università degli studi gabriele dannunzio facoltà di economia corso di laurea specialistica in...
Post on 01-May-2015
214 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Università degli Studi “Gabriele d’Annunzio”Facoltà di Economia
Corso di Laurea Specialistica in Economia Informatica
Modellazione in silico di
pathway biologici: Bio-PEPA
Relatore: Prof. Stefano Bistarelli Laureando: Marco BottalicoA.A. 2007-2008
Grafico reazione finaleGrafico reazione finale
Introduzione
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Proprietà farmacocinetiche
• Absorption• Distribution• Methabolism• Excretion• Toxicology
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Biochemical network (1/4)
Specie chimiche che interagiscono tra loro mediante reazioni: atomi, molecole, ioni, proteine.
Gene regulatory networks Protein-protein interaction networks Metabolic pathway networks
Rete biochimica a stella
Biochemical network (2/4)
Rete biochimica sequenziale
Biochemical network (3/4)
• Diagramma schematico del processo che descriva il meccanismo;
• Set di reazioni biochimiche;
• Leggi che regolano i tassi ed i parametri per le reazioni;
• Simulazioni stocastiche della dinamica del sistema e delle varie strade intraprese;
• Si rifinisce la struttura del modello e/o i parametri dopo la comparazione delle dinamiche simulate con le osservazioni sperimentali.
Biochemical network (4/4)
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Bio-PEPA
Biochemical Network(KEGG, SBML, Blood coagulation) Codifica in Bio-PEPA
ODEs
CTMC
Stochastic simulation(Gillespie’s algorithm)
Reagenti Prodotti Enzimi Inibitori Coefficienti stechiometrici Legge cinetica della reazione: MA MM H
Specie Interazioni tra specie e termine di cooperazione Costante Livello di concentrazione Termine prefisso: Tipo di azione Coefficiente stechiometrico Ruolo degli elementi nella reazione:
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Processo emostatico -emocoagulatorio
HMWKPKXII
Sup
erfic
i atti
vant
i: fib
rille
di c
olla
gene
XIIa
XI XIa
IX
IXa
CaPL
++
VIII VIIIa
X
XaCaPL
++
V Va
IIIIa
XIIII Ia XIIIa
Fibrinainsolubile
FT
Danno tissutale
FT-VIIa
VIIVia
intrinseca
Via estrinseca
Via comune
Feedbackpositivo
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Bio-PEPA in blood coagulation
Set di compartimenti: Sangue 17. Gli elementi per ogni specie: Specie1,…Specie17. Parametri: fMM. Tassi funzionali: α1,…,α9. Componenti di specie: Comp. Componente di modello.
Descrivere le 9 reazioni in Bio-PEPA:
Simulazione nel Workbench
r1 = [ k1 * XI * XIIa ];rm1 = [ km1 * XI:XIIa ];r2 = [ k2 * XI:XIIa ];
XI = r1<< + rm1>> + r2>>;XIIa = r1<< + rm1>>;XI:XIIa = r1>> + rm1<< + r2<<;XIa = r2>>;
((XI <r1, rm1, r2> (XIIa <r1, rm1> (XI:XIIa <r2> XIa)))
Reagente = ↓ = <<Prodotto = ↑ = >>
r1
rm1
r2
Strumenti workbench
• Stochkit per le simulazioni stocastiche
• Dot per disegnare le reti delle relazioni
• Gnuplot per tracciare i grafici
• ImageMagick per la visualizzazione dei grafici
• Latex per i report
Grafico e dipendenze prima reazione
Grafico reazione finale
• Degradazione complessi enzima-substrato
• Formazione fibrina
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Interazione con Farmaco (1/2)
Effetto Warfarin
Interazione con Farmaco (2/2)
Fattori non attivati
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Conclusioni (1/2)
La modellazione in silico ha dato gli stessi risultati della in vitro in termini di:
I tempi ed i costi sono notevolmente diminuiti:
12 anni, 800mln $. In futuro ci si concentrerà sulle interazioni
farmaco-farmaco.
Inibizione fattori data da assenza di attivatori;Inibizione fattori data da assenza di attivatori; Inibizione fattori per mezzo di un farmaco;Inibizione fattori per mezzo di un farmaco; Cascata coagulativa normale.Cascata coagulativa normale.
Conclusioni (2/2)
top related