katı dozaj şekillerinde proses validasyon

Katı Dozaj Şekillerinde Proses Validasyon

Ecz. Sema Arısoy Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim dalı

Katı Dozaj Şekillerinde Proses Validasyon

Proses validasyonFDA, ICH, EMA ya göre proses validasyonValidasyon master planıProses valisyonun aşamalarıProses validasyonun firma için avantajlarıYaş granülasyonda kritik proses parametreleriKuru granülasyon kritik proses parametreleriTablet basımında kritik proses parametreleriKaplamada kritik proses parametreleri

Proses Validasyon

İmalat prosesinin istenen özellikte ilaç üretimini sağlayarak, istenmeyen özellikte ürün üretiminin engellenmesi için uyulması gereken kuralların ve limitlerin belirlenmesi, bu şekilde üretimin yapıldığının ve tekrarlanabilirliğin kanıtlanmasıdır.

Proses kontrolleri

FDA’ye göre proses validasyon• 1987’deki klavuza göre uzun yıllar GMP

uygulamaları devam etti. Bu klavuzda en çok vurgulanan nokta üretimin tekrarlanabilirliğinin dökümanlarla kanıtlanması idi. Bu nedenle ar-ge aşaması biten ürün piyasaya çıkmadan önce 3 batchde üretimin tekrarlanabilirliğini kanıtlardı. İlk üretim battchinde ürün serbest bırakma spesifikasyonlarına uyanları piyasaya sunardı.

QbD

• İlaçta kalite tasarımında üründe istenen özellikler, bu hedeflere ulaşmayı sağlayacak kritik kalite parametreleri belirlenir.

• Bu parametreler elde edilecek ürün ve her bir üretim yöntemi için farklılık gösteririr, yani ürüne hastır.

• QbD formulasyon ve üretim değişkenlerinin anlaşılması ve kontrolüdür.

Proses Analitik Teknolojisi

• Nihai ürünün istenilen özellikte olması için kullanılacak her maddenin, ürünün ve işlemlerin zamanında değerlendirilmesidir.

• Kalite sağlanamadığında anında müdahale edilmesini sağlamaktadır.

• Ruhsat dosyalarına uyum nedeniyle inovasyonun sağlanamadığı durumları engellemektedir.

Ürün yaşam döngüsü

• Ürünün arge labaratuarında başlayan ve pazara sunulup geniş kitlelerce kullanılması ile devam eden bir yaşam döngüsü vardır.

• FDA’ye göre validasyon gerçekte üretim aşamasından çok ar-ge nin bir parçasıdır. İstenen ürün spesifikasyonları bu aşamada belirlenir.

• Üretim prosesinin kontrol edilebilirliği ve tek düze üretmin mümkün olması da ar-ge aşamasında prosesin karmaşıklığının azaltılması ile sağlanabilir.

• Kullanılan maddelerin stabil olduğu koşullar iyice araştırılmalıdır.

• Ar-ge ve üretim sırasında elde edilen verilerle geniş ve kapsamlı bir kalite sistemi oluşturulmaktadır.

ICH ve EMA

• ICH’in Q9- Kalite Risk Yönetimi, Q8- Farmasotik Gelişim, Q-10 klavuzları ile FDA’in bu revizyonunu devam ettirmektedir.

• EMA da FDA’in bu yeniliğine karşılık vererek bünyesinde yeni klavuza uygun PAT ve Kalite Çalışma Grubu oluşturmuştur. Revizyona uygun başvuruları ayrıca incelemektedir.

Validasyon master planı

• 1.Planın amaçları• 2.Planın kapsamı• 3.Validasyonun kapsamı• 4. Sorumluluklar• 5.Proses ve tesis tanımları• 6.Valide edilecek sistemlerin belirlenmesi• 7. Genel kabul kriterleri

• 8.Validasyon takvimi• 9. Personel ve donanımları• 10.Destekleyici programlar

Denetimlerde ilk istenen belgedir, her validasyonun işleminin dökümanları referansları ile birlikte saklanmaktadır.

Proses validasyonun aşamaları

Proses validasyonun iki temel kapsamı vardır, deneysel veriler ve geçmiş dataların analizidir.

• 1. Basamak: Proses dizaynı;Geliştirme ve scale up fazındaki

deneyimler ışığında üretim prosesinin hazırlanması.

2. Basamak:Proses kalifikasyonu;Dizaynlanan prosesin ticari üretime uygunluğu değerlendirilir.Kontrol stratejilerinin proses değişkenleri ile ilişkisi incelenir.3.basamak: Prosesin uygunluğunun denetlenmesi;Üretimler sırasında yapılacak kalite güvence çalışmalarıdır.

Uygun bir proses validasyonu etkileyen kritik faktörler;

• 1.Prosesin bütün kritik noktaları tanımlanmalı

• 2.Kritik noktalarda prosesin devamlılığı sağlanmalı

• 3.Kalite sistemi; döküman kontrolu, koruyucu bakımlar ve kalibrasyon ile validasyonu desteklemeli.

• 4.Üretimdeki tekrarlanabilirliğin istatiksel olarak kanıtlanabilmesi için yeterli data olmalı.

Proses validasyon nedenleri

Validasyonun firma için avantajları

• GMP kurallarına uyum sağlamış böylece otoritenin isteklerini yerine getirmiş olur.

• Reddedilen veya geri toplanan batchlerin olma ihitmali engellenir, bu maliyet açısından önemlidir.

• Ürün tek düzeliği, yeniden üretilebilirliği ve kalitesi sağlanmış olur.

Yaş granülasyon kritik proses parametreleri

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Karıştırma Karıştırıcı tipi ve şekliEkleme sırasıKarıştırıcı yükleme kapasitesiRotasyon hız ve süresi

Karışım tek düzeliğiPartikül boyutu dağılımıBulk / sıkıştırılmış dansiteNem içeriğiAkış özellikleriMiktar tayiniSafsızlık

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Shear tipi karıştırıcı ile yaş granülasyon

Karıştırıcı şekli ve yeri Parçalayıcı bıçaklar, hızı Bağlayıcı cinsi Bağlayıcı miktarı Bağlayıcı ilave süresi Granülasyon bitiş noktası Karıştırma hızı Karıştırma süresi

Karışım tekdüzeliğiAkışNem içeriğiGranül dayanıklılık ve tek düzeliğiPartikül boyutu ve dağılımı Granül boyutu ve dağılımıGranül dayanıklılık ve tek düzeliği

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Kurutma Akışkan yataklıİç hava hacmi, sıcaklığı,nemlenme noktasıÇıkış hava sıcaklığıFiltre özellikleriÇalkalanma aralıklarıÜrün sıcaklığıToplam kurutma süresi

Granülün boyutu ve dağılımıGranül dayanıklılığı ve tekdüzeliğiPartikül boyutuAkışkanlıkBulk/ sıkıştırılmış dansiteNem içeriğiBakiye çözücü

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Kurutma TepsiFırındaki tepsi sayısıTepsideki ürün miktarıKurutma sıcaklığı ve süresiHava akışıGiriş hava çimlenme noktası

Granülün boyutu ve dağılımıGranül dayanıklılığı ve tekdüzeliğiPartikül boyutuAkışkanlıkBulk/ sıkıştırılmış dansiteNem içeriğiBakiye çözücü

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Kurutma Vakum/ mikrodalgaCeket sıcaklığıKondansatör sıcaklığıPervane hızıVakum basınç değeriMikrodalga potensiElektrik ve enerji dağılımıÜrün sıcaklığı

Granülün boyutu ve dağılımıGranül dayanıklılığı ve tekdüzeliğiPartikül boyutuAkışkanlıkBulk/ sıkıştırılmış dansiteNem içeriğiBakiye çözücü

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Öğütme Vurma/ kesme/ eleme mil tipleriHızÖğütücü tipiElek boyu ve tipiBeslenme hızıAkış enerji mili

Partikül boyutu ve dağılımıPartikül şekliBulk/ Sıkıştırılmış dansiteAkış özellikleriPolimorfik formSafsızlık

Kuru granülasyonda kritik proses parametreleri

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Roller compactör ile kuru granülasyon

Vidalı besleyici hızıRoller hızıPre- granülatör hızıPost granülatör hızı

Karışım tek düzeliğiAkış Granül dayanıklılık ve tek düzeliğiPartikül boyutu ve dağılımı Granül boyutu ve dağılımıGranül dayanıklılık ve tek düzeliği

Tablet basımında kritik proses parametreleri

Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Tablet baskı Baskı hızı ve kuvvetiHuni dizaynı, yüksekliği ve titreşimiTablet ağırlığı ve kalınlığıDolum derinliğiZımba penetrasyon derinliğiZımba seti tipi, şekli ve yapı malzemesi

Ağırlık tekdüzeliğiİçerik tekdüzeliğiSertlikKalınlıkTablet porozitesiFriabiliteGörünüşSafsızlıkNem içeriğiDağılma

Kaplamada K.P.P.Farmasötik İşlem Operasyonu

Kritik Proses Parametresi

Potansiyel Kalite Özelliği

Kaplama(akışkan yataklıda)

Ürün sıcaklığıToplam ön ısıtma süresiSprey başlığı(tipi, sayısı, açısı ve konfigurasyonu)Her bir sprey tabancasının oranıKazan dönüş hızıHava basıncıİç hava akışı, sıcaklığı, nemlenme noktasıÇıkış hava sıcaklığı ve hava akışıÜrün sıcaklığıÜrün yüzeyi ve sprey başlığı mesafesiToplam kaplama süresi

Granülün boyutu ve dağılımıGranül dayanıklılığı ve tekdüzeliğiPartikül boyutuAkışkanlıkBulk/ sıkıştırılmış dansiteNem içeriğiBakiye çözücü

Yeni klavuzlara göre proses validasyon

• Bir ar-ge laboratuarında parasetamol tablet üretimi için formulasyon çalışmaları yapılacaktır.

• Ar-ge sürecinde en az kritik parametreye sahip olan doğal olarak en ucuz, validasyonu en kolay olacak yöntem seçilir.

• Eleme • Karıştırma• Basım• Kaplama• Ambalaj

Direkt basım

Formülasyon

• Formülasyon için en uygun yardımcı maddeler seçilmelidir.Yardımcı maddelerin stabilite şartları iyi araştırılmalı ve prosese uygunluğu incelenmelidir.

Parasetamol 325 mg Avicel pH 102 180 mg Mısır Nişastası 100 mg Magnezyum Stearat 11 mg

• Formülasyona giren maddeler tek tek tartılır. Tartılan Avicel pH 102; 3 eşit porsiyona bölünür. Tartılan mısır nişastası alınıp bir porsiyon Avicel pH 102 eklenmesiyle progresif olarak karıştırılır. Sırasıyla ikinci ve üçüncü porsiyon Avicel pH 102 de her seferinde karıştırılarak eklenir.

• Elde ettiğimiz Avicel pH 102 ve Mısır nişastası karışımının üzerine önceden tarttığımız ve 3 eşit porsiyon halinde ayırdığımız Parasetamol porsiyonlar halinde ve her seferinde progresif olarak karıştırılmak suretiyle eklenir.

• Elde ettiğimiz Avicel pH 102, Mısır Nişastası ve Parasetamol karışımı da 3 eşit porsiyona bölünerek tartılmış olan Magnezyum Stearat üzerine birer birer porsiyonlar halinde progresif karıştırılarak eklenir.

Proses değerlendirmesi

• Prosesde çok fazla basamak vardır ve bu basamakların her birinin analizi zordur, prosesin eleme sonrasında tüm malzemelerin karıştırılması en son tek başına mgstearat ilavesi ve karıştırılması şekline karar verilmiştir.

• Pilot üretim ve scale-up sonrasında ekipmanlar ve üretim hattı belirlenmiştir.

• Elde edilen veriler ve analiz sonuçları doğrultusunda ürün serbest bırakma ve in- proses limitleri belirlenmiştir. Referanslar değerler belirlenmiştir.

• PAT; bazı ölçümlere karar verilmiştir, örn; basım ortamının nem içeriğinin ölçülmesi.

neden ?

• İlk üretimin verileri ve geçmiş datalar matematik olarak değerlenedirildiğinde (PAT) tekrarlanan sonuçlar elde edildiği gözlenmiştir, ürün serbest bırakma analizleri için NIR(near infrared) spektroskopisi kullanılmıştır.

• Ham madde, API analizleri uygun sonuçlar vermiştir. İn- proses ve bitmiş ürün kontrolleri istenen nitelikleri sağlamaktadır.

Ürün serbest bırakılabilir.Teşekkür ederim.

Sema Arısoy

Kaynaklar1) Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices, U.S. Department of Health and

Human Services Food and Drug Administration, January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP), Revision 1

2) Guideline on Process Validation,29 March 2012 ,EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012-Rev1 ,Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) , Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP),

3) ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE , QUALITY RISK MANAGEMENT Q9, Current Step 4 version dated 9 November 2005

4) Industrial proses validation of solid dossage forms, Singh Harsimranjit et all, IRJP 2012,3(4) 5) Cherkruatry Gourish, Seth Nimrata, Sharma Vishal, Process validation of solid dossage forms and process

validation guidance for industry, ınt. Res j. Pharma. 2013;4(5): 36-396) Process Validation of Solid Dosage Form: A Review, Sharma Ajay et al. IJRPS 2013, 3(2), 12-307) İlaçta kalite tasarımı ve ilgili yasal düzenlemeler, Buket Aksu,İstanbul, 20138) AKIŞKAN YATAKLI KURUTUCU SİSTEM (FLUID BED) PROSES PARAMETRELERİNİN

OKSKARBAZEPİN İÇEREN GRANÜL VE TABLETLERİN ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE ETKİSİNİN İNCELENMESİ, Kim. Melek Sena GEYİK, Yakın Doğu Üniversitesi, Sağlık bilimleri esntitüsi,Farmasötik teknoloji anabilim dalı, yükesek lisans bitirme tezi.