manejo del cáncer de mama

Omar Castillo Fernández MD, MSc, MEdServicio de Oncología MédicaInstituto Oncológico NacionalPanamá

Inhibidores de aromatasa en el manejo adyuvante del cáncer de mama

Objetivos del tratamiento adyuvante

Disminuir la mortalidad por cáncer Disminuir la probabilidad de recurrencia

de la enfermedad Recurrencia local

Ipsilateral Contralateral

Recurrencia a distancia

Cuzick J. Lancet 2008; 371:2156–8.

Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años

EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717

Recurrencia Mortalidad

Tipo 1Esteroideos (Irreversibles)

Tipo 2No esteroideos

Exemestane

O

CH2

O

CH3

CH3

CH3

CH3NC CN

Anastrozole

N

NN

FormestaneOH

O

O

LetrozoleNC CN

N

NN

Inhibidores de Aromatasa

Metanálisis. Impacto de I. aromatasa

Recurrencia Supervivencia

Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.

¿Es la recurrencia un parámetro válido?

Recurrencia local como factor adverso

SV 10 años 56 %

Le M et al. Cancer 2002;94:2813–20.

Komoike Y et al .Cancer 2006;106:35–41.

10 años riesgo 50% mortalidad

Impacto económico recurrencia

Lamerato L Cancer 2006;106:1875–82.

Proyección para Centroamérica

Casos nuevos 2009

Casos nuevos

2020

Incremento porcentual

Costos casos nuevos

(millones $)

Panamá 482 673 39.5% 2,399 481

Rep Dominicana 1677 2188 30.5% 5, 494 277

Costa Rica 698 975 39.8% 3,376 864

Nicaragua 496 708 42.5% 500, 292

Guatemala 1250 1800 43.8% 2,421 188

El Salvador 420 577 37.2% 1,191 405

Honduras 675 966 43,2% 865, 370

Economist Intelligence Unit Limited August 2009

Estrategias de manejo con los I. Aromatasa

Manejo inicial (“up-front”) Manejo secuencial Adyuvancia extendida

Ensayos clínicos con hormonoterapia adyuvante

Manejo inicial con I. aromatasaEstudio ATACTiempo recurrencia

“Carry over”

Lancet Oncol 2008;9:45-53

Manejo inicial con I. aromatasaBIG 1-98

Tiempo recurrencia

Coates A, et al. J Clin Oncol 2007;25:486-92

No reporte de beneficio “carry over”¿ Cross over?

Metanálisis. Impacto de I. aromatasa manejo inicial comparado con TMX

Recurrencia

Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.

No incremento en muerte no asociada a cáncer mama

HR P

Cualquier recurrencia

0.7 <0.001

R. aislada local 1er evento

0.7 0.003

R. Aislada contralateral

0.59 0.0009

R. a distancia 1er evento

0.84 0.009

Metanálisis. Impacto de I. aromatasa manejo inicial Supervivencia

Josefsson M et al Dowsett M et al

Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518. Josefsson M et al. The Breast 2010;19:76-83

No incremento en muerte no asociada a cáncer mama

Objetivo Co-primario

SLE a los 2.75 años

SLE a los 5 años Objetivos secundarios

SG

Segundo Primario Mamario

Seguridad

Exemestano

Tamoxifeno

Mujeres Postmenopausicas RH+ (n=9775)

Total de 5 años de tratamiento

ExemestanoDiagnóstico y

adecuada terapia primaria de

Cáncer de mama temprano

ALEATORIZACIÓN

Manejo inicial con I. aromatasaEstudio TEAM

Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.

Manejo inicial con I. aromatasa Estudio TEAM

Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.

SLE 5 años SVG

Manejo inicial con I. aromatasaEstudio BIG 1-98

Supervivencia libre enfermedad

N Engl J Med 2009;361:766-76

Manejo inicial con I. aromatasaEstudio BIG 1-98Eventos asociados Cáncer de mama

•¿ Cuál es la mejor secuencia en pacientes de alto riesgo?• ¿Es suficiente evidencia un análisis de subgrupo? ¿ Es igual con otro IA?• ¿ Cuál es el valor de p de los hallazgos?

N Engl J Med 2009;361:766-76

¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?

BIG 1-98(HR SVLE)

Trans-ATAC(HR TTR)

Comparación LET vs TMX ANA vs TMX

N 3650 1856

Mediana seguimiento

51m 68m

ER + 0.72 (0.60-0.86) NR

ER+/PgR+ 0.70 (0.57-0.85) 0.72 (0.52-1.01)

ER+/PgR- 0.84 (0.54-1.31) 0.68 (0.40-1.17)

Metanálisis JCO 2009

Interesante pero cautela!!!!P de Heterogeneidad = 0.02

Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518. Dowsett M J Clin Oncol 2008 ;26:1059-

1065.

¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?

Análisis de PgR en estudio TEAM

Bartlett J et al. J Clin Oncol 29:1531-1538. 2011

¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?

Goetz M et al 2008 SABCS

¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?

Goetz M et al 2008 SABCS

¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?

Dezentje V, et al J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 510)

Análisis farmacogenómico del brazo de Tamoxifén en TEAM (Cohorte Holandesa (n=1379)

Regresión Cox Ajustado por edad, T,N, grado, cirugía, PgR, QT, RT

HR (95% IC) P

CYP2C19*2 2.75 (0.86-7.92) 0.061

UGT2B15*2 0.57 (0.33-0.99) 0.044

ESR1_Pvull 1.66 (1.12-2.45) 0.012

¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?

¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la supervivencia?

¿Datos con IA aun prematuros ?

Objetivos: SVLE 2/3 pacientes en ATAC

con ganglios negativos Más difícil determinar

un beneficio absoluto

Efecto del “cross over” 25% BIG 1-98

NSABP B-14TMX vs Placebo

Fisher B et al. Lancet 2004;364:858Chleboski R et al. The Breast 2009;18:S1-S11

¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la supervivencia?Influencia del “cross over”

J Clin Oncol 26:1948-1955. © 2008

Población optó por “cross over”• Más jóvenes• Más QT• G +

Mayor riesgo

¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la supervivencia?

Como lidiar con el “cross over” Análisis con intención a tratar

Sub-estima el beneficio del IA

Análisis por protocolo Conflictivo Sobre-estimar el beneficio intervención

Análisis censurado Conflictivo, sobre o sub-estimar el beneficio

IPCW (Inverse Probability of Censoring Weighted Analysis)

Huges-Daves L et al. British Journal of Cancer 2009;101:875-878Gunnes N et al. BMC Medical Research Methodology 2009, 9:28

Colleoni M et al. J Clin Oncol 29:1117-1124. © 2011

Manejo inicial con I. aromatasa

Mejoría en SVLE Superior a Tamoxifeno por 5 años Desconocemos cuál es la mejor

secuencia Cuidado con análisis de subgrupos

Poder suficiente Poblaciones heterogéneas Diseño de los estudios

EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942

Anastrozole“Switching”

Exemestane

Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95

International Exemestane Study (IES)

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10

G +

G -

Tiempo (años)

Recurrencia anual(%)

Pacientes ya en tamoxifeno adyuvante (2-3 años)

TamoxifenTamoxifen

aleatorización

TamoxifenTamoxifen

Exemestane

Tamoxifen

Tamoxifen(N = 4724)

Seguimiento post-

tratamiento

2-3 años 2-3 años

Duración total de terapia endocrina 5

años

Inicio del estudio

4724 mujeres

Postmenopáusicas ER-+ o desconocidos

cáncer temprano

(IES) Intergroup Exemestane Study: Diseño

Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53

Fin del tra

tamiento

Fin del tra

tamiento

0

10

2030

40

50

60

7080

90

100

0 1 2 3 4 5

Time since randomization (years)

% s

urvi

ving

dis

ease

free

0

10

20

30

4050

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

Time since randomization (years)

% s

urvi

ving

dis

ease

free

Supervivencia libre de Enfermedad

ITT ER+/Desconocidos

HR=0.75 (95% CI: 0.65-0.87)Log-rank test: p=0.0001

HR=0.76 (95% CI: 0.66-0.88)Log-rank test: p=0.0001

E = 339 / 2296

T = 438 / 2306

E = 354 / 2352

T = 454 / 2372

Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53

Causas de muerte- ITTExemestane Tamoxifen Total

Muertes totales

222

261 483

Muertes relacionadas con cáncer de mama

149 166 315

Otras muertes

Conocidas Otros cánceres

VascularCardiacaOtra

Desconocida

73

6520171414

8

95

8035111321

15

168

145 55282735

23

“Switch” tardío en RH positivosIES

(T EXE vs T)ITA (T ANA vs T)

ARNO 95 (T ANA vs T)

N 4724 448 979

Seguimiento 91 m 64m 30 m

SVLEnf HR 0.82 (0.73-0.93) p=0.0009

No reportado HR 0.66 (0.44-1) p=0.049

SVL Eventos No reportado HR 0.57 (0.38-85)HR

No reportado

SVG HR 0.86 (0.75-0.99) p=0.04

HR 0.56 (0.35-0.89) p=0.1

HR 0.53 (0.28-0,99) p=0,045

SV libre de CA mama

HR 0.76 (0.65-0.89) p=0.0004

No reportado No reportado

Tiempo para CA contralateral

HR 0.57 (0.33-0.98) p=0.04

No reportado No reportado

Tiempo para recurrencia a distancia

HR 0.83 (0.71-0.99) No reportado No reportado

CJH van de Velde et al. Can Treat Reviews 2010;36:54-62

Metanálisis. Supervivencia “Switch”

J Clin Oncol 2009 ;28:509-518 The Breast 2010;19:76-83

¿Manejo inicial con IA vs switch?

¿Manejo inicial con IA vs switch?

Recomendaciones ESMO: Uso inicial por 5 años con IA preferible Tamoxifeno por 5 años es un una opción

para algunas pacientes con muy bajo riesgo

Cambio a IA después de 2-3 años con Tamoxifeno

ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010

Cuando existen diferentes opciones, ¿Cómo escoge uno la mejor?

¿Es una estrategia superior al resto? Eficacia Toxicidad Impacto en calidad de vida

¿ Es alguna de ellas se adapta mejor a las condiciones de mi paciente?

Valorar riesgo Toxicidad Comorbilidades Costo

Perfil de toxicidad

Eventos

A favor de Tamoxifen • Osteoporosis• Fracturas• Artralgias/mialgias• Función sexual

A favor de I aromatasa • Sangrado genital• Cáncer de Endometrio• Tromboembolismo venoso

Más o menos igual • Bochornos/Sudoración• Cefalea/mareo• Adherencia

Salud ósea

Enright K. Abstract 519 ASCO 2011 Annual MeetingHershman D. Abstract 528 2011Annual Meeting

Estudio poblacional en ancianas

NCIC MA.27

Calidad de vidaIES TOI Score

3Ingreso 6 12 18 24

67

66

7574

73

72

71

70

69

68

Meses

66676869707172737475

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Meses Meses

Exemestane

TamoxifenAnastrozole

Tamoxifen

ATACATAC IESIES

Calidad de vidaEstudio TEAM

Van Nes J. SABCS 2008 Oral presentation

Calidad de vidaEfectos cognitivos

• Tamoxifeno menos puntaje que controles en memoria verbal y funciones ejecutorias (p<0.05)• No diferencias entre controles y exemestane•Menos velocidad para procesar información con TMX versus Exemestane (p<0.05)

Tasas de recurrencia después de 5 años de Tamoxifeno

Lancet 1998;352:930-942

NSABP B-14

Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.

SVLE

100

90

80

70

60

50

% p

aci

en

tes

0 5

PlaceboTamoxifen

años7

SVG

0 5años

100

90

80

70

60

507

% d

e p

ac

ien

tes

PlaceboTamoxifen

· Incremento en las tasas de cáncer de endometrio, enf isquémica cardíaca y vascular en el brazo de tx 10 años

82%

78%

94%

91%

P=0.03 P=0.07

1 2 4 63 1 32 4 6

NO BENEFICIO DEL TAMOXIFENO A 10 AÑOS

MA 17 Seguimiento medio: 24 meses

100

80

60

40

20

0

Tiempo desde aleatorización (meses)

0 605040302010

25832587

24972489

19051874

11101075

68

541519

176164

p=0.00004

Proporción libre enfermedad (%)

LP

En riesgo:

Letrozol (L)

Placebo (P)

Goss P et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):abs 847

HR p

NegPos

0.470.60

0.0050.003

Nodal status

ABCSG 6a

% pacientes libre de recurrencia

75

50

25

0

100

0 2412 36 48 60 72 84

Tiempo (meses)

AnastrozolPlacebo

HR 0.62p=0.031

Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007

NSABP B33

Aleatorización(Todos los pacientes sin eventos)

Tamoxifen

Placebo qd

exemestane

5 años tratamiento adyuvante 5 años tratamiento adyuvante extendido

0–3meses

Cross over44%

Estudio cerrado prematuramento por los resultados del MA17

3000 pacientes planeados , 1598 reclutados

Segumiento medio: 30 meses

Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49

SLR

SVG

NSABP B33

0 1 2 4 5

100

80

60

40

20

0

0 1 2 4 5

100

80

60

40

20

0

Años posterior a cirugía Años posterior a cirugía

Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49

Adyuvancia extendida

Tres estudios con disminución de aproximadamente 1/3 del riesgo de recaída

MA.17 mostró mejoría en la supervivencia en mujeres con ganglios positivos

Mayor seguimiento para ver impacto en supervivencia

Adyuvancia extendida

Adyuvancia extendida

Recomendaciones ESMO: Para aquellas mujeres que han

completado el Tamoxifeno por 5 años, la adición de un IA por un período de 2-5 años puede ser recomendada en caso de ganglios positivos

ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010

¿Existe un solo parámetro válido?

¿Qué medidas podemos tomar para reducir mi

riesgo de morir, de recaer y de

mantener mi calidad de vida?