sistemas compartimentales -...

Sistemas compartimentalesSistemas compartimentales

Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora)

FIUNER

Organización

• Parte I

– Introducción: concepto de modelo

– Etapas de la modelización

– Modelos Compartimentales– Modelos Compartimentales

– Modelos Poblacionales

– Modelos por Analogías

Objetivos

• Repasar las bases de la modelización.

• Distinguir las características de la

Modelización Compartimental

• Aplicar las etapas implicadas en el proceso • Aplicar las etapas implicadas en el proceso

de modelización.

• Aprender a modelizar sistemas biológicos

de diferentes naturalezas.

• Analizar algunos ejemplos de

modelos biológicos.

Modelos compartimentales

• Repaso

• Conceptos y definiciones.

• Etapas de la modelización en modelos • Etapas de la modelización en modelos

compartimentales

• Del modelo conceptual al físico

• Del modelo físico al matemático

• Ejemplos

• ¿Las poblaciones como compartimentos?

Clasificación de modelos

De acuerdo a la estrategiade resolución del sistema

• Compartimentales

• Poblacionales

• Analogías• Analogías

• Autómatas – Determinísticos

– Probabilísticos

»Agentes

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un conjunto

acotado de subsistemas (variables endógenas)

– Sistemas estables– Sistemas estables

– Existe una ley de cierre o conservación

Repaso

Definición alternativa de Modelo

• Modelo: una descripción de un sistema

– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos

• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer • Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer

observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o

es ignorada (caja negra)

– Descripción: es una señal que puede ser decodificada

o interpretada por los humanos.

J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005

Compartimental: Concepto

• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos)

• Es posible determinar un conjunto de propiedades cuantificables (señales) en

cada uno de los subsistemas

El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran variedad de campos

Definiciones Compartimento...

• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento como: “volumen fijo de material homogéneo”. homogéneo”.

• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente, tanto si está mezclado como si forma parte de una reacción química ó en transporte de material entre dos regiones.”

Compartimentodefinición actual

Regióno volumen cuya distribución de distribución de

sustancia o energíaes uniforme

y que además actúa cinéticamente…

Definiciones Compartimento...

I. Cantidad de un material en un espacio

físico.

x1

II. Diferentes sustancias en un mismo espacio

físico.

x2

x3

Compartimento: características

• Diferentes compartimentos pueden ser

diferentes sustancias, energías, materiales, etc.

• El transporte de flujo de uno a otro significa • El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta

transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.

• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).

Ejemplos

tejidosangre

lagunabosque

Farmacología EcologíaFarmacología Ecología

Otros:Cinética de Reacciones Químicas, Economía,Física Nuclear, etc

x1 x2

Observación

• El problema de cinética de poblaciones

parece estar en desacuerdo con nuestra

definición anterior, por eso es que se trata

por separado.por separado.

No es homogéneo

No hay conservación

Disparador: Difusión

• La difusión es un proceso por el

cual diversas partículas

materiales se esparcen de

forma homogénea en un

medio.medio.

• Existe balance de masa pero

hay aumento de entropía del

sistema conjunto, siendo un

proceso físico irreversible.

• Normalmente los procesos de

difusión están sujetos a la Ley

de Fick.

Difusión: Ley de Fick

• En honor del médico

alemán Adolf Eugen

Fick (1829-1901).

• Estudio la difusión y • Estudio la difusión y

osmosis de un gas a

través de una

membrana.

• En 1855 derivó sus

leyes de la difusión.

Difusión: Ley de Fick

• El paso aleatorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concentración hacia las de menor concentración. menor concentración.

• El flujo de sustancia irá en el sentido opuesto del gradiente de concentración (en las

soluciones el disolvente se mueve en el

sentido del gradiente).

Difusión: casos

• Libre.

• Por membrana:

–Biológica.–Biológica.

–Artificial.

Membranas biológicas: células y epitelios

• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.partículas o gases.

• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.

Ley de Fick

• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de

partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A

perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión

dcDA

dq −=

siendo D el coeficiente de difusión de la especie de

concentración c y dx es el espesor de la membrana.

dx

dcDA

dt

dq −=

Ley de Fick en compartimentos

• Si suponemos volúmenes constantes y distribución

homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):

iijjjijii qkqk

v

q

v

q

dx

DA

dx

dcDA

dt

dq −=

−−=−= iijjjiji

qkqkvvdxdx

DAdt

−=

−−=−=

kq

iq j

kij

ji

Vi Vj

qiqj

Difusión: modelo matemático

x i xj

kij

φoi φoj

ioiijjjioii xkxk

dt

dx φφ −−+= ∑∑

kx i xj

ji

φ io φjo

Enfoque Intuitivo

kxi xj

kij

ji

φoi

φio

φoj

φjo

Modelo físicodiagramático

• La diferencia entre lo que sale y lo que entra al compartimento (por

unidad de tiempo) es la tasa de cambio

Balance de Masa

• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en

ciencias físicas o biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.

φio φjo

Enfoque Analítico...

• El modelo matemático al que arriban

los modelos compartimentales son

normalmente representados

mediante sistemas de ecuaciones mediante sistemas de ecuaciones

diferenciales ordinarias de primer

orden.

==

==

==

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

M

Enfoque Analítico...

• La construcción del modelo matemático se

lleva a cabo en base a las relaciones entre

las variables, que se obtienen a partir de las variables, que se obtienen a partir de

resultados experimentales, de

simplificaciones de estas relaciones o de

suposiciones.Parámetros

Etapas de la modelización

Sistema

real

Modelo Conceptual

(MC)

Datos del

sistema real

Datos del

sistema real

diseñodiseño

experimentalexperimental

Modelo Físico

(MF)

(MC)

Modelo Matemático

(MM)

Resolución o

Simulación

Datos de la

simulación

Datos de la

simulación

????

predicción,

nuevas hipótesis e

investigaciones

iintegraciónntegración

numéricanumérica

MC → MF: sistemas catenarios

• Los compartimentos están conectados en

serie y cada compartimento intercambia

exclusivamente con el precedente y con el

siguiente

kxi xj

kij

ji

φoi

φio

φoj

φjo

MC → MF: sistemas mamilares

• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos

compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central

MC → MF: otras topologías

• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema ajusten al problema bajo estudio…

MF → MM: ley de conservación

• Los sistemas compartimentales son sistemas

en los cuales la ley básica que los gobierna

es la de la conservación de una cantidad: es la de la conservación de una cantidad:

masa, energía o cualquier otra entidad física.

MF → MM: ecuaciones

• Los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.

==

==

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

• Por convención se asume que las constantes son no negativas

• Generan sistemas estables

== 0,021

0,202212

)();,...,,,( NNNNN

N

qtqqqqtfdt

dq

dtM

Resolución o Simulación

La resolución puede abordarse de distintas formas:

1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) o continuas constante (i(t)= i ).

2. Utilizando la transformada de Laplace:2. Utilizando la transformada de Laplace:Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo.

3. Utilizando métodos de simulación numérica:Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se prefiere la simulación numérica.

4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:

Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que

cumplen determinadas condiciones.

Resolución por autovalores y

autovectores

• El MM (lineal) con el que estamos tratando:

=++= 0,10111212111

1 )();(,..., NN qtqtbqkqkqkdt

dq

puede re-escribirse en forma matricial.

=++=

=++=

0,02211

0,202222221212

)();(,...,

)();(,...,

NNNNNNNNN

NN

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dqdt

M

• Como:

q'(t) = K q(t) + B(t)

Resolución por autovalores y

autovectores

• donde:

– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia { kij}, que los consideramos constantes.

– q(t)= { q1, q2, ...,qN} T es el vector columna que indica la variable en cada compartimento en función de t.

– B(t)= { b1(t), b2(t), ..., bN(t)} T es el vector columna que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.

• La solución completa, o general, es la suma de

la solución del sistema homogéneo:

q'(t) = K q (t)

más la solución particular.

Resolución por autovalores y

autovectores

más la solución particular.

• Cuando los elementos de K son constantes, el

sistema admite soluciones de la forma:

q = v eα.t

siendo α los autovaloresde K y v los

autovectores asociados.

• Estos autovalores y autovectores de la

matriz K se obtienen a partir de la

solución de la siguiente ecuación:

Resolución por autovalores y

autovectores

|K - α I | v = 0

siendo I la matriz identidad.

• La solución del sistema anterior (diferente de la

trivial v = 0) para el caso en que los α sean

reales y diferentes conduce a la solución

general:

Resolución por autovalores y

autovectores

general:

• donde c1, ..., cn , son constantes arbitrarias que

se determinan a partir de las condiciones

iniciales.

tnn

t ncc 11 ev ...e v 1 αα rr ++=q

Ej.1: Sistema catenario elemental

2b1Q a21

1a02

> >

(Q ) ( )

( ) ( )tqatqadt

dq

tqatdt

dq

2021212

12111

−=

−=b

Ej.1: Sistema catenario elemental

• Supongamos que:

– b =0,

( )

( ) ( )tqatqadt

dq

tqadt

dq

2021212

121 11

−=

− + (Q )tb=

(Q )t(a) Los elementos no diagonales son no negativos.

– b1

=0,

– q1(0)=b

1,

– q2(0)=0.

• entonces: ( )

2102

121

2

11

)( )(

2102

21

aa

eebatq

ebtqtata

ta

+−−

−=

=−−

−

(Q )t no negativos.(b) Los elementos diagonales son negativos.(c) La suma de cualquier columna, sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.

Matríz Compartimental

Ej.1: Sistema catenario elemental

0.6

0.8

1

q1 (t)>>

2 4 6 8 10

0.2

0.4

0.6

q2 (t)

(para b1=1 y a21 > a02)

2b1(t) a21

1a02

knkn-1

n-1 n

Ej. I: Sistema catenario

elemental

1b1(t)

−= ∑

∏Π

=

≠=

−−

=

n

jn

jiiji

tk

j

n

jn

kk

ekbtq

j

1

,1

1

11

)()(

Ej.2: Difusión por Membrana

Consideraciones:

• El volumen de cada compartimento permanece constante.

• Cualquier sustancia que ingresa a un

compartimento se distribuye compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).

Lejos del punto de saturación

• La cantidad de materia que egresa por

unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).

Ej.2: consideraciones

• La membrana porosa ofrece resistencia al

pasaje de fluido.

• No hay reacción entre los elementos de cada

compartimento.compartimento.

• El transporte es pasivo en la dirección del

gradiente de concentración.

Fenómenos de difusión por

membrana

Transporte de nutrientes Transporte de

oxígenoTransporte de fármacos Transporte de

desechos

Ej. 2: Difusión por membrana:

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

– Absorción y eliminación de N2 por parte de los

distintos tejidos del organismo a través de los

pulmones y la circulación.

Y(t) = A(1 - e-kt)

(Rosen, Cap. 5, pp. 255)

Y(t) = A(1 - e-kt)

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:

Y(t) = A(1 - e-kt) (1)

donde:

• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,

• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,

• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.

Y(t) = A(1 - e-kt)

Intercambio de gases inertes en

mamíferos• Las suposiciones implícitas en la

expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1), N disuelto2

kdY/dt = -k.Y, Y(0) = 0

donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno.

• Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido.

Atmósfera

k

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Podría proponerse que la curva es la

superposición de dos procesos:

1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos

acuosos donde el LEC es más abundante.acuosos donde el LEC es más abundante.

2. La eliminación del tejido adiposo y de otros

componentes del cuerpo.

• Esto implicaría la utilización de un

sistema cerrado tri-compartimental como

modelo.

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Esto abre dos posibles MF:

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Y sus correspondientes MM:MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

dY/dt = k1 X dY/dt = k3 Z + k4 X

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X

dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones InicialesX(0)=Xo Z(0)=ZoY(0)=0 Xo+Zo=A

Condiciones InicialesX(0)=Xo Z(0)=ZoY(0)=0 Xo+Zo=A

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada

uno de los sistemas son ambas de la forma:

Y = A + B e-λ1t + C e-λ

2t (2)Y = A + B e 1 + C e 2 (2)

donde los λi es combinación lineal de las constantes

ki (constantes de velocidad de 1er orden entre los

compartimentos).

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

Y = A + B e-λ1t + C e-λ

2t (2)

MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0

C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0

Ej.3: Incorporación de plomo

Ambiente

IL µg/ diaAlimetos, aire, agua.

3

Huesos

x3 (t)

2

Tejidos superf

x2 (t)

1

Sangre

x1 (t)

a13

a31

a21

a12

a41Orina a42Pelos. Ropas.

4

Exterior

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )txaatxadt

dx

Itxatxatxaaadt

dxL

212421212

31321213121411

+−=

+++++−=

Ej.3: Incorporación de plomo

( ) ( ) ( )

( ) ( )txatxadt

dx

txaatxadt

3131313

21242121

−=

+−=Ambiente

3

Huesos

x3

(t)

2

Tejidos

x2

(t)

1

Sangre

x1

(t)

a13

a31

a21

a12

IL

µg/ diaAlimetos, aire, agua.

a41

Orina a42

Pelos. Ropas.

4

Exterior

Ej.3: Incorporación de plomo

2000

x1

(t)

x3

(t)

Ambiente

3Huesos

x3(t)

2Tejidos

x2(t)

1Sangre

x1(t)

a13

a31

a21

a12

IL µg/diaAlimetos, aire, agua.

a41Orina a42Pelos. Ropas.

4Exterior

100 200 300 400

500

1000

1500

x1

(t)

x2

(t)

Ej. 4: Regulación de la Glucosa en

Sangre

Ej. 4: Regulación de la glucosa en

sangre

Gs<Gn n

k3(Gs-Gn)

k2(Gs-Gn)

Gs<Gn

Gs>Gn

n

n

Regulación de Glucosa en Sangre

Otros ejemplos...

• Competencia de Gases

• Anestesia por inhalación

• Isótopos trazadores

• Transporte de O2 en Microcirculación

• …………………..

Bibliografía

• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.

• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.

• “Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.

• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005

• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.

• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. SitharamaIyengar, CRC Press.Iyengar, CRC Press.

• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.

• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler

• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.

• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi

• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.

• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.