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Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale
Michel CucheratFaculté de médecine Laennec – Lyon
http://sdrv.ms/WKwCNO
POURQUOI FAIRE SA PROPRE ÉVALUATION DES RÉSULTATS DES ESSAIS ?
Pourquoi la lecture critique ?
Essai HOT– hypertension artérielle– recherche de la cible tensionnelle optimale– randomisation entre 3 cibles de PAD : <=90, <=85, <=80 mmHg– critère de jugement clinique : Ev cardiovasculaires
Interpretation : Intensive lowering of blood pressure in patients with hypertension was associated with a low rate of cardiovascular events. The HOT Study shows the benefits of lowering the diastolic blood pressure down to 82·6 mm Hg
ABSTRACT
Résultat
Origine de la conclusion
Analyse d'association statistique entre la valeur obtenue et le risque– mise en évidence d'une valeur optimale (82.6 mmHg)= association et non pas causalité
Spin des conclusions
Survient sur la conclusion et la discussion
Ne pas lire conclusion et discussion Utiliser le papier comme base informative pour vous faire votre
propre opinion des résultats
COMMENT FAIRE SA PROPRE ÉVALUATION DES RÉSULTATS DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES
Objectif de la démarche
Déterminer l’intérêt médical d’un traitement– Quel(s) bénéfice(s) apporte le traitement ?– Chez quels patients ?– Au prix de quel(s) risque(s) ?
– À partir des faits prouvés
Dans le but de modifier ou non la pratique médicale
Deux évaluations
Quel degré de confiance peut on avoir dans les résultats ?– Les résultats sont-ils fiables ?
Quelle est la pertinence médicale des résultats obtenus ?– Les résultats représentent-ils une avancées médicales (ont-ils un sens
médical)
Résultats des essais
Résultats démontrés Résultats suggérés
Intérêt médical du traitement
Pertinence clinique
Degré de confiance
QUEL DEGRÉ DE CONFIANCE PEUT ON AVOIR DANS LES RÉSULTATS ?
Un résultat peut être faux en raison :– D’une erreur aléatoire (due au hasard)– D’un biais
Fait courir le risque de fausse découverte (résultat faux positif) L’exactitude d’un résultat est impossible à établir
– Car on ne connait pas la réalité Il a été inventé des méthodes qui empêchent la survenue de ces
résultats faux positifs– Outils statistiques
• Contrôlent le risque de fausses découvertes dues au hasard– Principes méthodologiques
• Empêchent la survenue de biais
Si l’essai a mis en œuvre ces outils– Faible risque de fausses découvertes– On aura donc confiance dans le résultat – Le résultat est démontré– ATTENTION: à juger résultat par résultat
Si l’essai n’utilise pas / ou mal ces outils– Risque de faux positif inconnu– On aura une faible confiance dans le résultat– Le résultat est seulement suggéré et non démontré
Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus au hasard
Résultat statistiquement significatif (p<0.05) Pas de situation de multiplicité
– Résultat obtenu sur le CJ principal (défini a priori)• Ou approche séquentielle hiérarchique (hiérarchie établie a priori)
– Résultat non issu d’un sous groupe– Résultat non issu d’une analyse intermédiaire non protégée– Résultat non issu d’un processus de « pêche à la ligne »
N Engl J Med 2008;358:1663-71.
The significance level used in the pairwise comparisons between the groups receiving experimental treatment and the group receiving standard treatment was 0.017 on the basis of the Bonferroni correction for multiple comparisons, corresponding to an overall type I error rate of 0.05.
Multiplicité des critères de jugement - Exemple
In women, however (Table 2), a positive effect on BMD was observed at several sites (mostly trabecular bone zones), namely the femoral neck and the Ward’striangle in the 60–69 y group, and upper and total radius in the 70–79 y group.
X X X X
Lancet 2005; 365: 176–86
Utilisation des sous groupes – recherche d’une interaction
Treatment A -
Lancet 2005; 365: 176–86
Critère principal
Conclusion que si le critère principal est significatif Critères secondaires : explicatifs
Trt A
Résultatnon significatif
Résultatnon significatif
Absence réelle d'effet
Absence réelle d'effet
Manque de puissance
Manque de puissance
?
Différence non significative
Impossible de conclure Ne pas conclure à l’absence de différence «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence»
Validité méthodologique
Respect de la démarche hypothetico-déductive– Confirmatory study– Expérience entreprise spécialement pour tester une hypothèse formulée
à priori Résultat post hoc
– Hypothèse formulée d'après les résultats– Vérifiée sur les mêmes données– Situation tautologique
Introduction
Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus de biais
(Prise en compte des facteurs de confusion) Randomisation imprévisible Double aveugle Analyse en ITT avec remplacement des données manquantes
Biais
Biais – Le résultat observé peut provenir d’une autre cause que le traitement– la méthodologie empêche la survenue de biais
Essai biaisé– Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation– qui est susceptible d’entraîner une différence au niveau du critère de jugement,
même en l’absence d’effet du traitement
Impossible de savoir si un essai est effectivement biaisé– déterminer si la méthode utilisée protège contre les biais
Exemple de biais patent
6%
10%
Ev. cardiovasculaires
Traitement
Diabétique 45%
Diabétique 15%
La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de l’effet traitement
Biais potentiel : il y a un défaut dans la méthodologie qui n’empêche pas de sélection les patients dans les groupes
Les différents biais
Un biais de sélection est évoqué – quand le résultat présenté peut provenir d’une différence dans le
pronostic de base des patients Biais de réalisation
– différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais de mesure
– différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition
– différence au niveau des "sorties" d‘analyse
Biais de sélection
Ce qui met à l’abris de ce biais :– randomisation– le processus de randomisation ne doit pas être prévisible par les
investigateurs : randomisation centralisée
Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai– imprévisibilité de la rando– (comparabilité des groupes)
Danger des randomisations prévisibles
hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants
10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001
Treatment A Treatment B Treatment C
Concealment of allocation(inadequate or unclear versus adequate)
Schultz 1995
Kjaergard 2000
Jüni 2000
Combined
Moher 1998
//
0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
0.66 (0.59 - 0.73)
0.63 (0.45 - 0.88)
0.60 (0.31 - 1.15)
0.79 (0.70 - 0.89)
0.70 (0.62 - 0.80)
Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46
Validation empirique des marqueurs de qualité
ROR
Biais de suivi
Ce qui met à l’abris de ce biais :– le double aveugle
Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai:– Le double aveugle a-t-il été réellement respecté ?– Comparer dans les 2 groupes (et particulièrement si essai en ouvert) :
violations de protocole, arrêts de traitements, traitements concomitants…
Biais d’évaluation
Ce qui met à l’abris de ce biais :– le double aveugle – en cas de double aveugle impossible (essai ouvert)
• évaluation à l’aveugle• choix de critères objectifs
Biais de mesure - mécanisme
Prophylaxie des TVP en chirurgie Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF
– Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF
– Recours à la phlébographie plus facile
Sensibilité Incidence réelle Test positif
HBPM 70% 10% 7%HNF 90% 10% 9%
Biais des études en ouvert
Recherche empirique de biais– Pour un domaine donné– comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double
aveugle– calcul du rapport des odds ratio (ROR)
Jüni P BMJ 2001;323:42-
Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46
Biais d’attrition
Situation potentiellement biaisée : – Tous les patients randomisés ne sont pas analysés.
Ce qui met à l’abris de ce biais : – L’analyse en intention de traiter avec remplacement des données
manquantes Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai
– nb malades analysés / nb malades randomisés– robustesse du résultat vis à vis de l’hypothèse de biais maximum
Biais d'attrition
Nouveau traitement
Traitement standard
Patients randomisés Effectif randomisé 1000 1000 Fréquence échec 10.0% 10.0% Échecs thérapeutiques (non rép.) 100 100
Patients analysés taux d'arrêts chez les répondeurs 13% 2% taux d'arrêts chez les non répondeurs
26% 4%
sortie d’étude chez les répondeurs 117 18 sorties d’étude chez les non rép. 26 4 Répondeurs 783 882 non répondeurs 74 96 Effectif 857 978 fréquence échec 8.6% 9.8% risque relatif 0.88
Treatment A Treatment B
G traité G contrôlen randomisé 100 100pdv 10 30n analysable 90 70événement 10 20 Risque relatiffréquence mesurable 10 / 90 20 / 70
% 11% 29% 0.39biais maximum (10+10)/100 20/100
% 20% 20% 1.00
Biais maximum
MMSE
Treatment A
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Randomisation
Grp T
Grp C
Critère
Critère
Groupe comparable Maintient de la comparabilité
Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation
Biais d'attrition
Randomisation Double aveugle
ITT
COHÉRENCE EXTERNE
Cohérence externe
Concordance avec d’autres essais sur le même domaine : – un seul essai ne suffit pas– intérêt de la méta-analyse (hétérogénéité ?)
Concordance avec les autres connaissances dans le domaine (physiopathologie, épidémiologie, pharmacologie, …)
Si toutes les études réalisées vont dans le même sens – Cela renforce la confiance que l’on peut avoir dans le résultat
Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien l’efficacité du traitement
2 essais– le premier mené en Europe de l’Est est concluant– le second réalisé aux USA est non concluant
Conclusion– l’effet du traitement n’est pas le même aux USA et en Europe– car les contextes de soins sont différents avec un sous traitement en
Europe de l’est
3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité
PERTINENCE CLINIQUE
La pertinence clinique du résultat
dépend de :
Pertinence du comparateurPertinence du critère de jugementPertinence de la taille de l’effet
Pertinence des patients étudiés
De la balance bénéfice – risque
Question cliniquement pertinente
Problème médical réel (et non résolu)– FSAD (female sexual arousal disorder)
• créé de toute pièce en 1997 • pour créer une utilisation potentielle du sildenafil• BMJ 2003;326:45-47
Traitement du groupe contrôle
Placebo– en l’absence de traitement de référence
Traitement de référence – si déjà validé contre placebo
• choix acceptable ?• traitement optimal (posologie, administration) ?
Placebo + traitement de référence – 2 groupes contrôles différents si « traitement de référence » mal validé
Critères de jugement
Pertinence du critère principal d’évaluation– Critère clinique – Et non pas critère intermédiaire
Critères cliniques Critères intermédiaires Critères de substitution
– succès sur CS succès critère clinique !
Exemples
fluorure de sodium vs placebo– augmentation de la DO p<0.001– fractures vertébrales 163 vs 136– fractures non vertébrales 72 vs 24 p=0.01
Pertinence de l'outil de mesure
Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche
– augmentation significative de 20 m– quel est le service médical rendu au patient ?– Quel intérêt de passer de 200m à 220m
Fréquence du succès– fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de
marche de 500m
Pertinence des patients
Voir les critères d’éligibilité Voir la population réellement incluse
– Généralisation des résultats ?
Définition de la maladie– Critères actuels– Examens couramment disponibles
Critères d'exclusion– Absence de critères d'exclusion arbitraires : age, sexe
Origine géo-ethnique– différences génétiques– différences environnementales
Pertinence de la prise en charge médicale
Circonstances de la "vraie vie"– Accès aux soins similaire à celui disponible en dehors d'une étude
Durée du suivi pertinente– Ni trop long, ni trop court
Taille et précision de l’effet thérapeutique
Effet représenté avec un IC à 95 % ? Taille de l’effet : pertinence clinique ? Précision de l’effet : la borne péjorative de l’IC représente le plus
petit effet du traitement que l’on ne peut raisonnablement exclure cet effet reste-t-il intéressant cliniquement ?
Zone de bénéfice insuffisant
0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40
Risque relatif
Essai A
Essai B
Essai C
Essai D
Essai E
Pertinence de la taille
Essai DAIS Effet du fénofibrate sur la progression des plaques
d'athérosclérose coronarien chez le diabétique – fénofibrate vs placebo– 731 hommes et femmes suivi 3 ans
Résultat – ralentissement de la progression des plaques– le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur
3 ans (p=0.028) Quid des événement clinique ?
Lancet 2001
Évaluation de la balance bénéfice / risque
Effets indésirables de gravité supérieure à la maladie ? Fréquence des effets indésirables trop importante par rapport
au bénéfice ?
Comparaison avec les effets indésirables des traitements existants
www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique
www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop
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