amylose al, traitementsoc-nephrologie.org/pdf/epart/assoc/cjn/2012_montpellier/15-jacca… · essai...
TRANSCRIPT
Amylose AL, traitement
Arnaud JaccardCentre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts
d’Ig monoclonalesCHU Limoges 17 mars 2012
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
> 90 % des cas cellule plasmocytaireplutôt IgG, IgA ou chaînes légères seules
<10% des cas cellules lympho-plasmocytaire ou lymphomateuse
plutôt IgM
Pas de particularité cytogénétique sauf t(11;14) plus fréquente que dans le myélome
Importance de l’infiltration médullaire probablement pronostiqueIndex de prolifération faible : 0.7% (0-1.6)
MM (1.6-3.6%) Blood Jan 25, 2011
Evolution vers un myélome symptomatique rarissime
1596 patients avec une amylose AL vus à la Mayo Clinic : seulement 6 évoluent vers un myélome avec atteinte osseuse ostéolytiques ou hypercalcémies (Rajkumar et coll, 1994)
Plus souvent Lambda que Kappa
Certains gènes utilisés préférentiellementet influençant le type d’atteinte (Vλ6 et atteinte rénale)
Ig monoclonale rarement à un taux important
Propriétés particulières liées au caractère amyloïdogène
« Stress » des cellules produisant ceschaînes légères les rendant extrêmement sensibles à certains médicaments
toxicité cardiaque des oligomères de chaînes légères
Activation de l’activateur du plasminogène (TPA) et fibrinolyse quasi-constante
Amylose AL systémique
Amyloses localisées
Amylose AL : coeur
• Atteinte cardiaque : 50 % des patients au diagnostic
• Facteur majeur pour le pronostic
Kyle NEJM 1997
Médiane de survie 5 mois
Majorité des décès
par troubles du rythme ou de la
conduction
PHRC amylorytmeDania Mohty
Limoges
Marqueurs sériques d’atteinte cardiaque Score de la Mayo Clinic
Valeurs limites :• Troponine t : 0.035 µg/l• NT-proBNP : 332 ng/l
Stade 1 ; les 2 normalesStade 2 ; 1 normale, 1 élevéeStade 3 : les 2 élevées
Avec tropo Ultra-sensible ?Pas encore évident
Seuil 54 ng/ml, 77 ng/ml ou 50 ng/l
Variations avec la fonction rénale
Amylose cardiaque : traitement
• Difficile– Eviter
• inhibiteurs calciques• B-bloquants • IEC
– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids,
+ thiazidique si nécessaire (Esidrex 25 mg/j)
– Cordarone
– Anticoagulation si ACFA +++
– Pace-Maker ++
– Transplantation cardiaque
Ce qu’il ne faudrait plus voir
• Vous avez une amylose cardiaque, il n’y a rien a faire, rendez-vous dans 6 mois
ou• Cs cardio pour dyspnée d’effort /œdèmes
/fatigabilité musculaire– Echo cœur : fonction VG normale,
« vous avez un cœur un peu gros parce-que vous êtes : sportif, hypertendu …..
– Coronarographie normaleLe problème n’est pas cardiaque
Homme de 66 ans
• Dyspnée depuis 6 mois NYHA III avec 500 mg furo + esidrex
• TA 8,5 systolique• Nt-proBNP: 26000, Troponine T: 0,320• Septum 18 mm• FE : 30%• Index cardiaque 1,8• Strain :- 4,5%
Homme de 42 ans• Premiers signes remontant à 3 mois avant la consultation avec une
dyspnée d’aggravation progressive et des œdèmes• Le jour de la consultation :
– dyspnée de grade III de la NYHA – fatigué avec un performans status à 2.
• Echographie cardiaque : Cardiopathie hypertrophique et restrictive. Septum mesuré à 18 mm avec une fraction d'éjection à 45 %, des pressions de remplissage augmentées et une dilatation bi auriculaire.
+
Chaînes légèresLibres
NT-proBNP
Homme de 42 ans
Septembre 2008 septembre 2011
8 cycles chimiothérapie
2008 2011
NT-proBNP 9500 730Tropo t 0,120 < 0,011Septum : 18 mm 16 mm NYHA III I/IILasilix 500 mg/j 40 mg 2j/semaine
Amylose AL : atteinte rénale
• Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :– Présente chez 2/3 des patients– prédominante chez 50%
• Survient rarement dans l’évolution si non présente au diagnostic
Amylose : atteinte rénale
• Syndrome néphrotique souvent inaugural : protéinurie composée essentiellement d ’albumine
EP sang EP urinesinsuffisance rénale progressive avec protéinurie persistanttrès longtemps
Amylose AL : traitement
élimination
Il existe un équilibre entre la formation des dépôts et leur élimination
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Objectif du traitement : augmenter l’élimination
élimination
Éliminée par le CPHPC
Anticorps anti-SAP
SAP sérique
Objectif du traitement : diminuer la formation
élimination
En réduisant le taux sérique de la protéine responsable de la formation des dépôts pour que
l’élimination devienne> déposition des chaînes légères sous forme de dépôts
La chimiothérapie ne joue pas sur lesdépôts eux-mêmes
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Amylose AL : traitement
• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniquesvont s ’améliorer, souvent très lentement et de façondifférente suivant les organes–Foie > rein > cœur > macroglossie–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) siles chaînes légères baissent de façon importante–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, + souventlente après 6 mois
• La réponse clinique peut être très retardée (> 1 an). Letraitement ne peut donc pas être monitoré surl ’efficacité clinique beaucoup trop lente à apparaître
Femme 76 ans, amylose AL Lambda
Atteintes :rénalecardiaqueep pleuralhépatique cutanée
TT : M.DEX, 7 cycles Fin de tt : Janvier 2002
Amélioration clinique rapide
M-Dex 7 cures
0
20
40
60
80
100
120
140
160
mai-
01ao
ût-0
1no
v-01
févr
-02
mai-
02ao
ût-02
nov-
02fé
vr-0
3m
ai-03
août
-03
nov-
03
Kappa
Lambda
FLC
Femme 76 ans, amylose AL Lambda
Disparition de la protéinurie en3 mois
M-Dex 7 cycles
0
0,5
1
1,5
2
2,5
mai-01 juin-01 juil-01 août-01 sept-01
prot, gr/l
Rémission 10 ans après la fin Du traitement
Amylose AL : traitement
• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniquesvont s ’améliorer, souvent très lentement et de façondifférente suivant les organes–Foie > rein > cœur > macroglossie–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) siles chaînes légères baissent de façon importante–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, + souventlente après 6 mois
• La réponse clinique peut être très retardée (> 1 an). Letraitement ne peut donc pas être monitoré surl ’efficacité clinique beaucoup trop lente à apparaître
Evaluation de l’efficacité des traitements
• L ’efficacité va être jugée sur la baisse de la protéine responsable : la chaîne légère libre monoclonale
• Un dosage initial fiable est indispensable
• Une évaluation rapide est fondamentale étant donné le pronostic catastrophique des patients non répondeurs
Gertz, Kos, 2007
EP avant traitement EP après Traitement
Suivi absolument indispensable avec le dosage de chaînes légères libres sériques
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Chaînes légères libres et NT-proBNP
Merlini, Kos 2007
RéponseComplete
RP + NT-proBNP
RP + NT-proBNPstable
Non répondeurs
Chaînes légères libres et NT-proBNP: exemple
Arythmiecardiaque
M-Dex + Thal Revlimid-Dex
Chaîne LégèreLambda
NT-proBNP
Quel Traitement ?
• Selon le type de prolifération B produisant les chaînes légères amyloïdogènes
– Plasmocytaire (IgG, IgA ou chaînes légères seules)
traitement de myélome
– lymphoplasmocytaire (IgM)
traitement de lymphome ou maladie de Waldenström
Amylose AL: survie à la fin des années 90
Kyle et al, NEJM April 1997
220 patients
Taux de réponse < 30%Très peu de RC6 mois avant une réponse
Survie avec colchicine =Survie sans traitement = survie des non répondeurs
Amélioration de la survie par :
• Traitement intensif avec autogreffe
• Taux de réponse élevé et amélioration de la survie mais– Pour des patients
sélectionnés– Avec une mortalité
importante surtout en dehors de centres très spécialisés
• Protocoles avec de fortes doses de Dexamethasone
VAD puis M-Dex
Essai multicentrique MAG + IFM 2000-2005
Traitement intensif
versus
Traitement conventionel
Survie suivant le bras de traitement
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80months
3,906 1 0,0481Chi-2 DDL P
56 mois
22 mois
M-Dex
Auto
100 patients en intention de traiter
20 décès
31 décès
Importance de la dexamethasone ++++
• MP (melphalan + prednisone) – Réponses < 30%– Survie 1 an et demi
• M-Dex (melphalan + dexamethasone)– Réponses > 60%– Survie : 5 ans
69 patients avec atteinte rénale
Survie 3 ans 70 % versus 37%
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps
P< 0,02
M-Dex
HDM
Conclusion
• The outcome of treatment of AL amyloidosiswith high-dose melphalan plus autologousstem-cell rescue was not superior to theoutcome with standard-dose melphalan plusdexamethasone
Toujours vrai avec 6 ans de recul ?
• NEJM : date de point 15 août 2006, 49 patients vivants– 30 dans le bras M-Dex– 19 dans le bras auto
• Suivi au 7 janvier 2010 (5 ans après la dernière inclusion) suivi médian pour les 39 patients vivants : 81 mois, 1 seul perdu de vue,– 22 dans le bras M-Dex– 17 dans le bras auto
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120Temps
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120Temps
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120Temps
Sous groupes suivant les facteurs de risque (Mayo clinic criteria)
59 pts
41 pts
Low risk : interventricular septal thickness ≤15 mm, cardiac ejection fraction > 55 %, serum creatinine ≤ 2.0 mg/dL, bilirubin ≤ 2.0 mg/dL)
0
.2
.4
.6
.8
1
Surv
ival
0 20 40 60 80 100 120Months
Survie médiane : 86 vs 7.5 mois
0
.2
.4
.6
.8
1
Surv
ival
0 20 40 60 80 100 120Mois
Survie médiane : 86 vs 75 months
M-Dex
HDT
Landmark : survie globale
Pts survivant à 6 mois qui ont reçu leur tt
Auto (n = 29)
3 M-Dex (n = 37)
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120
Temps
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120
Temps
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120
Temps
M-Dex
HDT
Landmark : survie sans événement :
Pts survivant à 6 mois qui ont reçu leur tt
Auto (n = 29)
3 M-Dex (n = 37)
Patients non retraités :auto : 6 M-Dex : 11 0
.2
.4
.6
.8
1
0 20 40 60 80 100 120Months
M-Dex
HDT
Etude randomisée: conclusion
Nette superiorité du M-Dex comparé au ttintensif pour les patients atteints d’amylose ALtraités en multicentrique
Ces résultats sont en faveur de l’utilisation du M-Dex en première ligne quelque-soit le type et l’importance des atteintes
Meta analyse
Autres traitements nécessaires pour :
Temps mois0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80Temps mois
Les patients à haut risque Les patients non répondeurs
Nouvelles drogues actives dans le myélome
• Thalidomide• Lenalidomide (Revlimid) + dexamethasone• Bortezomib (Velcade)
• Avec des agents alkylatants
PomalidomideNouvel Inhibiteur du protéasome
Lenalidomide (Revlimid®)
• Lenalidomide + Dex : environ 40% de réponse
• Lenalidomide + M-Dex : 60% de réponse globale et 40 % de réponses complètes
(doses plus faibles que dans le myélome : 15 mg/J)
M-Dex + Lenalidomide, essai phase I/II en France
M-Dex + lenalidomide (coordonateur P Moreau, Nantes)
5 mg puis 10 mg puis 15 mg
2O pts : pas de toxicité importante
20 mg : 4/7 pts : toxicité grade 3
15 mg semble être la bonne dose associée au M-Dex
Suivi 16 mois80.8%
Survie avec M-Dex + lenalidomide
Progression après 2 cycles, sur FLC + insuffisance rénale
M-Dex + Rev +Velcade
Bortezomib-Dex, Haematologica Octobre 2007
18 patientsTaux de réponse: 94%RC : 44%
Haematologica fevrier 2008
20 pts, 80% réponse, 15% RC
Etude rétrospective, 11 centres français32 patients, réfractaires après M-dex, âge médian 60,5 ans
85 55
Survie globale: patients réfractaires au M-Dex
Esssai randomisé: 12 pts du brasM-Dex réfractaire au M-Dex
Médiane de survie 6 mois
M-Dex + Bortezomib, Thalidomide ou Revlimid chez les non répondeurs au M-Dex (n=32)
Médiane de survie non atteinte à 17,5 mois
2000-2005 2006-2010
Stratégies thérapeutiques actuelles en France
• Traitement par M-Dex et rajout de velcade pour les non répondeurs
après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaqueaprès 1 cure pour les patients les plus graves
durée du traitement : 6 à 9 mois
� Essai phase III : Europe + USA, Coordonateur G Merlini
M-Dex / M-Dex + Velcade
Velcade pas toujours nécessaire
M-Dex 6 cycles Janvier 2006
Changement rapide dans les stades II
Juillet 2009 Décembre Mars 2010
Patiente de 50 ansM-Dex
FLC Kappa
NT-proBNP
Atteinte cardiaque isoléeTroponine normale
Patiente de 50 ansM-Dex M-Dex + Velcade
FLC Kappa
NT-proBNP
M-Dex avec rajout Velcade stade I et II, 2011
• 26 patients depuis le 01/6/2009, dont 2 stade III
• Limoges 12 pts ; + Velcade: 8
• Extérieur 14 ; + Velcade : 9
• 9 M-dex seul
• Réponse (évaluées pour 16 patients):
– M-Dex seul : sur 7 patients : 3 RC, 4 RP• Delta FLC : 219 34
– M-Dex + Velcade: sur 9 patients : 6 RC, 2 RP, 1NR• Delta FLC : 131 111 21
17/26
• 4 décès, dont 2 pts en stade III
• Suivi médian 8,4 mois(5-32)
0
,2
,4
,6
,8
1
0 ,5 1 1,5 2
Mise à jour 2012
• 16/46 patients : rajout velcade (4 stade I et 12 stade II)
• Stade I : Nombre de cycles median avant Velcade : 3
• Stade II : Nombre de cycles median avant Velcade : 4…
Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2012 update on diagnosis, prognosis, and treatment†
Morie A. GertzAmerican Journal of HematologyFebruary 2012
N-terminal pro–brain natriuretic peptide and serum troponin T values are used to classify patientsMedian survivals are 26.4, 10.5, and 3.5 months, respectively.
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60Temps
Mayo 242 pts, 1979-2000 Mayo 63 pts ASCT
Limoges + Poitiers 67 pts M-Dex + nouvelles drogues pour les non-répondeurs
Stage 1 , n=25Stage 2, n=13
Stage 3, n=29
Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 18 (September 15), 2004: pp. 3751-3757 Biol Blood Marrow Transplant. 2008 January ; 14(Supplement 1): 6–11
Etude Alchemy, LondresCTD ou M-Dex
1 an
MP20%
Auto35%
M-Dex40%
CTD40 %
Proposition d’attitude consensuelle (janvier 2010)
• Suivant Staging Mayo : Nt-proBNP et Troponine
• Stade I : M-Dex et si pas de baisse de 50% des chaînes légères libres après 3 cycles rajout Velcade, 1,3 mg/semaine
• Stade II : M-Dex et si pas 50% de baisse des CLL après le 1er cycle rajout Velcade même schéma
• Stade III : :Endoxan : 300 mg/m2 J1-J8-J15Velcade : 1.3 mg/m2 J1, J8, J15, J22Dexamethasone : 20 mg le jour et le lendemain de chaque injection de velcade
VCD ou CyborD
RG (%)
VGPR (%)
RC (%)
94 71
81,4% 51,4 41,9
VCD pour les stades III
44 Patients : 25 pts français, 12 pts suivis à Londres, 7 à BostonAge median 64 ans• Mediane de suivi : 6,5 mois, pts survivants : 7,5 mois• 16 DC : médiane suivi des pts DCD : 3,5 mois• Réponses 30/34 pts évaluables
– 12 RC 8 VGPR 10 PR– 4 NR– 68% de réponses globales en int de tt– 88% chez les pts évaluables
Survie 65%À 12 mois
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Sur
vivi
ng
0 5 10 15 20 25 30 35
OS from diagnosis (months)
VCD pour les stades III
Marqueur cardiaques:
NT-proBNP diag : 4362NT-proBNP à 6 mois : 2118
BNP diag : 717BNP 6 mois : 355
SIVdiag : 15 mm SIV6 mois : 16 mm
VCD pour les stades III Mayo
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Sur
vivi
ng
0 5 10 15 20 25 30 35
OS from diagnosis (months)
NT-proBNP > 8500TA syst < 10
Amylose AL: transplantation cardiaque
2 décès précoces/ 1 décès par rechute amylose (50 mois)Survie à 1 an : 9 patients /11 (81.8 %)
12 patients, 7 H et 5 F, âge médian 45,5 (33-62)
François POURREAU-Clotilde MULLER
Bruno MOULIN-Frank BRIDOUX
19 janvier 2012
Amylose AL: transplantation rénale
Etude rétrospective 1991-2011: 34 centres– 12 patients, atteinte extracardiaque : cœur : 5,
digestive : 4, médiane 1,9 (1-7)– Délai diagnostic / transplantation : 77,1 mois– Perte de greffon : 2 pts, 1 par rechute et 1 par rejet
chronique– 10 patients vivants avec un suivi médian de 34,4 mois
2 décès par rechute amylose
Nécessité d’un traitement spécifique +++
21 patients
Survie 7,4 ans
Survie des pts dialysés39 mois
Survie et réponse rénale dépendant de la réponse hémato:>90% mieux que 50 à 90% mieux que < 50%
Options thérapeutiques pour les patients réfractaires ou en rechute
• Associations
– Thalidomide-Dexamethasone– Velcade-Dexamethasone +- Endoxan ou Melphalan– Revlimid-Dexamethasone
– VRD
– Pomalidomide + dex (40% de réponses chez des patients multi-traités)
Traitement si prolifération plasmocytaire (IgM)
• Chloraminophene (peu d’efficacité)• M-Dex (Merlini)
• Fluda-Endoxan-Rituximab
• Rituximab-Endoxan-Dex• Velcade-Rituximab-Dexa
• Et recueil pour auto si pas de réponse à 3 cures ?
Amylose AL : Tt intensif ?• Reste-t-il une place pour l’autogreffe dans le
traitement de l’amylose AL• Si oui
– Dans des centres expérimentés– Pour des patients sélectionnés
– Pas d’atteinte cardiaque sévère– Moins de 3 atteintes– Pas d’hypotension permanente– Pas de lésions digestives hémorragiques– Pas d’épanchements des séreuses récidivants
– Probablement pour les patients avec une IgM
– Pour les patients avec un taux de plasmocytes médullaires > 10% ? Probablement pas à l’ère des nouvelles drogues
– En échec de M-Dex : plutôt non, les nouvelles drogues ont de bien meilleurs taux de réponses
Homme de 58 ans
Kappa libres
O1/ 2006 07/2006 03/2007
AutogreffeVCDM-Dex
greffe cardiaque
Atteinte rénale: efficacité du traitement
Albumine
8 cycles de M-Dex
Mai 2007 Octobre2008
Protéinurie 10 gr/24 h 0,13 gr/24 h
D’autant plus que•réponse complète•protéinurie initiale faible•absence d’atteinte cardiaque
Atteinte cardiaque: efficacité du traitement
Chaîne légère Lambda
6 cycles de M-Dex
Janvier 2006 Avril 2011
Septum 15 mmNT-proBNP 5800 ng/ml
Septum 11 mmNT-proBNP : 378 ng/ml
Atteinte cardiaque: efficacité du traitement
Chaîne légère Lambda
6 cycles de M-Dex
Janvier 2006 Avril 2011
Surveillancechaînes légères libres tous les 3 mois
Amylose AL : conclusions
• typage amylose indispensable (prélèvements congelés)
• bilan avant traitement :– cœur– tube digestif– rein
• dosage chaînes légères libres utile au diagnostic et indispensable dans le suivi associé aux marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP)
• Surveillance d’autant plus rapprochée que la maladie est grave
Amylose AL : traitement
• Protocoles actuels :
– Phase III : Essai international M-Dex vs B-M-Dex– Europe + Etats-Unis
– M-Dex et évaluation rapide de la réponse par le dosage des chaînes légères libres
• après 1 cure pour les patients avec atteinte cardiaque stade II• Après 3 cures pour les patients de bon pronosticet rajout nouvelles drogues si réponse < 50%
– VCD pour les patients avec atteinte cardiaque sévère
Conclusion : progrès en 20 ans
Année 80 : traitement conservateur (Harrisson)Années 90 : MP
Années 2000 : M-Dex
2010 : M-Dex + Nouvelles drogues
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800Temps
Centre de référence « Amylose AL et autres maladies par dépôts d’immunoglobuline »
http//www.cr.amylose-al.fr