aneks i charakterystyka produktu …leki.urpl.gov.pl/files/keppra.pdf · produkt keppra roztwór...

1

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

2

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 250 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „250” na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: • w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych,

dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. • w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą

padaczką miokloniczną. • w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w

wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej).

3

Zaburzenia czynności nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl) u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min)= ----------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2)= ------------------------------------------------x 1,73 Powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek: Grupa Klirens kreatyniny

(ml/min/1,73 m2) Dawka i częstość stosowania

Czynność prawidłowa Niewielkie zaburzenie czynności Umiarkowane zaburzenie czynności Ciężkie zaburzenie czynności Schyłkowa niewydolność nerek pacjenci poddawani dializie (l)

> 80 50-79 30-49 < 30 -

500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę 250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2)

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza): Wzrost (cm) x ks CLkr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

4

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:

Dawka i częstość stosowania (1) Grupa Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m2

)

Niemowlęta od 1 do poniżej 6 miesięcy

Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność prawidłowa

> 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) dwa razy na dobę

10 do 30 mg/kg mc. (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę

Niewielkie zaburzenie czynności

50-79 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) dwa razy na dobę


Umiarkowane zaburzenie czynności

30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) dwa razy na dobę


Ciężkie zaburzenie czynności

< 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) dwa razy na dobę


Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci poddawani dializie

-- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden raz na dobę (2) (4)

10 do 20 mg/kg mc. (0,10 do 0,20 ml/kg mc.) jeden raz na dobę (3) (5)

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować produkt Keppra roztwór doustny (2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Keppra roztwór doustny. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

5

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa:

10 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Dawka maksymalna: 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania W przypadku, jeśli leczenie produktem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie produktu [np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie]. Niewydolność nerek Podawanie produktu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Samobójstwa

6

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze. Dzieci i młodzież Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane. Bezpieczeństwo i skuteczność lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy w badaniach klinicznych; 13 z nich miało mniej niż 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że produkt Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę produktu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce

7

dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki zobojętniające Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Keppra w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych

8

należało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Częstość występowania Klasyfikacja układów narządów wg MedDRA

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

infekcje

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

małopłytkowośc, leukopenia(1)

pancytopenia (1,2),

neutropenia(1) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

jadłowstręt zmniejszenie masy ciała (1), zwiększenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne

depresja, wrogość/ agresywność, lęk(1), bezsenność, nerwowość/drażliwość

próby samobójcze(1), myśli samobójcze(1), zaburzenia psychotyczne(1), zaburzenia zachowania(1), omamy(1), uczucie złości(1), splątanie (1), chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie

samobójstwo(1), zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia

Zaburzenia układu nerwowego

senność, bóle głowy

drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ospałość, drżenie

niepamięć, zaburzenia pamięci zaburzenia koordynacji ruchów/ataksja, parestezja(1), zaburzenia koncentracji uwagi

choreoatetoza(1), dyskineza(1), hiperkinezja

Zaburzenia oka podwójne widzenie, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

kaszel

Zaburzenia ból brzucha, biegunka, zapalenie

9

żołądka i jelit dyspepsja, wymioty, nudności

trzustki(1)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (1)

niewydolność wątroby(1), zapalenie wątroby (1)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka łysienie(1), wyprysk, świąd

martwica toksyczno-rozpływna naskórka (1), zespół Stevensa-Johnsona (1), rumień wielopostaciowy (1)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

osłabienie mięśni, ból mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

astenia/zmęczenie

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

urazy

(1) Działania niepożądane dodane po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2) W kilku przypadkach zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilu

10

bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacji zefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu produktu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko

11

pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7 %; 31,6 % i 41,3 % dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6 %. Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50 % w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez wyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w

12

całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

13

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100 %. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.

14

Dlatego interakcje produktu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z produktem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

15

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju

16

lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F20694: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk indygokarminy lak glinowy (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/PCV, umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 (2 x 100) tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER (-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002

17

EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/029 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01 września 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

http://www.ema.europa.eu/

18

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „500” na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: • w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i

niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. • w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą


wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej).

19

Zaburzenia czynności nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min) = ------------------------------------------------------------ (x 0,85 dla kobiet)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2)= ------------------------------------------------- x 1,73 Powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek: Grupa Klirens kreatyniny

(ml/min/1,73m2) Dawka i częstość stosowania


> 80 50-79 30-49 < 30 -

500 do 1500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg dwa razy na dobę

250 do 750 mg dwa razy na dobę 250 do 500 mg dwa razy na dobę 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2)

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza): Wzrost (cm) x ks CLkr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

20


Dawka i częstość stosowania (1) Grupa Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m2

)
















-- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) jeden raz na dobę (2) 4)


(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować produkt Keppra roztwór doustny

(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni, stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50 % w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Keppra roztwór doustny. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra w monoterapiiu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

21

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa:



6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania W przypadku, jeśli leczenie produktem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie produktu (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Niewydolność nerek Podawanie produktu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Samobójstwa

22

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze. Dzieci i młodzież Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane. Bezpieczeństwo i skuteczność lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy w badaniach klinicznych; 13 z nich miało mniej niż 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że produkt Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę produktu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce

23

dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki zobojętniające Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Keppra w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych

24

należało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).





infekcje


małopłytkowość, leukopenia(1)

pancytopenia (1,2),
















kaszel

Zaburzenia ból brzucha, biegunka, zapalenie

25

żołądka i jelit dyspepsja, wymioty, nudności

trzustki(1)










astenia/zmęczenie


urazy


26

bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu produktu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko

27

pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży,i dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7 %; 31,6 % i 41,3 % dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6 %. Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50 % w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez wyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady

28

nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3 % leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu,

29

nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.. Dlatego interakcje produktu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z produktem Keppra są mało prawdopodobne.

30

Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok.: 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30 % większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2

31

godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

32

6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F32004: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/PCV, umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 oraz 200 (2 x 100) tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012

33

EU/1/00/146/013 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU




34

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu. Substancja pomocnicza: Każda tabletka powlekana zawiera 0,19 mg barwnika żółcień pomarańczowa lak glinowy FCF (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych,patrz punkt 6.l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pomarańczowa, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „750” na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: • w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i

niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. • w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą


wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca:dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

35

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej). Zaburzenia czynności nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min)= ------------------------------------------------------------(x 0,85 dla kobiet)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2)= --------------------------------------------x 1,73 Powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek: Grupa Klirens kreatyniny



> 80 50-79 30-49 < 30 -



(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza): Wzrost (cm) x ks CLkr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

36


Dawka i częstość stosowania (1) Grupa Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m2)



















(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50% w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Keppra roztwór doustny. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

37

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa:



6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania W przypadku, jeśli leczenie produktem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie produktu (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie); niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszenie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Niewydolność nerek Podawanie produktu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Samobójstwa

38

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze. Dzieci i młodzież Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane. Bezpieczeństwo i skuteczność lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy w badaniach klinicznych; 13 z nich miało mniej niż 6 miesięcy. Substancje pomocnicze Produkt Keppra 750 mg tabletki powlekane zawiera substancję barwiącą E110, która może wywoływać reakcje alergiczne. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że produkt Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę produktu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat.

39

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki zobojętniające Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Keppra w czasie ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których

40

lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Częstość występowania Klasyfikacja układów narządów MedDRA




infekcje



pancytopenia (1,2),















Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i

kaszel

41

śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wymioty, nudności

zapalenie trzustki(1)










astenia/zmęczenie


urazy

(1) Działania niepożądane dodane po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2) W kilku przypadkach zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do

42

poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsyiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów, dotyczących zachowań agresywnych, nie były gorsze od wartości wyjściowych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu produktu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam

43

wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50 % lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%. Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez wyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w

44

całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3 % leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

45

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100 %. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.

46

Dlatego interakcje produktu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z produktem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3 % dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30 % większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

47

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju

48

lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F23452: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk żółcień pomarańczowa lak glinowy FCF (E110) żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/PCV, umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 20, 30, 50, 60, 80, 100 oraz 200 (2 x 100) tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/014

49

EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/028 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01 września 2010. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu


50

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała, podłużna, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „1000” na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: • w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i

niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką • w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą


wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej).

51

Zaburzenia czynności nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min)= -----------------------------------------------------------(x 0,85 dla kobiet)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2)= --------------------------------------------- x 1,73 Powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek: Grupa Klirens kreatyniny



> 80 50-79 30-49 < 30 -



(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza): Wzrost (cm) x ks CLkr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

52





















(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50% w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Keppra roztwór doustny. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

53

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesiecy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa:



6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny. Sposób podawania Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania W przypadku, jeśli leczenie produktem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie produktu (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Niewydolność nerek Podawanie produktu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Samobójstwa

54

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze. Dzieci i młodzież Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane. Bezpieczeństwo i skuteczność lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy w badaniach klinicznych; 13 z nich miało mniej niż 6 miesięcy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że produkt Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę produktu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Doustne środki antykoncepcyjne i inne reakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce

55

dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki zobojętniające Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Keppra w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych

56

należało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. W badaniach klinicznych częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).





infekcje



pancytopenia (1,2),
















kaszel

57

Zaburzenia żołądka i jelit












astenia/zmęczenie


urazy


58

bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu produktu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko

59

pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7 %; 31,6 % i 41,3 % dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6 %. Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50 % w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę wyznaczoną odgórnie podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w

60

całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

61

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (< 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo..

62

Dlatego interakcje produktu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z produktem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3 % dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

63

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju

64

lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: kroskarmeloza sodowa makrogol 6000 krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian Otoczka: Opadry 85F18422: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany tytanu dwutlenek (E 171) makrogol 3350 talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/PCV, umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 10, 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 (2 x 100) tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022

65

EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/026 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU




66

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu Substancje pomocnicze: Każdy ml roztworu zawiera 2,7 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218), 0,3 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216) i 300 mg maltytolu ciekłego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Bezbarwny płyn. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: • w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, dzieci i

niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką • w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą


wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Specjalne grupy pacjentów

67

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej). Zaburzenia czynności nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min)= -----------------------------------------------------------(x 0,85 dla kobiet)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2)= ——————————————— x 1,73 Powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek: Grupa Klirens kreatyniny



> 80 50-79 30-49 < 30 -



(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), dzieci i niemowląt, korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza): Wzrost (cm) x ks CLkr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

68





















(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.) (3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Produkt Keppra roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Keppra roztwór doustny. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

69

Brak dostępnych danych. Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa:



6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lekiem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania produktu Keppra, 100 mg/ml roztwór doustny. Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: Masa ciała Dawka początkowa:



4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę 5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę 7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę Dostępne są trzy rodzaje opakowania: - butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (mieszczącą do 1000 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,25 ml (25 mg) Ten rodzaj opakowania należy przeznaczyć dla dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieży i dorosłych. - butelka 150 ml ze strzykawką doustną 3 ml ( mieszczącą do 300 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,1 ml (10 mg) W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt i małych dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. - butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml ( mieszczącą do 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,05 ml (5 mg)

70

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt w wieku 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Sposób podawania Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub w butelce dziecka. Roztwór może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Do produktu Keppra dołączona jest strzykawka do odmierzania dawki, łącznik do strzykawki oraz instrukcja zawarta w ulotce dla pacjenta. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych porcjach. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania W przypadku, jeśli leczenie produktem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie produktu (tj. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie; niemowlęta (do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie). Niewydolność nerek Podawanie produktu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Samobójstwa U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne wpływ na płodność pozostają nieznane. Bezpieczeństwo i skuteczność u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 1 roku życia nie zostały dokładnie zbadane. Jedynie 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku życia otrzymywało produkt leczniczy w badaniach klinicznych: 13 z nich miało mniej niż 6 miesięcy. Substancje pomocnicze Keppra 100 mg/ml , roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) oraz propylu parahydroksybenzoesan (E216), które mogą powodować reakcję alergiczną (opóźnioną). Zawiera także maltitol ciekły; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

71

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że produkt Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę produktu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Leki zobojętniające Brak danych dotyczących wpływu leków zobojętniających na wchłanianie lewetyracetamu. Pokarm i alkohol Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Keppra w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W

72

przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).





infekcje



pancytopenia (1,2),

neutropenia(1) Zaburzenia metabolizmu i

jadłowstręt zmniejszenie masy ciała (1), zwiększenie

73

odżywiania masy ciała Zaburzenia psychiczne













kaszel













astenia/zmęczenie

74


urazy

(1) Działania niepożądane dodane po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2) W kilku przypadkach zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsyiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu produktu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

75

Postępowanie po przedawkowaniu Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w

76

porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%. Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę wyznaczoną odgórnie podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

77

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego). Dorośli i młodzież Wchłanianie Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Dystrybucja

78

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo... Dlatego interakcje produktu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z produktem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3 % dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności

79

nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat) Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie. W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

80

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Amonowy glicyryzynian Glicerol (E422) Maltytol ciekły (E965) Acesulfam potasowy (E950) Aromat winogronowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu: 7 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

81

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przez światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawiera: butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 300 ml, zamkniętą białą zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 10 ml strzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen) i łącznik do strzykawki (polietylen). Pudełko tekturowe zawiera: butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 150 ml, zamkniętą białą zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 3 ml strzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen) i łącznik do strzykawki (polietylen). Pudełko tekturowe zawiera: butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 150 ml, zamkniętą białą zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 1 ml strzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen) i łącznik do strzykawki (polietylen). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/027 EU/1/00/146/031 EU/1/00/146/032 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU




82

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu. Każda fiolka 5 ml zawiera 500 mg lewetyracetamu. Substancje pomocnicze: Każda dawka zawiera 57 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.l 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty, bezbarwny, koncentrat. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Keppra jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Produkt Keppra jest wskazany jako terapia wspomagająca: • w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i dzieci

w wieku od 4 lat z padaczką • w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą


wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Produkt Keppra koncentrat, stanowi alternatywę dla pacjentów, u których podanie doustne jest czasowo niemożliwe. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóch tygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę. Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można rozpocząć w pierwszym dniu leczenia.

83

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni. Czas trwania leczenia Brak danych na temat podawania lewetyracetamu dożylnie przez okres dłuższy niż 4 dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek" poniżej). Zaburzenia czynności nerek Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek. U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem: [140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg) CLkr (ml/min)= -------------------------------------------------------------(x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru: CLkr (ml/min) CLkr (ml/min/1,73 m2)= ——————————————— x 1,73 Powierzchnia ciała (m2) Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek: Grupa Klirens kreatyniny

(ml/min/1,73 m2 ) Dawka i częstość stosowania


> 80 50-79 30-49 < 30 -



(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg. U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

84

Wzrost (cm) x ks CLkr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl) ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej Dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:

Dawka i częstość stosowania Grupa Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m2)

Dzieci od 4 lat i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg








< 30 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na dobę



(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.) (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.) Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2. Dzieci i młodzież Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania. Monoterapia Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych. Terapia wspomagająca u dzieci w wieku od 4 do 11 lat i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała ponizej 50 kg. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

85

Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży: Masa ciała Dawka początkowa:



15 kg (1) 150 mg dwa razy na dobę 450 mg dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg dwa razy na dobę 600 mg dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę (1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem Keppra 100 mg/ml roztwór doustny. (2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej, jest taka sama, jak u dorosłych. Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Keppra koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 4 lat. Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 jednak nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Leczenie produktem Keppra można rozpocząć poprzez podanie dożylne lub doustne. Zmiana podania na doustne lub podania doustnego na dożylne, może być dokonana bezpośrednio, bez stopniowego dostosowywania dawki. Należy utrzymać całkowitą dawkę dobową oraz częstość podawania. Preparat Keppra koncentrat jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Zalecaną dawkę należy rozcieńczyć w co najmniej 100 ml odpowiedniego rozcienczalnika i podawać dożylnie w postaci 15- minutowej infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynna lub inne związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakończenie podawania W przypadku, jeśli leczenie produktem Keppra ma być zakończone, zgodnie z aktualną praktyką kliniczną zaleca się stopniowe odstawianie produktu (np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę co dwa do czterech tygodni; dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekroczyć redukcji o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie). Niewydolnośc nerek Podawanie produktu Keppra pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2). Samobójstwa U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany. Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli oraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom

86

pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli oraz zachowania samobójcze. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednak długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie i potencjalne funkcje układu rozrodczego pozostają nieznane. Substancje pomocnicze W maksymalnej, jednorazowej dawce produkt leczniczy zawiera 2,5 mmol (lub 57 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów będących na diecie ubogosodowej. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych wskazują, że produkt Keppra nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę produktu Keppra. Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamuo 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Probenecyd Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce 500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie. Należy się spodziewać, że inne produkty lecznicze wydalane na drodze aktywnego wydzielania kanalikowego mogą również zmniejszać klirens nerkowy tego metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany. Nie jest również znany wpływ lewetyracetamu na inne produkty lecznicze wydzielane aktywnie, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy i metotreksat. Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu. Alkohol Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża

87

Dane dotyczące stosowania lewetyracetamu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie zaleca niestosowania produktu Keppra w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu. Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Karmienie piersią Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Ponieważ dane związane z podawaniem produktu Keppra dożylnie były ograniczone oraz ponieważ postacie doustna i dożylna są biorównoważne, informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Keppra dożylnie opierają się na danych dotyczących produktu Keppra podawanego doustnie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży i dzieci) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

88





infekcje



pancytopenia (1,2),
















kaszel









martwica toksyczno-rozpływna naskórka (1), zespół Stevensa-

89

Johnsona (1), rumień wielopostaciowy (1)




astenia/zmęczenie


urazy

(1) Działania niepożądane dodane po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2) W kilku przypadkach zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego. Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatu i lewetyracetamu. W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%). Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ produktu Keppra na funkcje poznawcze oraz neuropsyiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produkt Keppra nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych produktem Keppra wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co

90

zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali produkt Keppra w ramach długoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych. 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu produktu Keppra obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę. Postępowanie po przedawkowaniu Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14 Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany, wydaje się różny od sposobu działania dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego. Działania farmakodynamiczne Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-

91

napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką. Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7 %; 31,6 % i 41,3 % dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6 %. Dzieci i młodzież Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych. Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95 % CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69). Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

92

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych. Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny został określony po podaniu doustnym. Jednorazowa dawka 1500 mg lewetyracetamu rozcieńczonego w 100 ml odpowiedniego rozcienczalnika i podana dożylnie w postaci 15 minutowej infuzji, jest biorównoważna z 1500 mg lewetyracetamu podawanego doustnie, w postaci 3 tabletek 500 mg. Oceniano podanie dożylne dawek do 4000 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w postaci 15 minut infuzji oraz dawek do 2500 mg rozpuszczonych w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podanych w postaci 5 minut infuzji. Nie wykazano problemów z bezpieczeństwem dotyczących profilu farmakokinetycznego ani profilu bezpieczeństwa. Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Niezależność profilu farmakokinetycznego lewetyracetamu od czasu został również potwierdzony po podaniu dawki 1500 mg w postaci infuzji dożylnej przez okres 4 dni podawane 2 razy na dobę. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką. Dorośli i młodzież Dystrybucja Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) zaobserwowane u 17 pacjentów po jednorazowym podaniu dawki 1500 mg w postaci ponad 15 minutowej infuzji dożylnej wynosiło 51 ± 19 µg/ml (średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe). Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam jak również jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Metabolizm

93

U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie. Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu. In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.. Dlatego interakcje produktu Keppra z innymi substancjami lub innych substancji z produktem Keppra są mało prawdopodobne. Wydalanie Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc. Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Keppra, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu. Zaburzenie czynności wątroby

94

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dzieci (od 4 do 12 lat) Farmakokinetyka po podaniu dożylnym u pacjentów pediatrycznych nie została zbadana. Jednakże w oparciu o charakterystykę farmakokinetyczną lewetyracetamu, farmakokinetykę po podaniu dożylnym u dorosłych oraz farmokokinetykę po podaniu doustnym u dzieci zakłada się, że ekspozycja na lewetyracetam (AUC, pole pod krzywą) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 12 lat po podaniu dożylnym, będzie podobna jak po podaniu doustnym. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30 % większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę. Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat) lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetal development) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

95

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2). 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sodu octan kwas octowy lodowaty sodu chlorek woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy nie może być mieszany z żadnymi innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany niezwłocznie po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zużyto roztworu natychmiast, czas i warunki przechowywania roztworu do użytku zależą od użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin, w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że przygotowanie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Keppra koncentrat jest pakowany w szklane fiolki (typ I) z teflonowymi korkami oraz zafoliowanymi aluminiowo propylenowym kapslami ‘flip-off’. Fiolki są umieszczone w kartonach zawierających 10 fiolek. Każda fiolka zawiera 5 ml koncentratu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Jedna fiolka produktu Keppra koncentrat zawiera 500 mg lewetyracetamu (5 ml koncentratu 100 mg/ml). Tabela 1 przedstawia zalecenia dotyczące przygotowania i podawania produktu Keppra koncentrat w celu uzyskania całkowitej dawki dobowej 500 mg, 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podzielonej na dwie dawki. Tabela 1. Przygotowanie i podawanie koncentratu Keppra Dawka Objętość

produktu do rozcieńczenia

Objętość rozcieńczalnika

Czas podawania

Czestość podawania

Całkowita dawka dobowa

96

250 mg 2,5 ml (połowa fiolki 5 ml)

100 ml 15 minut Dwa razy na dobę

500 mg/ dobę

500 mg 5 ml (jedna fiolka 5 ml)


1000 mg/ dobę

1000 mg 10 ml (dwie fiolki 5 ml)


2000 mg/ dobę

1500 mg 15 ml (trzy fiolki 5 ml)


3000 mg/ dobę

Niniejszy produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania, należy pozbyć się pozostałości niezużytego roztworu. Keppra koncentrat jest fizycznie zgodny i stabilny chemicznie w przypadku zmieszania z wymienionymi rozcieńczalnikami przez co najmniej 24 godziny, przy przechowywaniu w torebkach PCV w kontrolowanej temperaturze pokojowej, tj. od 15ºC do 25ºC. Rozcieńczalniki: • Sodu chlorek (0,9%) do wstrzykiwań • Płyn Ringera do wstrzykiwań • Dekstroza 5% roztwór do wstrzykiwań Produkt leczniczy zawierający widoczne zmętnienia lub o zmienionej barwie nie powinien być stosowany. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU UCB Pharma SA AIlée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/030 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia: 29 września 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 01 września 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU



97

ANEKS II

A. WYTWÓRCA (Y) ODPOWIEDZIALN(I) ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

98

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii Tabletki UCB Pharma SA lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l. Chemin du Foriest Via Praglia, 15 B-1420 Braine l’Alleud I-10044 Pianezza Belgia Włochy Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji UCB Pharma SA lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l. Chemin du Foriest Via Praglia, 15 B-1420 Braine l’Alleud I-10044 Pianezza Belgia Włochy Roztwór doustny NextPharma SAS 17, Route de Meulan F-78520 Limay Francja Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego. B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU • KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na receptę. • WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Nie dotyczy. • INNE WARUNKI System nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych Podmiot odpowiedzialny musi zapewnić, że system nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, opisany w wersji 3.0 (28 luty 2010) przedstawionej w Module 1.8.1 wniosku o dopuszczenie do obrotu, jest zorganizowany i będzie prawidłowo funkcjonował przed i po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Plan Zarządzania Ryzykiem Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia badań i innych działań w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, które zostały wyszczególnione w planie monitorowania bezpieczeństwa zgodnie z Planem Zarządzania Ryzykiem (RMP, ang. Risk Management Plan), przedstawioną w Module 1.8.2 wniosku o dopuszczenie do obrotu i wszelkimi jego kolejnymi aktualizacjami uzgodnionymi z Komitetem ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, ang. Committee for Medicinal Products for Human Use).

99

Zgodnie z Wytycznymi CHMP, dotyczącymi Systemów Zarządzania Ryzykiem dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, każdy uaktualniony RMP należy złożyć jednocześnie z kolejnym okresowym raportem o bezpieczeństwie (PSUR, ang. Periodic Safety Update Report). Ponadto, uaktualniony RMP należy przedstawiać: • jeśli uzyskane nowe informacje, które istotnie wpływają na aktualną specyfikację dotyczącą

bezpieczeństwa, plan monitorowania bezpieczeństwa lub działania służące ograniczeniu ryzyka; • w ciagu 60 dni od uzysknia istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania

produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka; • na żądanie Europejskiej Agencji Leków. PSUR: Podmiot odpowiedzialny będzie składać okresowy raport o bezpieczeństwie (PSUR) każdego roku, do czasu następnej rerejestracji. Kolejne okresowe raporty o bezpieczeństwie produktu leczniczego (PSUR) będą składane zgodnie z obowiązującymi przepisami, chyba, że wskazano inaczej.

100

ANEX III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

101

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

102

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 20, 30, 50, 60, 100, 200 (2 x 100) tabletek

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 250 mg tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

103

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/001 20 tabletek EU/1/00/146/002 30 tabletek EU/1/00/146/003 50 tabletek EU/1/00/146/004 60 tabletek EU/1/00/146/005 100 tabletek EU/1/00/146/029 200 tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 250 mg

104

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie pośrednie zawierające 100 tabletek dla pudełka zawierającego 200 (2 x 100) tabletek

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra, 250 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO



105

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 250 mg

106

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH Blister Aluminium/PVC 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 250 mg tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP 4. NUMER SERII Lot 5. INNE

107

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 (2 x 100) tabletek

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra, 500 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 10 tabletek powlekanych 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 120 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

108

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO


11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/006 10 tabletek EU/1/00/146/007 20 tabletek EU/1/00/146/008 30 tabletek EU/1/00/146/009 50 tabletek EU/1/00/146/010 60 tabletek EU/1/00/146/011 100 tabletek EU/1/00/146/012 120 tabletek EU/1/00/146/013 200 tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 500 mg

109


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 500 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO



110

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEME BRAILLE’A Keppra 500 mg

111

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH Blister Aluminium/PVC 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 500 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP 4. NUMER SERII Lot 5. INNE

112

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 20, 30, 50, 60, 80, 100, 200 (2 x 100) tabletek

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera między innymi: E 110. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 80 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO


113



11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/014 20 tabletek EU/1/00/146/015 30 tabletek EU/1/00/146/016 50 tabletek EU/1/00/146/017 60 tabletek EU/1/00/146/018 80 tabletek EU/1/00/146/019 100 tabletek EU/1/00/146/028 200 tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 750 mg

114


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera między innymi: E 110. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO



115


116

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH Blister Aluminium/PVC 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 750 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP 4. NUMER SERII Lot 5. INNE

117

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 (2 x 100) tabletek

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra, 1000 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 10 tabletek powlekanych 20 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 50 tabletek powlekanych 60 tabletek powlekanych 100 tabletek powlekanych 200 tabletek powlekanych 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO


118



11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/020 10 tabletek EU/1/00/146/021 20 tabletek EU/1/00/146/022 30 tabletek EU/1/00/146/023 50 tabletek EU/1/00/146/024 60 tabletek EU/1/00/146/025 100 tabletek EU/1/00/146/026 200 tabletek 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 1000 mg

119


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 1000 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Tabletki powlekane 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO



120


121

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH ALBO OPAKOWANIACH FOLIOWYCH Blister AL/PVC 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 1000 mg, tabletki powlekane Lewetyracetam 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB (logo) 3. TERMIN WAŻNOŚCI (MIESIĄC, ROK) EXP 4. NUMER SERII Lot 5. INNE

122

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Opakowanie: 300 ml 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ml roztwór doustny Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera E216, E218 i maltytol ciekły. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 300 ml, roztwór doustny 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie doustne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Lek przeznaczony dla dorosłych i dzieci w wieku od 4 lat i starszych. Należy stosować strzykawkę 10 ml dołączoną do opakowania. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności Stosować do 7 miesięcy po pierwszym otwarciu butelki. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

123



11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/027 13. NUMER SERII Nr serii: 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A BRAJLEM Keppra 100 mg/ml tekst tylko na opakowaniu zewnętrznym

124


W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Lek przeznaczony dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Należy stosować strzykawkę 3 ml dołączoną do opakowania. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności Stosować do 7 miesięcy po pierwszym otwarciu butelki. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

125



11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/031 13. NUMER SERII Nr serii: 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 100 mg/ml tekst tylko na opakowaniu zewnętrznym

126


W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Lek przeznaczony dla dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy. Należy stosować strzykawkę 1 ml dołączoną do opakowania. 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności Stosować do 7 miesięcy po pierwszym otwarciu butelki. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

127



11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/032 13. NUMER SERII Nr serii: 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A Keppra 100 mg/ml tekst tylko na opakowaniu zewnętrznym

128

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Opakowanie: 10 fiolek 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Keppra 100 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lewetyracetam 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Jedna fiolka zawiera 500 mg/5 ml lewetyracetamu. Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: sodu octan, kwas octowy lodowaty, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. Dodatkowe informacje w ulotce dla pacjenta. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 500 mg/5 ml 10 fiolek zawierających koncentrat roztworu do infuzji. 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA Podanie dożylne. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): Zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

129

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruksela Belgia 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/00/146/030 13. NUMER SERII Nr serii (Lot): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza - Rp. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

130

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH Fiolka 5 ml 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA Keppra 100 mg/ ml, jałowy koncentrat Lewetyracetam iv. 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: Zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. 4. NUMER SERII Lot: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 500 mg/5 ml 6. INNE

131

B. ULOTKA DLA PACJENTA

132

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

Keppra 250 mg tabletki powlekane Lewetyracetam

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 250 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra jest stosowany:

• jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych wtórnie uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo zdiagnozowaną padaczką.

• jako dodatkowy lek poza innym lekiem przeciwpadaczkowym: u pacjentów w wieku od 1 miesiaca w leczeniu napadów częściowych wtórnie

uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w leczeniu

napadów mioklonicznych, u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w leczeniu napadów

toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Kiedy nie stosować leku Keppra • W przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku

Keppra. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra • Jeśli stwierdzono u pacjenta chorobę nerek, lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami

lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o dostosowaniu dawkowania. • Jeśli zaobserwowano jakiekolwiek spowolnienie wzrostu lub niespodziewane przedwczesne

dojrzewanie dziecka, należy skontaktować się z lekarzem. • W razie nasilenia się napadów drgawkowych (np.: zwiększenie liczby napadów), należy

skontaktować się z lekarzem. • U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak Keppra,

występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.W przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych, należy skontaktować się z lekarzem.

Stosowanie leku Keppra z innymi lekami

133

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra podawany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Lek Keppra należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy przyjmować liczbę tabletek zgodną z zaleceniemi lekarza. Monoterapia Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 lat): Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg (4 tabletki) do 3000 mg (12 tabletek) na dobę. Jeżeli pacjent przyjmuje lek po raz pierwszy, lekarz zaleci najpierw mniejszą dawkę przez 2 tygodnie, a dopiero potem najmniejszą zazwyczaj stosowaną dawkę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1000 mg, należy przyjmować 2 tabletki rano i 2 tabletki wieczorem. Leczenie wspomagające Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg (4 tabletki) do 3000 mg (12 tabletek) na dobę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1000 mg, należy przyjmować 2 tabletki rano i 2 tabletki wieczorem. Dawka u niemowląt i dzieci (w wieku od 6 do 23 miesięcy), dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Lekarz zaleci najbardziej odpowiednią postać leku Keppra, w zależności od wieku, masy ciała i dawki. Lek Keppra 100 mg/ml roztwór doustny jest postacią bardziej odpowiednią dla niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Zazwyczaj stosowana dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę.

134

Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 20 mg/kg mc./dobę, w przypadku dziecka o masie ciała 25 kg należy podać 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawka u niemowląt (w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy): Dla niemowląt najbardziej odpowiednią postacią leku Keppra jest 100 mg/ml roztwór doustny. Sposób podawania: Tabletki należy połykać, popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: • Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem

Keppra tak długo, jak zaleci to lekarz prowadzący. • Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym, ponieważ może to

spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia, udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra Możliwe działania niepożądane po przedawkowaniu leku Keppra to senność, pobudzenie, agresywność, obniżona czujność, zahamowanie oddychania i śpiączka. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zaleci najlepsze, możliwe leczenie przedawkowania. Pominięcie zastosowania leku Keppra Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy, są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem się osłabić. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej jest zdefiniowana w następujący sposób:

bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów) często (występujące u 1 do 10 na 100 pacjentów) niezbyt często (występujące u 1 do 10 na 1000 pacjentów) rzadko (występujące u 1 do 10 na 10 000 pacjentów) bardzo rzadko (występujące u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Bardzo często: • zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; • senność, bóle głowy. Często:

135

• jadłowstręt (utrata apetytu); • depresja, uczucie wrogości lub agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość lub drażliwość; • drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (uczucie chwiania się), ospałość, drżenia

(mimowolne drżenie); • zawroty głowy (uczucie wirowania); • kaszel; • ból brzucha, biegunka, dyspepsja (niestrawność), wymioty, nudności; • wysypka; • astenia/zmęczenie (znużenie). Niezbyt często: • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; ; • myśli i próby samobójcze, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowe zachowanie, omamy, uczucie

złości, dezorientacja, chwiejność emocjonalna/zmiany nastroju, pobudzenie; • niepamięć (utrata pamięci), zaburzenia pamięci (zapominanie), ataksja (zaburzenie koordynacji

ruchów), parestezja (mrowienie), zaburzenia koncentracji uwagi; • podwójne widzenie, niewyraźne widzenie; • nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych; • utrata włosów, wyprysk, świąd; • osłabienie mięśni, ból mięśni; • urazy. Rzadko: • infekcja; • zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych; • samobójstwo, zaburzenia osobowości (zaburzenia zachowania), zaburzenia myślenia (powolne

myślenie, niemożność koncentracji uwagi); • mimowolne skurcze mięśni głowy, tułowia i kończyn, trudności w kontrolowaniu ruchów,

hiperkinezja (nadaktywność); • zapalenie trzustki; • zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; • pęcherze na skórze, ustach, powiekach i w okolicach narządów płciowych, wykwity skórne. ; Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „Termin ważności” i (lub) „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest lewetyracetam. Każda tabletka zawiera 250 mg lewetyracetamu. Ponadto lek zawiera: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrogol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian.

136

Otoczka: Opadry 85F20694 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, indygokarminy lak glinowy (E132)). Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są niebieskie, podłużne z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „250” na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia 15, I-10044 Pianezza, Włochy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Soome)

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: +43 (1) 291 80 00

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000

Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20

España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

France UCB Pharma S.A. Tél : + 33 / (0)1 47 29 44 35

România UCB Pharma S.R.L. (România) Tel: + 40 (21) 300 29 04

Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00

137

Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000

Slovenská republika UCB s.r.o., organizačnà zložka Tel: + 421 (0) 2 59 20 2020

Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: +358 10 234 6800

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40

Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Somija)

United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 10 234 6800 (Suomija)

Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

138




zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lekKeppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 500 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra jest stosowany:

• jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych wtórnie uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia u pacjentów w wieku od 16 lat z nowozdiagnozowaną padaczką.

• jako dodatkowy leku poza innym lekiem przeciwpadaczkowym: u pacjentów w wieku od 1 miesiąca w leczeniu napadów częściowych wtórnie

uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia, u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w leczeniu

napadów mioklonicznnych, u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w leczeniu napadów






występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.W przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem.


139

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra podawany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Lek Keppra należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy przyjmować liczbę tabletek zgodną z zaleceniemi lekarza. Monoterapia Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 lat): Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg (2 tabletki) do 3000 mg (6 tabletek) na dobę. Jeżeli pacjent przyjmuje lek po raz pierwszy, lekarz zaleci najpierw mniejszą dawkę przez 2 tygodnie, a dopiero potem najmniejszą zazwyczaj stosowaną dawkę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 2000 mg, należy przyjmować 2 tabletki rano i 2 tabletki wieczorem. Leczenie wspomagające Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg (2 tabletki) do 3000 mg (6 tabletek) na dobę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1000 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawka u niemowląt i dzieci (w wieku od 6 do 23 miesięcy), dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Lekarz zaleci najbardziej odpowiednią postać leku Keppra w zależności od wieku, masy ciała i dawki. Lek Keppra 100 mg/ml roztwór doustny jest postacią bardziej odpowiednią dla niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Zazwyczaj stosowana dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę.

140

Dawka u niemowląt (w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy): Dla niemowląt najbardziej odpowiednią postacią leku Keppra jest 100 mg/ml roztwór doustny. Sposób podawania: Tabletki należy połykać, popijając wystarczającą ilością płynu, (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: • Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem



Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: Możliwe działania niepożądane po przedawkowaniu leku Keppra to senność, pobudzenie, agresywność, obniżona czujność, zahamowanie oddychania i śpiączka. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zaleci najlepsze, możliwe leczenie przedawkowania. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy, są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem się osłabić. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej jest zdefiniowana w następujący sposób:


Bardzo często: • zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; • senność, bóle głowy. Często: • jadłowstręt (utrata apetytu); • depresja, uczucie wrogości lub agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość lub drażliwość;

141

• drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (uczucie chwiania się), ospałość, drżenia (mimowolne drżenie);

• zawroty głowy (uczucie wirowania); • kaszel; • ból brzucha, biegunka, dyspepsja (niestrawność), wymioty, nudności; • wysypka; • astenia/zmęczenie (znużenie). Niezbyt często: • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; • myśli i próby samobójcze, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowe zachowanie, omamy, uczucie




hiperkinezja (nadaktywność); • zapalenie trzustki; • zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; • pęcherze na skórze, ustach, powiekach i w okolicach narządów płciowych, wykwity skórne. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „Termin ważności” i (lub) „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków dotyczących przechowywania. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest: lewetyracetam. Każda tabletka zawiera 500 mg lewetyracetamu. Ponadto lek zawiera: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrogol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 85F32004 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, żelaza tlenek żółty (E172))

142

Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są żółte, podłużne z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „500" na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia 15, I-10044 Pianezza, Włochy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00












Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000








Ísland Slovenská republika

143

Vistor hf. Tel: + 354 535 7000

UCB s.r.o., organizačnà zložka Tel: + 421 (0) 2 59 20 2020





Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Somija)


Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 10 234 6800 (Suomija)


144




zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 750 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra jest stosowany:


• jako dodatkowy lek poza innym lekiem przeciwpadaczkowym: u pacjentów w wieku od 1 miesiąca w leczeniu napadów częściowych wtórnie

uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia, u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w leczeniu

napadów mioklonicznych, u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w leczeniu napadów


Keppra. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra • Jeśli stwierdzono u pacjenta chorobę nerek lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami






145

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra podawany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Keppra Keppra 750 mg zawiera żółcień pomarańczową lak glinowy FCF (E110). Substancja barwiąca żółcień pomarańczowa lak glinowy FCF (E110) może wywoływać reakcję alergiczną. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Lek Keppra należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy przyjmować liczbę tabletek zgodną z zaleceniemi lekarza. Monoterapia Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 lat): Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg do 3000 mg na dobę. Jeżeli pacjent przyjmuje lek po raz pierwszy, lekarz zaleci najpierw mniejszą dawkę przez 2 tygodnie, a dopiero potem najmniejszą zazwyczaj stosowaną dawkę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 3000 mg, należy przyjmować 2 tabletki rano i 2 tabletki wieczorem. Leczenie wspomagające Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Zazwyczaj stosowana Dawka: od 1000 mg do 3000 mg na dobę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 1500 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawka u niemowląt i dzieci (w wieku od 6 do 23 miesięcy), dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Lekarz zaleci najbardziej odpowiednią postać leku Keppra w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

146

Lek Keppra 100 mg/ml roztwór doustny jest postacią bardziej odpowiednią dla niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Zazwyczaj stosowana dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę. Dawka u niemowląt (w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy): Dla niemowląt najbardziej odpowiednią postacią leku Keppra jest 100 mg/ml roztwór doustny. Sposób podawania: Tabletki należy połykać popijając, wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: • Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem


spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia udzieli informacji dotyczących stopniowego odstawiania leku.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: Możliwe działania niepożądane po przedawkowaniu leku Keppra to senność, pobudzenie, agresywność, obniżona czujność, zahamowanie oddychania i śpiączka. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zaleci najlepsze, możliwe leczenie przedawkowania. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy, są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem się osłabić. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej jest zdefiniowana w następujący sposób:


Bardzo często: • zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; • senność, bóle głowy.

147

Często: • jadłowstręt (utrata apetytu); • depresja, uczucie wrogości lub agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość lub drażliwość; • drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (uczucie chwiania się), ospałość, drżenia

(mimowolne drżenie); • zawroty głowy (uczucie wirowania); • kaszel; • ból brzucha, biegunka, dyspepsja (niestrawność), wymioty, nudności; • wysypka; • astenia/zmęczenie (znużenie). Niezbyt często: • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; • myśli i próby samobójcze, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowe zachowanie, omamy, uczucie




hiperkinezja (nadaktywność); • zapalenie trzustki; • zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; • pęcherze na skórze, ustach, powiekach i w okolicach narządów płciowych, wykwity skórne. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „Termin ważności” i (lub) „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest: lewetyracetam. Każda tabletka zawiera 750 mg lewetyracetamu. Ponadto lek zawiera:

148

Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrgol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 85F23452 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, żółcień pomarańczowa lak glinowy FCF (E110), żelaza tlenek czerwony (E172)). Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są: pomarańczowe, podłużne, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „750" na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 20, 30, 50, 60, 80, 100 lub 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia 15, I-10044 Pianezza, Włochy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00












Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000






149






Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 10 234 6800







150



Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w rzaie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. - Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Keppra 1000 mg tabletki powlekane jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra jest stosowany:


• Jako dodatkowy lek poza innym lekiem przeciwpadaczkowym: u pacjentów w wieku od 1 miesiaca w leczeniu napadów częściowych wtórnie

uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia, u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w leczeniu napadów

mioklonicznych, u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w leczeniu napadów








151

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra podawany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn: Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Lek Keppra należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy przyjmować liczbę tabletek zgodną z zaleceniemi lekarza. Monoterapia Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 lat): Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg do 3000 mg na dobę. Jeżeli pacjent przyjmuje lek po raz pierwszy, lekarz zaleci najpierw mniejszą dawkę przez 2 tygodnie, a dopiero potem najmniejszą zazwyczaj stosowaną dawkę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 2000 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Leczenie wspomagające Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg do 3000 mg na dobę. Przykładowo, jeśli dawka dobowa wynosi 2000 mg, należy przyjmować 1 tabletkę rano i 1 tabletkę wieczorem. Dawka u niemowląt i dzieci (od 6 do 23 miesięcy), dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Lekarz zaleci najbardziej odpowiednią postać leku Keppra w zależności od wieku, masy ciała i dawki. Lek Keppra 100 mg/ml roztwór doustny jest postacią bardziej odpowiednią dla niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. Zazwyczaj stosowana dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę.

152

Dawka u niemowląt (w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy): Dla niemowląt najbardziej odpowiednią postacią leku Keppra jest 100 mg/ml roztwór doustny. Sposób podawania: Tabletki należy połykać, popijając wystarczającą ilością płynu, (np. szklanką wody). Czas trwania leczenia: - Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem

Keppra tak długo, jak zaleci to lekarz prowadzący. - Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym, ponieważ może to


Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: Możliwe działania niepożądane po przedawkowaniu leku Keppra to senność, pobudzenie, agresywność, obniżona czujność, zahamowanie oddychania i śpiączka. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zaleci najlepsze, możliwe leczenie przedawkowania. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy, są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem się osłabiać. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej jest zdefiniowana w następujący sposób:


Bardzo często: • zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; • senność, bóle głowy. Często: • jadłowstręt (utrata apetytu); • depresja, uczucie wrogości lub agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość lub drażliwość;

153

• drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (uczucie chwiania się), ospałość, drżenia (mimowolne drżenie);

• zawroty głowy (uczucie wirowania); • kaszel; • ból brzucha, biegunka, dyspepsja (niestrawność), wymioty, nudności; • wysypka; • astenia/zmęczenie (znużenie). Niezbyt często: • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; • myśli i próby samobójcze, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowe zachowanie, omamy, uczucie




hiperkinezja (nadaktywność); • zapalenie trzustki; • zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; • pęcherze na skórze, ustach, powiekach i w okolicach narządów płciowych, wykwity skórne. • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „Termin ważności” i (lub) „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest: lewetyracetam. Każda tabletka zawiera 1000 mg lewetyracetamu Ponadto lek zawiera: Rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, makrogol 6000, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian.

154

Otoczka: Opadry 85F18422 (alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk). Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są: białe, podłużne, z rowkiem dzielącym i wytłoczonym kodem „ucb” i „1000" na jednej stronie. Pudełka tekturowe zawierają: 10, 20, 30, 50, 60, 100 oraz 200 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia. lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia 15, I-10044 Pianezza, Włochy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00









Norge UCB Nordic A/S Tfl: + 45 / 32 46 24 00



Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000








155











156


Keppra 100 mg/ml roztwór doustny Lewetyracetam



niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Keppra 100 mg/ml, roztwór doustny jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce). Lek Keppra jest stosowany:

• jedyny lek w leczeniu napadów częściowych wtórnie uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia u pacjentów w wieku od 16 lat z nowozdiagnozowaną padaczką.

• jako dodatkowy lek poza innym lekiem przeciwpadaczkowym: u pacjentów w wieku od 1 miesiaca w leczeniu napadów częściowych wtórnie

uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia, u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w leczeniu napadów

mioklonicznych, u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w leczeniu napadów


Keppra. Zachować szczególną ostrożność stosując lek Keppra • Jeśli stwierdzono u pacjenta chorobę nerek, lek Keppra należy stosować zgodnie z zaleceniami



skontaktować się z lekarzem. • U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak Keppra



157

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią: Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra podawany w dawkach większych niż stosowane w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca sie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Keppra Lek Keppra roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216), które mogą wywołać reakcję alergiczną (opóźnioną). Lek Keppra roztwór doustny zawiera maltytol. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Lek Keppra należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Lek Keppra musi być przyjmowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Roztwór doustny należy przyjmować zgodnie z zaleceniemi lekarza. Monoterapia Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 lat): Zazwyczaj stosowana dawka: od 10 ml (1000 mg) do 30 ml (3000 mg) na dobę, podzielone na dwie dawki na dobę. Jeżeli pacjent przyjmuje lek Keppra po raz pierwszy, lekarz zaleci najpierw mniejszą dawkę przez 2 tygodnie, a dopiero potem najmniejszą zazwyczaj stosowaną dawkę. Leczenie wspomagające Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Zazwyczaj stosowana dawka: od 10 ml (1000 mg) do 30 ml (3000 mg) na dobę, podzielone na dwie dawki na dobę. Dawka u niemowląt i dzieci (w wieku od 6 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Lekarz zaleci najbardziej odpowiednią postać leku Keppra w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

158

Zazwyczaj stosowana dawka: od 0,2 ml (20 mg) do 0,6 ml (60 mg) na kilogram masy ciała na dobę, podzielone na dwie dawki na dobę. Należy podać dokładną ilość leku w postaci roztworu doustnego przy użyciu strzykawki znajdującej się w pudełku tekturowym. Masa ciała Dawka początkowa:

0,1 ml/kg mc. dwa razy na dobę

Dawka maksymalna: 0,3 ml/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg 0,6 ml dwa razy na dobę 1,8 ml dwa razy na dobę 8 kg 0,8 ml dwa razy na dobę 2,4 ml dwa razy na dobę 10 kg 1 ml dwa razy na dobę 3 ml dwa razy na dobę 15 kg 1,5 ml dwa razy na dobę 4,5 ml dwa razy na dobę 20 kg 2 ml dwa razy na dobę 6 ml dwa razy na dobę 25 kg 2,5 ml dwa razy na dobę 7,5 ml dwa razy na dobę od 50 kg 5 ml dwa razy na dobę 15 ml dwa razy na dobę Dawka u niemowląt (w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy): Zazwyczaj stosowana dawka: od 0,14 ml (14 mg) do 0,42 ml (42 mg) na kilogram masy ciała na dobę, podzielone na dwie dawki na dobę. Należy podać dokładną ilość leku w postaci roztworu doustnego przy użyciu strzykawki znajdującej się w pudełku tekturowym. Masa ciała Dawka początkowa:

0,07 ml/kg mc. dwa razy na dobę

Dawka maksymalna: 0,21 ml/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 0,3 ml dwa razy na dobę 0,85 ml dwa razy na dobę 5 kg 0,35 ml dwa razy na dobę 1,05 ml dwa razy na dobę 6 kg 0,45 ml dwa razy na dobę 1,25 ml dwa razy na dobę 7 kg 0,5 ml dwa razy na dobę 1,5 ml dwa razy na dobę Sposób podawania: Lek Keppra, roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub w butelce do karmienia dziecka. Instrukcja przygotowania leku do użycia: • otworzyć butelkę: nacisnąć zakrętkę i przekręcić w stronę przeciwną do ruchu wskazówek

zegara (rysunek 1) • oddzielić łącznik od strzykawki (rysunek 2). Umieścić łącznik w szyjce butelki (rysunek 3).

Upewnić się, że jest dobrze zamocowany.

159

• wcisnąć strzykawkę dozującą w otwór łącznika (rysunek 4). Odwrócić butelkę do góry dnem

(rysunek 5) • nabrać do strzykawki niewielką ilość roztworu przez pociągnięcie tłoczka w dół (rysunek 5A),

następnie wciskając tłoczek, usunąć pęcherzyki powietrza ze strzykawki (rysunek 5B). Pociągnąć tłoczek w dół do miejsca na podziałce odpowiadającego zaleconej przez lekarza dawce w mililitrach (ml) (rysunek 5C).

• Odwrócić butelkę (rysunek 6A). Wyjąć strzykawkę z łącznika (rysunek 6B). • Wycisnąć zawartość strzykawki do szklanki wody lub butelki do karmienia dziecka, naciskając

tłok strzykawki (rysunek 7). • Wypić całą zawartość szklanki/butelki do karmienia dziecka. • Zamknąć butelkę plastikową zakrętką. • Wypłukać strzykawkę wodą (rysunek 8).

160

Czas trwania leczenia: - Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem



Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Keppra: Możliwe działania niepożądane po przedawkowaniu leku Keppra to senność, pobudzenie, agresywność, obniżona czujność, zahamowanie oddychania i śpiączka. W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zaleci najlepsze, możliwe leczenie przedawkowania. Pominięcie zastosowania leku Keppra: Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli nie została przyjęta jedna lub więcej dawek leku. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem się osłabić. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej jest zdefiniowana w następujący sposób:


Bardzo często: • zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; • senność, bóle głowy. Często: • jadłowstręt (utrata apetytu); • depresja, uczucie wrogości lub agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość lub drażliwość; • drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (uczucie chwiania się), ospałość, drżenia

(mimowolne drżenie); • zawroty głowy (uczucie wirowania); • kaszel; • ból brzucha, biegunka, dyspepsja (niestrawność), wymioty, nudności; • wysypka;

161

• astenia/zmęczenie (znużenie). Niezbyt często: • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; • myśli i próby samobójcze, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowe zachowanie, omamy, uczucie




hiperkinezja (nadaktywność); • zapalenie trzustki; • zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; • pęcherze na skórze, ustach, powiekach i w okolicach narządów płciowych, wykwity skórne. • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i butelce po „Termin ważności” i (lub) „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Nie stosować po 7 miesiącach od pierwszego otwarcia butelki. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest lewetyracetam. Każdy mililitr zawiera 100 mg lewetyracetamu. Ponadto lek zawiera: sodu cytrynian, kwas cytrynowy jednowodny, metylu parahydroksybenzoesan (E218), propylu parahydroksybenzoesan (E216), amonowy glicyryzynian, glicerol (E422), maltytol ciekły (E965), acesulfam potasowy (E950), aromat winogronowy, woda oczyszczona. Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Keppra 100 mg/ml roztwór doustny jest bezbarwnym płynem.

162

Butelka szklana zawierająca 300 ml (dla dzieci w wieku od 4 lat, młodzieży i dorosłych) jest umieszczona w tekturowym pudełku, zawierającym strzykawkę doustną 10 ml (z podziałką co 0,25 ml) i łącznik do strzykawki. Butelka szklana zawierająca 150 ml (dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy oraz dzieci w wieku od 2 do 4 lat) jest umieszczona w tekturowym pudełku, zawierającym strzykawkę doustną 3 ml (z podziałką co 0,1 ml) i łącznik do strzykawki. Butelka szklana zawierająca 150 ml (dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy) jest umieszczona w tekturowym pudełku, zawierającym strzykawkę doustną 1 ml (z podziałką co 0,05 ml) i łącznik do strzykawki. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia. Wytwórca: NextPharma SAS, 17 Route de Meulan, F-78520 Limay, France. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00












Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000








163











164


Keppra 100 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lewetyracetam

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym Lek może


niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Keppra i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Keppra 3. Jak stosować lek Keppra 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Keppra 6. Inne informacje l. CO TO JEST LEK KEPPRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Keppra koncentrat jest lekiem przeciwpadaczkowym (lekiem stosowanym w leczeniu napadów w padaczce).

Lek Keppra jest stosowany • jako jedyny lek w leczeniu napadów częściowych wtórnie uogólnionych lub bez wtórnego

uogólnienia upacjentów w wieku od 16 lat z nowozdiagnozowaną padaczką. • jako dodatkowy lek poza innym lekiem przeciwpadaczkowym:

u pacjentów w wieku od 4 lat w leczeniu napadów częściowych wtórnie uogólnionych lub bez wtórnego uogólnienia,

u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w leczeniu napadów mioklonicznych,

u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych.

Lek Keppra, koncentrat stanowi alternatywę dla pacjentów, kiedy podanie doustne jest czasowo niemożliwe. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU KEPPRA Kiedy nie stosować leku Keppra • W przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na lewetyracetam lub na którykolwiek składnik leku




skontaktować się z lekarzem.

165

• U niektórych pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak Keppra, występowały myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze.W przypadku objawów depresji i (lub) myśli samobójczych należy skontaktować się z lekarzem.

Stosowanie leku Keppra z innymi lekami Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Stosowanie leku Keppra z jedzeniem i piciem Lek Keppra można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ze względów bezpieczeństwa podczas przyjmowania leku Keppra nie należy pić alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Należy poinformować lekarza, jeżeli pacjentka jest lub może być w ciąży. Lek Keppra nie powinien być stosowany w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Potencjalne ryzyko dla płodu nie jest znane. W badaniach na zwierzętach lek Keppra stosowany w dawkach większych niż podawany w celu kontroli napadów drgawkowych, wykazał niepożądany wpływ na rozrodczość. Podczas leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Keppra może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn, gdyż stosowanie leku Keppra może powodować senność. Jest to bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn dopóki nie jest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Keppra Do pozostałych składników leku należą: sodu octan, kwas octowy lodowaty, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. Maksymalna, jednorazowa dawka leku Keppra koncentrat zawiera 2,5 mmol (lub 57 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent pozostaje na diecie ubogosodowej. 3. JAK STOSOWAĆ LEK KEPPRA Lek Keppra jest podawany jako infuzja dożylna przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek Keppra musi być stosowany dwa razy na dobę, rano i wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Postać leku do stosowania dożylnego stanowi alternatywę dla podawania doustnego. Zamiana tabletek lub roztworu doustnego na postać dożylną leku lub odwrotnie może być dokonana bezpośrednio, bez stopniowego dostosowywania dawki. Całkowita dawka dobowa oraz częstość podawania pozostają bez zmian. Monoterapia Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 lat): Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg do 3000 mg na dobę. Jeżeli pacjent przyjmuje lek po raz pierwszy, lekarz zaleci stosowanie najpierw mniejszej dawki przez 2 tygodnie, a dopiero potem najmniejszą zazwyczaj stosowaną dawkę. Leczenie wspomagające Dawka u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub powyżej: Zazwyczaj stosowana dawka: od 1000 mg do 3000 mg na dobę.

166

Dawkowanie u dzieci (w wieku od 4 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg: Zazwyczaj stosowana dawka: od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc./dobę Sposób i droga podawania: Lek Keppra należy rozcieńczyć w co najmniej 100 ml odpowiedniego rozcieńczalnika i podawać w infuzji przez ponad 15 minut. Więcej szczegółowych informacji dla lekarzy i pielęgniarek na temat właściwego podawania leku Keppra znajduje się w punkcie 6. Czas trwania leczenia: - Lek Keppra stosowany jest do leczenia długotrwałego. Należy kontynuować leczenie lekiem



- Brak danych dotyczących podawania lewetyracetamu dożylnie przez okres dłuższy niż 4 dni. Przerwanie stosowania leku Keppra: Jeżeli leczenie lekiem Keppra ma zostać przerwane, to podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lek powinien być odstawiany stopniowo, w celu uniknięcia zwiększenia częstości napadów padaczkowych. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Keppra może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego. Niektóre z tych działań niepożądanych, jak senność, zmęczenie lub zawroty głowy, są częstsze na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki leku. Działania te powinny z czasem się osłabiać. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej jest zdefiniowana w następujący sposób:


Bardzo często: • zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; • senność, bóle głowy. Często: • jadłowstręt (utrata apetytu); • depresja, uczucie wrogości lub agresywność, lęk, bezsenność, nerwowość lub drażliwość; • drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy (uczucie chwiania się), ospałość, drżenia

(mimowolne drżenie); • zawroty głowy (uczucie wirowania); • kaszel; • ból brzucha, biegunka, dyspepsja (niestrawność), wymioty, nudności; • wysypka;

167

• astenia/zmęczenie (znużenie). Niezbyt często: • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych; • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; • myśli i próby samobójcze, zaburzenia umysłowe, nieprawidłowe zachowanie, omamy, uczucie




hiperkinezja (nadaktywność); • zapalenie trzustki; • zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; • pęcherze na skórze, ustach, powiekach i w okolicach narządów płciowych, wykwity skórne. • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK KEPPRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Keppra po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce i pudełku po „Termin ważności” i (lub) „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Keppra Substancją czynną jest lewetyracetam. Każdy mililitr koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 100 mg lewetyracetamu. Ponadto lek zawiera: sodu octan, kwas octowy lodowaty, sodu chlorek, wodę do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Keppra i co zawiera opakowanie Keppra koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (Keppra koncentrat) to przezroczysty, bezbarwny, jałowy płyn. Keppra koncentrat, fiolki 5 ml są pakowane w pudełka tekturowe zawierające 10 fiolek. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: UCB Pharma SA, AIlée de la Recherche 60, B-1070 Bruksela, Belgia.

168

Wytwórca: UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgia lub Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia, 15, I-10044 Pianezza, Włochy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00












Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000












Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Sverige UCB Nordic A/S

169

Τηλ: + 357 22 34 74 40

Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00




Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Poniższe informacje przeznaczone wyłącznie dla lekarzy i pielęgniarek: Instrukcja dotycząca właściwego stosowania leku Keppra znajduje się w punkcie 3. Jedna fiolka leku Keppra koncentrat zawiera 500 mg lewetyracetamu (5 ml koncentratu zawiera 100 mg/ml). Tabela 1 przedstawia zalecenia dotyczące przygotowania i podawania leku Keppra koncentrat w celu uzyskania całkowitej dawki dobowej 500 mg, 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podzielonej na dwie dawki. Tabela 1. Przygotowanie i podawanie koncentratu Keppra Dawka Objętość leku do

rozcieńczenia Objętość rozcieńczalnika

Czas podawania

Częstość podawania

Całkowita dawka dobowa

250 mg 2,5 ml (połowa fiolki 5 ml)


500 mg/ dobę

500 mg 5 ml (jedna fiolka 5 ml)


1000 mg/ dobę

1000 mg 10 ml (dwie fiolki 5 ml)


2000 mg/ dobę

1500 mg 15 ml (trzy fiolki 5 ml)


3000 mg/ dobę

Niniejszy lek jest przeznaczony do jednorazowego podania, należy pozbyć się pozostałości niezużytego roztworu. Termin ważności dla przygotowanego roztworu: z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być wykorzystany niezwłocznie po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zużyto roztworu natychmiast, czas i warunki przechowywania roztworu do użytku zależą od użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin, w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że przygotowanie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Keppra koncentrat jest fizycznie zgodny i stabilny chemicznie w przypadku zmieszania z wymienionymi rozcieńczalnikami przez co najmniej 24 godziny, przy przechowywaniu w torebkach PCV w kontrolowanej temperaturze pokojowej, tj. od 15ºC do 25ºC. Rozcieńczalniki: • Sodu chlorek (0.9%) do wstrzykiwań • Płyn Ringera do wstrzykiwań • Dekstroza 5% roztwór do wstrzykiwań

aneks i charakterystyka produktu …leki.urpl.gov.pl/files/keppra.pdf · produkt keppra roztwór...

Documents