metabolismo del hierro bioq. mariana raviola cátedra de hematología-servicio de hematología....
Post on 25-Jan-2016
246 Views
Preview:
TRANSCRIPT
METABOLISMO DEL HIERRO
Bioq. Mariana RaviolaCátedra de Hematología-Servicio de Hematología.Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.
FE
Su capacidad para donar y aceptar electrones hace del hierro un componente excelente de los grupos prostéticos de numerosas proteínas y enzimas que participan en distintos procesos del metabolismo celular.
Es uno de los metales mas abundantes en la naturaleza
FUNCIONES METABÓLICAS DEL HIERRO
CompuestoFUNCIÓN
Ribonucleot-redutasaSíntese de DNA
Xantina-oxidaseInativac de radic O2 nocivos
Succinato-desidrogenaseRespiración mitocondrial
Mioglobina
HemoglobinaTransporte de oxigeno
Catalasa, peroxidasa
Citocromo P450
Citocromos a,b,c
Producción oxidativa de energía
FE
Esta misma propiedad lo hace sumamente toxico puesto que los radicales libres de oxígeno causan daño oxidativo al interactuar con moléculas biológicas como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.
La facilidad de perder o ganar e- hace que, en presencia de oxigeno, genere radicales libres
Fe 2+ + O2 Fe 3+ + O2*
Fe 2+ + H2O2 Fe 3+ + OH + OH*
PARADOJA DEL HIERRO
El Hierro es un elemento esencial que ingresa al organismo únicamente con los alimentos.
Fe Hemoglobina Mioglobina Citocromos Catalasas Peroxidasas Desarrollo, diferenciación, proliferación celular.Inactivación de drogas y toxinas
El Hierro es tóxico
FeRadicales libres
de OxígenoDaño de membranas
lipídicas,proteínas,
ácidos nucleicos.Daño
multiorgánico
• Por esta razón los organismos deben regular cuidadosamente sus niveles de Fe, proveyendo a las células la cantidad suficiente del metal para no desarrollar mecanismos de toxicidad.
• Para mantener la homeostasis del Fe, los organismos deben ser sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando los procesos de absorción y almacenamiento del mineral.
PARADOJA DEL HIERRO
DISTRIBUCION DEL HIERRO EN EL ORGANISMO
0,1% unido a la Transferrina
CICLO DEL HIERRO
With permission from Pietrangelo A. N Engl J Med. 2004;350:2383-2397.
3- 4mg
1000 mg
2400 mg
90-98% proviene de reservas (macrófagos de bazo, hígado y MO)
2-5% proviene de la absorción intestinal
REQUERIMIENTOS DIARIOS
•Varían con la edad y el sexo.
•Aumentan con el crecimiento corporal
• Por efecto de la menstruación
•En el embarazo y la lactancia.
REQUERIMIENTOS DIARIOS DE HIERRO:
HIERRO (mg)
NIÑOS 1.5 – 2
HOMBRE 1
MUJER EN EDAD FERTIL
2
MUJER EMBARAZADA 3-5
LA DIETA PROPORCIONA: 10-20 mg
ABSORCIÓN
La absorción del hierro tiene lugar en duodeno, y primera porción del yeyuno
está estrictamente controlada, no obstante la excreción del mismo
no es controlada.
ABSORCIÓN
REGULACION +
• Disminución pH• Agentes reductores• Aumento de los requerimientos• Disminución del Fe de depósitos• Aumento de eritropoyesis medular• Bioviabilidad de la dieta
CON MAYOR CONTENIDO:
Carne de vaca, pollo, pescado, vísceras (hígado y riñón). Embutidos en base a sangre animal, yema de huevo.
CON ALTO CONTENIDO (menor que el hem):
Verduras y hortalizas, legumbres, cereales, el grano integral, frutos secos.
ALIMENTOS QUE CONTIENEN HIERRO
Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro
Disminuyen la absorción del hierro no Hemo
• El calcio (lácteos),los fosfatos (presentes en gaseosas y huevo: fosfoproteínas tanto en la clara como en la yema),oxalatos, polifenoles y pectinas (éstas últimas abundantes en las frutas), Tanatos (té y café), forman complejos insolubles con el hierro y este es el mecanismo por el cual interfieren con su absorción a nivel intestinal. El único alimento con hierro no hemínico que tiene un porcentaje de absorción de 50%es la leche materna. Este privilegio se debe a que su composición química difiere de las otras leches, al tener un contenido más bajo de calcio, fósforo y proteínas, pero una mayor cantidad de lactoferrina y vitamina C
Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro
Disminuyen la absorción del hierro no Hemo
• Fitatos (cereales diversos y la lignina de las paredes de las células vegetales), constituyen potentes inhibidores de la absorción de hierro, debido a la formación de quelatos insolubles.
• Carbonatos, fibras, proteínas vegetales y metales, capaces de competir con el hierro.
• Ciertos medicamentos antiácidos, disminuyen la acidez gástrica.
-Facilitan la absorción del hierro no Hemo
• Sustancias reductoras: Ácido ascórbico, ac. Cítrico, aminoácidos, lactato,
piruvato, succinato, sorbitol, fructosa. El ácido ascórbico favorece una condición ácida en el estómago que permite la reducción del hierro, además forma quelatos solubles con este mineral en el estómago y mantiene esta condición aún en el medio alcalino del intestino delgado,lugar donde ejercen su efecto los factores inhibidores de absorción como fitatos y taninos
-Facilitan la absorción del hierro no Hemo
•El jugo gástrico también la facilita gracias a la pepsina y otras proteínas no enzimáticas como la gastroferrina ó el efecto reductor del ácido clorhídrico.•Betacarotenos y vitamina A incrementan la biodisponibilidad del hierro no hemínico presente en los cereales, formando complejos solubles con iones férricos, lo que previene el efecto inhibidor de los polifenoles y parcialmente el de los fitatos.
-Facilitan la absorción del hierro no Hemo
•Proteínas de origen animal, específicamente La proteína de origen muscular: los aminoácidos glicina,serina,y especial la cisteína (péptidos muy estables a nivel gastrointestinal),proporcionan lugares de unión al hierro en el tracto gastrointestinal manteniéndolo soluble. Además,con respecto a las proteínas de origen vegetal,la carne logra mayor estimulación en la producción de jugo gástrico,aumentando la velocidad con que se alcanza un pH inferior a 3
HOMEOSTASIS DEL FE
• Requiere la acción coordinada de los siguientes pasos:
– ABSORCIÓN– TRANSPORTE– INGRESO INTRACELULAR– UTILIZACIÓN Y RESERVA.
Proteínas involucradas en el metabolismo del hierro
PROTEINAS INVOLUCRADAS EN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO, LAS CONOCIDAS Y LAS NUEVAS
FERRITINA (Principal proteína de reserva)
Proteína globular con un caparazón proteico, apoferritina y un núcleo central que puede almacenar hasta 4500 átomos de hierro.
• 1µg Ferritina sérica equivalen a 8 mg Fe de depósito corporal.
»
HEMOSIDERINAFerritina modificada exenta de apoferritina.
Se observa en MO como gránulos dorados refringentes que se tiñen color azul prusia con la tinción de Perls.
TRANSFERRINA. Tf
• Es una Beta1globulina plasmática de 79,5 KDa, única cadena con dos fragmentos glucídicos con ácido siálico.
• Gen en cromosoma 3q21 cercano al Receptor de Tf.• Vida media: 8 días.• Cada molécula de Tf. Tiene 2 sitios de unión al Fe++
+, con 2 dominios N y 2 dominios C que se pliegan sobre el Fe y lo encierran.
SATURACION DE LA TRANSFERRINA
100%
30%
Normal: No NTBI sobrecargade Fe
Subsecuente formación de NTBI
en plasma
Fe
FeFe
FeFe
FeFe
Transferrina saturada debido a frecuentes
transfusiones
Sobrecarga incontrolada de Fe en órganos, como:
NTBI: Fe no unido a la Transferrina
M2.3
Uncontrolled loading of organs occurs when NTBI species are formed in the blood
Uncontrolled loading of organs can be prevented with chelation therapy
La sobrecarga incontrolada en órganos puede ser revertida por terapia de quelación
RECEPTOR 1 DE TRANSFERRINA. RTf1
Glucoproteína integral de membrana (CD71) No se ve influenciado por situaciones inflamatorias,
no tiene variaciones interdías. Aumenta cuando disminuyen las reservas, en crisis reticulocitarias y aumento de masa eritroide.
Altamente expresados
en células conaltos
requerimientosde Fe
(PrecursoresEritroides,
Células tumurales,Linfocitos
activados).
TRANSPORTADOR DE METALES DIVALENTES. DMT
• Descubierto en 1997• Regulada por reservas de
hierro y por el Fe de la dieta.• Aumenta en estados de
ferropenia.• Disminuye en estados de
sobrecarga.
• Transporta Fe, Mn, Co, Cu, Zn, Cd, Pb.
Transportador en intestinoTransportador en precursores
Membrana apical
FERROPORTINA. MTPCaracterizada y aislada en el año 2000Proteína de transmembrana
multimérica de 571AA.
PRINCIPAL Y ÚNICO EXPORTADOR DE HIERRO
•En membrana basal de enterocitos duodenales
• macrófagos
Se expresa en Hígado, bazo, útero de embarazadas, músculo y células SNC de embriones.
De Domenico et al. 2008; 9: 72-81
Fe enterocito:
• incorporado a ferritina
intracelular perdido
descam. epitelial
• enviado a circulac.
sanguínea a través
exportador de Fe, a
ferroportina
Ferroportina
• única proteína que exporta
Fe, en mamíferos
HEFAESTINA
Proteína multimérica rica en Cu.
Gen en cromosoma Xq11
Ferroxidasa
Su expresión es elevada en intestino.
Dra. Pérez Susana Mabel 29
HEPCIDINAHORMONA REGULADORA DEL HIERRO
Acrónimo de Hepatic bacterial protein. Descubierta por Park y col.
Aislada año 2000 por Krause y col.
Estructura en horquilla, 8 cisteínas, 4 puentes di sulfuro entre 2 cadenas antiparalelas.Hepcidina bioactiva: 25 AA
Representa el mayor avance en el conocimiento de la regulación del metabolismo del hierro
HEPCIDINA
FUENTE FUNDAMENTAL
• HIGADO• ALGO EN MACRÓFAGOS• NEUTRÓFILOS ACTIVADOS POR
BACTERIAS
Bazo
hígado
Duodeno
Hepcidin
HepcidinHepcidin
Fpn
FpnFpn
PlasmaFe-Tf
CÓMO REGULA LA HEPCIDINA
Médula Ósea y otros sitiosde utilización delHierro.
Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
HEMOJUVELINA. HJVDescubierta en el año 2004
Cromosoma 1q21, mutación del gen: responsable de la Hemocromatosis juvenil
Hígado, corazón y músculo esquelético
Función fisiológica:
Participa en la vía de señalización al promotor de la Hepcidina
LA HEPCIDINA EJERCE UN
EFECTO REGULADOR NEGATIVO
SOBRE LA ABSOCIÓN INTESTINAL DELHIERRO Y SOBRE SU LIBERACIÓN DESDELOS MACRÓFAGOS, PLACENTA Y OTRASCÉLULAS
DEGRADANDO LA FERROPORTINA.
Incorporación del Hierro a la célula.
1
2
3
REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE HIERRO
Hierro intracelular
IRPProteínas reguladoras
del hierro
Se unen a sitios IRE del mRNA que sintetiza:
Receptor de TransferrinaDMT1
Ferroportina-1Ferritina
ALA sintetasaAconitasa mitocondrial
REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE HIERRO
Regulación de laexpresión de la Ferritina y delRTf por los IREs.
(Sysmex Journal
2009)
top related