Università degli Studi “Gabriele d’Annunzio”Facoltà di Economia

Corso di Laurea Specialistica in Economia Informatica

Modellazione in silico di

pathway biologici: Bio-PEPA

Relatore: Prof. Stefano Bistarelli Laureando: Marco BottalicoA.A. 2007-2008

Grafico reazione finaleGrafico reazione finale

Introduzione

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Proprietà farmacocinetiche

• Absorption• Distribution• Methabolism• Excretion• Toxicology

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Biochemical network (1/4)

Specie chimiche che interagiscono tra loro mediante reazioni: atomi, molecole, ioni, proteine.

Gene regulatory networks Protein-protein interaction networks Metabolic pathway networks

Rete biochimica a stella

Biochemical network (2/4)

Rete biochimica sequenziale

Biochemical network (3/4)

• Diagramma schematico del processo che descriva il meccanismo;

• Set di reazioni biochimiche;

• Leggi che regolano i tassi ed i parametri per le reazioni;

• Simulazioni stocastiche della dinamica del sistema e delle varie strade intraprese;

• Si rifinisce la struttura del modello e/o i parametri dopo la comparazione delle dinamiche simulate con le osservazioni sperimentali.

Biochemical network (4/4)

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Bio-PEPA

Biochemical Network(KEGG, SBML, Blood coagulation) Codifica in Bio-PEPA

ODEs

CTMC

Stochastic simulation(Gillespie’s algorithm)

Reagenti Prodotti Enzimi Inibitori Coefficienti stechiometrici Legge cinetica della reazione: MA MM H

Specie Interazioni tra specie e termine di cooperazione Costante Livello di concentrazione Termine prefisso: Tipo di azione Coefficiente stechiometrico Ruolo degli elementi nella reazione:

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Processo emostatico -emocoagulatorio

HMWKPKXII

Sup

erfic

i atti

vant

i: fib

rille

di c

olla

gene

XIIa

XI XIa

IX

IXa

CaPL

++

VIII VIIIa

X

XaCaPL

++

V Va

IIIIa

XIIII Ia XIIIa

Fibrinainsolubile

FT

Danno tissutale

FT-VIIa

VIIVia

intrinseca

Via estrinseca

Via comune

Feedbackpositivo

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Bio-PEPA in blood coagulation

Set di compartimenti: Sangue 17. Gli elementi per ogni specie: Specie1,…Specie17. Parametri: fMM. Tassi funzionali: α1,…,α9. Componenti di specie: Comp. Componente di modello.

Descrivere le 9 reazioni in Bio-PEPA:

Simulazione nel Workbench

r1 = [ k1 * XI * XIIa ];rm1 = [ km1 * XI:XIIa ];r2 = [ k2 * XI:XIIa ];

XI = r1<< + rm1>> + r2>>;XIIa = r1<< + rm1>>;XI:XIIa = r1>> + rm1<< + r2<<;XIa = r2>>;

((XI <r1, rm1, r2> (XIIa <r1, rm1> (XI:XIIa <r2> XIa)))

Reagente = ↓ = <<Prodotto = ↑ = >>

r1

rm1

r2

Strumenti workbench

• Stochkit per le simulazioni stocastiche

• Dot per disegnare le reti delle relazioni

• Gnuplot per tracciare i grafici

• ImageMagick per la visualizzazione dei grafici

• Latex per i report

Grafico e dipendenze prima reazione

Grafico reazione finale

• Degradazione complessi enzima-substrato

• Formazione fibrina

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Interazione con Farmaco (1/2)

Effetto Warfarin

Interazione con Farmaco (2/2)

Fattori non attivati

• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.

Conclusioni (1/2)

La modellazione in silico ha dato gli stessi risultati della in vitro in termini di:

I tempi ed i costi sono notevolmente diminuiti:

12 anni, 800mln $. In futuro ci si concentrerà sulle interazioni

farmaco-farmaco.

Inibizione fattori data da assenza di attivatori;Inibizione fattori data da assenza di attivatori; Inibizione fattori per mezzo di un farmaco;Inibizione fattori per mezzo di un farmaco; Cascata coagulativa normale.Cascata coagulativa normale.

Conclusioni (2/2)