Anemia in Chronic Kidney Disease

2011.06.08이완수

K-DOQI Guidelies for CKD care

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_commentaries.cfm#guidelines

Anemia of CKD: pathge-nesis

• Relationship of GFR and Hb

• Frequency of pts with anemia

K-DOQI anemia guidelines 2000 European Best practices guidelines (EBPGs) for

anemia

“K-DOQI anemia guidelines 2006”

KEY difference ★

Life quality not mortal-ity

• 1. CLINICAL PRACTICE GUIDELINES AND CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS FOR ANEMIA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE IN ADULTS

• 2. CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS FOR ANEMIA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE IN CHILDREN

• 3. CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS FOR ANEMIA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE IN TRANS-PLANT RECIPIENTS

1. CLINICAL PRACTICE GUIDELINES AND CLINICAL PRACTICE RECOM-MENDATIONS FOR ANEMIA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE IN ADULTS

• 1.1. Identifying Patients and Initiating Evaluation• 1.2. Evaluation of Anemia in CKD

• 2.1. Hb Range

• 3.1. Using ESAs• 3.2. Using Iron Agents• 3.3. Using Pharmacological and Nonpharmacological Adju-

vants to ESA Treatment in HD-CKD• 3.4. Transfusion Therapy• 3.5. Evaluating and Correcting Persistent Failure To Reach or

Maintain Intended Hb

1.1. Identifying Patients and Initiating Evaluation

• Hb testing should be carried out in all CKD?– should be done in all CKD pt., regardless of stage or cause

• Frequency of testing for anemia– measured at least annually

• Diagnosis of anemia:– Adule male <13.5 g/dL– Adult woman <12.0 g/dL

• Altitude direct impact on red blood cell number, mass, and volume d/t increased erythropoietin production (at least in part) Altitude ↑ (1,000m) <-> Hb concentration ↑ (0.6 g/dL (women), 0.9 g/dL (men))

• Pregnant women– 1st, 2nd trimester - 정상적으로 Hb 감소 d/t dilutional ef-

fect– 3rd trimester - 철분을 먹지 않으면 떨어지기 때문에 보정 필요

• Smoker– Carboxyhemoglobin 이 상승 Compensatory 하게 Hb 이

상승– 특히 , CKD 환자의 20-40% 가 smoker– Anemia 진단 못하는 경우 많음– detection 위해 Smoker 나 nonsmoker 사이의 보정 필요

1.2. EVALUATION OF ANEMIA IN CKD

• Initial assessment of anemia should include the follow-ing test– CBC(Hb, MCH, MCV, MCHC), WBC with differential, PLT– Absolute reticulocyte count– Ferritin : iron store 확인– TSAT(transferrin saturation) or content of Hb in reticulo-

cyte(CHr) : Erythropoiesis 를 하는데 Iron 이 적절한지 확인

• 특히 Differential diagnosis 이 필요한 경우 (Anemia in CKD 가 단순히 erythropoiesis 문제가 아닌 경우 )

(1) Renal insufficiency 보다 Anemia 가 훨씬 심한 경우(2) Iron deficiency 증거 (+)(3) Leukopenia, Thrombocytopenia 동반

• MCV check? Macrocytosis or Microcytosis 확인

Macrocytosis Microcytosis

Vit B12 deficiency Iron deficiency

Folate deficiency Hb chain 생성의 장애 - ThalassemiaAluminum excess

if “Macrocytosis” + “Leukopenia” + “Thrombocytopenia” ?

(1) Toxin(Alcohol) Hematopoiesis 의 장애(2) Vit B12 나 Folate deficiency Hematopoiesis 의 장애(3) Myelodysplasia

• Anemia in CKD pt.? – 대부분 normocytic, normochromic anemia anemia of chronic disease 와 감별 안됨But, – CKD 의 경우 erythropoietin 이 잘 안 만들어져서 발생– 특징적으로 hypoprolieferative 하고 erythropoietic index 가

감소

• 확인 방법 (1) Absolute reticulocyte count : 정상은 40,000 ~ 50,000 cell/uL (2) Reticulocyte index = [Observed absolute reticulocyte count] ÷ [Normal ab-solute reticulocyte count] (3) Reticulocyte production index (RPI) = [reticulocyte index] ÷ [expected maturation time]

Hg Maturation time

정상 1 일

10-13 1.5 일

7-10 2 일

3-7 2.5 일

• In CKD pt.– RPI > 3 anemia 에 대해 normal proliferative response– RPI < 2 hypoproliferative response

2.1. HB RANGE

• 1. Hb target?– 11.0 g/dL 이상 ( 투석을 하는 사람이나 안하는 사람이나 )

• 2. ESA(Erythropoiesis stimulating agent) therapy 시작 ?Benefit 과 Harm 에 따라 Individual 하게 결정되어야 한다 .

• 3. ESA therapy 치료중 Hb 은 13 이상을 넘기지 않음

3.1. USING ESAs

• 1. ESA 를 사용 중 , 얼마나 자주 Hb 을 체크 ??– At least monthly

• ESA Benefits:– Regression of LVH / Improved CV Function– Decreased hospitalization rate– Improved survival– Improved exercise capacity– Improved cognition– Improved sexual function– Improved quality of life– Decreased transfusion requirements

• 2. ESA 의 dose?– Patient 의 Hb level 과 target Hb level 에 맞춰서 결정– Hb level 을 낮게 조절할시 ESA d/c 하기 보다는 “용량을 감량”– ESA 가 투여가 miss 되었다면 가급적 빨리 다시 이전 용량으로 replace– 만약 입원을 했다면 ESA 는 계속 주던대로 투여

– 고혈압 , Vascular access occlusion, Inadequate dialysis, Seizure history, Nutrition 의 부족 등은 ESA 투여의 Contraindication 이 아님

• 3. ESA 투여 route?– No HD pt SC– HD pt IV

• 4. How frequent?– CKD stage, Tx setting, 효율성 , ESA 의 class 등을 감아내야

하지만 정확히 제시 되지 않음– 자주 투여 하지 않는게 추천 . (esp, ND-HD pt.)

• ESA– Erythropoietin receptor 에 어떤 방식으로든 작동을 해서 (Direct 건 Indi-

rect 건 ) Erythropoiesis 를 일으키는 것을 뜻함

• ESA 종류– Epoetin alpha (Epogen®)– Epoetin beta (Recormon®)– Darbepoetin (Aranesp®, Nesp®)

• Epoetin alpha 와 beta : endogenous molecule 과 거의 비슷 , 약리도 거의 비슷 , short-acting

• Darbepoetin : half-life 를 길게 만든 long-acting 의 2nd generation molecule

3.2. USING IRON AGENTS

• 1. Iron status 는 측정 간격 ?– 처음 ESA tx. 시 every month– ESA tx. 가 stable 해질 경우 at least every 3 months– ESA 를 사용하지 않는 HD-CKD 환자 at least every 3 months

• 2. Iron status 의 해석 ?– Iron status test 와 Hb, ESA dose 를 함께 보고 해석해야 함

• 3. Iron therapy 의 target 은 ?

HD-CKD : Serum ferritin >200 ng/mL & TSAT >20%, or CHr >29 pg/cellND-CKD and PD-CKD : Serum ferritin >100 ng/mL AND TSAT >20%

• 4. Ferritin 의 upper level?– Iron 의 과도한 투여 Ferritin> 500 은 의미 없음– If, Ferritin>500

ESA responsiveness, Hb, TSAT level, patient's clinical status 평가 IV iron 을 계속 사용할지 결정

• 5. 철분 투여 route?– HD-CKD : IV – ND-CKD or PD-CKD : IV or oral

• 6. Hypersensitivity reaction– Anaphylaxis 와 같은 반응이 일어날 경우 대비– 훈련받은 사람 or 적절한 약물의 준비

3.3. USING PHARMACOLOGICAL AND NONPHARMACO-LOGICAL ADJUVANTS TO ESA TREATMENT IN HD-CKD

• 1. L-carnitine : Insufficient evidence• 2. Vitamin C : Insufficient evidence• 3. Androgen

– Should not be used as an adjuvant to ESA tx in anemic pts with CKD

– Side effect?• acne, virilization, priapism, liver dysfunction, injec-

tion-site pain, peliosis hepatis, hepatocellular carci-noma.

– ESA 사용되기 전 , Androgen 을 renal, non-renal erythro-poiesis 를 자극유도 목적으로 사용 . But, S/E 가 심하여 사용하지 않도록 권고

addressed but not detail d/t insufficient data!!

• Statins• Pentoxifylline• Very high doses of dialy-

sis• Ultrapure dialysate

3.4 TRANSFUSION THERAPY

• K-DOQI guideline “transfusion” 에 대해 ' 회의적‘

( 신중하게 , 사려깊게 )– 단순히 Hb 이 낫다고 해서 Transfusion 해서는 안됨– Target Hb level 을 맞추기 위해 Transfusion 을 시행해서는 안됨

• Ex) S : Weakness, Dyspnea on exertion O : Hb 6~7 A : Sx. Persist ? Heart failure 가능성 P : Transfusion !!

but, “K-DOQI guideline suggest!!” ‘ 이런 상황에서도 Transfusion 은 급하게 결정하지 마라 ." ' 원인을 찾아보고 Transfusion 말고 다른 걸로 해결가능한지 검토 " 꼭 transfusion 이 필요하다면 Risk-benefit 을 잘 평가 후 시행

“Transfusion Should be judiciously used”

• Transfusion 에 회의적인 이유 ?– 1. 추후 Transplantation 시 문제 발생 가능성

(HLA 에 대한 antibody 가 만들어져 transplantation 의 성공률이 저조 )

– 2. Acute coronary syndrome 에서의 사망률을 높일 가능성– 3. Chronic anemia 가 있는 old age 에게 transfusion 시 오히려 CHF

가 올 가능성 ( 이럴 때는 slowly 하게 투여 )– 4. prolonged transfusion iron overload 유발– 5. 현재 ESA 치료가 활성화

• Transfusion 이 꼭 필요한 상황

1. acute bleeding (usually GI) 2. acute hemolysis3. severe inflammation4. blood loss through surgery5. an emergency or if the patient exhibits a rapid decline in condition

3.5. EVALUATING AND CORRECTING PERSIS-TENT

FAILURE TO REACH OR MAINTAIN INTENDED HB

• 1. ESA 나 iron therapy 에 반응이 없는 경우 ? : target Hb level 을 유지하기 위해서 너무 많은 ESA 가 필요한 경우 : 지속적인 ESA 를 사용하여도 Hb 이 떨어지는 경우 : Epoetin 500IU/kg/wk 이상 들어가는데도 Hb 가 11 이상 안 오르는 경우 ESA hyporesponse 에 대한 evaluation 필요 • 2. PRCA(pure red cell aplasia) evaluation? - ESA 치료를 4 주 이상 받고 , 다음과 같은 경우에는 evaluation 필요 : Hb 이 1 주에 0.5-1 정도의 속도로 감소 : RBC transfusion 이 1-2 주에 1 번 정도 필요한 경우 : PLT, WBC 정상 : Absolute reticulocyte count 가 10000 미만

• 6 개월 이상 ESA therapy 에도 Hb 이 오르지 않는 경우– Inflammatory disease – Malnutrition– Infection– Iron defeciency – 투석중 loss (dialyzer, dialysis tubing,

venipuncture)– Losses of 3-9 mL of blood / 3-9 mg of iron/day– Chronic blood loss, GI bleeding– Cancer, Chemotherapy, radiotherapy– Hemolyic anemia– Pancytopenia/aplastic anemia– Anti erythropoeitin Ab– Aluminum toxiticy– Acquired immune deficiency syndrome

Ofen called the malnutrition inflammation anemia syn-drome

Anemia = metabolic disturbances marker 하지만 특별한 치료가 쉽지 않음

Conclusion

• Anemia is predictable and it's a serious conse-quence of CKD.

• Initiating treatment principally to improve quality of life when the hemoglobin falls below 11 is en-tirely reasonable.