lp 17 2015.pdf

Boli cromosomiale structurale

Cromozomopatiile

Tablou clinic polimorf

3 categorii de simptome:

1. dismorfism cranio-facial

2. retard de dezvoltare

3. sindrom malformativ

+ simptome specifice

Tabloul clinic:

Sugestiv pentru diagnosticul tipului de cromozomopatie

Sugestiv pentru o cromozomopatie, fara sa permita precizarea

Poate lipsi, cu ocazia cariotiparii genitorilor unui copil cu cromozomopatie (translocatii reciproce)

Explorari diagnostice

Examinari genetice

- Diagnostic pozitiv: cariograma bandata, FISH

Examinari imagistice: malformatii

Biochimice

Dermatoglife

Sindromul Cri du Chat

= monosomia 5p deletia bratului scurt al cromozomului 5

Incidenta: 1:15.000-1:50.000 nou nascuti

La copiii cu retard mental sever: 1%

mai frecventa la sexul feminin (5M:7F)

Etiologie:

-85% microdeleiede novo-FISH

-15%-parinte purtator al unei translocaii echilibrate;

citogenetic:

46,XX,del(5)(p15.2) sau46,XY,del(5)(p15.2)

Translocatii, inversii

mozaicisme: 46,XX/46,XX5p- sau 46,XY,5p-/46,XY;

cromosomul 5 inelar.

Patogeneza

consecinta monosomiei partiale 5p-(banda 5p15).

Deletie pierderea genelor situate in aceasta regiune

FENOTIP

gena SEM5A SI CTNND2 retard mental

1.Dismorfism cranio-facial 2.Retard de dezvoltare 3.Malformatii

-F-tie de varsta - Sugar - copil>2 ani si adult

-F-tie de segmentul cromozomial implicat

Tabloul clinic

Greutate mica la nastere si dezvolare fizica intarziata

Hipotonie generalizata

Plans caracteristic, ascutit, datorat unei anomalii anatomice a laringelui(hipoplazie)

Cap mic (microcefalie), facies rotund

Hipertelorism, epicantus, fante antimongoloide (ochi indreptati in jos), epicantus (pliu cutanat suplimentar in unghiul intern al ochiului)

Micrognatie (barbie mica), bolta palatina ogivala

Urechi displazice jos implantate

Fuzionarea degetelor, plica simiana

Malformatii cardiace si genito-urinare

Retard mental sever (QI sub 20) cu hiperactivitate, autoagresivitate, deficit al limbajului, alterari senzoriale auditive si vizuale, dezvoltare psihica intarziata

La copil mare si adult: microcefalie mai evidenta, dismorfie: facies ingust si alungit, proeminenta arcadei supraorbitare, filtru scurt, malocluzie dentara

Diagnostic

Suspiciune clinica evidentierea deletiei de pe cromozomul 5 citogenetica, FISH

Analiza citogenetica

Deletia 5p- marime variabila intre 5p13-5p15.2

80% deletii terminale

10% interstitiale ce includ 5p15.2

10% translocatii neechilibrate, de novo sau mostenite, mozaicuri cu doua sau mai multe linii celulare, inversii

Diagnostic prenatal

Rar, necesar doar in anumite cazuri

modicari ecografice

istoric familial pozitiv

anomalii cromozomiale echilibrate la parinti

Sfat Genetic

Risc 0,5% in cazul cuplurilor fara anomalii cromozomiale

Risc 8+18% in cazul unor parinti cu anomalii cromozomiale echilibrate

Evolutie si prognostic

Evolueaza cu retard mental sever

Supravietuire variabila: 10%, 90% in primul an

Sindromul Wolf-Hirschhorn

= monosomia 4pdeletia unui fragment din bratul scurt al cromozomului 4

Incidenta: 1:50.000 nou-nascuti

mai frecventa la sexul feminin (2:1)

Etiologie si patogeneza

Gravitatea f-tie de marimea deletiei

Regiune 4p16.3: WHSCR1 si 2

Gena LETM1: crizele convulsive

FGFR3, FGFRL1 hipotrofia staturo-ponderala si faciesul caracteristic

- 75% microdeleia (monosomia parial)

de novo

- 12% alte anomalii de novo (crz inelari, translocaii sau mozaicisme)

Restul parinti cu translocatie echilibrata

Tabloul clinic

1. Dismorfismul cranio-facial 2. Retardul de dezvoltare 3. Malformatii

Dismorfismul cranio-facial

Microcefalie Facies casca de razboinic grec

cu fruntea si glabela proeminenta, hipertelorism, fante antimongoloide, epicant, arcade sprancenoase proeminente, Anomalii oculare: strabism, coloboma

nas: radacina larga bucal:

Comisurile bucale orientate in jos palatoschizis .cheiloschizis

microretrognatie urechi jos implantate

Retard

Somatic

Prenatal, postnatal

Neuro-psihic

Hipotonie musculara severa, crize convulsive mioclonice

Retard mental, surditate

Deficit intelectual constant si profund

Malformatii

frecvente, gravitate variabila

SNC: hidrocefalie, malformatii cerebrale si cerebeloase

cardiace (DSV)

pulmonare

gastrointestinale: hernie ombilicala, diafragmatica, malrotatie intestinala, etc

genito-urinare : agenezie renala, hidronefroza,

uter mic, absenta vaginului, criptorhidie, hipospadias

Anomalii scheletice, trunchi lung, membre subtiri

Imunodeficienta cu susceptibilitate crescuta la infectii

Diagnostic genetic

F-tie de marimea regiunii deletate

Cromozomi metafazici/inalta rezolutie/FISH

75% - deletii/microdeletii 4p de novo

12% alte anomalii: crz inelari, deletii in mozaic, translocatii neechilibrate

restul translocatie echilibrata la parinti

Evolutie si prognostic

1/3 - deces in primii ani:

Prematuritate

malformatii asociate(cardiace(50%), renale, hipoplazie pulmonara, hernie diafragmatica), infectii respiratorii

supravietuitorii:

hipostatura, hipodontie, retard psiho-motor major

malformaii: ale sistemului nervos (hipotonie, anomalii EEG), retard mental (QI

Sfat genetic: -deletii de novo: risc minim -translocatie parentala: risc variabil (10-15%) (frecvent t(4,8))

Dg prenatal:

Istoric familial copil cu SWH cariotip sau FISH la ambii parinti daca parinti cu translocatie echilibrata

ecografia: oligohidroamniosul, retardul major al cresterii intrauterine, hernie diafragmatica, higroma chistica, hipoplazie renala bilaterala, microcefalie, palatoschizis, malformatii cerebrale, etc.

biopsie de vilozitati coriale/amniocentezei.

Sindroame cu microdeletii si microduplicatii cromozomiale

Deletie /duplicatie cromosomiala submicroscopica (sub 4 Mb)-FISH

Fenotipul => haploinsuficienta mai multor gene invecinate situate in segmentul deletat-sindrom al genelor contigue

-gene dominante

-gene recesive

-gene cu amprentare

Diagnostic

FISH scoruri de diagnostic clinic

CGH array

Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)

=spectru fenotipic continuu, produs in majoritatea cazurilor prin microdeletia 22q11.2

CATCH-22

spectru: - dismorfia faciala

- voce nazala

- deficit imun

- hipocalcemie

- anomalii cardiace cono-truncale

Incidenta:1/2000-1/4000 nn

cel mai frecvent sindrom asociat cu despicatura palatina 8%

cu malformatii cardiace 5%, tetralogia fallot 40%

Etiopatogeneza

Deletii variabile - 22q11.2

Marimea deletiei fara corelatie cu fenotipul

gene candidat: TBX1, GSCL, SLC25A1, CLTD, HIRA, TMVCF rol in controlul migrarii celulelor crestei neurale si in diferentiere

72-94% deletie de novo,

Restul mostenesc deletia de la unul din parinti mama (semne fenotipice minore)

Defect in diferentierea si migrarea celulelor crestei neurale craniale

Anomalii ale arcurilor branhiale 3 si 4

? Exista si alti factori

? Factori de mediu

Tablou clinic

nespecific in perioada nn, sugar:

anomalii cardiace

Palatine

Imunodeficienta cel T- infectiilor pulmonare IR

Tablou clinic

Spectru larg si variabil, atat ca intensitate cat si ca varsta de debut

1. Dismorfism cranio-facial: microcefalie, fata lunga uneori asimetrica sau flasca, arii malare sterse,

fante palpebrale scurte si inguste

nas lung si proeminent,

retrognatism

urechi proeminente, asimetrice.

Anomalii ale palatului (60-85%) secventa Robin ->insuficienta velo-palatina

SVCF

2. Malformatii:

cardiace (75-80%) primul semn, gravitate diferita

Frecvent conotruncale: 4Fallot, intrerupere de arc aortic, defect septal conoventricular, stenoza/atrezie AP, trunchi arterial

musculo-scheletice, urogenitale, surditatea, neurologice

3. Dezvoltarea psiho-motorie:

retard al limbajului

retard mental usor/moderat la 40%

dificultati scolare importante la 70-90%

tulburari psihiatrice majore la 10-22%

Retard somatic

Hipostatura

Specific: anomalii endocrine si imunologice

Hipocalcemie neonatala hipoparatiroidism congenital

Aplazia timica - infectii grave

Diagnosticul clinic

Variabilitate fenotipica scor de diagnostic pentru teste genetice

Crestere si dezvoltare

Fenotip cranio-facial

Status cardio-vascular

Anomalii ale palatului

Hipoparatiroidism

Deficit imun

Alte anomalii

Forma severa (di George)/fenotipuri intermediare/tulburari usoare

Varsta si manifestarea clinica

Diagnosticul citogenetic

Citogenetica clasica 15%

FISH: nu identifica 15%

Alte: CGH array, QPCR, MLPA, markeri polimorfici

Rare cazuri micro-deletii 10p13-p14

Daca deletie 22q11 investigati ambii parinti

FISH: 1.deletie 22q11(85% din cazuri)-necesara investigarea parintilor -risc de recurenta 50% daca deletia e prezenta la unul dintre parinti. -nu exista o corelatie intre marimea deletiei si fenotip 2.deletie 10q(15% din cazuri)

Evolutie si prognostic

8% - deces in primele 6 luni cardiac; imunodeficienta severa

Retard mental usor, variabil

Retard al limbjului, dificultati de invatare, majoritatea

Sfat genetic prenatal

De novo risc asemanator populatiei generale (mozaic germinal?)

Anomalie la unul din parinti: 50%

Diagnostic prenatal

istoric familial pozitiv, un copil, unul din parinti

ecografie: defect conotruncal, despicatura-labio-palatina

Sindromul Williams

= Microdeletia regiunii 7q11.23

Incidenta: 1:7500

Etiopatogeneza:

= deletia 7q11.2,

25 de gene responsabile

Fara asociere intre trasaturile clinice si

marimea deletiei,

originea parentala si

sexul pacientului

gena elastinei ELN CV

Alte gene candidat: LMK1, CYLN2, GTF21 - neurologic

Tablou clinic

Dismorfia faciala: Facies, Frunte

Ochi, Periorbital

Nas

hipoplazie malara, copiii cu obraji mici si bucalati

filtrum

Buze, dinti

Malformatii

Anomalii CV

80% - tipic stenoza aortica supravalvulara

HTA

Anomalii ale tesutului conjunctiv: pectus excavatum, cifoscolioza, laxitate articulara/ limitare articulara, hernii, unghii hipoplastice otite medii cronice, anomalii renale Pubertate precoce, hipotiroidism, diabet

Retard mental

moderat (QI 55)

Dificultati de invatare, deficit de atentie, memorie de scurta durata buna,

deficiente semnificative in orientarea spatio-temporala

Atitudine prietenoasa, anxietate

Hipersenzitivitatea la sunete

Retard

Retard al cresterii pre si postnatal

Pubertate precoce

Diagnostic clinic

1. Facies

2. CV

3. Ca

Scor clinic de diagnostic -> selectia corecta FISH Cresterea

Dezvoltarea si comportamentul

Fenotip facial

Status C-V

Structuri conjunctive

Calciu

Diagnostic genetic

FISH - 7q11.23, include genele ELN si LMK1

91-96% identificarea deletiei

qPCR ELN, LIMK1, GTF21 - marimea deletiei

Evolutie si prognostic

Monitorizare

cardio-vasculara (+HTA)

renala anuala

Calcemia si calciuria: la 2 ani

CI vit D

Oftalmologic

ORL

Tt ortodontic

Terapie psihologica, psihiatrica

Diagnostic prenatal analiza FISH sonde 7q11.23

punctia de vilozitati coriale

amniocenteza

Sfat genetic Majoritatea de novo

- cuplurilor care mai au un copil cu sindrom Williams

- Risc de 1% - parintii nu sunt purtatori

- altfel, riscul 50%(AD).

Sindromul Prader-Willi

Absenta expresiei genelor paterne din regiunea amprentata 15q11.2-q13

Incidenta: 1:10.000-1:22.000

Etiopatogenie

Trei mari tipuri etiologice:

70% - microdeletie 15q11-q13 pe cromozomul patern

25% - disomie uniparentala materna (ambii cromozomi 15 de origine materna)

4% - defecte ale centrului de amprentare

1% - rearanjamente cromozomiale ce implica regiunea amprentata (translocatii)

Contine multe gene amprentate: SNRPN, PAR1, UBE3A, IPW, NDN, MAGEL2,MKRN3

Sau nu: OCA2, GABRB 3, GABRA5, GABRG3

Imprintarea genomica

marcare epigenetica a unor gene sau regiuni cromozomiale (metilare

ADN, acetilare histone)

in linia germinala mat sau pat

pentru a inhiba expresia acelui locus atunci cand este transmis de la un

parinte

Tablou clinic

Dismorfismul

Facies caracteristic

Acromicrie

Neuro-psihic

prenatal

neonatal

copilarie, adolescenta

Fenotip comportamental particular: accese de furie, reactii violente, atitudine obsesiva, rigiditate, posesivitate, incapatanare, defecte de articulare a cuvintelor

Retard mental moderat

Tulburari de somn

Retard

Hipostatura

Hipogonadism, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, absente

Sindromul Prader-Willi

1 faza : 0-24 luni : ( Nastere-> mers):

Faza neurologica

= faza de diagnostic utila

hipotonie neonatala

dificultati alimentare

Hipotonie + Dismorfie

+ acromicrie

Genetica

Franta Varsta medie la diagnostic 2 luni

Scor clinic de diagnostic selectia pentru testele moleculare

Diagnostic citogenetic si molecular

Studiul molecular al metilarii regiunii 15q11.2-q11.3

Citogenetica clasica, FISH

1% - anomalii cromozomiale structurale

75% - microdeletii paterne

20% - disomie uniparentala materna genetica moleculara

5% anomalii ale mecanismului de amprentare

MLPA, QPCR

Evolutie si prognostic

Perioada neonatala: tehnici speciale de alaptat, gavaj

Terapia cu GH

Monitorizarea greutatii

Dieta, program de exercitii fizice

Obezitatea si complicatiile ei: rata crescuta a mortalitatii

Evitarea obezitatii: longevitate normala

Diagnostic prenatal

Istoric familial pozitiv

identificarea anomaliei genetice corespunzatoare

utilizarea tehnicii FISH sau a markerilor ADN specifici dupa preluarea probelor fetale prin biopsia de vilozitati coriale, amniocenteza sau cordocenteza.

Sfat genetic

Majoritatea cazurilor de SPW sunt sporadice, parintii fiind sanatosi.

Riscul de recurenta depinde de mecanismul cauzal, astfel:

SPW cu disomie uniparentala materna cromozomului 15 prezinta un risc de recurenta de 1%

SPW secundar unui defect a centrului de amprentareare un risc de recurenta mare, de 50%

Sindromul Angelman

Fenotip:-microcefalie

-retard mintal sever

-tulburari de mers si echilibru

-absenta vorbirii sau vocabular sarac

-tulburari de comportament,

crize de ras

FISH:-deletie 15q11-q13 mat (70%)

Diagnostic Tehnicile de inalta rezolutie

pot identifica rearanjamentele cromozomiale ce implica regiunea critica 15q11.13. Analiza de metilare a ADN Analiza secventionala a genei UBE3A (mutatia genei fiind

responsabila pentru fenotipul caracteristic al bolii) Tehnica FISH poate identifica microdeletia regiunii critice de pe

cromozomul 15 matern Studiul polimorfismelor ADN (in cazul in care FISH este negativ),

pentru a diferentia disomia uniparentale de defectele de amprentare

Diagnostic prenatal Diagnosticul prenatal al sindromului Angelman este indicat in cazul

istoricului familial pozitiv Este necesara efectuarea biopsiei de vilozitati coriale (trimestrul I de

sarcina) sau a amniocentezei (trimestrul II de sarcina), urmate de analiza citogenetica si moleculara prin metodele enuntate anterior.

Sfat genetic Majoritatea cazurilor de sindrom Angelman sunt sporadice, parintii fiind

sanatosi. Riscul de recurenta depinde de mecanismul cauzal, astfel: Sindrom Angelman cu disomie uniparentala paterna are un risc de

recurenta de 1% Sindrom Angelman cu defect al centrului de amprentare sau cu mutatie

in gena UBE3A riscul de recurenta este de 50%