Analgetika-Einteilung

nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:

– sauer, entzündungshemmend

– andere: Paracetamol, Metamizol

sonstige Analgetika: Flupirtin

Antiphlogistika- EinteilungAnalgetikanach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:

– sauer, entzündungshemmend– andere: Paracetamol, Metamizol

sonstige Analgetika: Flupirtin

Glukokorticoidein überphysiologische Dosierung

Antiphlogistika Gewebshormone

Herbert Desel, 13.11.2007

Lerninhalte WS 07/08 Kurstermin Antiphlogistika. Beeinflussung der Wirkung von Gewebshormonen Medikamentöse Beeinflussung der

entzündlichen Reaktion. Nichtsteroidale Antiphlogistika mit Pharmakokinetik. Wirkung auf COX-1 und COX-2. Unerwünschte Wirkungen der COX-Hemmung.

Histaminwirkungen. Antihistaminika (H1-Rezeptorantagonisten).

Wirkstoffliste - WS 07/08 Antiphlogistika/Gewebshormone

Antiphlogistika Acetylsalicylsäure Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin Naproxen, Piroxicam, Phenylbutazon Celecoxib, Glucocorticoide, Sulfasalazin Methotrexat, Chloroquin, Infliximab Etanercept

Antihistaminika (H1-Rezeptorantagonisten) Meclozin, Diphenhydramin, Doxylamin, Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin

Antiallergika Cromoglicinsäure

Entzündung -Mechanismus

Eine Vielzahl von Entzündungsreizen– phagozytierte Bakterien– Lipopolysaccharide– Antigen-Antikörper-Komplexe– u.v.m.

fördert in Leukozyten

1. die Synthese von Eicosanoiden

2. die Synthese und Freisetzung inflammatorischer Cytokine (IL-1, IL-6, IFN- u.a.)

– u.a.

(Kaever & Resch in Aktoris et al. 2004)

Entzündung: 1. Synthese von Eicosanoiden Wichtige Eicosanoide Prostaglandine (PG) Leukotriene (LT)

Wichtiger Regulationsvorgang der PG-Synthese Induktion der Cyclooxygenase 2 (COX-2)Wichtige Prostaglandin-Wirkungen Gefäßweitstellung Gefäßpermeabilität Erhöhung der Empfindlichkeit von Nozizeptoren

(Hyperalgesie)

Entzündung:2. inflammatorische Cytokine

bewirken eine Aktivierung Einwanderung von Entzündungszellen

Mechanismen Antiphlogistischer Therapie Effektive entzündungshemmende Wirkung durch

Modulation der Prostaglandin-Synthese (Enzym-Hemmung)

– saure, antipyretische Analgetika

Zytokin/Enzym-Biosynthese

– Glucocorticoide

– Immunsuppressiva

= Nichtsteroidale Antiphlogistatica (NSAR)

(Steroidstruktur)

Wichtige Erkrankungen mit Indikation zu antiphlogistischer Therapie

chronische Polyarthritis u.a. rheumatische Erkrankungen

chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

entzündliche Hauterkrankungen Asthma u.a. allergische Erkrankung

Nicht-steroidale Antiphlogistica

Suche nach Alternativen zu Glukokortikoiden bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen

Acetylsalicylsäure, seit 100 Jahren als Schmerzmittel-Wirkstoff bekannt, wird seit ca. 40 Jahren als Antirheumatikum genutzt

Ist der Prototyp der nicht-steroidalen Antiphlogistika

Acetylsalicylsäure (ASS)

O OH

O

O

Acetylsalicylsäure (ASS): Wirkmechanismen 1 ASS acetyliert und hemmt dadurch die

Cyclooxygenase (COX) COX ist verantwortlich für die Bildung

von – Prostaglandinen (z.B. PGH2)

aus Arachidonsäure

Cyclooxygenase-Reaktion

OH

OArachidonsäure

OH

OOH

O

OO

+2O2

Arachidonsäure

PGG2

Peroxidase-ReaktionOH

OOH

O

OO

OH

OH

O

OO

PGH2

PGG2

Acetylsalicylsäure (ASS): Wirkmechanismus: PG-Synthesehemmung

PGH2 ist wesentlicher Entzündungsmediator

PGs fördern die Schleimhautschutzbarriere im Magen

PGs fördern die Nierendurchblutung

Acetylsalicylsäure (ASS)Indikationen

In niedriger Dosis (60-150 mg/Tag): Thrombozytenaggregationshemmung

(nur hier: irreversible Hemmung der thrombozytären COX!)

In mittlerer Dosis (500-3000 mg/Tag): Analgesie, Antipyrese

(COX-Hemmung, Lymphokin-Modulation)

– als Säure Anreicherung in saurem Entzündungsgewebe

früher in hoher Dosis (4-8-10 g/Tag) Antiphlogistische Wirkung

(COX-Hemmung im Entzündungsgebiet, Lymphokin-Modulation)

Therapie rheumatischer Erkran-kungen mit Acetylsalicylsäure notwendig sind hohe Dosen:

6 - 10 g/die bei hoher Dosis Elimination 0. Ordnung:

Akkumulationsgefahr! Unerwünschte Wirkungen

sind stark dosisabhängig zur Dauerbehandlung ungeeignet -

es gibt verträglichere Alternativen ...

Therapie mit Acetylsalicylsäure:unerwünschte Wirkungen 1Bereits bei geringer Dosis „Aspirin-Asthma“ (Leukotriene )

Hemmung der Blutgerinnung Thrombozytenaggregation, Gerinnungsfaktorbiosynthese

bei analgetischer Dosis gastrointestinale Blutungen und Ulcera Reye-Syndrom (toxische Schädigung von

Leber und ZNS nach Viruseffekt bei Kindern)

Therapie mit Acetylsalicylsäure:unerwünschte Wirkungen 2

Bei antirheumatischen Dosen: SALICYLISMUS:

Schwindel und Ohrgeräusche NierenfunktionsstörungenIntoxikation:

(weitere) ZNS-Symptome (bis Koma)respiratorische Alkalose metabolische Azidose

Alternativen zu ASS und Glucocorticoiden heute

Therapie mit (anderen)

nichtsteroidalen Antirheumatica...

Therapie mit (anderen) nichtsteroidalen Antirheumatica (NSAR; NSAID) kompetitive Inhibition der Cyclooxygenasen:

Prostaglandin-Synthese verringert (nicht Thr) Wirkung ähnlich ASS:

– Alles Säuren mit pKA-Werten von 3,5 - 5,5

– Entzündungshemmung – Gastrointestinale Störungen– Verminderung der Nierendurchblutung;

Nierentoxizität bei Langzeiteinnahme ?

Klassische NSARs: Substanzauswahl

Arylessig-säurederivate

DiclofenacIndometacin(HWZ 1-3 h)

GI-Störungen(selten Blutungen)

Schwindel /Kopfschmerz

Arylpropan-säurederivate

IbuprofenKetoprofenNaproxen

GI-StörungenKopfschmerzUrticaria

Keto-Enolsäure(“Oxicame”)

Piroxicam(HWZ 45 h)

GI-Störungenselten Leukopenie,Transaminasen,Nierenfunkt.

Klassische NSARs: Diclofenac und Ibuprofen

NH

OH

O

Cl

Cl

OH

O

Klassisches NSAR: Piroxicam

SN

NH

NO

O

OO

CH3

SN

NH

NO

OH

OO

CH3

NSARs: COX 2-Spezifität

Cyclooxygenase 1 (COX 1):Synthese gastroprotektiver Prostaglandine

Cyclooxygenase 2 (COX 2):Synthese entzündungsrelevanter Prostaglandine

Wirkung der Hem-mung der COX-2

Selektivität der Cyclooxygenasehemmung

COX-1 COX-2

Indometacin

Acetylsalicylsäure

Piroxicam

Ibuprofen

Meloxicam

Celecoxib

Rofecoxib und Celecoxib

OO

S

CH3

OO

N

CN

S

NH2

OO

CF3

CH3

September 2004:Vom Hersteller vom Marktgenommen wegen gehäuften

Auftretens von Herzinfarktenund Schlaganfällen

COX-2-Hemmer - aktuelle Einschätzung theoretisch sehr sinnvolles Konzept (möglicherweise) bessere

Magenverträglichkeit massive Werbungsmaßnahmen der Industrie Heilungsverzögerung beim vorbestehenden

Magenulcus (COX-2) erhöhtes Risiko für Thrombosen als

Gruppeneigenschaft?– fehlende Thrombozytenaggregationshemmung

H1-Antihistaminika

H1-Rezeptor-Antagonisten: hemmen Effekte der (pathologischen) Histaminfreisetzung

erwünschte Wirkung – „gefäßabdichtend“ = schleimhautabschwellend,

antipruritisch bei allergischen Erkrankungen (z.B. allergische Rhinitis = Heuschnupfen)

– sedierend (OTC-Schlafmittel)– antiemetisch

H1-Antihistaminika

unerwünschte Wirkungen – sedierend (bei Beh. allergischer Erkrankungen)– anticholinerge Wirkungen

(bes. Überdosis) Mundtrockenheit Mydriasis Harnverhalt Tachykardie

sehr häufig in suizidaler Absicht überdosiert

H1-Antihistaminika

Diphenhydramin(= protoniert als Dimenhydrinat-Kation)

Fexofenadin

ON

OH

N

OH

OH

O

nicht sedierend

H1-Antihistaminika

Wirkstoff Sedierung Wirkdauer

Diphenhydramin ++ 4 - 6 h

Doxylamin ++ 1 ( -6) h

Meclozin + 12 - 24 h

Loratadin - > 12 h

Cetirizin - 7 - 9 h

Fexofenadin - 12 - 24 h