analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios não ... · deste tipo de dano. ... ind....
TRANSCRIPT
Analgésicos, Antipiréticos e
Antiinflamatórios Não Esteroidais
(AINEs)
Profa. Elisabeth Maróstica
Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de farmacologia
INTRODUÇÃO
DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão
freqüente da procura de auxílio médico
1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica
e determina incapacitação total ou parcial.
Sucesso da terapêutica importante valorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável,
relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo
deste tipo de dano.” (International Association for the Study of Pain)
Nocicepção: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por
estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)
quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).
A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores
Critérios de Classificação da DOR
Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica
Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)
Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita
Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida,
não responde à analgésicos convencionais
Topográfico Localizada e generalizada
Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral
Intensidade Leve: preferencialmente AINEs
Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides
Intensa (ou moderada não responsiva): Opióides
Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. disestesias
Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)
Existem mais de 50 AINEs diferentes
no mercado
Estão entre os agentes terapêuticos mais
utilizados no mundo inteiro
Ações farmacológicas:
• antiinflamatórios
• analgésicos
• antipiréticos
DOR
Mecanismo da Dor:
- Nociceptores Polimodais (NPM) estímulos mecânico, térmico, químico
- Lesão tecidual ↑ Prostaglandinas sensibilização dos NPM (hiperalgesia )
- Bradicinina, Histamina + NPM ∑ fibras aferentes SNC
Fibras Nociceptivas Camadas superficiais do corno dorsal Tálamo
REAÇÃO INFLAMATÓRIA
- Resposta Inata não adaptativa
- Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral
Ácido Araquidônico
12-HETE, 15-HETE, LTA4
LTB4 LTC4, LTD4, LTE4
Fosfolipase A2
Lipooxigenase Ciclooxigenases
(COX-1 e COX-2)
Quimiotaxia
PMN Broncoconstrição
TXA2 PGE2 PGI2
PGH2/PGG2
PGF2
Vasodilatação
Hiperalgesia
Febre
Vasodilatação
Hiperalgesia
Inibe agr plaq
Contração
musc lisa
uterina
Vasoconstrição
Agreg plaq
AINES
SÍNTESE DE EICOSANÓIDES
Fosfolipídios
Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou Tecidos
PGE isomerase
PGF sintetase
PGI sintetase
Tromboxano sintetase
FOSFOLIPASES
ÁC. ARAQUIDÔNICO
FOSFOLIPÍDEOS
PROSTAGLANDINA H2 PGE2
PGF2
PGI2
TXA2
PGE2:
Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e
gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da
secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso
gastrintestinal
Receptores EP3: inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e
NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da
lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos
e estimulação da contração do útero grávido humano.
PGI2:
Inibição da agregação plaquetária
Vasodilatação
Liberação de renina
Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
Ação dos Prostanóides:
TXA2:
Vasoconstrição
Agregação plaquetária
Broncoconstrição
PGF2:
Contração do miométrio nos seres humanos
Luteólise (bovinos)
Broncoconstrição (gatos e cães)
PGD2:
Vasodilatação
Inibição da agregação plaquetária
Relaxamento uterino
Relaxamento do músculo gastrointestinal
Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Ação dos Prostanóides:
Efeito Antipirético dos AINEs
Reação
inflamatória Macrófagos IL-1
Hipotálamo
PGE2
set-point da toC
Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
AINES
Hipotálamo: Controle da temperatura corporal
equilíbrio entre perda e produção de calor
Efeito Analgésico
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
Em combinação com opióides dor pós-operatória
Alívio de cefaléia ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre
vasos cerebrais
Lesão
tecidual,
Inflamação
PGE2 e PGI2 Sensibilização
dos nociceptores
AINES
Efeito Antiinflamatório
Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase
que atuam sobre componentes da resposta
inflamatória e imune:
• Vasodilatação
• Edema
• Dor
Classificação Química – AINEs não seletivos
Classes Analgésico Anti-
térmico
Anti-
inflamatório
Salicilatos
Ác. Acetil Salicílico
Diflunisal
++
+
++
_
++
+++
p–aminofenol
- Paracetamol
+
+ _
Pirazolônicos
-Dipirona
++
++
+
Ácido Propiônico
- Ibuprofeno
- Naproxeno
- Fenoprofeno
- Oxaprozin
++
++
++
++
+
+
+
+
++
++
++
++
Classes Analgésico Anti-
térmico
Anti-
inflamatório
Fenamatos
- Diclofenaco
++
+
++
Ácidos Enólicos
- Piroxicam
- Meloxicam
-Tenoxicam
++
+
++
Ácido Acético
- Indometacina
- Sulindaco
++
+
+
+
+++
+
Ácido Antranílico
- Ácido Mefenâmico
+
_
+/-
Classificação Química – AINEs não seletivos
• COX-1
– Constitutiva
– TGI, rins e plaquetas (função homeostática)
– Outras funções
• Agregação plaquetária
• Diferenciação de macrófagos
• COX-2
– Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-
– Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)
– Importância renal
– Desenvolvimento de neoplasias ( expressão em câncer de
mama e de colo)
• COX-3 (?)
– Splice alternativo de COX1
– variante presente no SNC
Ciclooxigenases
Mecanismo de ação
AINEs
Inibição da COX-2
Efeitos antiinflamatórios
Inibição da COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Fármacos seletivos para a COX-2
Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios
não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase
2 +
Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais
Fármaco t 1 2 Comentários
Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo
inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos
Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol 2-4 h Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode
causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI
(cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante
Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos;
Ind. hipersensibilidade ao AAS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam
20 h
Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2
Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo
Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
efeitos cardiovasculares
Etoricoxib
Lumiracoxib
24h
12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
Efeitos Colaterais Distúrbios gastrointestinais
• PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.
• Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida
• Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento
gástrico e ulceração
Reações cutâneas
• Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)
Efeitos renais adversos
• PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal
• Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal
( doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado
Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
Broncoespasmos em indivíduos asmáticos
Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2
Risco de complicações gastroinstestinais com vários AINEs
em comparação com o risco associado ao ibuprofeno
(risco relativo =1)
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
PGI2 x TXA2
AA
PGI2
COX2
AA
PGI2
COX2
AA
TXA2
COX1
Plaqueta
endotélio
ANTIAGREGANTE e
VASODILATADOR
VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE
VASO
AINEs
COX2
seletivo
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2
Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação
anti-plaquetária (baixas doses)
Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal
(inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)
Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco
da doença de Alzheimer e tb retarda seu início
Diarréia induzida por radiação
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
Efeitos colaterais
– Doses terapêuticas
• Sangramento gástrico mínimo
– Doses altas
• Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)
• cons. O2, alcalose respiratória (compensada exc. renal HCO3-)
– Doses tóxicas
• acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)
– Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye
• Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após
infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%
Interação medicamentosa
– Em combinação com o warfarin do risco de sangramento