İlaçtasarımında kuantum kimya uygulamaları-ii kimyaii.pdf · büyük moleküllerin ab initio...

İlaç Tasarımında Kuantum Kimya Uygulamaları - II

Doç.Dr. Hatice CANGebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü

Fen Fakültesi, Kimya BölümüGebze-Kocaeli

İçerik

1. Kuantum Kimyası

2. Kuantum Kimyasal Metodlar

– Yarı-deneysel

– Ab initio

– Yoğunluk Fonksiyonel (DFT)

3. İlaç Tasarımında Kuantum Kimyasal Uygulamalar

1. Kuantum Kimyası

Kuantum mekaniği bir molekülün enerjisini, elektronlarla çekirdek arasındaki etkileşimleri hesaplayan Schrödinger eşitliği ile ifade eder.

toplam kinetik enerji, ise toplam potansiyel enerji işlemcilerini temsil etmektedir. Hamiltonyen elektronların ve çekirdeklerin kinetik enerjisi, elektron çekirdek arası çekici etkileşme, elektronlar arası itici etkileşme ve çekirdekler arası itici etkileşme durumları göz önüne alındığında en açık matematiksel gösterimi ile yukarıdaki gibi olacaktır.

A ve B sistemdeki çekirdekleri, i ve j ise elektronlarıetiketlemektedir. rij i ve j etiketli elektronlar arasındaki, RAB A ve B etiketli çekirdekler arasındaki uzaklıklar ve 2 Laplasyen işlemcisidir.

Born-Oppenheimer Yaklaşımı

Çok elektronlu atoların ve moleküllerin Schrödinger eşitliğinin çözümü için çekirdekler hareketsiz kabul edilir. Sadece elektronların hareketi hesaba katılır. Hamiltonyen denkleminde çekirdeklere ait olan kinetik enerji sıfır olur. çekirdek-çekirdek arası itici potansiyeli temsil eden terim ise çekirdekler arası mesafe değişmez kabul edildiği için bir sabite eşit olacaktır.Hamiltonyen, bu durumda elektronik Hamiltonyen olacaktır. Bu durumda toplam enerji, elektronik enerji ile sabit çekirdek-çekirdek itme teriminin bir toplamıolacaktır.

Hartree-Fock YaklaşımıHartree N elektronlu bir sistemin dalga fonksiyonunu tek elektron dalga fonksiyonlarının çarpımı şeklinde ifade etmiştir.Elektronların hareketlerinin ayrıştırılması yöntemidir. Çok elektronlu dalga fonksiyonu, tek elektronlu dalga fonksiyonlarının çarpımlarının toplamları halinde yazılır ve bir determinanta dönüştürülür. Buna Slater determinantı denir.

Slater Determinantı:

Slater determinantının temel özellikleri şunlardır:

Satırlar bir elektronun farklı orbitallerde bulunma olasılığını gösterir. Sütunlar bir orbitalde farklıelektronların bulunma olasılığını gösterir. Determinantta iki satırın yer değiştirmesi durumunda determinantın işareti değişir. Bu durum dalga fonksiyonunun anti simetrikliğine karşılık gelir. İki tane özdeş sütun varsa determinantın değeri sıfır olur. Bu durum Pauli dışlama ilkesine karşılık gelir. Çoğu uygulamada işlemi basitleştirmek için, Slater determinantının sol üst köşesinden sağ alt köşesine uzanan köşegen elemanlarıkullanılır. Bu Slater determinantının kısaltılmış şeklidir.

Hartree-Fock metodu kapalı kabuk sistem elektronlarını tek bir Slater determinantı ile göstermektedir. Molekül orbitalleri, bir elektronun, her bir elektronun ortalama potansiyel enerji alanında hareket etmesi esitliğinin çözümünden elde edilmektedir.Bu bağımsız tanecik modeli, elektronların hareketi arasındaki korelasyonu yok saymaktadır. Büyük temel setlerde bile elektron korelasyonunun tam olarak tanımlanamamasıHartree-Fock teorisinin en büyük eksikliğidir. Bu sınırlama Hartree-Fock teorisiyle hesaplanan enerjilerin gerçek değerinden daha yüksek olmasına neden olmaktadır.

Atomik Orbitallerin Lineer Kombinasyonu (LCAO)

Her bir moleküler orbitalin atomik orbitallerin lineer kombinasyonu halinde değerlendirilmesi LCAO yaklaşımıdır.

Ψi = Σ ciμ Øμ Ψi= Psi, Ci=Katsayılar, Ø=Fi, μ=Atomik orbitaller

Bu yaklaşım sayesinde problem en iyi fonksiyonu bulmak yerine basitleşerek en iyi lineer katsayıları bulmak haline dönüşür.

Øμ’yi s, p, d, f vs. gibi atomik orbitaller olarak düşünebiliriz. Aslında bunlar “Gaussian Basis Functions“ denilen fonksiyonların lineer kombinasyonlarıdır.

Yarı-Deneysel (Semi-Empirical) Metodlar

Büyük moleküllerin ab initio metodları ile hesaplamaları çok fazla bilgisayar olanakları gerektirmektedir. Bu nedenle hem daha çabuk hem de güvenilir hesapların yapılabilmesi için yarıdeneysel yöntemler geliştirilmiştir. Bunlarda ab initio metodu gibi kuvantum mekaniği prensiplerini kullanır ancak Schrödinger denklemini çözerken çok fazla miktarda yaklaşımlar yapar.

Semiempirik metotlar, Hartree-Fock hesaplamalarınıbasitleştirmek için deneysel verilerden türetilen parametreleri hesaplamalarda kullanır. Basitleştirme çeşitli basamaklardan oluşabilir.

1. Hamilton’un basitleştirmesi2. Bazı integralleri değerlendirerek3. Dalga fonksiyonun basitleştirilmesi

Hesaplanması güç olan integrallerin bazılarını ihmal eder bazılarını da yaklaşımlar uygulayarak hesaplar. İçteki (core) orbitallerine ait integrallerin yerine parametreler kullanır. Bu parametreleri belirlemek için atomik spektra, iyonlaşma enerjileri vb. gibi birçok deneysel veri kullanır. İşlemlerinde hem teorik hem deneysel verilerden yararlandığı için ismine “yarıdeneysel” denir.

Semi-Empirik Metodlar

• CNDO, INDO, ve NDDO CNDO “Complete Neglet of Differential

Overlap”

INDO “Intermediate Neglet of Differential Overlap” NDDO “Neglet of Diatomic Differential Overlap”

Bu metodlar J.A. Pople ve grubu tarafından geliştirildi. Bu metodlar moleküler geometrileri oldukça doğru hesaplayabilirler ama bağlanma enerjilerini hesaplamada zayıftırlar.

Semi-Empirik Metodlar

• MINDO, MNDO, AM1, PM3 Dewar ve grubu 1969 da, bağlanma enerjilerini daha doğru hesaplayabilmek için MINDO “Modified INDO” metodunu buldular. Hesaplanan oluşma ısısını deneysel verilere uyduracak şekilde parametreler kullandılar. Oluşma ısılarının hesaplamaları yeterince iyileştirildi ancak molekül geometrileri yeterince hassas hesaplanamıyordu. MNDO “Modified Neglet of Diatomic Overlap” metodunu yine aynı grup geliştirdi. Bu metod NDDO nun devamıniteliğinde olup metalleri de parametrize etti. Ancak MNDO moleküller arası hidrojen bağlarını hesaplamada başarısız oldu. AM1 “Austin Model 1” metodunu 1985 yılında bu eksikliği gidermek için Dewar ve grubu, MNDO nun geliştirilmiş bir versiyonu olarak ortaya çıkardılar.

1989 da da J.J.P. Stewart MNDO yu tekrar parametrize etti. PM3, MNDO ve AM1 daki hataları büyük ölçüde azalttı. Oluşma ısıları, molekül geometrileri, dipol moment ve intermoleküler hidrojen bağlarını hassaslığını kaybetmeden hesaplayabilmektedir.

Semi-Empirik Metodlar

1) MNDO, AM1, PM3 genellikle temel haldeki geometrilerin tespiti için uygundur. Ancak bu modellerin hiçbiri en düşük seviyeli ab initio hesabı kadar bile hassas değildir.

2) Yapı tespit edilmesinde PM3 genellikle üç yarı-deneysel model arasında en iyisidir. Özellikle periyodik cetvelin 2. sırasındaki ve daha ağır elementler için AM1 ve MNDO dan daha iyi sonuçlar vermektedir.

3) Yarı-deneysel yöntemlerin hepsi, normal temel durum ve nötral moleküllerle kıyaslandığında iyon ve serbest radikal halindeki molekülleri hesaplamada daha az başarılıdırlar. Ayrıca MNDO ve AM1 hidrojen bağıiçeren sistemlerin tarifinde yeterince iyi değildirler. PM3 daha başarılıdır.

4) Her yarı-deneysel metodun kendine özgü bir yanı vardır. Örneğin PM3 ün amidlerin düzlemselliğini iyi bulamadığı ve bağlı olmayan hidrojenler arasındaki zayıf çekimleri iyi gösteremediği bilinmektedir. Genelde bu bilinen problemler çok sınırlı ve özel çeşit moleküllerde ortaya çıkar. Ve asıl nedeni böyle moleküllerin iyi parametrize edilmemiş olmasıdır.

Semi-Empirik Metodlar

Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)

Hartree-Fock metodu, çok elektronlu sistemlerin temel hal enerjilerini hesaplanmasında ve sisteme ait dalga fonksiyonlarının belirlenmesinde başarılı bir metod olmasına rağmen bir takım eksiklikleri de vardır. Hartree-Fock metodunda N elektronlu bir sistemde herhangi bir elektronun kendisi dışındaki N-1 tane elektrondan kaynaklanan ortalama bir potansiyelle etkileştiği düşünülerek elektronik potansiyel enerji yazılmaktadır. Bu durumda elektronların anlık pozisyonları dikkate alınmaktadır. Gerçek durumda elektronlar birbirini itmekte ve birbirinden uzaklaşmak istemektedir. Dolayısıyla bir elektronun uzayda diğer elektronlara yakın olduğu noktalardaki bulunma olasılıkları daha küçük olacaktır. Bu etki Coulomb korelasyonu şeklinde ifade edilmektedir.

HF metodunda elektron-elektron etkileşmelerinde korelasyon etkileri dikkate alınmadığı için elektronlar arasındaki etkileşim potansiyel enerjisi gerçek enerjiden bir miktar fazla olmakta HF enerjisi gerçek toplam enerjiye bir üst limit oluşturmaktadır. Bir sistemin göreli olmayan tam enerjisi (εo) ile Hartree-Fock metoduyla elde edilen ( Eo ) arasındaki farka korelasyon enerjisi (Ecorr) denir.

Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)

Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)

HF metodunda dikkate alınan elektronlar arasındaki ortalama etkileşmeler, elektron-elektron etkileşmesinde en baskın etkileşme olduğundan enerji hesaplamalarında korelasyon enerjisinin değeri çok fazla değildir. Hatta HF enerjisine katkısının çok küçük olduğu da söylenebilir. Elektron korelasyon etkilerinin enerjiye katkısı çok az olmakla birlikte diğer moleküler özelliklerin hesaplanmasında çok büyük bir öneme sahiptirler.

Yoğunluk Fonksiyoneli Teorisi (Density Functional Theory (DFT)), elektron korelasyon problemine alternatif bir yaklaşım sunar. HF metoduyla DFT metodlarının çok elektronlu sistemlere bakış açıları arasında farklılıklar vardır. N elektronlu bir sistemde DFT, HF metodunda olduğu gibi bireysel olarak elektronların hareketleriyle ilgilenmez. DFT uzayın herhangi bir noktasında lokalize olmuş elektron yoğunluklarıyla ilgilenir. HF metodunda sisteme ait dalga fonksiyonlarının yerini, DFT de sistemin elektron yoğunluk fonksiyonelleri almaktadır.

DFT’nin temelinde 1964 yılında Hohenberg ve Kohn (HK) tarafından ortaya konmus olan iki ana teorem vardır:

1. Durağan bir kuantum mekaniksel sistemin her gözlenebiliri, örneğin enerji, prensipte tam olarak sadece temel hal yoğunluğundan hareketle hesaplanabilir. Yani her gözlenebilir temel hal yoğunluğunun bir fonksiyoneli olarak yazılabilir.

2. Temel hal yoğunluğu, varyasyonel metod kullanarak tam olarak hesaplanabilir.

Born-Oppenheimer yaklaşımına göre, elektronlardan oluşmuş sistemde çekirdeklerin konumları sabit kabul edilir. Taban durumunda sistemin toplam enerjisini minimum yapan çekirdek koordinatları seçilir. Dolayısıyla böyle bir çekirdek alanında elektron yoğunluğu dahil her şey sistemin toplam enerjisini en düşük yapacak şekilde kendilerini ayarlarlar.

Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)

DFT metotları ile elektronik enerji şu şekilde tanımlanır:

E = ET + EV + EJ + EXC

ET = Elektronların hareketinden ortaya çıkan kinetik enerjiye ait terim

EV = Çekirdek-elektron çekimlerine ve çekirdek çiftlerinin itmesine ait potansiyel enerjiyi tanımlayan terimleri içerir.

EJ = Elektron-elektron itmesine ait terim

EXC = Geriye kalan diğer elektron-elektron etkileşimlerini kapsar. Kısaca değişim-korelasyon terimi olarak adlandırılır.

EXC terimi genellikle “değişim” ve “korelasyon”olarak iki kısma ayrılır.

EXC(ρ) = EX(ρ) + EC(ρ)

Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)

Hibrit Fonksiyoneller

Son yıllarda Becke, Hartree-Fock ve DFT değişim terimlerinin karışımından yeni bir değişim terimi formüle edilmiştir.

EXCHibrit = CHF EXHF + CDFT EXDFT

Bunlara hibrit fonksiyonelleri denilmektedir. Hibrit fonksiyonelleri, değişim fonksiyonellerini HF, lokal ve gradient-düzeltilmiş değişim terimlerinin lineer kombinasyonları olarak tanımlarlar. Bu yolla elde edilen değişim fonksiyoneli daha sonra lokal ve/veya gradient-düzeltilmiş korelasyon fonksiyoneli ile birleştirilir.

Hibrit fonksiyonellerinden en iyi sonuçlar veren ve yaygın olarak kullanılan Becke’nin üç parametreli formülasyonlarıdır ki, kısaca B3LYP ve B3PW91 olarak bilinirler. Becke tarzı hibrit fonksiyonellerin saf DFT yöntemlerine göre üstün oldukları ve daha hassas sonuçlar verdikleri görülmüştür.

DFT yöntemleri birçok yönden ab initio yöntemlerine benzerler.

Çok fazla bilgisayar zamanı kullanmazlar, diğer ab initio metodlarına göre.

DFT yöntemini çekici kılan en önemli özelliği, hesaplamalarına elektron korelasyonunu dahil etmiş olmasıdır. Elektron korelasyonu, bir moleküler sistemde, elektronların birbirlerinin hareketinden etkilenerek birbirlerinden uzak durma eğiliminde olmaları gerçeğidir. Ab initio yöntemleri ile bu olayı hesaplamak çok zor olduğundan, HF teorisi bu etkiyi yalnızca bir averaj etkileşim olarak hesaplayabilir. Yani her elektron averaj bir elektron yoğunluğunu görür ve onunla etkileşir.

DFT yöntemleri ise HF yöntemleri ile hemen hemen aynı sürede ve elektron korelasyonunu da hesaba katan sonuçlar verdiği için geleneksel ab initio yöntemlerinden daha üstündür.

Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT)’nin Avantajları

Hesaplama Metodlarının Karşılaştırılması

Metod Avantajları Dezavantajlar

MolekülerMekanik

Klasik Fiziği kullanırİçerisinde deneysel parametreleri barındıran kuvvet alanına bağlıdır

Bilgisayarı zorlamazEnzimler kadar büyük moleküller içinkullanılabilirHassasiyeti çok yüksek değildir

Yarı-deneysel

Kuantum Fiziğini kullanırDeneysel olarak türetilmis deneyselparametreleri kullanırYaklasımları geniş ölçüde kullanılır

Ab-initio metodlarınakıyasla daha az talep edilirGeçiş yapılarını ve uyarılmıs yapılarıhesaplamaya yatkındırBilgisayarı Ab initio metodlarına göre daha az,moleküler mekanik metodlara göre daha fazla zorlar

Ab-initio Kuantum Fiziğini kullanırMatematiksel açıdan baskın olup deneysel parametreleri kullanmazYaklasımları geniş ölçüde kullanılır

Geniş çaplı sistemler için kullanışlıdırDeneysel verilerden bağımsızdırGeçiş yapılarını ve uyarılmış yapılarıhesaplamaya yatkındırBilgisayarı zorlar.Hassasiyeti yüksektir

Kuantum Medisinal Kimya Çalışmaları

• Bilgisayar –destekli ilaçtasarımı: Moleküler yapıbelirlenmesinde kullanılan deneysel metolarla (NMR, kristalografi vb...) elde edilen bilgilerin, hesaplamalı kimya metodlarının da kullanılmasıyla yeni ilaçmoleküllerinin tasarlanmasıya da mevcut ilaçların daha da geliştirilmesi işlemleridir.

CADD’da Kullanılan Başlıca Stereoelektronik Özellikler

Non-toxic Enediyne Antitumor İlaçlarının Tasarımı

• Doğal olarak oluşan enediyne’ler (calicheamicin, esperamicin, vb…) virüslerin ve toksik bakterilerin DNA’nıtahrip etmektedirler. Bu tahribat prosesi 3 basamaktan oluşmaktadır:

Enedyne’nin DNA’a doklanması Enedyne’nin biradikale dönüşmesi (Bergman cyclization) ve

DNA’nın deoksiriboz şekerinden 2 adet proximal hidrojeni koparması.

DNA’nın hasarı ile stabil aren oluşması. DNA’ın parçalanması.

Bu proses bilim adamlarını, tümör hücresinin DNA’nı tahrip etmeye motive etmiştir.Fakat doğal yolla oluşan enedyne’ler tümör hücresi ile sağlıklıhücreyi ayırt edememektedirler ayrıca bunlar oldukçe toksiktirler.

Non-toksik Enedyne Anti-tümör İlaçlarının Tasarımı

Yüksek aktiviteli, seçici ve non-toksik antitümör enedyne molekülleri geliştirebilmek için tümör hücre ortamının asidik özelliği bir kriter olarak kullanılmıştır. İdeal enedyne’nin tümör hücresinin asidik ortamında protonlanabilecek bir heteroatomu , azot gibi, içermesi gerekir.Bu büyük pKa değerine sahip hetero-enedyne molekülüdemektir. Normal sağlıklı hücrede hetero-enedyne molekülü aktive değildir (Bergman reaksiyonu ve biradikal olumuşumu çok yavaştır). Böylece DNA’dan hidrojen kopartılması da mümkün olmamaktadır. Tümör hücresinde hetero-enedyne molekülü oldukça aktiftir ve DNA hasarına sebep olmaktadır.

Buna göre hetero-enedyne’lerin sistamik hesapsal çalışmasıyapılmıştır:

DFT metodu ile ileri ve geri Bergman reaksiyonları modellenmiştir.Reaksiyonda oluşan biradikalin singlet ve triplet yarılmalarıhesaplanmıştır.DNA’dan hidrojen koparılmasıHücre içerisinde aktive olan moleküllerin pKa değerlerinin hesaplanması

J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 8245-8264

Kaynaklar

1. “Essentials of Computational Chemistry”, Christopher J.Cramer (Wiley)

2. “Quantum Chemistry”, I.N. Levine (PrenticeHall)

3. “MolecularModelling”, A. R. Leach (Longman)

4. “Quantum Medicinal Chemistry”, P.Carloni, F. Alber (Wiley)