ANEXO I

FICHA TCNICA RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensin oral

2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 0,2 mg de tacrolimus (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada sobre contiene 94,7 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA

Granulado para suspensin oral.

Grnulos blancos.

4. DATOS CLNICOS

4.1 Indicaciones teraputicas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos y peditricos de aloinjertos renales, hepticos o de

corazn.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos

inmunosupresores en pacientes adultos y peditricos.

4.2 Posologa y forma de administracin

Slo un mdico con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplantes,

puede prescribir este medicamento y modificar la terapia inicial con inmunosupresores. Modigraf es una

formulacin en grnulos de tacrolimus para su administracin dos veces al da. El tratamiento con Modigraf

requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado.

Posologa

Las dosis iniciales recomendadas indicadas ms adelante tienen fines orientativos. Modigraf se administra

habitualmente en combinacin con otros agentes inmunosupresores en el periodo postoperatorio inicial. La

dosis puede variar dependiendo del rgimen inmunosupresor elegido. La dosis de Modigraf debe basarse

principalmente en la evaluacin clnica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la

ayuda de la monitorizacin de los niveles en sangre (ver ms adelante en Monitorizacin teraputica del medicamento). En caso de que se observen sntomas clnicos de rechazo, debe considerarse la modificacin del rgimen inmunosupresor.

Se recomienda realizar una monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las

primeras 2 semanas post-trasplante para asegurar una exposicin adecuada al principio activo en el periodo

post-trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de

dosis en el tratamiento con Modigraf puede durar varios das antes de alcanzar el estado estacionario (ver

ms adelante en Monitorizacin teraputica del medicamento y seccin 5.2).

No debe cambiarse Modigraf por las cpsulas de liberacin prolongada (Advagraf ) puesto que no se puede

excluir una diferencia clnicamente relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. En general,

un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de

liberacin inmediata o de liberacin prolongada es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o

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un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluyendo una baja o elevada inmunosupresin, debido

a importantes diferencias clnicas en la exposicin sistmica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes

en una nica formulacin de tacrolimus con la posologa correspondiente; solamente deben producirse

modificaciones de la formulacin o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en

trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversin a cualquier formulacin alternativa debe realizarse

una monitorizacin del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la exposicin

sistmica a tacrolimus.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de rin

Adultos

El tratamiento oral con Modigraf debe comenzar a una dosis de 0,200,30 mg/kg/da administrada, dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse dentro de las 24 horas

despus de que haya finalizado la ciruga.

Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe

iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,050,10 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Pacientes peditricos

Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la

noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis

intravenosa inicial de 0,0750,100 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos

La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es

posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una doble terapia basada en

tacrolimus. Cambios en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de

tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de hgado

Adultos

El tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a 0,100,20 mg/kg/da administrado dividido en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse aproximadamente 12 horas despus de

que haya finalizado la ciruga.

Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe

iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,010,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Pacientes peditricos

Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la

noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis

intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como

perfusin continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos

La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es

posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en

tacrolimus. La mejora en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de

tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de corazn

Adultos

Modigraf puede usarse con induccin con anticuerpos (lo que permite retrasar el inicio del tratamiento con

tacrolimus) o, alternativamente, en pacientes clnicamente estables sin induccin con anticuerpos.

Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, el tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a una dosis

de 0,075 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe

iniciarse en los 5 das siguientes a la finalizacin de la ciruga, tan pronto como la situacin clnica del

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paciente se estabilice. Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin

clnica del paciente, debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01 a 0,02 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml

concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Se public una estrategia alternativa donde tacrolimus oral se administraba dentro de las 12 horas post-

trasplante. Esta estrategia se reserv para pacientes sin disfuncin orgnica (p. ej., disfuncin renal). En este

caso, se us una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al da en combinacin con micofenolato de

mofetilo y corticosteroides, o en combinacin con sirolimus y corticoesteroides.

Pacientes peditricos

Tacrolimus se ha utilizado con o sin induccin con anticuerpos en trasplante de corazn en pacientes

peditricos.

En los pacientes sin induccin con anticuerpos, si el tratamiento con tacrolimus se inicia por va intravenosa,

la dosis inicial recomendada es de 0,030,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas dirigida a conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre

total de 15 a 25 nanogramos/ml. Los pacientes deben cambiarse a tratamiento oral tan pronto como sea

clnicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe ser de 0,30 mg/kg/da empezando de 8 a 12

horas despus de interrumpir el tratamiento intravenoso.

Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, si es inicia el tratamiento oral con Modigraf, la dosis inicial

recomendada es de 0,100,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos

La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejora en el estado del

paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de tacrolimus y hacer necesarios

posteriores ajustes de dosis.

Conversin entre las formulaciones de tacrolimus Modigraf y Prograf

En individuos sanos, la exposicin sistmica a tacrolimus (AUC) para Modigraf fue aproximadamente un

18% superior que para Prograf cpsulas cuando se administraba como dosis nicas. No se dispone de datos

de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal de Prograf o Advagraf en

pacientes gravemente enfermos.

En los pacientes estables con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con Modigraf

granulado que requieren el cambio a Prograf cpsulas, deben cambiarse en una relacin 1:1 mg:mg de dosis

diaria total. Si no es posible utilizar dosis iguales, la dosis diaria total de Prograf deber redondearse al alza a

la cantidad ms prxima posible, administrndose la dosis ms alta por la maana y la menor por la noche.

De forma similar, para la conversin de pacientes de Prograf cpsulas a Modigraf granulado, la dosis diaria

total de Modigraf debe ser preferiblemente igual a la dosis diaria total de Prograf. Si no es posible la

conversin a las mismas cantidades, la dosis diaria total de Modigraf debe redondearse a la baja a la dosis

diaria total ms prxima posible con sobres de 0,2 mg y 1 mg.

La dosis diaria total de Modigraf granulado deber administrarse en 2 dosis iguales. Si no es posible utilizar

dosis iguales, entonces debe administrarse la dosis ms alta por la maana y la dosis ms baja por la noche.

No utilizar parcialmente los sobres de Modigraf.

Ejemplo: dosis diaria total de Prograf cpsulas administrada como 1 mg por la maana y 0,5 mg por la

noche. Por tanto, administrar una dosis diaria total de Modigraf de 1,4 mg dividido en 0,8 mg por la maana

y 0,6 mg por la noche.

Los niveles valle de tacrolimus deben medirse antes de la conversin y en la primera semana tras la misma.

Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposicin sistmica similar.

Conversin de ciclosporina a tacrolimus

Se debe tener precaucin cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro

basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administracin combinada de

ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse despus de evaluar las

concentraciones de ciclosporina en sangre y la situacin clnica del paciente. Cuando los niveles de

ciclosporina en sangre son elevados debe retrasarse la administracin. En la prctica, el tratamiento con

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tacrolimus se inicia 12-24 horas despus de la interrupcin del tratamiento con ciclosporina. La

monitorizacin de los niveles de ciclosporina en sangre continuar despus de la conversin debido a que

puede afectarse la eliminacin de ciclosporina.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento

suplementario con corticosteroides e introduccin de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales. Si se

observan signos de toxicidad como reacciones adversas de intensidad elevada (ver seccin 4.8), puede ser

necesario reducir la dosis de Modigraf.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del trasplante de rin o hgado: pacientes adultos y

peditricos

En la conversin de otros inmunosupresores a Modigraf dos veces al da, el tratamiento debe comenzar con

la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresin primaria.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del tratamiento del trasplante corazn: pacientes adultos y

peditricos

En pacientes adultos que cambian a Modigraf, debe administrarse una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/da

dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).

En pacientes peditricos que cambian a tacrolimus, debe administrarse una dosis oral inicial de

0,20-0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).

Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus de un trasplante de otros aloinjertos

Las recomendaciones de dosis para el trasplante de pulmn, pncreas e intestino se basan en datos limitados

de ensayos clnicos prospectivos con la formulacin Prograf. Prograf se ha utilizado en pacientes con

trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/da, en pacientes con trasplante

pancretico a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/da y en el trasplante intestinal a una dosis oral inicial de

0,3 mg/kg/da.

Monitorizacin teraputica del medicamento

La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clnicas de rechazo y tolerancia de cada paciente

individualmente con la ayuda de la monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.

Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias tcnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la

concentracin de tacrolimus en sangre total. La comparacin de las concentraciones que se indican en la

literatura publicada y los valores individuales determinados en la prctica clnica debe evaluarse

cuidadosamente, teniendo en consideracin los mtodos de anlisis utilizados. En la prctica clnica actual,

los niveles en sangre total se determinan con mtodos de inmunoensayo. La relacin entre los niveles valle

de tacrolimus (C12) y la exposicin sistmica (AUC0-12) es similar entre las 2 formulaciones, Modigraf

granulado y Prograf cpsulas.

Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post-trasplante. Los niveles valle

de tacrolimus en sangre deben determinarse aproximadamente 12 horas despus de la administracin de

Modigraf granulado, justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda la monitorizacin frecuente del nivel

valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorizacin peridica durante la terapia de

mantenimiento. Los niveles valle en sangre deben controlarse al menos dos veces por semana durante el

periodo post-trasplante inicial y, a continuacin, peridicamente durante el tratamiento de mantenimiento.

Tambin deben controlarse estrechamente los niveles valle en sangre de tacrolimus cuando se observen

signos clnicos de toxicidad o rechazo agudo, tras la conversin de Modigraf granulado a Prograf cpsulas,

despus de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor o administracin simultnea de

sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver seccin 4.5). La

frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clnicas. Debido a que

tacrolimus es una sustancia de aclaramiento lento, los ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf pueden

tardar varios das en alcanzar el estado estacionario objetivo (ver seccin 5.2).

Los datos de los ensayos clnicos indican que la mayora de los pacientes pueden ser controlados con xito si

los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 nanogramos/ml. Es necesario tener

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en cuenta el estado clnico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la prctica clnica, los

niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante

heptico, y entre 10 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo

postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las

concentraciones en sangre entre 5 y 15 nanogramos/ml en los pacientes con trasplante heptico, renal y

cardiaco.

Poblaciones especiales

Insuficiencia heptica

En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis para mantener

los niveles valle en sangre dentro de los lmites recomendados.

Insuficiencia renal

La funcin renal no afecta a la farmacocintica de tacrolimus (ver seccin 5.2), por lo que no es necesario

realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotxico de tacrolimus, se recomienda vigilar

cuidadosamente la funcin renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentracin de creatinina en

suero, el clculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la produccin de orina).

Raza

Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unos niveles valle

similares en comparacin con los pacientes de raza caucsica.

Sexo

No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar niveles

valle similares.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los

pacientes de edad avanzada.

Pacientes peditricos

En general, los pacientes peditricos requieren dosis 1-2 veces mayores que en los adultos para conseguir

niveles sanguneos similares.

Mtodo de administracin

El tratamiento con tacrolimus se inicia generalmente por va oral. Si es necesario, la administracin de

tacrolimus puede comenzar administrando el granulado de Modigraf en forma de suspensin en agua, a

travs de una sonda nasogstrica.

Se recomienda que la dosis oral diaria de Modigraf se administre dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y

por la noche).

Modigraf granulado debe administrarse generalmente con el estmago vaco o al menos 1 hora antes 2-3

horas despus de la ingesta de alimentos, para obtener la mxima absorcin (ver seccin 5.2).

La dosis necesaria se calcula a partir del peso del paciente, usando el nmero mnimo posible de sobres. Se

deben utilizar 2 ml de agua (a temperatura ambiente) por miligramo de tacrolimus para producir una

suspensin (hasta un mximo de 50 ml, dependiendo del peso corporal) en una taza. No se deben usar

materiales que contengan cloruro de polivinilo (PVC) (ver seccin 6.2). Se aade el granulado al agua y se

agita. No se aconseja usar ningn lquido o utensilio para vaciar los sobres. La suspensin se puede tomar

con una jeringa o el paciente la puede tragar directamente. A continuacin, se enjuaga la taza una vez con la

misma cantidad de agua y el paciente se lo toma. La suspensin debe administrarse inmediatamente tras su

preparacin.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o a alguno de los excipientes incluidos en seccin 6.1.

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Hipersensibilidad a otros macrlidos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal a partir de

Prograf o Advagraf en pacientes gravemente enfermos.

No debe cambiarse Modigraf por Advagraf puesto que no se puede excluir una diferencia clnicamente

relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. Se han observado errores de medicacin

incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de

liberacin inmediata y de liberacin prolongada. Esto ha conducido a reacciones adversas graves, incluyendo

rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposicin o

de una sobreexposicin a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una nica formulacin de

tacrolimus con la posologa diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de las

formulaciones o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en trasplantes (ver secciones

4.2 y 4.8).

Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parmetros de manera

rutinaria: presin sangunea, ECG, estado neurolgico y visual, niveles de glucosa en sangre en ayunas,

niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad heptica y renal, parmetros

hematolgicos, valores de coagulacin y determinacin de protenas en plasma. En caso de que se observen

variaciones clnicamente significativas, debe considerarse un ajuste del rgimen inmunosupresor.

Los niveles de tacrolimus en sangre deberan monitorizarse cuando se combine con sustancias con potencial

para interaccionar (ver seccin 4.5), particularmente fuertes inhibidores de CYP3A4 (como telaprevir,

boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de

CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis para mantener una

exposicin similar a tacrolimus.

Cuando se toma Modigraf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de San

Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminucin tanto de las

concentraciones sanguneas de tacrolimus como del efecto clnico de tacrolimus (ver seccin 4.5).

Debe evitarse la administracin concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin

cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y

4.5).

Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diurticos ahorradores de potasio (ver seccin 4.5).

La combinacin de tacrolimus con medicamentos que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad o

neurotoxicidad puede aumentar los riesgos de estos efectos (ver seccin 4.5).

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser

menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado perforacin gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforacin

gastrointestinal es un evento mdico importante que puede ser potencialmente mortal o una condicin grave, se

deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente despus de que ocurran sospechas de sntomas o

signos.

Debido a que los niveles sanguneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios

de diarrea, se recomienda una monitorizacin adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los

episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos

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Se ha observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados

como miocardiopatas. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron principalmente

con concentraciones valle de tacrolimus en sangre mucho ms elevadas que los niveles mximos

recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clnicas

incluyen patologa cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensin, disfuncin renal o heptica,

infecciones, sobrecarga de lquidos y edema. Por tanto, los pacientes de alto riesgo, especialmente los nios

pequeos y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando

procedimientos tales como ecocardiografa o ECG antes y despus del trasplante (por ejemplo inicialmente, a

los 3 meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse

una reduccin de la dosis de Modigraf o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus

puede prolongar el intervalo QT y puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse

precaucin en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con

historia clnica personal o familiar de prolongacin del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva,

bradiarritmias y desequilibrios electrolticos. Se debe tener precaucin en pacientes en los que se ha

diagnosticado o se sospecha el Sndrome congnito de intervalo QT prolongado o prolongacin del intervalo

QT adquirido o pacientes con medicacin concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce

desequilibrios electrolticos o que se sabe que aumenta la exposicin a tacrolimus (ver seccin 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias

Se ha descrito que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas asociadas

al virus Epstein-Barr (VEB) (ver seccin 4.8). Cuando se administra de forma concomitante una

combinacin de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocticos (por ej. basiliximab, daclizumab),

aumenta el riesgo de alteraciones linfoproliferativas asociadas al VEB. Se ha descrito que los pacientes

negativos al VEB-VCA (Antgeno de la cpside viral) presentan un mayor riesgo de desarrollar alteraciones

linfoproliferativas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe determinarse la serologa VEB-VCA antes

de iniciar el tratamiento con Modigraf. Durante el tratamiento se recomienda una monitorizacin cuidadosa

con VEB-PCR. Un resultado de VEB-PCR positivo puede persistir durante meses, y no es indicativo per se

de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cncer secundario es desconocido

(ver seccin 4.8).

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas de la

piel, debe minimizarse la exposicin a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora adecuada y

empleando una crema protectora con un elevado factor de proteccin.

Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido Modigraf, presentan un mayor

riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fngicas, vricas y protozoarias). Entre estas

condiciones se encuentran la nefropata asociada a virus BK y la leucoencefalopata multifocal progresiva

(LMP) asociada a virus JC. Con frecuencia estas infecciones estn asociadas a una elevada carga

inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que los mdicos

deben de considerar en el diagnstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una

funcin renal deteriorada o sntomas neurolgicos.

Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el sndrome de encefalopata

posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan sntomas que indican PRES,

como dolor de cabeza, alteracin del estado mental, convulsiones alteraciones visuales, se debe llevar a

cabo un procedimiento radiolgico (por ej. RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja un control adecuado

de la presin sangunea y de las convulsiones, y la suspensin inmediata del tacrolimus sistmico. La

mayora de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.

Aplasia Eritrocitaria Pura

En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritocitaria pura (AEP). En todos

estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infeccin parvovirus B19, enfermedad

subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.

Poblaciones especiales

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Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no-caucsica y en pacientes con elevado riesgo

inmunolgico (por ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra panel, PRA).

En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis (ver seccin 4.2).

Excipientes

Modigraf granulado contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia

de lactasa de Lapp o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deberan tomar este medicamento.

4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

El tacrolimus disponible sistmicamente se metaboliza a travs del CYP3A4 heptico. Tambin existe

evidencia de metabolismo gastrointestinal a travs del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante

de sustancias conocidas por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por

lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguneo.

Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente los niveles sanguneos de tacrolimus, as como la

prolongacin del intervalo QT (con ECG), la funcin renal y otras reacciones adversas, cuando se utilizan de

forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de CYP3A4 o influir de alguna

manera en los niveles en sangre de tacrolimus, e interrumpir o ajustar de forma apropiada la dosis de

tacrolimus para mantener una exposicin similar a tacrolimus (ver secciones 4.2 y 4.4).

Inhibidores potenciales de CYP3A4 que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre

Se ha demostrado clnicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles sanguneos de tacrolimus:

Se han observado interacciones fuertes con agentes antifngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y

voriconazol, el antibitico macrlido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir,

nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir). El uso

concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de tacrolimus en prcticamente todos los

pacientes.

Estudios farmacocinticos han indicado que el aumento de los niveles sanguneos es principalmente un

resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibicin del metabolismo

gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento heptico es menos pronunciado.

Se han observado interacciones ms dbiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino,

nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.

Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de

tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocana, mefenitona, miconazol,

midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.

Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguneo de tacrolimus, y por lo tanto debe evitarse.

Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por

CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre total.

Otras interacciones potenciales que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre

Tacrolimus se une extensamente a las protenas plasmticas. Deben considerarse posibles interacciones con

otros medicamentos con alta afinidad conocida por las protenas plasmticas (por ejemplo, AINEs,

anticoagulantes orales o antidiabticos orales).

Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposicin sistmica de tacrolimus incluye agentes

procinticos (como metoclopramida y cisaprida), cimetidina e hidrxido de magnesio-aluminio.

Inductores potenciales de CYP3A4 que conducen a una disminucin de los niveles de tacrolimus en sangre

Se ha demostrado clnicamente que las siguientes sustancias disminuyen los niveles sanguneos de

tacrolimus:

Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitona o Hierba de San Juan (Hypericum

perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prcticamente todos los pacientes. Tambin

se han observado interacciones clnicamente significativas con fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis

de mantenimiento de corticosteroides reducen los niveles sanguneos de tacrolimus.

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Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo agudo

pueden aumentar o disminuir los niveles sanguneos de tacrolimus.

Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos

conocidos por metabolizarse por vas dependientes de CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos

medicamentos.

La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Adems,

pueden producirse efectos nefrotxicos aditivos/sinrgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociacin

de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados

previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguneo de fenitona.

Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides

conduciendo a un aumento de la exposicin hormonal, se debe tener una especial precaucin cuando se

decidan los mtodos anticonceptivos.

Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos clnicos

sugieren ampliamente que la farmacocintica de las estatinas no se modifica por la administracin

concomitante de tacrolimus. Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente

el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

Otras interacciones que conducen a efectos clnicos perjudiciales

El uso simultneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotxicos o neurotxicos puede

elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibiticos aminoglucsidos, inhibidores de la girasa,

vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir o aciclovir).

Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad despus de la administracin de anfotericina B e ibuprofeno

junto con tacrolimus.

Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia, o puede elevar la hiperkalemia

previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diurticos ahorradores de potasio (por eje., amilorida,

triamtereno o espironolactona) (ver seccin 4.4).

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser

menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver

seccin 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles

limitados acerca de receptores de trasplante de rganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del

riesgo de reacciones adversas a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con otros

frmacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontneos. A fecha de hoy, no

se dispone de datos epidemiolgicos pertinentes adicionales. El tratamiento en mujeres embarazadas puede

ser considerado, cuando no exista ninguna alternativa ms segura y cuando los beneficios justifiquen el

riesgo potencial para el feto. En caso de exposicin in utero, se recomienda monitorizar acontecimientos

adversos potenciales de tacrolimus en el recin nacido (especialmente los efectos en los riones). Existe un

riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) (incidencia en 66 de 123 nacimientos, i.e. 53,7%; sin embargo, los

datos mostraron que la mayora de los recin nacidos al nacer tenan un peso normal para su tiempo de

gestacin) as como de hiperkalemia en el recin nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir

7,2%), que sin embargo se normaliza de forma espontnea.

En ratas y conejos, tacrolimus caus toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre

(ver seccin 5.3). Tacrolimus afecta a la fertilidad en ratas macho (ver seccin 5.3).

11

Lactancia

Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible

descartar los efectos perjudiciales sobre el recin nacido, las pacientes no deben dar el pecho a sus hijos

mientras estn bajo tratamiento con tacrolimus.

Fertilidad

Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor nmero

de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver seccin 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurolgicos. Este efecto puede potenciarse si se ingiere

alcohol junto con tacrolimus.

No se han realizado estudios de los efectos de tacrolimus (Modigraf) sobre la capacidad para conducir y

utilizar mquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia

difcil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros

medicamentos.

Las reacciones adversas comunicadas mas frecuentemente (afectan a > 10% de los pacientes) son temblor,

insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, infecciones, hipertensin e insomnio.

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia, de las reacciones adversas se define a continuacin: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones

adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus

tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fngicas, protozoarias). Puede

agravarse la evolucin de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y

localizadas. Se han notificado casos de nefropata asociada a virus BK, as como casos de leucoencefalopata

multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido

Modigraf.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y plipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han notificado

neoplasias benignas, as como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y

neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anlisis de hemates anormal, leucocitosis

poco frecuentes: coagulopatas, pancitopenia, neutropenia, anlisis de coagulacin y hemorragia

anormales

raras: prpura trombocitopnica trombtica, hipoprotrombinemia

frecuencia no conocida: aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemoltica

Trastornos del sistema inmunolgico

Se han observado reacciones alrgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver seccin

4.4).

12

Trastornos endocrinos

raras: hirsutismo

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

muy frecuentes: diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperkalemia

frecuentes: anorexia, acidosis metablica, otras anomalas electrolticas, hiponatremia,

sobrecarga de lquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia,

hipocalcemia, disminucin del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,

hipertrigliceridemia, hipofosfatemia

poco frecuentes: deshidratacin, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia

Trastornos psiquitricos

muy frecuentes: insomnio

frecuentes: confusin y desorientacin, depresin, sntomas de ansiedad, alucinaciones,

alteraciones mentales, nimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas

poco frecuentes: alteraciones psicticas

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuentes: dolor de cabeza, temblor

frecuentes: alteraciones del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia,

neuropatas perifricas, mareo, parestesias y disestesias, dificultad para la escritura

poco frecuentes: encefalopata, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes

cerebrovasculares, coma, alteraciones del habla y del lenguaje, parlisis y paresia,

amnesia

raras: hipertona

muy raras: miastenia

Trastornos oculares

frecuentes: alteraciones oculares, visin borrosa, fotofobia

poco frecuentes: cataratas

raras: ceguera

Trastornos del odo y del laberinto

frecuentes: tinnitus

poco frecuentes: hipoacusia

raras: sordera neurosensorial

muy raras: dificultad de audicin

Trastornos cardiacos

frecuentes: alteraciones isqumicas de las arterias coronarias, taquicardia

poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias

supraventriculares, cardiomiopatas, ECG anormal, hipertrofia ventricular,

palpitaciones, frecuencia cardiaca y pulso anormales

raras: derrame pericrdico

muy raras: ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, Torsades

de Pointes

Trastornos vasculares

muy frecuentes: hipertensin

frecuentes: sucesos tromboemblicos e isqumicos, alteraciones vasculares hipotensoras,

hemorragias, alteraciones vasculares perifricas

poco frecuentes: trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

frecuentes: alteraciones del parnquima pulmonar, disnea, derrame pleural, resfriado, faringitis,

congestin nasal e inflamaciones

poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma

13

raras: sndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales

muy frecuentes: diarrea, nusea

frecuentes: signos y sntomas gastrointestinales, vmitos, dolores gastrointestinales y

abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias

gastrointestinales, perforacin y lceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis y

lceras, signos y sntomas disppticos, flatulencia, hinchazn y distensin, diarrea

poco frecuentes: pancreatitis aguda y crnica, peritonitis, aumento de amilasa sangunea, leo

paraltico, enfermedad del reflujo gastroesofgico, alteracin del vaciado gstrico

raras: pseudoquiste pancretico, subileus

Trastornos hepatobiliares

muy frecuentes: alteracin de las pruebas de funcin heptica

frecuentes: estenosis del conducto biliar, dao hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia

raras: enfermedad heptica venooclusiva, trombosis arterial heptica

muy raras: insuficiencia heptica

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

frecuentes: rash, prurito, alopecia, acn, aumento de la sudoracin

poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad

raras: necrolisis epidrmica txica (sndrome de Lyell)

muy raras: sndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

frecuentes: artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las extremidades

poco frecuentes: alteraciones de las articulaciones

Trastornos renales y urinarios

muy frecuentes: insuficiencia renal

frecuentes: fallo renal, insuficiencia renal aguda, nefropata txica, necrosis tubular renal,

alteraciones urinarias, oliguria, sntomas de la vejiga y de la uretra

poco frecuentes: sndrome urmico hemoltico, anuria

muy raras: nefropata, cistitis hemorrgica

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin

frecuentes: alteraciones febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteracin de la percepcin de

la temperatura corporal, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso

poco frecuentes: disminucin de peso, enfermedad semejante a la gripe, aumento de la lactato

deshidrogenasa sangunea, nerviosismo, sentirse raro, fallo multiorgnico, sensacin

de presin en el pecho, intolerancia a la temperatura

raras: cada, lcera, opresin del pecho, disminucin de la movilidad, sed

muy raras: incremento del tejido graso

Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos

frecuentes: disfuncin primaria del injerto

Notificacin de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite

una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales

sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del sistema nacional de notificacin

incluido en el Anexo V.

14

4.9 Sobredosis

Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus; entre los sntomas observados estn:

temblor, cefaleas, nusea y vmitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones de

nitrgeno ureico en sangre, de creatinina en suero y de los niveles de alanina-aminotransferasa.

No existe un antdoto especfico para tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben

implementarse los mtodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomtico.

Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las protenas del plasma y los

eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en plasma muy

elevados, la hemofiltracin o la hemodiafiltracin han resultado eficaces para reducir las concentraciones

txicas. En casos de intoxicacin oral puede resultar til el lavado gstrico y/o el uso de adsorbentes (como

el carbn activado), si se utilizan poco despus de la ingesta.

5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1 Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, cdigo ATC: L04AD02

Mecanismo de accin y efectos farmacodinmicos

A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unin a una protena citoslica

(FKBP12), que es la responsable de la acumulacin intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-

tacrolimus se une de forma especfica y competitiva a la calcineurina, inhibindola. Esto produce una

inhibicin dependiente de calcio de las vas de transduccin de seales en las clulas T, lo que impide la

transcripcin de un grupo concreto de genes de linfocinas.

Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in

vivo como in vitro.

En particular, tacrolimus inhibe la formacin de linfocitos citotxicos, que son los principales responsables

del rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la activacin de las clulas T y la proliferacin de los linfocitos B

dependiente de las clulas T auxiliares, as como la formacin de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y -interfern) y la expresin del receptor de la interleucina-2.

Eficacia clnica y seguridad de tacrolimus administrado dos veces al da en trasplantes primarios de rganos

En estudios prospectivos publicados se investig tacrolimus oral (administrado como Prograf cpsulas) como

inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes despus del trasplante de pulmn, en 475

pacientes despus del trasplante de pncreas y en 630 pacientes despus del trasplante intestinal. En general,

el perfil de seguridad de tacrolimus oral en estos estudios publicados pareca ser similar al informado en los

estudios extensos, en que se utiliz tacrolimus como tratamiento primario en trasplante heptico, renal y

cardaco. A continuacin se resumen los resultados de eficacia de los estudios ms extensos en cada

indicacin.

Trasplante de pulmn

El anlisis intermedio de un estudio multicntrico reciente examin 110 pacientes que se aleatorizaron en

una proporcin 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inici en perfusin intravenosa continua en

una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/da y tacrolimus oral se administr en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/da. Se

inform una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus

comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de

rechazo crnico, el sndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer ao

despus del trasplante. La supervivencia de pacientes a un ao fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83%

en el grupo de ciclosporina.

Otro estudio aleatorizado incluy 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes en el

grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inici como una perfusin intravenosa continua en una dosis de

0,025 mg/kg/da y tacrolimus por va oral se administr en una dosis de 0,15 mg/kg/da con ajustes de dosis

posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas como objetivo de 10 a 20 nanogramos/ml. La

supervivencia de pacientes a 1 ao fue del 83% en el grupo de tacrolimus y del 71% en el grupo de

15

ciclosporina; las tasas de supervivencia a 2 aos fueron 76% y 66%, respectivamente. Los episodios de

rechazo agudo por 100 paciente-das fueron numricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85

episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareci en el 21,7%

de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina

(p = 0,025). Un nmero significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requiri un

cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a

ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).

En otro estudio realizado en 2 centros, se aleatoriz a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24 pacientes

asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inici como perfusin intravenosa continua en una dosis

de 0,05 mg/kg/da y tacrolimus oral se administr en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg/da con ajustes de dosis

posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas como objetivo de 12 a 15 nanogramos/ml. Las tasas de

supervivencia a 1 ao fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus comparado con 79,2% en el grupo de

ciclosporina. Los casos libres de rechazo agudo fueron superiores en el grupo de tacrolimus en 6 meses

(57,7% comparado con 45,8%) y en 1 ao despus del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%).

Los 3 estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron

numricamente inferiores con tacrolimus en los 3 estudios, y uno de los estudios notific una incidencia

significativamente inferior de sndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.

Trasplante de pncreas

Un estudio multicntrico incluy 205 pacientes que sufrieron trasplante de rin y pncreas simultneo y que

se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial por protocolo de

tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/da con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas

como objetivo de 8 a 15 nanogramos/ml antes del Da 5, y 5 a 10 nanogramos/ml despus del Mes 6. La

supervivencia del pncreas en 1 ao fue significativamente superior con tacrolimus: 91,3% comparado con

74,5% con ciclosporina (p

16

En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse de forma continua durante un periodo prolongado,

produciendo un perfil de absorcin relativamente plano.

La tasa y grado de absorcin de tacrolimus es superior en condiciones de ayunas. La presencia de alimento

reduce tanto la tasa como el grado de absorcin de tacrolimus, observndose el efecto ms pronunciado

despus de una comida con alto contenido en grasas. El efecto de una comida con alto contenido en hidratos

de carbono es menos pronunciado.

En pacientes con trasplante heptico estable, la biodisponibilidad oral de tacrolimus se reduca cuando se

administraba despus de una comida con un contenido moderado en grasas (34% de caloras). Fueron

evidentes las reducciones en el AUC (27%) y Cmx (50%) y un aumento en el tmx (173%) en sangre total.

En un estudio en pacientes con trasplante renal estable a los que se administr tacrolimus inmediatamente

despus de un desayuno continental convencional, el efecto de la biodisponibilidad oral fue menos

pronunciado. Fueron evidentes las reducciones en el AUC (2 a 12%) y Cmx (15 a 38%) y un aumento en el

tmx (38 a 80%) en sangre total.

Existe una importante correlacin entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario para

Modigraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimacin de la

exposicin sistmica.

Distribucin

En el hombre, la eliminacin de tacrolimus despus de la perfusin intravenosa puede considerarse bifsica.

En la circulacin sistmica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un

cociente de distribucin de concentraciones en sangre total/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma,

tacrolimus se une principalmente (>98,8%) a las protenas del plasma, en particular a la albmina srica y a

la glicoprotena cido -1. Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribucin en estado estacionario

basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos). Los

resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.

Metabolismo

Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hgado, principalmente a travs del citocromo P450-3A4.

Tacrolimus tambin se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios

metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad

inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los dems metabolitos no tienen o tienen una leve actividad

inmunosupresora. En la circulacin sistmica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos

inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacolgica

de tacrolimus.

Excrecin

Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del

organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre total fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con

trasplante heptico, renal y cardiaco, se ha observado un aclaramiento total del organismo de 4,1 l/h, 6,7 l/h y

3,9 l/h, respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y protenas, que producen

un aumento en la fraccin libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de

corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas despus del

trasplante.

La semivida de eliminacin de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de

eliminacin en sangre total fue de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y peditricos con

trasplante heptico, el promedio fue de 11,7 horas y 12,4 horas, respectivamente, en comparacin con las

15,6 horas en receptores adultos con trasplante renal. Las tasas de aclaramiento elevadas contribuyen a

disminuir la semivida observada en receptores de trasplante.

Tras la administracin oral e intravenosa de tacrolimus marcado con 14

C, la mayor parte de la marca

radiactiva se elimin en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se elimin en la orina. En la

orina y heces se detect menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se

metaboliza casi por completo antes de la eliminacin, siendo la bilis la va principal de eliminacin.

17

Datos peditricos

En los pacientes peditricos con trasplante heptico, la biodisponibilidad oral media de tacrolimus

(investigado con Modigraf granulado) es del 26% 23% (intervalo individual en pacientes peditricos con

trasplante heptico, 4 80%). No se dispone de los datos de biodisponibilidad oral de Modigraf en otras indicaciones.

Despus de la administracin oral (0,30 mg/kg/da) a pacientes peditricos con trasplante heptico, las

concentraciones en estado estacionario de tacrolimus se alcanzaron dentro de los 3 das en la mayora de

pacientes.

En los pacientes peditricos con trasplante heptico y renal, se han observado valores de aclaramiento total

del organismo de 2,3 1,2 ml/min/kg y de 2,1 0,6 ml/min/kg, respectivamente. En investigaciones clnicas

limitadas a pacientes peditricos, especialmente en la infancia temprana, se observ una alta variabilidad

dependiente de la edad en el aclaramiento total del organismo y la semivida.

La semivida en pacientes peditricos trasplantados tiene un promedio de aproximadamente 12 horas.

5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

Los riones y el pncreas fueron los primeros rganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en

ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos txicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos,

tras la administracin intravenosa de tacrolimus se observaron efectos cardiotxicos reversibles.

Se ha observado prolongacin del intervalo QT en algunas especies de animales cuando se administra tacrolimus

intravenoso como infusin rpida/inyeccin de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las concentraciones en

sangre mximas alcanzadas con estas dosis estaban por encima de 150 nanogramos/ml, que es ms de 6 veces

la media de las concentraciones mximas observadas con Modigraf en trasplante clnico.

Se observ toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad

significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis txicas se alter la funcin reproductora femenina

incluido el alumbramiento, y la descendencia present un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al

nacer.

En ratas, se observ un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento

espermtico y motilidad reducidas.

6. DATOS FARMACUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Hipromelosa (E464)

Croscarmelosa sdica (E468)

6.2 Incompatibilidades

Tacrolimus no es compatible con plsticos de PVC (cloruro de polivinilo). El material empleado para

preparar y administrar la suspensin, por ejemplo, recipientes para beber, tazas o tubos, no deben contener

PVC.

6.3 Periodo de validez

3 aos.

Despus de la preparacin, la suspensin debe administrarse inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservacin

No requiere condiciones especiales de conservacin.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

18

Los sobres estn constituidos por capas de polietilentereftalato (PET), aluminio (Al) y polietileno (PE).

Tamao del envase: caja de cartn que contiene 50 sobres.

6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Pases Bajos

8. NMERO/S DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/09/523/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 15 de Mayo de 2009

Fecha de la ltima renovacin

10. FECHA DE REVISIN DEL TEXTO

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de

Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

19

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 1 mg granulado para suspensin oral

2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada sobre contiene 473 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA

Granulado para suspensin oral.

Grnulos blancos.

4. DATOS CLNICOS

4.1 Indicaciones teraputicas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos y peditricos de aloinjertos renales, hepticos o de

corazn.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos

inmunosupresores en pacientes adultos y peditricos.

4.2 Posologa y forma de administracin

Slo un mdico con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplantes,

puede prescribir este medicamento y modificar la terapia inicial con inmunosupresores. Modigraf es una

formulacin en grnulos de tacrolimus para su administracin dos veces al da. El tratamiento con Modigraf

requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado.

Posologa

Las dosis iniciales recomendadas indicadas ms adelante tienen fines orientativos. Modigraf se administra

habitualmente en combinacin con otros agentes inmunosupresores en el periodo postoperatorio inicial. La

dosis puede variar dependiendo del rgimen inmunosupresor elegido. La dosis de Modigraf debe basarse

principalmente en la evaluacin clnica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la

ayuda de la monitorizacin de los niveles en sangre (ver ms adelante en Monitorizacin teraputica del medicamento). En caso de que se observen sntomas clnicos de rechazo, debe considerarse la modificacin del rgimen inmunosupresor.

Se recomienda realizar una monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las

primeras 2 semanas post-trasplante para asegurar una exposicin adecuada al principio activo en el periodo

post-trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de

dosis en el tratamiento con Modigraf puede durar varios das antes de alcanzar el estado estacionario (ver

ms adelante en Monitorizacin teraputica del medicamento y seccin 5.2).

No debe cambiarse Modigraf por las cpsulas de liberacin prolongada (Advagraf) puesto que no se puede

excluir una diferencia clnicamente relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. En general,

un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de

liberacin inmediata o de liberacin prolongada es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o

20

un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluyendo una baja o elevada inmunosupresin, debido

a importantes diferencias clnicas en la exposicin sistmica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes

en una nica formulacin de tacrolimus con la posologa correspondiente; solamente deben producirse

modificaciones de la formulacin o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en

trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversin a cualquier formulacin alternativa debe realizarse

una monitorizacin del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la exposicin

sistmica a tacrolimus.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de rin

Adultos

El tratamiento oral con Modigraf debe comenzar a una dosis de 0,200,30 mg/kg/da administrada, dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse dentro de las 24 horas

despus de que haya finalizado la ciruga.

Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe

iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,050,10 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Pacientes peditricos

Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la

noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis

intravenosa inicial de 0,0750,100 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos

La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es

posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una doble terapia basada en

tacrolimus. Cambios en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de

tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de hgado

Adultos

El tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a 0,100,20 mg/kg/da administrado dividido en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse aproximadamente 12 horas despus de

que haya finalizado la ciruga.

Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe

iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,010,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Pacientes peditricos

Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la

noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis

intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como

perfusin continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos

La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es

posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en

tacrolimus. La mejora en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de

tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de corazn

Adultos

Modigraf puede usarse con induccin con anticuerpos (lo que permite retrasar el inicio del tratamiento con

tacrolimus) o, alternativamente, en pacientes clnicamente estables sin induccin con anticuerpos.

Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, el tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a una dosis

de 0,075 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe

iniciarse en los 5 das siguientes a la finalizacin de la ciruga, tan pronto como la situacin clnica del

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paciente se estabilice. Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin

clnica del paciente, debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01 a 0,02 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml

concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.

Se public una estrategia alternativa donde tacrolimus oral se administraba dentro de las 12 horas post-

trasplante. Esta estrategia se reserv para pacientes sin disfuncin orgnica (p. ej., disfuncin renal). En este

caso, se us una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al da en combinacin con micofenolato de

mofetilo y corticosteroides, o en combinacin con sirolimus y corticoesteroides.

Pacientes peditricos

Tacrolimus se ha utilizado con o sin induccin con anticuerpos en trasplante de corazn en pacientes

peditricos.

En los pacientes sin induccin con anticuerpos, si el tratamiento con tacrolimus se inicia por va intravenosa,

la dosis inicial recomendada es de 0,030,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas dirigida a conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre

total de 15 a 25 nanogramos/ml. Los pacientes deben cambiarse a tratamiento oral tan pronto como sea

clnicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe ser de 0,30 mg/kg/da empezando de 8 a 12

horas despus de interrumpir el tratamiento intravenoso.

Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, si es inicia el tratamiento oral con Modigraf, la dosis inicial

recomendada es de 0,100,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos

La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejora en el estado del

paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de tacrolimus y hacer necesarios

posteriores ajustes de dosis.

Conversin entre las formulaciones de tacrolimus Modigraf y Prograf

En individuos sanos, la exposicin sistmica a tacrolimus (AUC) para Modigraf fue aproximadamente un

18% superior que para Prograf cpsulas cuando se administraba como dosis nicas. No se dispone de datos

de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal de Prograf o Advagraf en

pacientes gravemente enfermos.

En los pacientes estables con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con Modigraf

granulado que requieren el cambio a Prograf cpsulas, deben cambiarse en una relacin 1:1 mg:mg de dosis

diaria total. Si no es posible utilizar dosis iguales, la dosis diaria total de Prograf deber redondearse al alza a

la cantidad ms prxima posible, administrndose la dosis ms alta por la maana y la menor por la noche.

De forma similar, para la conversin de pacientes de Prograf cpsulas a Modigraf granulado, la dosis diaria

total de Modigraf debe ser preferiblemente igual a la dosis diaria total de Prograf. Si no es posible la

conversin a las mismas cantidades, la dosis diaria total de Modigraf debe redondearse a la baja a la dosis

diaria total ms prxima posible con sobres de 0,2 mg y 1 mg.

La dosis diaria total de Modigraf granulado deber administrarse en 2 dosis iguales. Si no es posible utilizar

dosis iguales, entonces debe administrarse la dosis ms alta por la maana y la dosis ms baja por la noche.

No utilizar parcialmente los sobres de Modigraf.

Ejemplo: dosis diaria total de Prograf cpsulas administrada como 1 mg por la maana y 0,5 mg por la

noche. Por tanto, administrar una dosis diaria total de Modigraf de 1,4 mg dividido en 0,8 mg por la maana

y 0,6 mg por la noche.

Los niveles valle de tacrolimus deben medirse antes de la conversin y en la primera semana tras la misma.

Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposicin sistmica similar.

Conversin de ciclosporina a tacrolimus

Se debe tener precaucin cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro

basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administracin combinada de

ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse despus de evaluar las

concentraciones de ciclosporina en sangre y la situacin clnica del paciente. Cuando los niveles de

ciclosporina en sangre son elevados debe retrasarse la administracin. En la prctica, el tratamiento con

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tacrolimus se inicia 12-24 horas despus de la interrupcin del tratamiento con ciclosporina. La

monitorizacin de los niveles de ciclosporina en sangre continuar despus de la conversin debido a que

puede afectarse la eliminacin de ciclosporina.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento

suplementario con corticosteroides e introduccin de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales. Si se

observan signos de toxicidad como reacciones adversas de intensidad elevada (ver seccin 4.8), puede ser

necesario reducir la dosis de Modigraf.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del trasplante de rin o hgado: pacientes adultos y

peditricos

En la conversin de otros inmunosupresores a Modigraf dos veces al da, el tratamiento debe comenzar con

la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresin primaria.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del tratamiento del trasplante corazn: pacientes adultos y

peditricos

En pacientes adultos que cambian a Modigraf, debe administrarse una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/da

dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).

En pacientes peditricos que cambian a tacrolimus, debe administrarse una dosis oral inicial de

0,20-0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).

Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus de un trasplante de otros aloinjertos

Las recomendaciones de dosis para el trasplante de pulmn, pncreas e intestino se basan en datos limitados

de ensayos clnicos prospectivos con la formulacin Prograf. Prograf se ha utilizado en pacientes con

trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/da, en pacientes con trasplante

pancretico a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/da y en el trasplante intestinal a una dosis oral inicial de

0,3 mg/kg/da.

Monitorizacin teraputica del medicamento

La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clnicas de rechazo y tolerancia de cada paciente

individualmente con la ayuda de la monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.

Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias tcnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la

concentracin de tacrolimus en sangre total. La comparacin de las concentraciones que se indican en la

literatura publicada y los valores individuales determinados en la prctica clnica debe evaluarse

cuidadosamente, teniendo en consideracin los mtodos de anlisis utilizados. En la prctica clnica actual,

los niveles en sangre total se determinan con mtodos de inmunoensayo. La relacin entre los niveles valle

de tacrolimus (C12) y la exposicin sistmica (AUC0-12) es similar entre las 2 formulaciones, Modigraf

granulado y Prograf cpsulas.

Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post-trasplante. Los niveles valle

de tacrolimus en sangre deben determinarse aproximadamente 12 horas despus de la administracin de

Modigraf granulado, justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda la monitorizacin frecuente del nivel

valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorizacin peridica durante la terapia de

mantenimiento. Los niveles valle en sangre deben controlarse al menos dos veces por semana durante el

periodo post-trasplante inicial y, a continuacin, peridicamente durante el tratamiento de mantenimiento.

Tambin deben controlarse estrechamente los niveles valle en sangre de tacrolimus cuando se observen

signos clnicos de toxicidad o rechazo agudo, tras la conversin de Modigraf granulado a Prograf cpsulas,

despus de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor o administracin simultnea de

sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver seccin 4.5). La

frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clnicas. Debido a que

tacrolimus es una sustancia de aclaramiento lento, los ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf pueden

tardar varios das en alcanzar el estado estacionario objetivo (ver seccin 5.2).

Los datos de los ensayos clnicos indican que la mayora de los pacientes pueden ser controlados con xito si

los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 nanogramos/ml. Es necesario tener

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en cuenta el estado clnico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la prctica clnica, los

niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante

heptico, y entre 10 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo

postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las

concentraciones en sangre entre 5 y 15 nanogramos/ml en los pacientes con trasplante heptico, renal y

cardiaco.

Poblaciones especiales

Insuficiencia heptica

En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis para mantener

los niveles valle en sangre dentro de los lmites recomendados.

Insuficiencia renal

La funcin renal no afecta a la farmacocintica de tacrolimus (ver seccin 5.2), por lo que no es necesario

realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotxico de tacrolimus, se recomienda vigilar

cuidadosamente la funcin renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentracin de creatinina en

suero, el clculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la produccin de orina).

Raza

Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unos niveles valle

similares en comparacin con los pacientes de raza caucsica.

Sexo

No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar niveles

valle similares.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los

pacientes de edad avanzada.

Pacientes peditricos

En general, los pacientes peditricos requieren dosis 1-2 veces mayores que en los adultos para conseguir

niveles sanguneos similares.

Mtodo de administracin

El tratamiento con tacrolimus se inicia generalmente por va oral. Si es necesario, la administracin de

tacrolimus puede comenzar administrando el granulado de Modigraf en forma de suspensin en agua, a

travs de una sonda nasogstrica.

Se recomienda que la dosis oral diaria de Modigraf se administre dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y

por la noche).

Modigraf granulado debe administrarse generalmente con el estmago vaco o al menos 1 hora antes 2-3

horas despus de la ingesta de alimentos, para obtener la mxima absorcin (ver seccin 5.2).

La dosis necesaria se calcula a partir del peso del paciente, usando el nmero mnimo posible de sobres. Se

deben utilizar 2 ml de agua (a temperatura ambiente) por miligramo de tacrolimus para producir una

suspensin (hasta un mximo de 50 ml, dependiendo del peso corporal) en una taza. No se deben usar

materiales que contengan cloruro de polivinilo (PVC) (ver seccin 6.2). Se aade el granulado al agua y se

agita. No se aconseja usar ningn lquido o utensilio para vaciar los sobres. La suspensin se puede tomar

con una jeringa o el paciente la puede tragar directamente. A continuacin, se enjuaga la taza una vez con la

misma cantidad de agua y el paciente se lo toma. La suspensin debe administrarse inmediatamente tras su

preparacin.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o a alguno de los excipientes listados en ver seccin 6.1.

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Hipersensibilidad a otros macrlidos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal a partir de

Prograf o Advagraf en pacientes gravemente enfermos.

No debe cambiarse Modigraf por Advagraf puesto que no se puede excluir una diferencia clnicamente

relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. Se han observado errores de medicacin

incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de

liberacin inmediata y de liberacin prolongada. Esto ha conducido a reacciones adversas graves, incluyendo

rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposicin o

de una sobreexposicin a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una nica formulacin de

tacrolimus con la posologa diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de las

formulaciones o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en trasplantes (ver secciones

4.2 y 4.8).

Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parmetros de manera

rutinaria: presin sangunea, ECG, estado neurolgico y visual, niveles de glucosa en sangre en ayunas,

niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad heptica y renal, parmetros

hematolgicos, valores de coagulacin y determinacin de protenas en plasma. En caso de que se observen

variaciones clnicamente significativas, debe considerarse un ajuste del rgimen inmunosupresor.

Los niveles de tacrolimus en sangre deberan monitorizarse cuando se combine con sustancias con potencial

para interaccionar (ver seccin 4.5), particularmente fuertes inhibidores de CYP3A4 (como telaprevir,

boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de

CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis para mantener una

exposicin similar a tacrolimus.

Cuando se toma Modigraf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de San

Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminucin tanto de las

concentraciones sanguneas de tacrolimus como del efecto clnico de tacrolimus (ver seccin 4.5).

Debe evitarse la administracin concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin

cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y

4.5).

Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diurticos ahorradores de potasio (ver seccin 4.5).

La combinacin de tacrolimus con medicamentos que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad o

neurotoxicidad puede aumentar los riesgos de estos efectos (ver seccin 4.5).

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser

menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado perforacin gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforacin

gastrointestinal es un evento mdico importante que puede ser potencialmente mortal o una condicin grave, se

deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente despus de que ocurran sospechas de sntomas o

signos.

Debido a que los niveles sanguneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios

de diarrea, se recomienda una monitorizacin adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los

episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos

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Se ha observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados

como miocardiopatas. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron principalmente

con concentraciones valle de tacrolimus en sangre mucho ms elevadas que los niveles mximos

recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clnicas

incluyen patologa cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensin, disfuncin renal o heptica,

infecciones, sobrecarga de lquidos y edema. Por tanto, los pacientes de alto riesgo, especialmente los nios

pequeos y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando

procedimientos tales como ecocardiografa o ECG antes y despus del trasplante (por ejemplo inicialmente, a

los 3 meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse

una reduccin de la dosis de Modigraf o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus

puede prolongar el intervalo QT y puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse

precaucin en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con

historia clnica personal o familiar de prolongacin del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva,

bradiarritmias y desequilibrios electrolticos. Se debe tener precaucin en pacientes en los que se ha

diagnosticado o se sospecha el Sndrome congnito de intervalo QT prolongado o prolongacin del intervalo

QT adquirido o pacientes con medicacin concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce

desequilibrios electrolticos o que se sabe que aumenta la exposicin a tacrolimus (ver seccin 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias

Se ha descrito que los pacientes trat