de exemplu pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea cilostazol este contraindicată la pacienţii cu angină pectorală instabilă, sau infarct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni, sau antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3). Se impune prudenţă în cazul prescrierii cilostazol la pacienţi cu ectopie atrială sau ventriculară, şi la pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial. Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau apariţie cu uşurinţă a echimozelor în timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul retinei, administrarea cilostazol trebuie oprită. Consultaţi pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare. Dat fiind efectul inhibitor al cilostazol asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc crescut de hemoragie în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor măsuri invazive minore, cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol trebuie oprit cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală. Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre pacienţi şi-au revenit după întreruperea cilostazol. Totuşi, unele cazuri de pancitopenie şi anemie aplastică au avut consecinţe fatale. Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi apariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacien�ii trebuie avertizaţi să raporteze fără întârziere orice alte semne cum ar fi pirexia şi faringita, care ar putea sugera, de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei hemograme complete în cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice alte semne clinice de discrazie sanguină. Administrarea cilostazol trebuie oprită imediată dacă există evidenţe clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice. În cazul pacienţilor la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, s-a evidenţiat o creştere a concentraţiilor de cilostazol la nivel plasmatic. În astfel de cazuri, se recomandă o doză de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii). Se recomandă prudenţă în administrarea cilostazol concomitent cu orice alt produs care are potenţialul de a scădea tensiunea arterială datorită posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar cu tahicardie reflexă. Consulta�i, de asemenea, pct. 4.8. Se impune prudenţă în cazul administrării cilostazol concomitent cu alte produse care inhibă agregarea plachetară. Consultaţi pct. 4.3 şi 4.5. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai agregării plachetare Cilostazol este un inhibitor PDE III cu acţiune antiplachetară. Într-un studiu clinic efectuat cu subiecţi sănătoşi, administrarea cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi timp de cinci zile nu a avut ca urmare prelungirea timpului de sângerare. Acidul acetilsalicilic (AAS) Administrarea de scurtă durată (4 zile) a AAS în acelaşi timp cu cilostazol a indicat o creştere cu 23-25% a inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu administrarea AAS în monoterapie.

15

Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a efectelor adverse de tip hemoragic la pacienţii trataţi cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo şi doze echivalente de AAS. Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetare Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT). Toţi subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament doar cu clopidogrel, iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sângerare. Se recomandă pruden�ă în cazul administrării cilostazol concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La anumite intervale de timp, trebuie avută în vedere monitorizarea duratei de sângerare. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante suplimentare (vezi pct. 4.3). O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopidogrel, AAS şi cilostazol în studiul CASTLE. Anticoagulante orale cum este warfarina În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s-a observat nicio inhibare a metabolismului warfarinei şi niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, durata sângerării). Cu toate acestea, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor care primesc tratament atât cu cilostazol cât şi cu un produs anticoagulant, şi este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării. Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante suplimentare (vezi pct. 4.3) Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP) Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular CYP3A4 şi CYP2C19, şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are de 4-7 ori mai mult eficienţa cilostazol în inhibarea agregării plachetare, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP3A4. Metabolitul 4`-trans-hidroxi, a cărui eficienţă este cât o cincime din cea exercitată de cilostazol, pare să se formeze în principal sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care inhibă CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau CYP2C19 (cum sunt inhibitorii pompei de protoni, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi ar putea avea capacitatea de a potenţa efectele nedorite ale cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Administrarea cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o creştere a ASC cilostazol cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro, şi o creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol creşte cu 34% în cazul administrării concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în prezenţa eritromicinei şi a unor medicamente similare (de exemplu, claritromicina). Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca urmare o creştere cu 117% a ASC cilostazol, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a metabolitului dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazol creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în prezenţa ketoconazolului şi a unor medicamente similare (de exemplu, itraconazol). Administrarea cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare o creştere a ASC cilostazol cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro, şi o creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală

16

a cilostazol creşte cu 19% în cazul administrării concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazol. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii cilostazol este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut. Administrarea cilostazol cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat creşterea ASC cilostazol cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro şi o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`-trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală creşte cu 47% în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în prezenţa omeprazolului. Substrate pentru enzimele citocromului P-450 S-a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC lovastatin (substrat sensibil pentru CYP3A4) şi a acidului său -hidroxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării cilostazol concomitent cu substrate pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisaprid, halofantrină, pimozid, derivaţi ergotici). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatin, atorvastatin şi lovastatin. Inductori ai enzimelor citocromului P-450 Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoin, rifampicin şi St. John’s wort) asupra farmacocineticii cilostazol nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul antiplachetar se poate modifica, şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării cilostazol concomitent cu inductori CYP3A4 şi CYP2C19. În studiile clinice, s-a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%. Alte interacţiuni posibile Se impune prudenţă în cazul administrării cilostazol concomitent cu un alt medicament care are potenţialul de a scădea tensiunea arterială datorită posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv suplimentar cu tahicardie reflexă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. <Medicamentul care conţine cilostazol> nu poate fi utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Trecerea cilostazol în laptele matern a fost raportată în studiile efectuate la animale. Nu se cunoaşte dacă cilostazol se excretă în laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenţial asupra nou-născutului alăptat în condiţiile în care mama primeşte tratament cu cilostazol, utilizarea <medicamentului care conţine cilostazol> nu este recomandată în timpul alăptării.

17

Fertilitatea În studiile efectuate la animale, nu s-a evidenţiat niciun efect al cilostazol de afectare a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cilostazol poate cauza ameţeli, şi prin urmare pacienţii trebuie avertizaţi să acţioneze cu prudenţă înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre subiecţi), diaree şi scaune anormale (fiecare la > 15% dintre subiecţi). Aceste reacţii au fost de obicei de intensitate uşoară până la moderată, şi au fost uneori atenuate prin reducerea dozei. Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în tabelul de mai jos. Frecvenţele corespund astfel: Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (între ≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (între ≥1/1,000 şi <1/100) Rare (între ≥1/10,000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (nu

poate fi estimată pe baza datelor disponibile) Se consideră că reacţiile observate în perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului sunt de frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente Echimoză Mai puţin frecvente Anemie Rare Durată prelungită de sângerare, trombocitemie Cu frecvenţă nec. Tendinţă de sângerare, trombocitopenie,

granulocitopenie, agranulocitoză, leucopenie, pancitopenie, anemie aplastică

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente Reacţie alergică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie Mai puţin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Cefalee Frecvente Ameţeli Mai puţin frecvente Insomnie, vise nefireşti Cu frecvenţă nec. Pareză, hipoestezie

18

Tulburări oculare Cu frecvenţă nec. Conjunctivită

Tulburări acustice şi vestibulare

Cu frecvenţă nec. Tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii, tahicardie, angină pectorală, aritmii, extrasistole ventriculare

Mai puţin frecvente Infarct miocardic, fibrilaţie atrială, insuficienţă

cardiacă congestivă, tahicardie supraventriculară, tahicardie ventriculară, sincopă

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hemoragie oculară, epistaxis, hemoragie gastrointestinală, hemoragie nespecificată, hipotensiune ortostatică

Cu frecvenţă nec. Bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune

arterială, hemoragie cerebrală, hemoragie pulmonară, hemoragie musculară, hemoragie la nivelul căilor respiratorii, hemoragie subcutanată

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente Rinită, faringită Mai puţin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse Cu frecvenţă nec. Pneumonie interstiţială

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, aspect anormale al materiilor fecale Frecvente Greaţă şi vărsături, dispepsie, flatulenţă, durere

abdominală Mai puţin frecvente Gastrită

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă nec. Hepatită, funcţie hepatică anormală, icter

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Erupţie tranzitorie, prurit Cu frecvenţă nec. Eczemă, erupţii pe piele, sindrom Stevens-

Johnson, necroliză epidermică toxică, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare Insuficienţă renală, disfuncţie renală Cu frecvenţă nec. Hematurie, polakiurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Durere toracică, astenie Mai puţin frecvente Frisoane reci, stare de disconfort general Cu frecvenţă nec. Pirexie, durere

19

Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă nec. Nivel crescut al acidului uric, creşterea ureei sanguine, creşterea creatininei sanguine

O creştere a frecvenţei palpitaţiilor şi edemului periferic a fost observată în cazul administrării cilostazol în asociere cu alte vasodilatatoare care cauzează tahicardia reflexă, de exemplu, blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridină. Singurul eveniment advers care a determinat întreruperea tratamentului la 3% dintre pacienţii trataţi cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale întreruperii tratamentului au inclus palpitaţiile şi diareea (ambele 1,1%). Cilostazol per se poate comporta un risc crescut de sângerare, risc care poate fi potenţat în urma administrării concomitente cu orice alt produs care are acelaşi potenţial. Riscul de hemoragie intraoculară poate fi crescut la pacienţii diabetici. La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani s-a constatat o creştere a frecvenţei cazurilor de diaree şi palpitaţii. 4.9 Supradozaj Există informaţii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele şi simptomele pot fi anticipate ca fiind cefalee severă, diaree, tahicardie şi posibil aritmii cardiace. Pacienţii trebuie menţinuţi sub observaţie şi este necesară administrarea unui tratament simptomatic. Conţinutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric, după caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori ai agregării plachetare, exclusiv heparina. Codul ATC: B01AC Pe baza datelor obţinute în nouă studii controlate cu placebo (în care 1.634 pacienţi au fost expuşi la cilostazol), s-a demonstrat că cilostazol îmbunătăţeşte capacitatea de efort fizic determinată pe baza modificărilor Distanţei Absolute în Claudicaţie (DAC, sau distanţa maximă de mers) şi Distanţei Iniţiale în Claudicaţie (DIC, sau distanţa de mers fără dureri) pe banda rulantă de testare. După 24 de săptămâni de tratament cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, s-a înregistrat creşteri ale valorilor DAC medii între 60,4 şi 129,1 metri, şi în acelaşi timp creşteri ale valorilor DIC medii încadrate între 47,3 şi 93,6 metri. O meta-analiză realizată pe baza diferenţelor dintre mediile ponderate la nivelul celor nouă studii a indicat existenţa unei ameliorări totale absolute post-referinţă la o valoare semnificativă de 42 m în ceea ce priveşte distanţa maximă de mers (DAC) în cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de două ori pe zi, faţă de ameliorarea observată la pacienţii cu tratament placebo. Aceasta corespunde unei ameliorări relative de 100% faţă de placebo. Aparent, acest efect a fost mai scăzut la diabetici faţă de non-diabetici. Studiile la animale au evidenţiat efectele vasodilatatoare ale cilostazol, acest lucru fiind demonstrat şi în studii de mică anvergură efectuate cu subiecţi umani, în care fluxul sanguin la nivelul gleznei a fost măsurat prin pletismografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhibă proliferarea celulelor musculare netede la şobolan şi a celulelor musculare netede umane in vitro, şi inhibă reacţia de eliberare a factorului de creştere derivat din trombocite şi PF-4 la nivelul trombocitelor umane.

20

Studiile efectuate la animale şi la om (in vivo şi ex vivo) au evidenţiat faptul că cilostazol cauzează inhibarea reversibilă a agregării plachetare. Inhibarea este eficace împotriva unei serii de agenţi agreganţi (inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP şi adrenalina); la om efectul de inhibare durează până la 12 ore, iar după oprirea administrării cilostazol, recuperarea agregării se produce în decurs de 48-96 de ore, fără rebound cu hiperagregabilitate. Efectele asupra lipidelor plasmatice circulante au fost examinate la pacienţii trataţi cu <medicamentul care conţine cilostazol>. După 12 săptămâni, comparativ cu placebo, tratamentul cu <medicamentul care conţine cilostazol> 100 mg de două ori pe zi a determinat o reducere a trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) şi o creştere a HDL-colesterolului de 0,10 mmol/l (10%). Un studiu de fază IV, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea efectelor cilostazol pe termen lung, cu accent pe mortalitate şi siguranţă. În total, 1.439 de pacienţi cu claudicaţie intermitentă şi fără insuficienţă cardiacă au fost trataţi cu cilostazol sau placebo pe o perioadă de până la trei ani. În ceea ce priveşte mortalitatea, rata evenimentelor de deces observate în decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul studiului, pe baza curbelor Kaplan-Meier, la un timp median de administrare a medicamentului studiului de 18 luni, a fost de 5,6% (CI 95% între 2,8 şi 8,4%) pentru cilostazol şi de 6,8% (CI 95% între 1,9 şi 11,5%) pentru placebo. Tratamentul de lungă durată cu cilostazol nu a ridicat probleme privind siguranţa. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea de doze multiple de cilostazol 100 mg de două ori pe zi la pacienţi cu boală vasculară periferică, starea de echilibru este obţinută în decurs de 4 zile. Valoarea Cmax pentru cilostazol şi metaboliţii săi circulanţi principali cresc sub-proporţional odată cu creşterea dozei. Cu toate acestea, ASC pentru cilostazol şi metaboliţii său creşte aproximativ propor�ional cu doza. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Există doi metaboliţi majori, un dihidro-cilostazol şi un 4’-trans-hidroxi cilostazol, ambii având timpi aparenţi similari de înjumătăţire prin eliminare. Metabolitul dihidro are o acţiune antiagregare plachetară de 4-7 ori mai puternică decât compusul originar, iar metabolitul 4’-trans-hidroxi este de cinci ori mai puţin activ. Concentraţiile plasmatice (măsurate prin ASC) ale metaboliţilor dihidro şi 4`-trans-hidroxi reprezintă ~41% şi respectiv ~12% din concentraţiile cilostazol. Cilostazol este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excretarea metaboliţilor pe cale urinară. Principalele izoenzime implicate în metabolizare sunt cele din sistemul citocrom P-450: CYP3A4, într-o măsură mai redusă, CYP2C19, şi într-o măsură şi mai redusă, CYP1A2. Calea principală de eliminare este cea urinară (74%), orice cantitate rămasă fiind excretată prin materii fecale. Nicio cantitate detectabilă de cilostazol nemodificat nu este excretată prin urină, şi sub 2% din doză se excretă sub forma metabolitului dihidro-cilostazol. Aproximativ 30% din doză este excretată prin urină sub forma metabolitului 4’-trans-hidroxi. Cantitatea rămasă este excretată ca metaboliţi, niciunul nedepăşind 5% din cantitatea totală excretată. Cilostazol se leagă în proporţie de 95-98% de proteine, în principal de albumină. Metabolitul dihidro şi metabolitul 4’-trans-hidroxi se leagă de proteine în proporţie de 97,4% şi, respectiv, 66%. Nu există dovezi în sensul unui efect inductor al cilostazol asupra enzimelor microzomale hepatice. Farmacocinetica cilostazol şi a metaboliţilor săi nu a fost afectată semnificativ de vârsta sau sexul subiecţilor sănătoşi cu vârste cuprinse între 50 şi 80 de ani. La subiec�ii cu insuficienţă renală severă, fracţia liberă din cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar Cmax şi ASC au fost cu 29%, şi respectiv, 39% mai scăzute faţă de subiecţii cu funcţie renală normală.

21

Valorile Cmax şi ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41%, şi respectiv, 47% mai scăzute la subiecţii cu disfuncţii renale severe comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile Cmax şi ASC ale metabolitului 4’-trans-hidroxi cilostazol au fost cu 173% şi 209% mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Medicamentul nu poate fi administrat la pacienţii cu un clearance al creatininei <25 ml/min (vezi pct. 4.3). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, şi având în vedere că cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu poate fi utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). 5.3 Date preclinice de siguranţă Cilostazol şi câţiva dintre metaboliţii săi sunt inhibitori ai fosfodiesterazei III care suprimă degradarea AMP ciclic, determinând astfel un nivel crescut al AMPc într-o varietate de ţesuturi, inclusiv la nivelul trombocitelor şi vaselor sanguine. Ca şi alte medicamente inotrope şi vasodilatatoare, cilostazol a cauzat leziuni cardiovasculare la câine. Aceste leziuni nu au fost observate la şobolan sau la maimuţă, şi sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la câine şi la maimuţă nu a evidenţiat nicio prelungire a acestui interval după administrarea cilostazol sau a metaboliţilor săi. Studiile de mutagenitate au avut rezultate negative cu privire la mutaţia genelor bacteriene, repararea ADN-ului bacterian, mutaţii genetice în celulele de mamifer, şi aberaţii cromozomiale in vivo la nivelul măduvei osoase la şoarece. În cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de hamster chinezesc, cilostazol a produs o creştere uşoară, dar semnificativă, a frecvenţei aberaţiilor cromozomiale. Nu au fost observate efecte neoplazice neobişnuite în cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la şobolan cu doze orale (alimentare) de până la 500 mg/kg/zi, şi la şoarece cu doze de până la 1000 mg/kg/zi. Greutatea fetală a scăzut în cazul femelelor de şobolan la care cilostazol a fost administrat în timpul gestaţiei. În plus, s-a observat o creştere a dimensiunii fătului, cu anomalii externe, viscerale şi scheletice la nivele mari ale dozei. La nivele mai joase ale dozei, s-a observat retard de osificare. Expunerea în decursul ultimei perioade de gestaţie a determinat o frecvenţă crescută a puilor născuţi morţi şi a greutăţii scăzute a puilor la naştere. O frecvenţă crescută a retardului de osificare a sternului a fost observată la iepure. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon de porumb, celuloză microcristalină, carmeloză calcică, hipromeloză şi stearat de magneziu. [A se completa la nivel naţional] 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. [A se completa la nivel naţional] 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. [A se completa la nivel naţional] 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

22

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. [A se completa la nivel naţional] 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii de carton conţinând 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 şi 168 de tablete, precum şi cutii de uz spitalicesc cu 70 (5x14) de tablete ambalate în folii blister din PVC/aluminiu. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. [A se completa la nivel naţional] 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare> Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI [ A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI [A se completa la nivel naţional]

23

ETICHETAREA

24

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR Cutie de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 50 mg tablete Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 100 mg tablete [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Cilostazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare tabletă conţine 50 mg de cilostazol. Fiecare tabletă conţine 100 mg de cilostazol. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR [A se completa la nivel naţional] 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 20 de tablete 28 de tablete 30 de tablete 50 de tablete 56 de tablete 100 de tablete 112 de tablete 168 de tablete [A se completa la nivel naţional] 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru uz oral A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.

25

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE [A se completa la nivel naţional] 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE LOT 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE <Medicament care conţine cilostazol> 50 mg <Medicament care conţine cilostazol> 100 mg [A se completa la nivel naţional]

26

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ {Ambalaj tip blister} 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 50 mg tablete Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 100 mg tablete [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Cilostazol 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT 5. ALTE INFORMAŢII

27

PROSPECTUL

28

Prospect: Informaţii pentru utilizator

Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 50 mg tablete

Medicament care conţine cilostazol (vezi Anexa I) 100 mg tablete Cilostazol

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional]

Cilostazol Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este <medicamentul care conţine cilostazol> şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> 3. Cum să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează <medicamentul care conţine cilostazol> 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este <medicamentul care conţine cilostazol> şi pentru ce se utilizează <Medicamentul care conţine cilostazol> aparţine unei grupe de medicamente numite inhibitori de fosfodiesterază de tip 3. Are o acţiune diversă, printre care lărgirea unor vase de sânge şi reducerea activităţii de coagulare (aglomerare) a unor celule sanguine numite trombocite în interiorul vaselor de sânge. Vi s-a prescris <medicamentul care conţine cilostazol> pentru „claudicaţie intermitentă”. Claudicaţia intermitentă este durerea ca o crampă pe care o simţiţi în picioare atunci când mergeţi, şi este cauzată de un aport insuficient de sânge la nivelul picioarelor. <Medicamentul care conţine cilostazol> poate prelungi distanţa de mers pe care o puteţi parcurge fără dureri prin faptul că vă îmbunătăţeşte circulaţia sanguină la nivelul picioarelor. Cilostazol este recomandat doar pentru pacienţii ale căror simptome nu s-au ameliorat suficient după ce şi-au modificat stilul de viaţă (cum ar fi faptul că au renunţat la fumat şi au crescut nivelul de exerciţii fizice) şi după alte intervenţii corespunzătoare. Este important ca pe durata tratamentului cu cilostazol să menţineţi în continuare modificările pe care le-aţi făcut în stilul dumneavoastră de viaţă. 2. Înainte să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> Nu luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la cilostazol sau la oricare dintre celelalte componente ale

<medicamentului care conţine cilostazol>. dacă suferiţi de o boală numită „insuficienţă cardiacă”. dacă prezentaţi o durere persistentă în piept în stare de repaus, sau aţi suferit un „infarct

miocardic” sau orice operaţie la inimă în ultimele şase luni dacă suferiţi acum, sau aţi suferit înainte, de pierderi ale cunoştinţei din cauza bolii de inimă,

sau de orice tulburări severe de ritm cardiac.

29

dacă aveţi cunoştinţă de faptul că suferiţi de o afecţiune care creşte pentru dumneavoastră riscul de sângerare sau de apariţie a vânătăilor, ca de exemplu: - ulcer(e) stomacal(e) activ(e). - accident vascular cerebral în ultimele şase luni. - probleme cu ochii dacă aveţi diabet. - dacă suferiţi de tensiune arterială necontrolată. - dacă luaţi atât acid acetilsalicilic cât şi clopidogrel, sau orice combinaţie de două sau mai

multe medicamente care pot creşte riscul dumneavoastră de a avea o sângerare [adresaţi-vă medicului sau farmacistului dacă nu sunteţi sigur]

dacă aveţi o boală severă de rinichi sau o boală de ficat moderată sau severă. dacă sunteţi gravidă Aveţi grijă deosebită când utilizaţi <medicamentul care conţine cilostazol> Înainte să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol>, asigura�i-vă că medicul dumneavoastră ştie: dacă aveţi o problemă cardiacă severă sau orice probleme cu ritmul cardiac. dacă aveţi probleme cu tensiunea arterială. Pe durata tratamentului cu <medicamentul care conţine cilostazol>, asiguraţi-vă că În cazul în care aveţi nevoie de o intervenţie chirurgicală, inclusiv de extracţia unui dinte,

spuneţi medicului dumneavoastră sau medicului stomatolog că luaţi <medicamentul care conţine cilostazol>.

Dacă sângeraţi cu uşurinţă sau vă apar foarte repede vânătăi, opriţi tratamentul cu <medicamentul care conţine cilostazol> şi anunţaţi medicul

Utilizarea altor medicamente Înainte de a începe să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol>, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Este necesar să îl anunţaţi în detaliu pe medicul dumneavoastră dacă luaţi unele medicamente utilizate de obicei pentru tratarea afecţiunilor dureroase şi/sau inflamatorii ale muşchilor sau articula�iilor, sau dacă luaţi medicamente pentru reducerea capacităţii de coagulare a sângelui. Aceste medicamente includ: acid acetilsalicilic clopidogrel medicamente anticoagulante (warfarină, dabigatran, rivaroxaban, apixaban sau heparine cu

masă moleculară mică). Dacă luaţi astfel de medicamente în acelaşi timp cu <medicamentul care conţine cilostazol>, este posibil ca medicul dumneavoastră să efectueze unele teste de sânge de rutină. Anumite medicamente pot interfera cu efectul <medicamentului care conţine cilostazol> atunci când sunt luate împreună cu acesta. Ele pot fie să sporească efectele secundare ale <medicamentului care conţine cilostazol>, fie să îi scadă eficacitatea. <Medicamentul care conţine cilostazol> poate face acelaşi lucru faţă de alte medicamente. Înainte de a începe să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol>, vă rugăm să spune�i medicului dumneavoastră dacă luaţi: eritromicină, claritromicină sau rifampicin (antibiotice) ketoconazol (tratament pentru infecţii micotice) omeprazol (tratament pentru aciditate excesivă a stomacului) diltiazem (tratament pentru hipertensiune arterială sau dureri în piept) cisaprid (tratament pentru tulburări de stomac) lovastatin, simvastatin sau atorvastatin (tratament pentru nivelul ridicat al colesterolului în

sânge) halofantrină (anti-malaric) pimozid (tratament pentru boli psihice) derivaţi ergotici (tratament pentru migrene, de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină)

30

carbamazepină sau fenitoin (tratament pentru convulsii) St. John’s wort (un remediu din plante) Dacă nu sunteţi sigur că oricare din cele de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Înainte de a începe să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol>, vă rugăm să îl anunţaţi pe medicul dumneavoastră dacă luaţi medicamente pentru hipertensiune arterială, deoarece <medicamentul care conţine cilostazol> poate avea un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale. Dacă tensiunea dumneavoastră arterială scade prea mult, acest lucru ar putea determina un ritm cardiac accelerat. Aceste medicamente includ:

diuretice (de exemplu, hidroclorotiazidă, furosemid) blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, amlodipină) inhibitori ECA (de exemplu, captopril, lisinopril) blocante ale receptorilor angiotensinei II (de exemplu, valsartan, candesartan) betablocante (de exemplu, labetalol, carvedilol);

Totuşi, este posibil să puteţi lua medicamentele menţionate mai sus în acelaşi timp cu <medicamentul care conţine cilostazol>, iar medicul dumneavoastră va fi în măsură să decidă ce este potrivit pentru dumneavoastră. Utilizarea <medicamentului care conţine cilostazol> cu alimente şi băuturi <Medicamentul care conţine cilostazol> tablete trebuie luat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi respectiv de masa de seară. Luaţi întotdeauna tabletele cu un pahar cu apă. Sarcina şi alăptarea <Medicamentul care conţine cilostazol> NU TREBUIE folosit în timpul sarcinii. Utilizarea <medicamentului care conţine cilostazol> NU ESTE RECOMANDATĂ pentru mamele care alăptează. Dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau alăptaţi, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor <Medicamentul care conţine cilostazol> poate cauza ameţeli. Dacă aveţi o stare de ameţeală după ce luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> tablete, NU conduceţi vehicule şi nu folosiţi unelte sau utilaje. Anunţaţi medicul sau farmacistul. 3. Cum să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> Luaţi întotdeauna <medicamentul care conţine cilostazol> exact aşa cum v-a spus medicul

dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Doza uzuală este de două tablete de 50 mg de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Această doză nu trebuie modificată pentru persoanele în vârstă. Cu toate acestea, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie o doză mai mică dacă mai luaţi şi alte medicamente care ar putea interfera cu efectul <medicamentului care conţine cilostazol>.

Doza uzuală este de o tabletă de 100 mg de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Această doză nu trebuie modificată pentru persoanele în vârstă. Cu toate acestea, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă prescrie o doză mai mică dacă mai luaţi şi alte medicamente care ar putea interfera cu efectul <medicamentului care conţine cilostazol>.

<Medicamentul care conţine cilostazol> tablete trebuie luat cu 30 de minute înainte de micul dejun şi respectiv de masa de seară. Luaţi întotdeauna tabletele cu un pahar cu apă.

31

La unele persoane beneficiile tratamentului cu <medicamentul care conţine cilostazol> pot fi resimţite după 4-12 săptămâni de tratament. Medicul dumneavoastră va evalua progresul dumneavoastră după 3 luni de tratament, şi vă poate recomanda să opriţi administrarea cilostazol dacă efectul tratamentului este insuficient.

<Medicamentul care conţine cilostazol> nu este indicat pentru copii. Dacă luaţi mai mult decât trebuie din <medicamentul care conţine cilostazol> Dacă din orice motiv aţi luat mai mult decât trebuie din <medicamentul care conţine cilostazol> tablete, este posibil să aveţi semne şi simptome cum ar fi o durere severă de cap, diaree, scăderea tensiunii arteriale şi bătăi neregulate ale inimii. Dacă aţi luat mai multe tablete decât doza care v-a fost prescrisă, luaţi imediat legătura cu medicul dumneavoastră sau cu spitalul local. Nu uitaţi să luaţi cu dumneavoastră şi cutia, pentru a nu exista niciun dubiu cu privire la medicamentul pe care l-aţi luat. Dacă uitaţi să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol> Dacă omiteţi să luaţi o doză, nu vă îngrijoraţi; aşteptaţi până la momentul pentru doza următoare, şi luaţi o tabletă, apoi continuaţi conform schemei obişnuite. NU luaţi o doză dublă pentru a compensa tableta uitată. Dacă încetaţi să luaţi <medicamentul care conţine cilostazol>

Dacă opriţi tratamentul cu <medicamentul care conţine cilostazol>, durerea din picioare ar putea reveni sau s-ar putea agrava. Prin urmare, trebuie să încetaţi să luaţi <medicamentul care

conţine cilostazol> doar dacă observaţi reacţii adverse care necesită asistenţă medicală de urgenţă (vezi pct. 4) sau dacă medicul dumneavoastră vă recomandă acest lucru.

4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, <medicamentul care conţine cilostazol> poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Dacă observaţi oricare din reacţiile adverse menţionate mai jos, s-ar putea să aveţi nevoie de asistenţă medicală de urgenţă. Opriţi administrarea <medicamentului care conţine cilostazol> şi luaţi legătura cu un medic sau prezentaţi-vă fără întârziere la cel mai apropiat spital. accident vascular cerebral atac de cord probleme de inimă care cauzează scurtarea respiraţiei sau umflarea gleznelor bătăi neregulate ale inimii (noi sau agravate) sângerare semnificativă apariţia cu uşurinţă a vânătăilor boală gravă însoţită de apariţia de vezicule pe piele, în zona gurii, a ochilor şi a organelor

genitale îngălbenirea pielii sau a albului ochilor, cauzată de probleme de ficat sau de sânge (icter) De asemenea, trebuie să îi spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă prezentaţi febră sau durere în gât. S-ar putea să fie necesar să vi se efectueze unele teste de sânge, iar medicul dumneavoastră va decide cu privire la continuarea tratamentului. Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru <medicamentul care conţine cilostazol>. Trebuie să îl anunţaţi de îndată ce este posibil pe medicul dumneavoastră: Reacţii adverse foarte frecvente (afectează mai mult de 1 persoană din 10) durere de cap

32

scaune anormale diaree Reacţii adverse frecvente (afectează mai puţin de 1 persoană din 10, dar mai mult de 1 din 100) bătăi rapide ale inimii bătăi violente ale inimii (palpitaţii) durere în piept ameţeli durere în gât rinoree (rinită) durere abdominală disconfort abdominal (indigestie) senzaţie sau stare de rău (greaţă sau vărsături) lipsa poftei de mâncare (anorexie) eructaţie excesivă sau gaze (flatulenţă) umflarea gleznelor, a picioarelor sau a feţei erupţie cutanată sau modificări ale aspectului pielii mâncărimi pe piele pete sângerânde pe piele slăbiciune generală Reacţii adverse mai puţin frecvente (afectează mai puţin de 1 persoană din 100, dar mai mult de 1 din 1.000) infarct miocardic bătăi neregulate ale inimii (nou apărute sau agravate) probleme de inimă care pot cauza scurtarea respiraţiei sau umflarea gleznelor pneumonie tuse frisoane sângerare neaşteptată tendinţă de sângerare (de exemplu, în stomac, ochi sau muşchi, sângerări nazale şi sânge în

salivă sau urină) scăderea numărului de celule roşii în sânge ameţeli la ridicarea în picioare leşin anxietate dificultăţi cu somnul vise nefireşti reacţie alergică senzaţii dureroase şi dureri diabet şi nivel crescut al zahărului în sânge durere de stomac (gastrită) stare generală de rău Există posibilitatea unui risc mai mare de sângerare la nivelul ochiului la bolnavii de diabet. Reacţii adverse rare (afectează mai puţin de 1 persoană din 1.000, dar mai mult de 1 din 10.000): tendinţă de sângerare care durează mai mult decât este normal numărul crescut de trombocite în sânge probleme de rinichi Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizării <medicamentului care conţine cilostazol>, dar frecvenţa lor nu este cunoscută: modificări ale tensiunii arteriale

33

număr scăzute de celule roşii, celule albe şi trombocite în sânge dificultăţi de respirare dificultăţi de mişcare febră bufeuri eczemă şi alte erupţii pe piele diminuarea sensibilită�ii la nivelul pielii ochi lăcrimoşi sau lipicioşi (conjunctivită) senzaţie de ţârâit în urechi (tinitus) probleme de ficat, inclusiv hepatită modificări ale urinei Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. Cum se păstrează <medicamentul care conţine cilostazol> A nu se lăsa <medicamentul care conţine cilostazol> la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi <medicamentul care conţine cilostazol> după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. [A se completa la nivel naţional] 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine <medicamentul care conţine cilostazol> Substanţa activă este cilostazol. O tabletă conţine 50 mg de cilostazol. Substanţa activă este cilostazol. O tabletă conţine 100 mg de cilostazol. Celelalte componente sunt amidonul de porumb, celuloza microcristalină, carmeloza calcică,

hipromeloza şi stearatul de magneziu. [A se completa la nivel naţional]

Cum arată <medicamentul care conţine cilostazol> şi conţinutul ambalajului <Medicamentul care conţine cilostazol> 50 mg tablete se prezintă sub formă de tablete de formă rotundă şi culoare albă, plate, având imprimat „OG31” pe una dintre feţe. <Medicamentul care conţine cilostazol> 100 mg tablete se prezintă sub formă de tablete de formă rotundă şi culoare albă, plate, având imprimat „OG30” pe una dintre feţe. Medicamentul dumneavoastră este disponibil în cutii de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 sau 168 de tablete sau în cutii de uz spitalicesc cu 70 (5x14) de tablete. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. [A se completa la nivel naţional] Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

34

[A se completa la nivel naţional] [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale: Franţa < Médicament contenant du cilostazol > 50 mg comprimé Germania < Cilostazol-haltiges Arzneimittel > 50 mg Tabletten Italia < Medicinale contenente cilostazolo > 50 mg compresse Spania < Medicamento que contiene cilostazol > 50 mg comprimidos Suedia < Läkemedel som innehåller cilostazol > 50 mg tabletter Marea Britanie < Cilostazol-containing medicinal product > 50 mg tablets Franţa < Médicament contenant du cilostazol > 100 mg comprimé Germania < Cilostazol-haltiges Arzneimittel > 100 mg Tabletten Italia < Medicinale contenente cilostazolo > 100 mg compresse Spania < Medicamento que contiene cilostazol > 100 mg comprimidos Suedia < Läkemedel som innehåller cilostazol > 100 mg tabletter Marea Britanie < Cilostazol-containing medicinal product > 100 mg tablets

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Acest prospect a fost revizuit în <{LL/AAAA}>. [A se completa la nivel naţional]

35

Anexa IV

Condiţie pentru autorizaţia de introducere pe piaţă

36

37

Condiţie pentru autorizaţia de introducere pe piaţă

Autorităţile naţionale competente (ANC) din statul membru (statele membre) sau din statul membru (statele membre) de referinţă, dacă este cazul, se vor asigura că deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de introducere pe piaţă îndeplineşte (îndeplinesc) următoarele condiţii:

Deţinătorii autorizaţiilor de introducere pe piaţă vor prezenta un plan UE de gestionare a riscurilor pentru produse în conformitate cu bunele practici de vigilenţă ale UE, inclusiv următoarele măsuri:

reducerea ciclului RPAS de la prezentarea RPAS-urilor la 3 ani la prezentarea RPAS-urilor la 6 luni până în 2016. Împreună cu RPAS-urile prezentate la 6 luni, trebuie transmise rapoarte privind siguranţa axate pe evenimentele adverse cardiovasculare, evenimentele adverse hemoragice şi utilizarea fără respectarea indicaţiilor.

Primul termen de încheiere pentru primirea informaţiilor = 30 august 2013

realizarea unui studiu pentru descrierea caracteristicilor noilor utilizatori ai cilostazolului şi a duratei utilizării cilostazolului şi a tiparelor de întrerupere a tratamentului. De asemenea, studiul va avea ca scop cuantificarea utilizării fără respectarea indicaţiilor, descrierea modelelor de dozare şi identificarea specialităţilor medicale ale medicilor care prescriu cilostazol.

Termenul limită pentru prezentarea raportului final al studiului: 30 iunie 2014.

deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă trebuie să realizeze un studiu privind utilizarea medicamentului pentru a evalua eficacitatea măsurilor de reducere la minimum a riscurilor din punct de vedere al diminuării utilizării fără respectarea indicaţiilor şi al aderării medicilor care prescriu medicamente la RCP.

Termenul limită pentru prezentarea rapoartelor finale ale studiului: 31 decembrie 2016.

anexa i lista cu denumirile comerciale, forma...

Documents