procesos biologicos - 12 - pentosa fosfato.11.05.09

Rodrigo Sandoval Procesos Biológicos I

Nombres:◦ Vía de las hexosas monofosfato (HMP)◦ Vía de las pentosas fosfato◦ Vía del fosfogluconato

Importancia:◦ Producción de NADPH: anabolismo (biosíntesis de

macromoléculas, especialmente ácidos grasos)◦ Producción de ribosas: síntesis de ADN y ARN

Localización:◦ En todos los tejidos, especialmente los que requieran:

ácidos nucleicos (células en división, mucosas, etc…) NADPH (tejidos que requieran sintetizar grasas) o

mantener una atmosfera reductora (tejidos expuestos a ROS)

Es un agente reductor

Catabolismo : NAD+, ejemplo: glucolisis, ciclo de Krebs

Anabolismo: NADPH, especialmente de ác. Grasos

Síntesis de ác. Grasos ⇒ necesidad de NADPH ⇒ activación de la vía de las pentosas

Regulación de la vía: oferta y demanda de NADPH

NADPH: otra utilidadNADPH: otra utilidad Para mantener glutatión celular en estado

reducido.

GSH: ◦ control de ROS celular◦ Mantención de proteínas con residuos cisteína en

forma tiolica

Glutatión reductasa

Fase oxidativa: producción de NADPH y ribosa-5-P. Irreversible en la célula

Fase no-oxidativa: En células que no usan ribosa para biosíntesis.6 ribosas se reciclan en 5 glucosas. Reversible

Oxidación de glucosa-6-P a 6-fosfoglucono--lactona (formación de un ester intramolecular)

Enzima: glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Formación de un NADPH

Hidrólisis de 6-fosfoglucono--lactona a 6-fosfogluconato

Enzima: lactonasa específica

Apertura del anillo

Oxidación y descarboxilación de6-fosfogluconato a ribulosa 5-P (cetopentosa)

Enzima: 6-fosfogluconato deshidrogenasa

Formación de 1 NADPH, pérdida de 1 C

Formación de un intermediario

Isomerización de ribulosa 5-P (cetona) a ribosa-5-P (aldosa)

Enzima: fosfopentosa isomerasa

Cuando se requiere mayor producción de NADPH, ribulosa-5-P se reciclan a glucosa-6-P

En tejidos que requieran sintetizar:◦ Grasas [tejido adiposo,

glándulas mamarias] ◦ Colesterol u hormonas

esteroidales [higado, glandula adrenal, gónadas]

◦ Mantener una atmosfera reductora (tejidos expuestos a ROS)

Epimerización de ribulosa-5-P a xilulosa-5-P

Enzima: ribosa-5-P epimerasa

Reordenamiento del esqueleto de carbonos Enzimas específicas: transcetolasa y transaldolasa

Pentosa fosfato → hexosa fosfato

A B

CA

A B

B

C

C

D

D

Reacción general: Cataliza la transferencia de 2 carbonos agrupados desde un donante cetosa a un aceptor aldosa

Primera aparición: transfiere los C1y2 de Xilulosa-5-P a una ribosa-5-P y forma gliceraldehido-3-P y sedoheptulosa-7-P

TPP: tiamina pirofosfato

Remueve un fragmento de 3 C desde la heptulosa y lo condensa con el gliceraldehido-3-P para formar una hexosa (fructosa-6-P) y una tetrosa

Transfiere los 2 primeros carbonos desde la Xilulosa (cetosa) a una eritrosa (aldosa) para formar gliceraldehido-3-P y fructosa-6-P

D) Condensación de D) Condensación de gliceraldehido-3-fosfatogliceraldehido-3-fosfato

Fructosabifosfatasa 1Fructosabifosfatasa 1

Último paso: isomerización Último paso: isomerización de fructosa6P a de fructosa6P a glucosa6Pglucosa6P

6 pentosas se convirtieron en 5 hexosas

Glucosa-6-P: a síntesis de glucogeno y glicólisis◦ El destino de la glucosa (a glicólisis o vía de las

pentosas) depende de las necesidades de la célla y de la concentración de NADP+ citosólico

Gliceraldehido-3-P:◦ formación de piruvato (vía glicolítica)◦ gluconeogénesis por formación de fructosa 1,6

bifosfato.◦ El destino de GAP depende de la necesidad de

pentosaP, NADPH y ATP Ribosa-5-P: a síntesis de ácidos nucleicos

Enzimas triosa fosfato isomerasa, aldolasa y fosfohexosa isomerasa: compartidas con la glicólisis

Función:◦ Producir NADPH (vías biosintéticas) y pentosas

(biosíntesis de ADN y ARN) Conexiones:

◦ Glicólisis y síntesis de glicógeno: glucosa-6-P◦ Comparte algunas enzimas con glicólisis◦ Síntesis de ADN-ARN: ribosa-5-P

Regulación:◦ NADPH: inhibe◦ NADP+: activa◦ ↑Glucosa-6-P activa

Producción de NADPH:3glucosa-6-P + 6NADP+ →

2 fructosa 6-P + gliceraldehido 3-P + 3CO2 + 6NADPH + 6H+

Producción de Ribosa 5-P:Glucosa-6-P + 2NADP+ → Ribosa-5-P + CO2 + 2NADPH + 2H+

balance

Producción de Superóxido◦ Hb-Fe2+-O2 -> Hb-Fe3+ + O2

-.

Espontánea, 1% ph

O2-. + 2H2O -> 2H2O2

Tanto O2-. yH2O2 pueden producir radicales

libres, que dañan las membranas y causan hemólisis

Enzimas Antioxidantes◦ Superóxido dismutasa◦ Glutatión peroxidasa◦ Glutatión reductas

Varón 21 años, estudiante de medicina con malaria

Tratado con primaquina Luego de 4 días:

◦ Orina Osucura (Negra)◦ Bajo conteo RBC◦ Elevado conteo de reticulocitos◦ RBC presenta cuerpos de with Heinz◦ Baja Hb◦ Bilirrubina sérica elevada

Pt se recupera en pocos días

Enzimopatía genética más común◦ 400.000 variantes de deficiencia de G6PDH◦ Mediterráneos, Asiáticos, y descendientes

africanos 400 milliones de personas afectadas en el mundo 10-14% de los hombres Africanos-Americanos con

deficiencias de G6PD

Distribución de deficiencia de G6PD coincide con la prevalencia de malaria

Deficiencia de G6PDpuede relacionarse con algun grado de resistencia a la malaria

Mutación recesiva ligada a l sexo◦ Cromosoma X◦ Raro en Mujeres (2 Cromosomas X)

Mutación Homocigota: ◦ Hemolisis alta y anemia

Mutación heterocigota: ◦ Normalmente asintomática

A menos que se exponga a fármacos (primaquina, fármacos anti-malaria) o alimentos(habas) que producen superóxido o peróxido de hidrógeno

Exposición a fármacos anti-malaria (Primaquina) resulta en incrementos de la producción celular de superóxido y peróxido (sensibilidad a Primaquina)

Otros químicos que incrementan estrés oxidativo◦ Sulfonamidas (antibioticos)◦ Asprina and NSAIDs

Varón 21 años, estudiante de medicina con malaria

Tratado con primaquina Luego de 4 días:

◦ Orina Osucura (Negra)◦ Bajo conteo RBC◦ Elevado conteo de reticulocitos◦ RBC presenta cuerpos de with Heinz◦ Baja Hb◦ Bilirrubina sérica elevada

Pt se recupera en pocos días

Orina Oscura◦ Hemólisis: Excreción de Hb

Bajo conteo RBC y baja Hb◦ Alta tasa de hemólisis

Bilirrubina elevada◦ Catabolismo de heme

Anemia hemolítica por falta de NADPH y GSH: se rompe la membrana de los eritrocitos (hemólisis)

Administración de primaquina (fármaco contra la malaria) produce hemólisis

Celulas rojas que contienen gránulos o filamentos

Normalmente constituye 1% deRBCs circulantes

Reticulocitosis

Por mutación genética: la enzima tiene menor afinidad por su coenzima TPP (1/10)

Levemente por deficiencia de tiamina

Por combinación de ambos: severa pérdida de memoria, confusión mental y parálisis parcial

TPP: tiamina pirofosfato

El síndrome es más común en alcohólicos que en la población general. (el consumo crónico de alcohol interfiere con la absorción intestinal de algunas vitaminas,, incluyendo tiamina

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