ANALGETICI

Šta su analgetici?Molekuli koji otklanjaju bol pri potpunom očuvanju svesti, dovode do ANALGEZIJE

A šta je bol?Bol je subjektivan neprijatan osećaj il opažanje, koje se može javiti usled oštećenja tkiva, njegovog predstojećeg oštećenja ili usled psihičkog uzroka

Kako se vrši klasifikacija bola ?

Mehanizmu nastanka : NOCICEPTIVNI (somatski i visceralni) i NEUROPATSKI

Dužini trajanja: akutni i hroni čni

Podela analgetika

OPIOIDNE analgetike Nesteroidne antiinflamatorne lekove(NAID)(neopioidni analgetici)

Adjuvantni analgetici (antidepresivi, antiepileptici)

OPIOIDNI ANALGETICI

Ciljno mesto dejstva?

OPIOIDNI receptore µ, κ, δ, σ •u CNS-u i periferno

Šta su opioidni receptori?

Opioidni receptori su grupa G protein-spregnutih receptora.

Mi opioidni receptorilocirani na membrani nervne ćelije

iz mozga ka mozgu

cerebralni korteks talamus

Delovanje na mozak

Morfin

Opioidni receptori ~40% identični sa receptorima za somatostatin !

inhibiraju aktivnost adenilat ciklaze

Endogene peptideDinorfinSalvinorin

Endogeni peptidiMorfin i derivatiDerivati morfinanaBenzomorfaniAnilidopiperidiniDifenilheptanoni

Enkefalini i derivati

Orfan

σ receptoriNEMA ANALGEZIJE!disforija, halucinacije, respiratorna i vazomotorna stimulacija, midrijaza

NEŽELJENI EFEKTI OPIOIDNIH ANALGETIKA

tolerancija, psihička i fizička zavisnostsedacija, euforija, halucinacijeinhibicija disanja i kašlja (ANTITUSICI)

Kako se dele opioidni analgetici? Prirodne, polusintetske, sintetske i endogene

�morfin i polusintetski derivati

� morfinani

� dimetilbenzomorfani

� fenilpiperidini

� fenilpropilamini (metadoni)

� oripavini

� opioidi razli čitih struktura

ENDOGENI OPIOIDI

zajednički deo strukture: Tyr – Gly – Gly – Phe

N Glu TyrTyr Leu Glu C1 61 65 76 77 91

Met

-Lipotropinββββ

Met-Enkefalin

-Endorfinαααα

ββββ

γγγγ -Endorfin

-Endorfin

MORFIN–prirodni opioidni analgetik

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHHO

A

B

C

D

E

(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metil-morfinan-3,6-diol

5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)

NH

13

149

(-) morfinan

Koliko ima prstenova u strukturi morfina? Imenovati ih?Da li je morfin optički aktivan? Koliko hiralnih centara ima u strukturi morfina?Koliko izomera ima morfin?Koji od njih pokazuje aktivnost?

Imenovati funkcionalne grupe u strukturi morfina, kako reaguje morfin?

Da li morfin reaguje sa FeCl3?Zašto?

•U kom obliku se morfin nalazi u biljci?

So sa MEKONSKOM kiselinom i sumpornom kiselinom

O

O

OH

COOHHOOC

•u terapiji se koriste i hloridi i fosfati

(3-hidroksi-γ-piron-2,6-dikarbonska kiselina)

Hloridi, sulfati, fosfati. Morfin baza-nerastvorna u vodi.

O

HOH

NH

CH3

HO1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

15 16

N-CH2CH2Ph increasesN-CH2CH=CH2 creates antagonist

Reduction increases activity

Oxidation, coupled with reduction of 7,8 C=C, increases activityAcetylation increases activity

Removal increases activity

Removal of OH reduces activity

Introduction of OH increases activity

Uklanjanje OHsmanjuje aktivnost

Uklanjanje OHsmanjuje aktivnost

Uklanjanje povećavaaktivnost

Uklanjanje povećavaaktivnost

Oksidacija zajedno sa redukcijom 7,8 C=C ↑, Acetilovanje ↑Oksidacija zajedno sa redukcijom 7,8 C=C ↑, Acetilovanje ↑ Redukcija ↑Redukcija ↑

Uvodjenje OH ↑Uvodjenje OH ↑

N-CH2CH=CH2antagonosti

N-CH2CH=CH2antagonosti

SAR MORFINA

FENOLNA GRUPA

♪nije uslov za dejstvo

♪pojačava vezivanje za receptor

♪metilovanje OH � analgetičko dejstvo opada

♪esterifikacija � analgetičko dejstvo raste

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHHO

A

B

C

D

E

ALKOHOLNA GRUPA

eliminacija 2’OH – potenciranje dejstva ili suprotan efekat

♪promena farmakokinetike (promena polarnosti)

DVOSTRUKA VEZA

♪nije uslov za dejstvo

♪redukcija � promena farmakokinetike � ↑dejstva

AZOTOV ATOM

♪uslov za dejstvo?

♪supstituent sa 3-5 C atoma (nezasićen ili cikličan) �

antagonisti čko dejstvo (NALOKSON, NALTREKSON)

♪supstituent sa >5 C atoma � agonističko dejstvo

♪2’ amin – agonističko dejstvo ali slabije (kinetika!)

♪kvaternerizacija azota � gubitak dejstva (N-oksidi, kvaternerne N soli)

♪eliminacija N � gubitak dejstva

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHHO

A

B

C

D

E

AROMATIČAN PRSTEN

♪uslov za dejstvo

ETARSKI MOST

♪nije uslov za dejstvo

♪uklanjanje povećava aktivnost

Zašto jedinjenja sa kvaternernim azotom ili sekundarni amini imaju slabije dejstvo ili ga uopšte nemaju?

R 3R 1 N

C H 3

R 2

aromatični prsten sa fenolnom grupom spacer – odgovarajuća

udaljenost 4’C od baznog N –2C atoma

kvaternerni C atom

bazni N atom

FARMAKOFORA ODGOVORNA ZA ANALGEZIJU

Interakcija sa receptorom zavisi od konformacije molekula

METABOLIZAM MORFINA

10%

HO

POLUSINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

Kako se dobijaju polusintetski derivati morfina i koje FG se modifikuju?

ETERIFIKACIJOM, ESTERIFIKACIJOM, REDUKCIJOM, OKSIDACIJOM

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHCH3O

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHC2H5O

KODEIN

(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-

17-metilmorfinan-6-ol

DIONIN

Koje od prikazanih jedinjenja je prirodnog porekla?Uporedite kodein i morfin po polarnosti, kiselosti i stabilnosti.Kodein se primarno koristi kao ______.Objasniti činjenicu da kodein ima i analgetičko dejstvo.

ETERIFIKACIJA FENOLNE I SEKUNDARNE ALKOHOLNE GRUPE

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHO N-CH2-CH2-O

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OCH3CH3O

FOLKODIN

(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metil-3-[2-(4-morfolinil)etoksi]morfinan-6-ol

TEBAIN

(5α)-6,7,8,14-tetradehidro-4,5-epoksi-

3,6-dimetoksi -17-metilmorfinan

Tebain je prirodni / polusintetski / sintetski proizvod?I tebain i folkodin su primarno po dejstvu ________?

ESTERIFIKACIJA

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OCOCH3CH3OCO

HEROIN

(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol diacetat (estar)

Kako se objašnjava činjenica da je heroin jači po dejstvu od morfina, a sporije deluje od 6-acetil derivata?napisati struktirnu formulu 6-acetil derivata.

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OCOCH3HO

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

HO O

DIHIDROMORFINON

Koje strukturne promene su izvedene u molekulu morfina?

Čime se objašnjava veća potentnost prikazanih jedinjenjaU poredjenju sa morfinom?

OKSIDACIJA I REDUKCIJA

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

HO O

MORFINON

PROMENE NA N

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

N

HO OH

H

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

HO

O

OH

NORMORFIN(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksimorfin an-3,6-diol

GENMORFIN

Uporedite aktivnost morfina i normorfina.

Kako uvoñenje N-oksida utiče na toksičnost i aktivnost?Koja strukturna transformacija na N bi dala isti efekat?

ANTAGONISTI OPIOIDNIH RECEPTORA

1

4 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH2CH=CH2

HO OH

1

4 5 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

NCH2CH=CH2

HO

HO

O

NALORFIN(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-(2-propenil) morfinan-3,6-diol

NALOKSON(5α)-4,5-epoksi-3,14-dihidroksi-17-(2-propenil) morfinan-6-on

Kako dužina alkil radikala na N utiče na aktivnost jedinjenja?

1

4 5 6

7

8

910

12 1314

16

17

O

N

HO

HO

O

CH2

NALTREKSON

(5α)-17-(ciklopropilmetil)-4,5-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-on

APOMORFIN

MORFIN

3%HCl, 140°C, p

katalizator

Kako se dobija apomorfin iz morfina?Koja je njegova farmakološka uloga? Zaokruži deo strukture odgovoran za dopaminergičku aktivnost?

1

2

34 5 6

7

8

910

11

12 13

1415

16

17

O

NCH3

OHHO

A

B

C

D

E

SINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

A B C

Vezivanje enkefalina, morfina i meperidina za µ-opioidne receptore

-Sintetska jedinjenja sa fenolnom grupom-kao tirozin enkefalina (T)

-Sintetska jedinjenja bez fenolne grupe-kao fenilalanin enkefalina (P)-Zajedničko za obe serije opioida-slobodna amino grupa tirozina reaguje sa anjonskim delom receptora.

SINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

MORFINANI

(6,7) BENZOMORFANI

4-FENIL PIPERIDINI

ANALOZI FENTANILA

METADON I ANALOZI

1. MORFINANI

N H R

H O

13

14*

NCH3

H

HO

N

HO

CH2

H

N

HO

OH

(-)LEVORFANOL5x jači

prednost

LEVALORFAN

parcijalni antagonistaBUTORFANOL

parcijalni antagonista

zašto su prikazana jedinjenjaparcijalni antagonisti?

H

NH

CH3

HO1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

15 16

Levorphanol

H

NH

H3C

OH1

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

1516

dextrorphan

Mirroranalgesic + antitussiveAntitussive only

LevorfanolLevorfanolDekstrorfanDekstrorfan

AntitusikAntitusik Analgetik+AntitusikAnalgetik+Antitusikogledalo

H

NH

H3C

OCH31

23

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1314

1516

DekstrometorfanDekstrometorfan

Antitusik (bez analgetskog delovanja)Antitusik (bez analgetskog delovanja)

(6,7) BENZOMORFANI

•jednostavnija sinteza

•manja sklonost ka navikavanju i toleranciji

•prsten C je fragmentarno naglašen � prstenovi C i D nisu uslov za dejstvo

6

7

NH

A

DB

NH

1

2

3

4

56

7

8

9

MORFAN

2-azabiciklo-[3,3,1]-nonan 6,7-benzomorfan

N

CH3

CH3

HO

R

1

2

3

4

56

7

8

9

2

1011

uloga centralnog kvaternernog C atoma!

HO

N

H3C

CH3

CH3

METAZOCIN

1,2,3,4,5,6-heksahidro-3,6,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol

N

H3C

HO

H3C

FENAZOCIN

1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-dimetil-3-(2-feniletil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol

N

HOCH3

HCH3

CH3H

H3C

PENTAZOCIN

1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol

•agonist – antagonist (agonist κ receptora, slab antagonist µ receptora � parcijalni agonist)

Radikal na azotu ukazuje da ovo jedinjenje ima dejstvo agoniste / antagoniste?

4-FENIL PIPERIDINI

�Koji prstenovi su eliminisani iz strukture?

�podela:

derivati 4-fenilpiperidin karboksilne kiseline

derivati 4-fenilpiperidinola

bezbedniji, manje izazivaju zavisnost

12

34

N

CH3

COOHOH

12

34

N

CH3

ANALGETICI

ANTIDIJAROICI

1. DERIVATI 4-FENIL PIPERIDIN KARBOKSILNE KISELINE

12

34

N

CH3

COOHKiselina nije analgetik

Aktivni oblici su ESTRI

N

CH3

O

O

CH3

N

O CH3

O

CH3

HO

N

CH3

O

HO

CH3

MEPERIDIN

(PETIDIN)

metabolit -normeperidin

BEMIDON

jače dejstvo zbog ↓el.gustine na N

KETOBEMIDON

1-[4-(3-hidroksifenil)-1-metil-4-piperidil]-1-

propanon

Da li kiselina ima analgetsko dejstvo?

α-prodin

12

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3

β-prodin

12

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3H3C

Promedoldimetilmeperidin

12

34

N

CH3

OCOC2H5

CH3*

*

2. DERIVATI 4-FENIL PIPERIDINOLA

OH

12

34

N

CH3

☺obrnuti (reverzni) estri

☺nema kvaternernog C atoma � četvrta valenca ne mora biti C

Opioidni antidijaroici

Difenoksilat Loperamid

Derivat petidina, u malim dozamane prolazi HEB, ne dovodi do opioidnog efekta

derivat 4-fenilpiperidinola

DERIVATI 4-ANILIDOPIPERIDINA (ANALOZI FENTANILA)

N NR1

1 4

O

CH3

R4

H3C

O

N

NFENTANILN-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]propanamid

•agonista µ-receptora

•neuroleptanalgezija

Kako reaguje fentanil?

Označiti u strukturi anilid.

Fentanil

Alfentanil

Sulfentanil

Ramifentanil, »soft drug«

Alfentanil

Sulfentanil

NCH3

O

CH2COO-

C COOHOH

CH2COOH

S N:

H3CO

1

24

H

+

1

23

45

H

41

2N N

NN

O

NCH3

CH3O

N

O

CH3

Cl-

+

25 puta slabiji od morfina

Manje izražena respiratorna depresija.

Niža pKa, manje jonizovan, lakše prolazi kroz HEB.

METADON I ANALOZI

CX

(CH2)nN

R2

R1

☺X - -COR, -CHOHR, -COOR, -CONH2

☺n – najčešće 2

☺R1 = R2 = CH3

N

CH3

CH3

CH3

OCH3

• HCl

METADON HCl6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanonhidrohlorid

►u rastvoru postoji delimično u cikličnom obliku zašto?

►i.v. � euforija

N

CH3

CH3

CH3

OCH3

• HCl

O

NCH3

CH3

CH3 CH3

N

CH3O

CH3

CH3

prikazano jedinjenje naziva seprikazano jedinjenje naziva se

naziv reakcije naziv reakcije

NORMETADONIZOMETADON

6-(dimetilamino)-5-metil-4,4-difenil-3-heksanon

N

CH3 O

ON

DEKSTROMORAMID(S)-1-[3-metil-4-(4-morfolinil)-1-oxo-2,2-difenilbutil] pirolidin

METABOLIZAM METADONA

aktivan

METADOLI

•slabo analgetičko dejstvoHO

CH3

CH3

N

H3CCH3

N

CH3

CH3

CH3

OCH3

• HCl

•esterifikacija metadola sirćetnom kiselinom – veća aktivnost

METADOL

N

CH3

CH3

CH3

OCH3

OCH3

METADOL ACETAT • L-α-acetilmetadol (LAAM)

reakcija?

Kako se naziva prikazano jedinjenje?

O

O

CH3

H3CN

H3CCH3 PROPOKSIFEN

[S-(R*,S*)]-α-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]-α-fenilbenzenetanol propanoat (estar)

•soli hidrohloridi i NAPSILATI (2-naftalensulfonati)

O

O

CH3

H3CN

H3CCH3

H3CN

CH3CH3

O

H3CO

dekstropropoksifen

analgetik

levopropoksifen

antitusik

METABOLIZAM METADONA I LAAM

Zašto LAAM ima duže dejstvo od metadona?

aktivan

OHO OCH3

NCH3

Diels-Alderovareakcija

OHO OCH3

N

CH3

R

Opšta formula 6,14-endo-morfinana(etorfini)

6

7

Oripavin

14

CCH

H

H

Rdienofil

OHO OCH3

N

CH3

CH3

OH

O

N

HO OCH3

C(CH3)3

H

OH

CH3

Diprenorfin (100 x od nalorfina) Buprenorfin /2002Najpotentniji antagonist, male doze. Met. 1 prolaza, sublingvalno, inj

Oripavini

O3-demetiltebain

Polusintetski (lipofilni)

OPIOIDNI ANALGETICI RAZLI ČITIH STRUKTURA

NH3C CH3

O

O

CH3

TILIDINtrans-(±)-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksilne kiseline etil estar

◘per os i parenteralno

◘dobar analgetik, ne izaziva euforiju i naviku

◘aktivan metabolit – nortilidin

◘kombinacija sa naloksonom

NCH3

H

OH

H3C

H3CO

TRAMADOL (TRODON )trans-(±)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol

•Umereno jak (10-20% aktivnosti morfina)

◘per os i parenteralno

◘dobar analgetik, nema depresije disanja

◘(+) izomer – opioid, (-) izomer – inhibitor preuzimanja NOR i Ser

N

O

CH3

NEFOPAM5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-5H- benz[f]-2,5-oksazocin

◘nastaje ciklizacijom difenhidramina

◘per os primena

◘ne smeje se kombinovati sa paracetamolom! (hepatotoksičnost)

◘ne vezuje se za opioidne receptore

O

NH3C

CH3

Difenhidramin

O

NH3C

CH3

CH3

Orfenadrin(antihistaminik) (miorelaksans, antihistaminik)

N

O

CH3Nefopam

(analgetik)

Mehanizam delovanja:

Centralno, povišenjem praga nadražaja neurona koji se

nalaze u centru za kašalj u CNS.

Periferno, smanjenjem nadražaja ili čak i blokadom

receptora za kašalj koji se nalaze u plućima.

Centralni antitusici

Opioidni antitusici (morfin, kodein, etilmorfin,

dihidrokodein, hidrokodon, dekstrometorfan, folkodin,

noskapin)

Neopioidni antitusici (butamirat, pentoksiverin, pipazetat)

Centralni antitusici sa opioidnim delovanjem

Kodein (fosfat); 15-20 mg

Plivadon, Caffetin

Etilmorfin

N

OHOCH3O

CH3

3 5 6

7

8

4

17N

OHOC2H5O

CH3

10%

Folkodin (morfolinoetil derivat)

Racemetorfan (dekstrometorfan)

N

OHO-CH2CH2-O

CH3

O N

N

CH3O

CH3

3

9

13

14

17

Iako su opioidne strukture nisu analgetici, ne izazivaju euforiju, ni zavisnost.

(+)-3-metoksi-17-metil-9α,13α,14α-morfinan

Nije analgetik, ne povećava spazam u GIT, ne deprimira disanje, ne stvara se tolerancija;

Odnos antitusičkog i sedativno-opioidnogdelovanja zavisi od doze.

N

O

O

H3CO

CH3H

O

H3COOCH3

O

H

Noskapin

[S-(R*,S*)]-6,7-dimetoksi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4-metoksi-6-metil-1,3-dioksolo[4,5-g]izohinolin-5-il)-1(3H)-izobenzofuranon

Prirodni proizvod, izolovan iz opijuma (11%).

Za razliku od kodeina ne stvara naviku, ne deluje depresivno na

CNS, disanje i peristaltiku creva.

O

O

H3CO

NCH3

CH3

O

OCH3

OCH3

COOH

Narcein

6-[[6-[2-(dimetilamino)-etil]-4-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il]acetil]-2,3-dimetoksibenzoeva kiselina

Polusintetski antitusik

Sintetski neopioidni antitusik, blokira centar za kašalj u produženoj moždini, najprepisivaniji lek.

2-[(2-dietil amino)etoksi] etilestar-α-etilfenil-sirćetne kiseline (fenilbuterne kiseline)

Bezbedniji od kodeina, ne izaziva zavisnost.

OO

N

O

CH3

CH3

CH3Butamirat(Sinecod)

Sintetski antitusici (bazni estri i etri)

S

N N

OOO

N

Pipazetat (azafenotiazin)

Centralno i periferno

Prednost neopioidnih centralnih antitusika:

ne deluju depresivno na CNS i centar za disanje,

selektivno deluju na centar za kašalj,

ne deluju na opijatne receptore i ne dovode do stvaranja zavisnosti,

imaju veliku terapijsku širinu,

ne deluju na tonus glatkih mišića GIT i ne dovode do opstipacije,

dobro se resorbuju iz GIT-a,

ne stupaju u interakciju sa drugim lekovima.

O

OO

N

CH3

CH3

Karbetapentan (pentoksiverin)

Periferni antitusik.

Kao antitusici koriste se i neke druge grupe lekova:

� Antihistaminici

� Simpatomimetici

� Parasimpatolitici

� Ekspektoransi

�Sekretolitici (pojačavaju bronhijalnu sekreciju vode, stimulišu aferentna parasimpatikusna vlakna ili direktno deluju na ćelije koje stvaraju mukus).

�Sekretomotorici (povećavaju pokretljivost sekreta i njihovo izbacivanje putem kašlja).

�Mukolitici (smanjuju viskozitet mukusa)

kidaju disulfidne veze (karbocistein, acetilcistein),

enzimski (proteolitički enzimi-tripsin i himotripsin)

HOOC S

H

NH2

COOH

Karbocistein: S-(karboksimetil)-L-cystein

SH

H

NHCOCH3

COOH

SH

H

NH2

COOH

L-Cystein

Acetilcistein: N-acetil-L-cystein

Može se primeniti i parenteralno, za razliku od karbocisteina.

CH

NH2

COOH

CH2

S CH2

COOH

SO42-

CH

NHCOCH3

COOH

CH2

S CH2

COOH

CH

NHCOCH3

COOH

CH2

S

O

CH2

COOH

HOOC C

O

CH2

S CH2

COOH HOOC CH2

S CH2

COOH

HOOC CH2

S CH2

COOH

O

CH

NH2

COOH

CH2

S CH2

COO-Glu

CH

NH2

COOH

CH2

S CH3

CH

NH2

COOH

CH2

S CH3

O

CH

NH2

COOH

CH2

S

O

CH2

COOH

CH

NHCOCH3

COOH

CH2

S

O

CH3CH

NHCOCH3

COOH

CH2

S CH3

Šema metabolizma karbocisteina

Dek.

Konj.

Oks.

Oks

.

Oks.

Acet.

Oks. Deamin.

Red.

Oksid.

NBr

Br

NH2

CH3

Bromheksin

Ambroksol

aktivacija hidrolaza,sa antibioticima

Adhatoda vasica

NH

Br

NH2

Br

OH

smanjuje površinski napon bronhijalne sluzi i prijanjanje na ćelije disajnih puteva