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Amyloidose und multiples Myelom
Ute HegenbartMyelomtage
Heidelberg 29.9.12
Patientenbericht I• Männl. Patient, bei Erstvorstellung in einer
auswärtigen Klinik 73 J. alt• Symptome und Verlauf
– Fallneigung, Taubheitsgefühl der Zehen, im Verlauf aufsteigend, Schmerzen bei Gehen
– Nerven- und Myokardbiopsie: Amyloidose– Kein Nachweis eine monokl. Gammopathie
Patientenbericht II• => V.a. systemische AL Amyloidose
– Patient erhält 2 Zyklen Revlimid-Dexa• Verlauf
– PNP verschlimmert sich
Wie geht man weiter vor?
Klassifikation der systemischen Amyloidosen
Modifiziert nach Westermark et al, Amyloid 2010
Systemische AL-Amyloidose• Selten
– Häufigkeit: 5-13 Erst-Diagnosen / Mio. / Jahr (USA)
• Klonale Plasmazell-Erkrankung im Knochenmark– Monoklonale Gammopathie (90%)– Multiples Myelom
• Medianes Alter bei Erstdiagnose 65 Jahre• Männer erkranken häufiger als Frauen
• Medianes Überleben 1997: 13 Monate (Kyle, NEJM, 1997)
Typische Symptome der AL Amyloidose
Typisierung der Amyloidose• Amyloid-Typisierung am Gewebe
– neu: Massenspektroskopie– Standard in D´land Immunhistologie
• Ausschluß hereditärer Formen – Genotypisierung, z.B. von TTR, Apo A, Fib-alpha
• Cave Fehldiagnosen– Bei älteren Patienten (senile TTR Amyloidose?) – Lokale Amyloidose– bei Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie und
einer hereditären Amyloidose
Typisierung des Vorläuferproteins
Schönland, 2011
TTR-positiveHerzmuskelbiopsie
Massenspektroskopie nach Laser-Dissektion
Vrana et al. Mayo Clinic, Blood 2009
100% Spezifität und Sensitivität bei 50 Fällen (training set)100% Spezifität (N=15) und 98% Sensitivität (validation set, N=41)
Gammopathie-Abklärung
• Serum-Elektrophorese• Immunfixation
– Serum – Urin
• Leichtketten-Nachweis– Serum (freie Leichtketten, FLC Test)– Urin (24h)
• Knochenmark-Zytologie / Biopsie
• Röntgen Skelett-Status / Ganzkörper-CT• Ausschluss eines Multiplen Myeloms oder B-NHLs
Prognose• Niedrigrisiko (15%)
– Medianes Überleben > 5 Jahre• Alter < 65• < 2 Organe• Krea Cl > 50 ml/min• normwertige kardiale Biomarker
• Hochrisiko (20%)– Medianes Überleben 3,5 Monate
• TNT > 0,03 ug/l und NT-ProBNP > 332 ng/l• NYHA III oder IV• PS > 2
Palladini, Merlini 2009
Kardiale Prognoseparameter
• Kardiale Biomarker– TNT – NT-ProBNP
Dispenzieri et al. J Clin Oncology (2004)
Patientenbericht III• Patient holt nach Internet-Recherche eine
2. Meinung ein– Immunhisto: Nachweis von Transthyretin
(TTR)– Familienanamnese: Vater mit 66 Jahren „an
Herzerkrankung“ verstorben, 3 Kinder– Humangenetik: Nachweis einer heterozygoten
Mutation im TTR-Gen (Ile127Val)– 2 Kinder sind Genträger
Therapie-Prinzipien• Produktion amyloid-bildender Proteine
reduzieren– Chemotherapie
– Leber-Transplantation– Anti-entzündliche Behandlung
• Protein-Fehl-Faltung verhindern– Fibrillex– Fx-1006a (Tafamidis)– Diflunisal– EGCG / Grüner Tee
• Symptomatische Therapie
1980DMSO
1972Colchicin
1996HDM
+ ASCT
2006Allogene
SCT
2004 Bortezomib
M-Dexa2005
Lenalidomide
1970 1980 1990
2000
Therapieentwicklung bei AL-Amyloidose
1998VAD
1975MelphalanPrednison
1990INFaVit E
1995Dexa
2007CTD
2003 Thalidomid
2009L-M-Dex
2010 2011
2012CyBord
Hauptziel: Erreichen einer CR (oder VGPR)
Individuelle Auswahl der Therapie• Heranzuziehen bei Therapie-Planung
– Alter– Karnofsky-Index– Stadium der Herzinsuffizienz– Schwere der Niereninsuffizienz– Bisherige Blutungs-Komplikationen– Begleiterkrankungen
• Amyloidose = multiples Myelom !
• Interdisziplinäre Zusammenarbeit spielt wesentliche Rolle
Palladini Blood 2007
Melphalan-Dexamethason (M-Dex)
Langzeitergebnisse Hochdosis-Therapie
Cibeira, Blood, 2011
BortezomibReece et al. Blood 2009 und 2011 (V); n = 70• Phase I/II Dosisfindungsstudie mit Bortezomib mono b. vorbeh. Patienten• Max. tolerable Dosis:
– 1,3 mg/m2 2x/ Woche oder 1,6 mg/m2 1x/ Woche• HR 67% in beiden Gruppen (CR 20-30%), PFS nach 1 Jahr 72%• Zeit bis zum Ansprechen kürzer in der 2x/Woche-Gruppe• Toxizität und Abbruchrate in dieser Gruppe höher
=> Gute Wirkung als Einzelsubstanz => Gute Verträglichkeit bei Pat. ohne schwere Herz- und Niereninsuffizienz
Kastritis et al. JCO 2010 (VD)• 71% hämatol. Ansprechen, davon 47% CR
– Mediane Zeit bis zum hämatol. Ansprechen 52 Tage• 29% Herzansprechen• 1-Jahres-ÜL 76%
Empfehlung HD: Startdosis: V 1 mg/m2 und Dexa 8 mg Tag 1+2 der InjektionWenn schnelle Leichtketten-Senkung nötig
Lenalidomid• LD: 2 Phase II Studien (Boston und Mayo)• L-M-Dex: Moreau et al. Blood 2010
– Phase I/II Studie, 4 Kohorten– 27 Patienten– MTD für Revlimid 15 mg– 42% CR– Estimated 2-year survival 81%, EFS 54%
• LEOMEX Studie in Heidelberg (n=50)– Auswertung beginnt 2013
Einfluss der hämatologischen Remission auf das Überleben
0 12 24 36 48
Time (months)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n su
rviv
ing
aCR (97 patients, 3.6 deaths/100 py) VGPR (233 patients, 9.6 deaths/100 py) PR (140 patients, 23.7 deaths/100 py) NR (179 patients, 47.2 deaths/100 py)
p=0.01
p<0.001
p<0.001
a
Palladini, JCO 2012, in press
VGPR = dFLC < 40 mg/lNT-BNP reponse:>30% and > 300 ng/L decrease if baseline NT-proBNP ≥ 650 ng/L
Therapie-AngriffspunkteAusblick
Klonale Plasmazelle
Oligomere
Teilweise gefaltete Proteine
Amyloid-Fibrillen
Apoptose der Zelle
Leichtketten-Produktion
„small moleculemodulators“
Chemotherapie
Mutation
Knochenmark
Blut
Gewebe
Chromosomale Aberration
„small moleculemodulators“
Zulassung 2012:Tafamidis
EGCG?
Fibrillen-Aggregation verhindern
EGCGEpigallocatechingallat
Alzheimer A-beta Amyloidfibrillen in An- und Abwesenheit von EGCG (EM-Bild, von B. Reif, TU München)
Ausblick Leichtketten-Amyloidose• Medianes Überleben innerhalb eines Jahrzehnts
auf 46 Monate verbessert !
• „Individualisierte Medizin“: – Einfluss genetischer Veränderungen der Plasmazellen
auf das Chemotherapie-Ergebnis
• Medikamenten-Entwicklung – Zur Verhinderung der Amyloid-Bildung– Zum Abbau von Amyloid-Ablagerungen
• Randomisierte Studie EGCG vs. Placebo bei Patienten mit kardialer AL-Amyloidose
Forschungsverbund GERAMY
Prognose• Niedrigrisiko (15%)
– Medianes Überleben > 5 Jahre• Alter < 65• < 2 Organe• Krea Cl > 50 ml/min• normwertige kardiale Biomarker
• Hochrisiko (20%)– Medianes Überleben 3,5 Monate
• TNT > 0,03 ug/l und NT-ProBNP > 332 ng/l• NYHA III oder IV• PS > 2
• Keine Verbesserung erreicht!
Palladini, Merlini 2009
Frühdiagnose: Mission impossible ?
Monoklonale Gammopathie
Kyle 20033% entwickeln eine AL Amyloidose
AL Häufigkeit• ca. 3%
Patienten mit AL-Amyloidoseerkennen
• Anamnese– CTS– NYHA Stadium– Nach Polyneuropathie-Symptomen fragen
• Körperliche Untersuchung– RR und Puls messen– Zunge und Augenlider anschauen
• Apparativ / Labor– EKG– NT-ProBNP– (FLC)– Albuminurie
Screening per Fettgewebsaspiration
• An der Bauchhaut• Einfach und komplikationsarm• Auch durchführbar unter laufender
Vollantikoagulation• Anleitungsvideo:
– www.amyloid.nl/investigations
Amyloidose Selbsthilfegruppe• 06/2012 gegründet
– www.amyloidose-selbsthilfe.de– Regelmäßige Treffen in Hamburg und
Heidelberg
Danke für Ihre Interesse!