préservation de la fertilité en 2015
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05.10.15 1
Préservation de la fertilité chez les patientes
atteintes de cancer du sein:
Actualités en 2015
Ornite GOLDRAT
Laboratoire de Recherche en Reproduction Humaine, ULB
Service de Gynécologie-Obstétrique, Clinique de la Fertilité, Erasme
RESERVE OVARIENNE: PHYSIOPATHOLOGIE
05.10.15 3
Réduction de la réserve ovarienne
Insuffisance ovarienne
1x106
5x105
25000
1000
GROSSESSE APRES CANCER DU SEIN:
GONADOTOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE
05.10.15 4
diminution de la fertilité voire une défaillance ovarienne prématurée
Cet effet dépend de - l’âge - l’agent utilisé - la dose cumulée
Fertilité Ultérieure: PREOCCUPATIONS
DES PATIENTES
Plus de 70% des femmes de moins de 40 ans sont préoccupées par leur
fertilité future.
05.10.15 6 Letourneau 2012
Indications de préservation de la fertilité
05.10.15 9
Breast cancer 43%
Lymphoma 22%
Leukemia 6%
Borderline 8%
Solid tumor 7%
Pelvic tumor 8%
Immunologic 5%
Hematologic Begnin 1%
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QUELLES OPTIONS ?
REDUIRE LA GONADOTOXICITE
ADAPTER AGENT/ DOSE
PROTECTION PHARMACOLOGIQUE
PRESERVATION DE GAMETES
CRYOPRESERVATION DE TISSU
OVARIEN
CRYOPRESERVATION D’OVOCYTES
CRYOPRESERVATION D’EMBRYONS TRANSPOSITION OVARIENNE
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COMPARAISON DES PROCEDURES
• Rapide
• Pas de stimulation ovarienne
• Conservation d’un grand nombre de follicules
• Cryoconservation d’ovocytes après IVM
• Restaure fertilité+fonction ovarienne
• Invasif
• Risque de retransplanter des cellules
néoplasiques
• Age max 35 ans
• Sérologies négatives
• Taux de succès?
• Coût
• Pas de chirurgie
• Efficacité démontrée
• Réalisable jusque 40 ans
• Réalisable en cas de sérologie
positive à Erasme
• Stimulation ovarienne nécessaire
• Nombre limité d’ovocytes obtenus
• Non réalisable chez les patientes
prépubères
• Peu approprié pour les adolescentes
• Coût
Cryopréservation de tissu ovarien
Vitrification ovocytaire
AV
AN
TAG
ES IN
CO
NV
ENIEN
TS
Analogues GnRH
• Non invasif
• Pas de limite d’âge
• Récupération spontanée de la fonction
ovarienne
• Efficacité controversée
« Downregulation» de l’hypophyse
Inhibition de la sécrétion des Gn
Inhibition de la stimulation ovarienne
Réduction de la vascularisation ovarienne
Diminution de l’apoptose et protection des cellules germinales
1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE
GNRH: MÉCANISME D’ACTION
hypothalamus
hypophyse
ovaires
GnRH
LH, FSH
Agonistes
GnRH
E2
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1. PROTECTION PHARMACOLOGIQUE : ANALOGUE
GNRH
References
Mean age
Study
Control
N
Study
Control
FU
Study
Control
Outcomes and results
Badawy, 2008 30 29,2 39 39 8 m 8 m Protective effect
Resumption of menses 33 vs 89% POF 11 vs 66% (mean FSH≤15mIU/ml?)
Sverrisdottir,
2009
45 45 22* 20* 3 y 3 y Protective effect
Resumption of menses 10 vs 36%
Del Mastro,
2011
39 39 148 133 1 y 1 y Protective effect
Amenorrhea 9 vs 26%
Gerber , 2011 38,5 35 30 31 ≥2 y ≥2 y No effect
Resumption of menses 100% vs 100%
Munster , 2012 39 38 26 21 ≥1,5 ≥1,5 No effect
Resumption of menses 88 vs 90% No difference in FSH level
Elgindy, 2013
Ago+antago GnRH Ago
33 32
32 33
25 25
25 25
18 m 18 m
18m 18m
No effect Similar resumption of menses and hormonal profile
*Patients allocated in CMF groups
EN BREF,
L’agoniste de la GnRH a un effet protecteur probable sur la fonction
ovarienne lors de la chimiothérapie
Cet effet devrait être évalué à long terme
Cette procédure n’est pas encore recommandée en routine par
l’ASCO, et devrait être associée à d’autres techniques de
préservation de la fertilité
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2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN
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Prélèvement par laparoscopie
(sans coagulation préalable
du cortex)
Transport à 4°C dans milieu
possible jusque 24h
Dissection du cortex ovarien
Densité folliculaire
Présence de cellules néoplasiques
Cryopréservation (congélation lente)
Décongélation rapide (contrôle viabilité)
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2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN
Avantages
•Pas de délai
•Seule technique chez les patientes prépubaires
•Peut-être proposée même si chimio a démarré
•Procédure réalisée sur place •Large nombre de follicules congelés
Densité folliculaire (Poirot 2002)
20.36/mm2 <7 ans
4.13/mm2 7-15 ans
1.63/mm2 > 15 ans
Limitations
•Transplantation est la seule option pour restaurer
la fertilité
•Risque de retransmission de la maladie •Perte de follicules (ischemie)
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2. CRYOPRESERVATION DE TISSU OVARIEN
Evolution fonction ovarienne après greffe
FSH
Oestradiol
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RISQUE DE RE-INTRODUCTION DE CELLULES
NEOPLASIQUES
Risque faible Risque modéré Risque élevé
• Cancer du sein « early stage »
• Tumeur de Wilms
• Lymphome non Hodgkinien
• Lymphome Hodgkinien
• Ostéosarcome
• Carcinome épidermoïde du
col utérin
• Cancer du sein avancé
• Adénocarcinome du col utérin
• Sarcome d’Ewing
• Leucémie
• Neuroblastome
• Lymphome de Burkitt
EN BREF,
La cryopréservation de tissu ovarien est une procédure efficace mais
devrait être proposée si temps insuffisant pour stimulation ovarienne
avant la chimio
Une analyse extensive (immunohistologie et marqueurs moléculaires)
de fragments de cortex et médullaire ovariens doit être faite avant la
greffe (! cancer du sein avancé)
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COMBIEN D’OVOCYTES FAUT-IL OBTENIR?
≤ 8 22,6%
Age
≤ 38 ans 27,5%
> 38 ans 12,6%
>8 46,4%
Modified from Rienzi, Human Reprod2012
Taux d’accouchement
CANCER DU SEIN ET STIMULATION OVARIENNE
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Letrozole
•Inhibiteur de l’aromatase(traitement adjuvant dans le cancer du sein)
•Utilisé en fertilité •Maintient un taux bas d’E2 •Demi-vie courte •Pas plus d’anomalies congénitales •Pas d’impact sur taux de récidives (suivi 2-3 ans)
Tamoxifen
•SERM (traitement adjuvant dans le cancer du sein) •Utilisé en fertilité
•Induit élévation taux E2
•Longue demi-vie
•Pas d’impact sur taux de récidives (suivi 3-10 ans)
Stimulation ovarienne associée au letrozole
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Letrozole (5 mg/j)
FSH (150-300 IU/j)
Antagoniste
GnRH (0.25
mg/j)
Letrozole 5 mg/j
HCG 10,000 UI Ou GnRH agoniste
OPU
Letrozole (5 mg/j)
FSH (150-300 IU/j)
Antagoniste GnRH (0.25 mg/j)
HCG 10,000 UI Ou GnRH agoniste
OPU
Letrozole 5 mg/j
Phase folliculaire
Random start
Oktay et al. JCEM 2006
Etude prospective, non randomisée
Durée de l’étude : 2013-2022
4 années d’inclusion
5 ans de suivi
Critères d’inclusion:
Femmes de < 41 ans atteintes de cancer du sein
Désir de préservation de la fertilité
Référées idéalement > 13 jours avant traitement adjuvant ou néoadjuvant
Critères d’exclusion:
M1
Insuffisance ovarienne connue
FSH basale > 20
Contre-indications opératoires
ETUDE BROVALE
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ETUDE BROVALE
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Objectif primaire: Efficacité
• rendement en ovocytes matures
Objectifs secondaires
Efficacité
• FIV
• Taux de grossesses par transfert
• Taux de malformations/ FIV
Innocuité
• Etude CTC avant et après stimulation
• Taux de récidives à 5 ans
ETUDE BROVALE
STUDY GROUP Inclusion Criteria: - Primary non metastatic BC - < 41 years old Exclusion Criteria: - Ovarian insufficiency - Basal FSH > 20 UI/l
CONTROL GROUP Inclusion Criteria: - Tubal/male/idiopathic infertility - < 41 years old Exclusion Criteria: - Ovarian insufficiency - Basal FSH > 20 UI/l - Severe endometriosis - Severe PCOS
ESTRADIOL AND PROGESTERONE LEVELS: - Trigger - OPU - Luteal phase day 3 - Luteal phase day 8
COH protocol: GnRH-antagonist
Goldrat et al. 2015
EN BREF,
Première option de préservation de la fertilité pour les femmes
atteintes de cancer du sein (si faisable)
Associé au letrozole pour maintenir un taux d’E2 bas
Déclenchement de l’ovulation avec Agoniste de la GnRH pour éviter
élévation de progestérone durant la phase lutéale
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CONCLUSIONS
La plupart des femmes jeunes atteintes de cancer du sein sont
préoccupées par leur fertilité future
La prise en charge devrait actuellement inclure une information sur
les options de préservation de la fertilité
Afin d’en bénéficier au mieux, les approches devraient être discutées
le plus tôt possible …
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Directeur du département gynécologie-Obstétrique Englert Yvon
Responsable de l’unité de fertilité Delbaere Anne
Responsable Laboratoire IVF Devreker Fabienne Responsable du programme de préservation de fertilité
Isabelle Demeestere Collaborateur programme de préservation de la fertilité
Ornite Goldrat Chirurgie-transplantation Philippe Simon
Data Management Dechene Julie
Laboratoire de recherche Florence Horicks Johanne Grosbois
Géraldine VandenSteen
05/10/2015 32
Contact: 02 555 5377
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