zarski du2012

Anti-viraux

Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides

Anti-protéaseAnti-polymérase

ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)

VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs

Interférons:Alfa

Lambda

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Autres interférons Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et

protéines

INTERFERONSCaractéristiques

IFN INF IFN

Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda 165 AA

GP 20 Kda 165 AA

GP 17 Kda 146 AA

Chromosome Inducteurs

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

12 Antigènes

Mitogènes des lympho T

INTERFERONSRécepteurs

. Spécifiques présent à la surface des cellules

. a et b # g

. Haute constance d’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON aRécepteur a/b (IFNAR)

IFNIFNIFN+

IFNAR2 IFNAR1

IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON aMécanisme d’action

STAT-1

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element

IFN and Type 1 IFNs

ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes

INTERFERONS

1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères

d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse

protéique

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFNIFN

HLA II

Activation

Cellule B

Prolifération

Anticorps

Activation

IL12rIL12

CTL NK

INTERFERON ALPHA

Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales,

immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

Taille: 40kDa Structure:

branché Dose fixe Clairance

hépatique

Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au

poids Clairance rénale

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase Commentaires

Albinterféron Novartis 3 S2:non;S4: en cours

Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%

IFNa2b-XL Scherring/Flamel

2a =Pega2b

Infergen-XL Flamel 1

Locteron Biolex Th 2a

Lambda-IFN Zymogenetics/BMS

3 Effets IIEfficacité≠

Interféron α Analogues de:

ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)

Séroconversion HBe à S72(n = 87)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %

Période de Survenue séroconversion HBe

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine. Entécavir

Adénine. Ara-MP

Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates

. FoscarnetAnalogues lévogyres de

nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine

(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases

cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les

nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase

virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-)

. Entecavir

. Adefovir

. Tenofovir

. Entecavir

. Adefovir

. Tenofovir

. Lamivudine

. Telbivudine

Cibles d’Action des Analogues Nucléos(t)idiques

2. Elongation de l’ADN(-) et ADN(+)

Zoulim et al., Antiviral Research 20041-15.

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement

10 mgADV2

30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5

-4,8-5,5

-6,5 -6,9-6,4

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

Patients AgHBe-positifs

1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

l’AD

Déterminer la réponse antivirale

Réduction du niveau d’ADN VHB2

Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)

³³ 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

1010 44

1010 1010

1010 33

1010 22

2424 3636 4848 727200

n=87³³ 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

1010 44

1010 1010

1010 33

1010 22

< 300 copies/mL

Semaines de traitement

2424 3636 4848 727200

1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

ETV*5,6

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Résistance à 6 ans

§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible

Année 3

Année 4

Année 2

Année 1

Année 5

Année 6

SEMAINES

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

ENTECAVIR

Analogue de la guanine

Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-

dépendanteReverse transcription

CH2NH2

0 1 2 3 4 6 8

Placebo

0.05 mg

0.1 mg

0.5 mg

1.0 mg

Dosing

ENTECAVIR :ADN VHB

TENOFOVIR Analogue nucléotidique

(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:

Clairance à surveiller Hypophosphorémie

TOLERANCE

Tenofovir

Adefovir

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Nécro

Très fréquent:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

fréquent:1/100-1/1,000

Très rare:>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

845 a.a.

Terminalprotein

spacer Pol/RT RNaseH

A B C ED

1 183 349 692

L180M M204I/V

GVGLSPFLLA

I(G) II(F)

(rt1) (rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

Cinétique de l‘ARN VHC

0 24 48

Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

PEG IFNDaily IFN

ARN VHCEffet de la Pégylation

Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)

La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)

4 2 4 12 Semaines

Caucasiens

4 2 4 12 Semaines

Afro-américains

4 2 4 12 Semaines

Hispaniques0

Thompson et al, Gastroenterology 2010

RIBAVIRINE

Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:

Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec

l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMécanismes d’action

Cinétique virale:Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010

Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque

négligeable de développer une anémie

Un déficit génétique protégeant de l’anémie

Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie

Inosine triphosphatase (ITPase)

2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de

Hb à S4 Allèle mineur protège

Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

* Non retrouvé au Japon

Taribavirine

TARIBAVIRINE

Sem 12 Sem 24 Anémie S24

TBV 20mg

TBV 25mg

TBV 30mg

RBV 8-1400

ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl

Poordard et al, Hepatology 2010

Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine

Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Protéines structurales Protéines non-structurales

Cadre de lecture

TRADUCTION

MATURATION

5’NCR3’NCR

NCR : Non Coding Region

Anti-protéases et anti-polymérases

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site catalytiquede la protéase

Site de fixation du zincSite de fixation du

substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Télaprévir : mode d’action

Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine

• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC

Anti-protéases: cinétique virale

Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique*

Inhibiteurs peptidomimétiques: AMM:

Telaprevir (Incivo®, Janssen) Boceprevir (Victrélis®, MSD)

Autres: TMC 435 (Tibotec) Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche) BI 201335 (Boehringer) Vaniprévir (MK 7009,MSD)

Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)

HCV Protease Inhibiteur SCH 503034

Telaprevir (VX-950)

Alanine (A)Alanine (A)

Aspartate (D)Aspartate (D)

Arginine (R)Arginine (R)

A156V/TA156V/T

Sauvage

Telaprevir

155 156 168

RESISTANCEInhibiteurs de protéase

R155K/TR155K/T

Boceprevir

Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

36 54Valine (V)Valine (V)

Threonine (T)Threonine (T)

V36A/MV36A/M T54AT54A

T54AT54A

A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E

A156S/TA156S/T

V170AV170A

ITMN-191

Valine(V)Valine(V)

Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :

Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant

AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

ilité

Médiane

10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)

NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K

Variant*

Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin

d’étude

Temps médian de

perte de

détectabilité

V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines

T54A 86 % (12/14) 13 semaines

R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines

A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines

V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines

* Variations non mutuellement exclusives.

Cibles Thérapeutiques RdRp

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique

site NNI A

site NNI B

site NNI C

site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase

Nucléosidiques: NS5b:

Analogues de substrats naturels

NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de

résistance NS5a:

Non nucléosidiques

Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel

du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants

Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques: NS5b

R7128 (Pharmasset & Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix) PSI-7977 (Pharmasset)

NS5a: BMS 790052

Inhibiteurs non nucléosidiques

GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222

Anti-polymérases

R7128 (Pharmasset & Roche)

l’AR

0 5 10 15 20 25 30Jours

Traitement Suivi

-1,5 log 1500 mg /j

-2,1 log 750 mg x 2/j

-0,1 log Placebo

-2,7 log 1500 mg x 2/j

-0,9 log 750 mg /j

Reddy et al, AASLD 2007)

R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV

baselin

Study day

0 5 10 15 20 25 30-6

0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID

PSI-7977 chez les patients naïfs de génotype 1

Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé

Réponse virologique en ITT

* 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48

100(%) 98

200 mg+ PEG/RBV

92 88 9198

400 mg+ PEG/RBV

PEG/RBV

PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être plus nécessaire

*LOD : limite de détection de la charge virale

Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé

Semaines

PSI-7977RBV + PEG

12 semaines(n = 11)

PSI-7977RBV + PEG8 semaines

(n = 10)

PSI-7977RBV + PEG4 semaines

(n = 9)

PSI-7977RBV

sans PEG(n = 10)

n % < LOD* n % < LOD* n % <

LOD* n % < LOD*

RVS 24 6/6 100 5/5 100 5/5 100 4/

Réponse virologique soutenue

Inhibiteurs non nucléosidiques

HCV 796 (Wyeth)Efficacité antivirale

(Chandra et al, DDW 2006)

-1 2 5 8 11 14 17 20 23 26 29-3

Placebo50 mg100 mg250 mg500 mg1000 mg1500 mg

Traitement Suivi

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jours)

Cohorte 1 (40mg)

Cohorte 2 (120mg)

Placebo

Traitement

-1,4 log10

-1,7 log10

GS-9190 (Gilead)

(Jacobson et al., AASLD 2007)

Effet synergique des associations

Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon

Cellule contrôle

TMC435 100 nM

Tib-NI 25 µM

Tib-NNI 1 µM

TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM+ Tib-NNI 1 µM

00,5 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2

0 colonie

Semaines

EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé

Jours0 3 5 7 9 11 13

RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs)RG7227/RG7128 (NRC)

RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml

Réponse virologique à J14

Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12

Diminution médiane de la charge virale

0< 15 UI/ml < 43 UI/ml

INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC

Gane EJ.et all, Lancet 2010

Réponse virologique

100Jour 13

Semaine 4

(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo

F E G BCDG

Semaine 12

INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase

Gane et al, Lancet 2010

Synergie des combinaisonsGS-9256+GS9190

GS-9256: I protéaseGS-9190: I polymérase

Zeuzem et al, AASLD 2010

Synergie des combinaisonsBI 201 335+ BI 207127

0102030405060

708090

J8 J15 J22 J29

400mg+RBV

600mg+RBV

BI 201335:I ProtéaseBI 207127: I Polymérase

Zeuzem et al, AASLD 2010

400mg: n=15600mg: n=17

%PCR<25UI/l

BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls

AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé

Réponse virologique jusqu’à S12

Groupe A (sans P/R)

Groupe B (avec P/R)

0 1 2 3 4 6 8 10 12

Semaines

RV à S12 = 46 %

RV à S12 = 90 %

Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte

1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)

2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?

3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025

4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires

• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)

Agonistes des Toll-like récepteurs

Lympho B Cellules dendritiques

IFN alfa IP-10 2’5’OAS

Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 : efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeurs

Étude de phase I randomisée, inclusion de 41 malades (40 de génotype 1) non répondeurs (delta log S12 < 2) à une bithérapie PEG-IFN alpha + ribavirine préalable

Utilisation de quatre doses croissantes (0,04 ; 0,08 ; 0,16 ; 0,32 mg/kg/sem.) versus placebo

AASLD 2010 – D’après Rodriguez-Torres M et al., abstract 33 actualisé.

* p < 0,002 versus placebo

Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48

Après dose 1

Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48

Après dose 2

IMO-2125 (mg/kg/sem.)

Capacité du traitement à induire de l’IFN alpha de manière dose-dépendante

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*

*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*

Flisiak et al, Hepatology 2009

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