rosmorduc chc
Post on 08-Jul-2015
299 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Carcinogenèse hépatique d’origine viraleCarcinogenèse hépatique d’origine viralescience et dépistagescience et dépistage
Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-AntoineParis
Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-AntoineParis
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5
années années
HCV (Japon)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan et Singapour)HBV (Europe)
HémochromatoseAlcoolCBP
%
In
cid
en
ce d
u C
HC
(%
)
Incidence Cancer primitif du foie en Europe Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologieen fonction de l’étiologie
Résultats du dépistage du CHCRésultats du dépistage du CHC
Intérêt du dépistage du CHC:Intérêt du dépistage du CHC:étude randomisée étude randomisée
- Etude randomisée
- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)
- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans
- Compliance = 60 %
- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %
- Etude randomisée
- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)
- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans
- Compliance = 60 %
- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %
Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004
Périodicité optimale : 3 Périodicité optimale : 3 vsvs 6 mois ? 6 mois ?
• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés
• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs
36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74)• Survie identique à 5 ans
• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés
• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs
36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74)• Survie identique à 5 ans
Trinchet, Hepatology 2011Trinchet, Hepatology 2011
Le dépistage semestriel améliore la Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au dépistage annuelsurvie par rapport au dépistage annuel
Santi, J Hepatol 2010Santi, J Hepatol 2010
1. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage A and B
2. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage C awaiting liver transplantation
3.Non-cirrhotic HBV carriers with active hepatitis or family history of HCC
4. Non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C and advanced liver fibrosis F3
Surveillance: Patients à risqueSurveillance: Patients à risqueEASL guidelines 2012EASL guidelines 2012
Surveillance: EASL guidelines 2012Surveillance: EASL guidelines 2012
• Groups at high risk (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)
• Using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D; recommendation 1B)
• Shorter follow-up interval (every 3-4 months) recommended– Where a nodule of less than 1 cm has been detected– In the follow-up strategy after resection or loco-regional
therapies (evidence 3D; recommendation 2B)
• Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define priority policies
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique
FacteursFacteurshormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes
FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques
obésitéobésitédiabètediabète
Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B
Organisation génétique du VHBOrganisation génétique du VHB
Evolution des infections chroniques Evolution des infections chroniques VHBVHB
HCA Cirrhose CHC
VHB libre + intégré
VHB intégré
Ag HBe ADN VHB
Anti HBe ADN VHB
+—++
Hépatocarcinome et VHBHépatocarcinome et VHB
CHC AgHBs + AgHBs -
Asie 80 % Asie 20 %Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 %
Europe/USA 10-20 % Europe/USA 80-90 %
ADN du VHB 90 % 50 - 60 %dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell.
Associationau VHC faible 10 % forte 40 - 90 %
Incidence du CHC en fonction du Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHBstatus sérologique VHB
Marqueurs VHB
Sujets CHCIncidence
(cas/105-an)
AgHBs négatifAgHBe négatif
9532 2939,1
(26,2-56,1)
AgHBs positifAgHBe négatif
1991 50324.3
(240,7-427,5)
AgHBs positifAgHBe positif
370 321169,4
(799,9-1650,9)
Yang, N Engl J Med, 2002 Yang, N Engl J Med, 2002
Chen, JAMA 2006Chen, JAMA 2006
Incidence du CHC en fonction de la Incidence du CHC en fonction de la réplication virale Bréplication virale B
3653 patients Ag HBs +
Incidence du CHC %Incidence du CHC %
AnnéesAnnées
>10>1066
10105-5-101066
10104-4-101055
300300--101044
< 300< 300
Copies/mlCopies/ml2925 patientsAg HBe-Alat NAbsence de cirrhose (6 mois)
Incidence du CHC en fonction de l’évolution Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminasesde la virémie B et des transaminases
Chen, Gastroenterology 2011 Chen, Gastroenterology 2011
ElevéesElevées
FluctuantesFluctuantes
Normales HtNormales Ht
Normales BasNormales Bas
Diminution à 106 - 107
Diminution à 106 - 107
Persistanceà > 107
Persistanceà > 107
Diminution à 105 - 106
Diminution à 105 - 106
Diminution< 104 ouPersistanceà 104 – 105
Diminution< 104 ouPersistanceà 104 – 105
Incidence du CHC Incidence du CHC
Incidence du CHC chez les patients Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHBpoteur inactifs du VHB
Chen, Gastroenterology 2010Chen, Gastroenterology 2010
ADN VHB Incidence 105 par an
< 300 copies/ml
56
300-104
Copies/ml71
Porteurs inactifs0.06 % / an
Contrôles0.02 % / an
Influence du génotype sur l’évolution Influence du génotype sur l’évolution de l’hépatitede l’hépatite
Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
Influence de la vaccination sur l’incidence du Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfantscarcinome hépatocellulaire chez les enfants
de 6 à 14 ans à Tade 6 à 14 ans à Taiwaniwan
Année du diagnostic
Incidence globale
Incidence garçons
Incidence fille
1981-1984* 0,67 1,08 0,24
1984-1990 0,61 0,87 0,32
1990-1996 0,26 0,49 0,26
* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984
Chang, JAMA 2000Chang, JAMA 2000
Prévention du CHC par l’interféronPrévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe +chez les patients cirrhotiques AgHBe +
Lin, J Hepatol 2007Lin, J Hepatol 2007Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %
nsns
Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe +chez les patients AgHBe +
Liaw, N Engl J Med, 2004Liaw, N Engl J Med, 2004
PlaceboLamivudine
Incidence du CHC chez les patients sous Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique Banalogues pour hépatite chronique B
Papatheodoridis, J Hepato 2010Papatheodoridis, J Hepato 2010
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAHCirrhoseCirrhose
Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)OncogènesOncogènesRéarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques
Effets directsEffets directs
1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle
2) Transactivation2) Transactivation
3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques
VHBVHB OncogèneOncogèneADN cellulaireADN cellulaire
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN VHBADN VHB
Protéine XProtéine X
PreSPreS22/S délétée/S délétéeXX
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A
D’après Wang, Nature, 1990D’après Wang, Nature, 1990
AAA
AAA
876543
1,7 kb
2,7 kb
2
VHB Cycline A
Promoteur S
pré S/SC X
ATG-PréS2
18141840
Multiples intégrations de l’ADN du VHB Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoraldans le génome tumoral
Murakami, Gut 2005Murakami, Gut 2005
hHERTIRF2MUC16PDGFRBMGMTMLL2SERCA1…
Stress oxydatif et inhibition de la réparation Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le de l’ADN augmentent l’apoptose et le
nombre de sites intégration du VHBnombre de sites intégration du VHB
Dandri, Hepatology 2002Dandri, Hepatology 2002
ApoptoseApoptose
Témoins
H2O2
3AB
Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3ABSites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB
Altérations génétiques associées au Altérations génétiques associées au Carcinome HépatocellulaireCarcinome Hépatocellulaire
Instabilitéchromosomique
Infection VHB
Aucune LOH spécifique
LOH 9p, 6q
Mutation de P53LOH 13q
Mutations de l’axine1LOH 1p, 4q, 16p, 16q
Stabilitéchromosomique Mutation de la β-caténine
LOH 8p
Peu différentié
Mauvais pronostic
Pas d’infection VHB
Volumineuse tumeur
Laurent-Puig, Gastroenterology 2001Laurent-Puig, Gastroenterology 2001
Classification des CHC par analyseClassification des CHC par analysedu transcriptomedu transcriptome
Boyault, Hepatology 2007Boyault, Hepatology 2007
Modèles animaux de CHC : la marmotteModèles animaux de CHC : la marmotte
• 100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC
• 50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc
• 100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC
Fourel, Nature, 1990Fourel, Nature, 1990Etiemble, Oncogene, 1994Etiemble, Oncogene, 1994
HBx
—
+ gènes viraux (VHB/VIH)
gènes associés à la prolifération cellulaire
(ras, raf, MAP K, PKC)
réplication
p53Apoptose
Gène réparation
ADN(THIIF)
HLA I, II molécule adhésion
Mutation génome cellulaire
Avantage de croissance
CHC
++
inactivation
+ +
—
+
+
Schluter, Oncogene, 1994Schluter, Oncogene, 1994Paterlini, Hepatology, 1995Paterlini, Hepatology, 1995Hsia, BBRC, 1997Hsia, BBRC, 1997
Séquences transactivatrices Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHCHBx et préS/S et CHC
• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S.
• Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC.
• Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC.
• Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ?
Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulairesur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire
Huang, Gastroenterology 2011Huang, Gastroenterology 2011
A1762T/G1764A
Combo
TA
WT
Souris transgéniques et HBxSouris transgéniques et HBx
• Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation.
• Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo.
• Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques.
Kim, Nature, 1991Kim, Nature, 1991Koike, Hepatology, 1994Koike, Hepatology, 1994Ueda, Nature Genet, 1995Ueda, Nature Genet, 1995Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996
Effet mutagène de l’aflatoxine B1Effet mutagène de l’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques
• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.
• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B :
– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase
– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool
VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool
Inflammation, Inflammation, nécrosenécrose
RégénérationRégénérationprolifération prolifération
cellulairecellulaire
Mutagénèse deMutagénèse del’ADN l’ADN
cellulairecellulaire
Cancer du Cancer du foiefoie
Cancer du Cancer du foiefoie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
(Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1)
FacteursFacteursgénétiquesgénétiques
- - p53p53- Rb- Rb
VHBVHBVHBVHB
- - X / p53X / p53- cis activation- cis activation- trans activation- trans activation- réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques
Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
p22gp 35
gp 70 p21 p70 p4 p27 p56 p66
Capside C
Enveloppe E1 - E2
P7
Sérine - Protéase hélicase
NS3
ARN polymérase NS5B
C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5
5’ 3’
Sérine protéaseSignal peptidase
C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC
Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)
France 20 - 58 0,3 - 0,5Italie 58 - 76 0,8 - 1
Espagne 6 - 75 0,8 - 1Portugal 42 0,5 - 1
Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1Japon 70 - 80 1,5
Asie du SE 6 - 55 NDMozambique 10 1
Afrique du Sud 30 1
Le traitement d’entretien par Interféron et Le traitement d’entretien par Interféron et prévention du CHCprévention du CHC
Lok, Gastroenterology, 2008 et 2011Lok, Gastroenterology, 2008 et 2011Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Cardosa, EASL 2010Cardosa, EASL 2010
Etude HALT-CEtude HALT-C
HALT-C (suivi 7 ans)Incidence CHC:Fibrose: 8.3 vs 6.8 % (HR: 1.44)Cirrhose: 7.8 vs 24.2 % (HR: 0.45)
HALT-C (suivi 7 ans)Incidence CHC:Fibrose: 8.3 vs 6.8 % (HR: 1.44)Cirrhose: 7.8 vs 24.2 % (HR: 0.45)
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique
FacteursFacteurshormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes
FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques
obésitéobésitédiabètediabète
Rôle direct du VHCRôle direct du VHCdans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique
CapsideCapside
TransactivationTransactivation(fos, myc, INF(fos, myc, INFβ)β)Trans-Trans-suppressionsuppression(p53)(p53)TransformationTransformationApoptoseApoptoseROSROS
NS3NS3TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histonesTransduction du signalTransduction du signal
NS5ANS5A
Domaine transactivateurDomaine transactivateurPKRPKRApoptose; ROSApoptose; ROSTransformationTransformation
CHCCHCCHCCHC
E1-E2E1-E2 Stress du reticulumStress du reticulumendoplasmiqueendoplasmique
NS4BNS4BRéseau membranaireRéseau membranaire(Rafts)(Rafts)
CORECORECORECORE
Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome
Hépatocarcinome Hépatocarcinome
Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome
Hépatocarcinome Hépatocarcinome
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INFββ
VHBVHB
TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INFββ
VHBVHB
Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
p53p53P21/WAFP21/WAF
Smad3/TGFSmad3/TGFββ
Mismatch Mismatch repair genesrepair genes
p53p53P21/WAFP21/WAF
Smad3/TGFSmad3/TGFββ
Mismatch Mismatch repair genesrepair genes
Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription
Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription
Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
+
+-
-
Activation d’éléments de réponse enhancer Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCpar les protéines du VHC
Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000
NS5ANS5ANS5ANS5A
Domaine C terminaltransactivateur
Domaine C terminaltransactivateur
Apoptose induite par TNF αApoptose induite par TNF α
PKRPKR
eIF2 αeIF2 α
Blocage traductionBlocage traduction
Résistance interféron
Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA
Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)
Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000
-
-
P
-
-
Genèse d’un stress oxydatif du REGenèse d’un stress oxydatif du RE
Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHCsur la survie cellulairesur la survie cellulaire
Expression des genes du VHC (réplicon)
Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)
Activation de NF-kB
COX-2 / PGE2
PI-3 kinase / phosphorylation de Akt
Survie cellulaire
PG récepteur couplé à une Protéine G
Réplication VHC celecoxib
Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005
Stimulation de Stimulation de Cox-2Cox-2
par un réplicon par un réplicon subgénomique du subgénomique du
VHCVHC
Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005
Transfection transitoireTransfection transitoire
Transfection stableTransfection stable
Core et Core et NS5ANS5ACore et Core et NS5ANS5A
CHCCHCCHCCHC
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
InflammationInflammationInflammationInflammation
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
Transduction Transduction du signaldu signal
Transduction Transduction du signaldu signal
VHCVHCVHCVHC
Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune
Modèles animaux VHCModèles animaux VHC
• Souris transgéniques capside– Stéatose– Adénome– Carcinome hépatocellulaire
• Souris transgéniques capside et E1-E2– Aucune lésion histologique– Hepatite
• Souris transgéniques NS5A– Aucune lésion histologique
Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
Induction de cytokines
TNFα et IL-1β
Activation des MAPK et AP1
Stress oxydatifROS sans
inflammation
Synergie core et alcool
Interactioncore
RXR et PPARα
Résistance à l’insuline
Stéatose par inhibition de MTTP
Inhibition des SOCS-1
Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
CoreCore
Moriya, Cancer Research 2001Moriya, Cancer Research 2001
lysosomeslysosomes
lipofuschinelipofuschine
Témoins Transgénique Transgénique
Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHCtransgénique exprimant la protéine core du VHC
Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHCtransgénique exprimant la protéine core du VHC
Moriya, Cancer Research 2001Moriya, Cancer Research 2001
AlcoolCCl4
+
Localisation mitochondriale de la Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport protéine core et inhibition du transport
des électrons des électrons
Korenaga, J Biol Chem 2005Korenaga, J Biol Chem 2005
Kim, Hepatology 2004Kim, Hepatology 2004VHB, VHD et VHCVHB, VHD et VHC
Machida, PNAS 2004Machida, PNAS 2004
Coinfections et CHCCoinfections et CHC
• Réplication faible du VHB et du VHC
• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB
• Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH)
Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998
Agression Agression tissulairetissulaire
Agression Agression tissulairetissulaire
InflammationInflammationnécrosenécrose
RégénérationRégénérationprolifération prolifération
cellulairecellulaire
MutagénèseMutagénèse de del’ADN cellulairel’ADN cellulaire
CancerCancerCancerCancer
(p53, Rb, (p53, Rb, ββ -caténine)-caténine)
VHBVHBVHBVHB
(Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer)
(COX2, NF(COX2, NFκκB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres)
(EGF, TGF(EGF, TGFαα , IL 6, TNF, IL 6, TNFαα ) )
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
VHCVHCVHCVHC
FerFerFerFer
X
X
X
X
top related