il deficit di piruvato chinasi eritrocitaria (pkd) 1...
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IL DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI
ERITROCITARIA (PKD)
1° PATIENT’S DAY
Wilma Barcellini
Aspetti clinici
Milano, 16 maggio 2015
MIDOLLO OSSEO:
la “fabbrica” del
sangue
Il midollo osseo produce ogni giorno:
175 miliardi di Globuli Rossi,
70 miliardi di Globuli Bianchi (Leucociti)
140 miliardi di Piastrine
MIDOLLO OSSEO
MILZA
120 giorni
~ 500 Km
Situazione normale : produzione = distruzione
MIDOLLO OSSEO
MILZA
120 giorni
~ 500 Km
Anemia
Leucopenia
Piastrinopenia
Diminuita produzione
MIDOLLO OSSEO
MILZA
120 giorni
~ 500 Km
Aumentata distruzione
di globuli rossi
Emolisi extravascolare
Emolisi maggiore delle
capacità di compenso del
midollo = Anemia emolitica
MIDOLLO OSSEO
MILZA
120 giorni
~ 500 Km
Emolisi intravascolare
Aumentata distruzione
di globuli rossi
Indicatori di emolisi
Aumento di reticolociti
Aumento di bilirubina indiretta
Diminuzione di aptoglobina
Aumento di LDH
Emoglobinemia /emoglobinuria
Emolisi
extravascolare
(milza, fegato,
SRE)
Emolisi
intravascolare
Massima velocità di distruzione dei GR
Extravascolare (Milza/fegato)
0.25 ml GR/kg/hr
paziente di 70 kg = 17.5 ml GR/hr
= 420 ml GR/24hr
Intravascolare (circolo)
200 ml GR in 1 hr
Indicatori di emolisi
Emolisi cronica
Emolisi congenita
Emolisi acuta
Emolisi acquisita
Aumento di reticolociti
Aumento di bilirubina indiretta
Diminuzione di aptoglobina
Splenomegalia
Calcolosi colecistica
Aumento di ferritinemia
Aumento di LDH
Emoglobinemia
Emoglobinuria
Anemia sintomatica
Anemie emolitiche
Emolisi da causa estrinseca
Immuno-mediato
da autoanticorpi “caldi” e “freddi”
emoglobinuria parossistica a frigore
immunizzazione materno-fetale
reazioni trasfusionali
Da insulto vascolare protesi valvolari cardiache, stenosi aortica severa,
malformazioni arterovenose (emangioteliomi)
DIC, TTP, HUS, eclampsia,
poliarterite, ipertensione maligna, rigetto di trapianto
rickettsiosi
Da insulto meccanico (emoglobinuria da marcia)
Da insulto termico (ustioni estese)
Da infezioni (malaria, sepsi da clostridium, babesia, bartonella)
Da veleni (serpenti, ragni, farmaci, intossicazione acuta da rame,
Wilson diseas)
Emolisi da causa intrinseca
Da difetto della membrana del globulo rosso
struttura del citoscheletro (sferocitosi, ellissocitosi, etc.)
GPI-protein anchors (emoglobinuria parossistica notturna)
permeabilità cationica (stomatocitosi)
Da difetto dell’emoglobina contenuta nel globulo rosso
emoglobine instabili
emoglobina S, C, D
talassemie
Da difetto del “macchinario” enzimatico del globulo rosso
shunt esoso-monofosfato
glicolisi anaerobia
metabolismo acidi nucleici
ISS, ottobre 2008
Flow-chart diagnostica delle anemie emolitiche congenite
Anemia emolitica
(ridotta Hb, aumento reticolociti, bilirubina indiretta, LDH, riduzione aptoglobina
Morfologia dei globuli rossi
Normale o aspecifica anormale
Crisi
emolitiche
periodiche
Anemia
emolitica
cronica
Enzimopatie
dello shunt-PP
Difetto
G6PD
Sintomi extra-ematologici si no
Difetti di
membrana
Enzimopatie
della glicolisi
Difetto di
PFK GPI Aldolase TPI PGK b5R P5´N
10%
• Il più comune difetto ereditario della via enzimatica glicolitica del
globulo rosso
• Distribuzione nel mondo: circa 500 casi descritti
• Prevalenza = 1:20.000 nella popolazione bianca
• Presentazione clinica: anemia emolitica da lieve a severa
• Ereditarietà: autosomica recessiva
DEFICIT DI PIRUVATO KINASI (PK)
DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA (PKD)
ZUCCHERO
ENERGIA
PKD
Blood, 2000
La storia della PKD inizia molto lontano…
Effects of sulphydryl compounds on abnormal red cell pyruvate kinase.
Br J Haematol. 1976 Zanella A, Rebulla P, Giovanetti AM, Curzio M, Pescarmona GP, Sirchia G.
Erythrocyte pyruvate kinase deficiency: 11 new cases.
Br J Haematol. 1988 Zanella A1, Colombo MB, Miniero R, Perroni L, Meloni T, Sirchia G.
Caratteristiche cliniche di 61 pazienti con PKD
Consanguineità
Anemia
Ittero
Ittero neonatale
Splenomegalia
Splenectomia
Colecistectomia
Crisi aplastiche
Trasfusioni
Ex-sanguino trasfusione
Chelazione
BJH, 2005
Compensata Lieve Moderata Severa Molto severa Hb 10-12 g/dL 8-10 g/dL < 8 g/dL
PKD: entità dell’anemia
L’anemia e l’emolisi sono estremamente variabili
L’anemia tende a migliorare con l’età
Vi sono esacerbazioni dovute alle infezioni, gravidanza, etc.
In genere l’anemia è ben tollerata (2,3 DPG)
Parametri ematologici di 61 pazienti con PKD
•Mediana Hb= 9.8 g/dL
•Mediana Reticolociti = 166x109/L
La storia continua…. 2013 90 pazienti da 80 famiglie, 43M, 47F
61 Italiani, 29 da altri paesi
88/90
55/71
34/90
54/82
34/79
62/87
17/67
27/83
0 20 40 60 80 100
anemia
splenomegaly
splenectomy
neonatal jaundice
extx
transfusions
colecystectomy
chelation
Anemia
Splenomegalia
Splenectomia
Ittero neonatale
Ex- sanguino trasf
Trasfusioni
colecistectomia
Chelazione
98%
77%
38%
66%
45%
71%
25%
32%
90%
81%
29%
59%
45%
71%
25%
27%
Precedenti dati
del 2005
0-18 anni2%
69%
14%
15%
severa
moderata
lieve
compensata
18-65 anni3%
39%
39%
19%
severa
moderata
lieve
compensata
Anemia severa (Hb<8 g/dL)
Anemia moderata (8 Hb 8-10 g/dL)
Anemia lieve (Hb>10 g/dL)
Compensata
Età mediana alla diagnosi 7 anni, range 0-65
La storia continua…. 2013
Categorization of Clinical Severity in Pyruvate Kinase Deficiency (PKD)
in an International, Observational Cohort
Grace RG1, Barcellini W2, Eber S3, Kunz J4, Despotovic J5 , Thompson AA6 , Morton H7,
Glader B8, Yaish H9, Knoll C10, Rothman J11, Newburger P12, Nottage K13, Weng H14,
Guo D1, London WB1, Neufeld EJ1.
1 Dana-Farber Boston Children’s Cancer and Blood Disorder Center, Boston, MA 2 Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy 3 Schwerpunktpraxis für Pädiatrische Hämatologie- Onkologie, Munich, Germany 4 Zentrum für Kunder-und Jugendmedizin, Heidelberg, Germany 6 Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Chicago, IL
European Hematology Association, Vienna giugno 2015
105 pazienti in 13 Centri dell’Europa e USA
La storia continua ancora…. 2015
Severita clinica nei gruppi
considerati
Gruppo 1
Mai regolarmente
trasfusi o trasfusi
occasionalmente
Gruppo 2
Regolarmente
trasfusi prima della
splenectomia
Anemia meno grave
(Hb >8.7 g/dl)
Group 3
Regolarmente
trasfusi prima della
splenectomia
Anemia più grave
(Hb ≤8.7 g/dl)
Gruppo 4
Regolarmente
trasfusi dopo
splenectomia
n 24 16 19 6
Età all’arruolamento (anni)
Mediana (range)
18.9
(1.7-69.9)
24.5
(3.1-44.4)
19.2
(4.5-49.2)
13.0
(7.9-27.9)
Età alla diagnosi (anni)
Mediana (range)
1.8
(0-60.3)
0
(0-5.4)
0.4
(0-35.1)
2.6
(0-13.8)
Hb (g/dl)
Mediana (range)
10.1
(6.4-14.2)
9.3
(8.8-10.9)
8.0
(6.2-8.6)
8.1
(6.7-9.2)
% reticolociti
Mediana (range)
9.6
(1.6-82.9)
30.9
(8.2-61.0)
36.2
(5.4-61.2)
21.4
(2.4-27.7)
La severità dell’anemia si associa ad un esordio in età inferiore (p=0.04)
La reticolocitosi è presente in modo più spiccato nelle forme gravi, e già splenectomizzate.
Circa 50% Amish
Severita clinica nei gruppi
considerati
Gruppo 1
Mai regolarmente
trasfusi o trasfusi
occasionalmente
Gruppo 2
Regolarmente
trasfusi prima della
splenectomia
Anemia meno grave
(Hb >8.7 g/dl)
Group 3
Regolarmente
trasfusi prima della
splenectomia
Anemia più grave
(Hb ≤8.7 g/dl)
Gruppo 4
Regolarmente
trasfusi dopo
splenectomia
n 24 16 19 6
Colecistectomia
(%)
7/24
(29%)
6/16
(38%)
14/19
(74%)
3/6
(50%)
Chelazione
(%)
1/23
(4%)
3/16
(19%)
9/18
(50%)
3/6
(50%)
Ferritina (mg/ml)
Mediana (range)
403
(48-2623)
625
(327-3106)
642
(324-2134)
1696
(308-5630)
LIC (mg/g DW)
(mediana, range)
7.5
(4.9-8.0)
5.8
(2.0-10.0)
8.7
(3.0-11.8)
46.0
(n=1)
• Nel gruppo 1, il 42% è stato splenectomizzato
• tutti I pazienti del gruppo 2, 3 e 4 erano splenectomizzati
• C’è un trend di aumento della ferritina (p=0.03), del LIC (p=0.04), della terapia ferrochelante
(p<0.01) e della colecistectomia (p=0.01) con la maggiore severità della malattia
• Tuttavia alcuni pazienti del gruppo 1 hanno sviluppato sovraccarico marziale pur in assenza
di regolari trasfusioni.
The Clinical Features and Treatment of Iron Overload in Pyruvate Kinase
Deficiency (PKD): Data from the PKD Natural History Study (NHS) Morton DH1, Knoll C2, Rothman JA3, Glader B4, Neufeld EJ5, Barcellini W6, Eber S7, Yaish HM8, Despotovic JM9, Thompson AA10, Newburger PE11, Nottage K12, Wang H13, Kunz, J14, Guo D5, London WB5, Conner K1, Merica E15, Grace RG5 1 Clinic for Special Children, Lancaster, PA; Lancaster General Hospital, Lancaster, PA 2 Phoenix Children’s Hospital, Phoenix, AZ 3 Duke University Medical Center, Durham, NC 4 Lucile Packard Children’s Hospital, Stanford University, Palo Alto, CA 5 Dana-Farber Boston Children’s Cancer and Blood Disorder Center, Boston, MA 6 Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy 7 Schwerpunktpraxis für Pädiatrische Hämatologie- Onkologie, Munich, Germany 8 Primary Children’s Hospital, University of Utah, Salt Lake City, UT\ 9 Texas Children’s Hematology Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 10 Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Chicago, IL 11 UMass Memorial Children’s Medical Center, Worcester, MA 12 St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN 13 DDC Clinic for Special Needs Children, Middlefield, OH 14 Zentrum für Kunder-und Jugendmedizin, Heidelberg, Germany 15 Agios Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, MA
European Hematology Association,
Vienna giugno 2015
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
0 1 2 3 4
log
10
(L
IC)
log10 (Ferritin)
• I valori di ferritina correlano con LIC (liver iron concentration) (p<0.0001, Figura);
• Nei pazienti trasfusi solo occasionalmente (9 casi), 7 avevano un LIC >4 mg/g dry weight
(DW).
• 21 non-Amish (20%) erano in terapia ferrochelante , iniziata ad una età mediana 11.4
anni (range 1-44 anni).
• All’inizio della terapia ferrochelante la mediana della ferritina era 1131 ng/ml (range 182-
5630) e della LIC 8.3 mg/g DW liver (4.3-46)
• Anemia emolitica di grado variabile, cronica +/-
• riacutizzazioni (più frequenti nell'infanzia, in occasione di fatti infettivi, o nell’adulto
durante la gravidanza) e
• più raramente crisi aplastiche (spesso associati a infezioni da parvovirus B19).
• L’anemia può essere così sfumata da venire occasionalmente rilevate in età adulta, ed in
altri tanto grave da richiedere multiple trasfusioni alla nascita.
• L’anemia tende a migliorare con l’età ed è generalmente ben tollerata (2, 3 DPG)
• Il numero di reticolociti e' costantemente aumentato, in particolare se il paziente e' stato
splenectomizzato.
• Costante e' il riscontro di iperbilirubinemia indiretta e ridotti livelli di aptoglobina.
• L'Ittero neonatale patologico è riferito in circa il 20% dei pazienti, e non e' rara la necessità
di supporto trasfusionale continuativo, soprattutto nell'età infantile.
• Splenomegalia nell’80% dei casi
• Calcolosi colecisitca frequente, con colecistectomia (25% dei casi)
• Sovraccarico di ferro frequente, con chelazione (30% dei casi), presente anche nei
pazienti non trasfusi, con emolisi vivace.
Conclusioni, take-home messages
Grazie dell’attenzione!
Pyruvate Kinase
Deficiency Natural History
Study (PKD NHS)
United States, Arizona
Phoenix Children's Hospital
Phoenix, Arizona, United States, 85006
Contact: Erica Olson, RN 602-933-0171
eolson1@phoenixchildrens.com
Principal Investigator: Christine Knoll, MD
United States, California
Stanford University
Palo Alto, California, United States, 94305
Contact: Michelle Williams, CRA 650-725-4708
Principal Investigator: Bertil Glader, MD
United States, Illinois
Lurie Children's Hospital
Chicago, Illinois, United States, 60611
Contact: Jaclyn Janoski, BS, MS,CCRP 312-227-9372
Principal Investigator: Alexis Thompson, MD
United States, Massachusetts
Boston Children's Hospital
Boston, Massachusetts, United States, 02115 Contact: Jill
Falcone, BS 617-919-2145
Principal Investigator: Rachael F Grace, MD, MMS
University of Massachusetts Medical CenterContact: Danielle
Pinchette, CRA 508-856-3077
Principal Investigator: Peter Newburger, MD
United States, North Carolina
Duke University Medical Center
Durham, North Carolina, United States, 27710
Contact: Hai Huang, MD 919-613-4676
Principal Investigator: Jennifer Rothman, MD
United States, Ohio
DDC Clinic for Special Needs Children
Middlefield, Ohio, United States, 44062
Contact: Valerie Sency, RN 440-632-1668
Principal Investigator: Heng Wang, MD
United States, Pennsylvania
Central Pennsylvania Clinic
Strasburg, Pennsylvania, United States, 17579
Contact: Paul Morton 413-512-1316
Principal Investigator: D. Holmes Morton, MD
United States, Tennessee
St. Jude Children's Research Hospital Recruiting
Memphis, Tennessee, United States, 38105 Contact: Kristen
Hildebrand, CCRP 901-595-5973
Principal Investigator: Kerri Nottage, MD
United States, Texas
Baylor College of Medicine
Houston, Texas, United States, 77030
Contact: Sheryl Nelson 832-824-1502
Principal Investigator: Jenny Despotovic, MD
Germany
UniversitätsKlinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und
Jugendmedizin Klinik Kinderheilkunde III
Heidelberg, Germany, 69120
Principal Investigator: Joachim Kunz, MD
Klinikum der Universität München, Center for Pediatric
Hematology/Hemostaseology
Munich, Germany, 80337
Contact 08-97140975
Principal Investigator: Stefan Eber, MD
Italy
Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlini
Milan, Italy, 20122
Contact: Eleonora Ferretti 02-55033469
Principal Investigator: Wilma Barcellini, MD
10 Centri USA
2 Germania
1 Italia
Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS)
Consenso informato
Visita medica, anamnesi familiare e fisiologica (gravidanza o partenità), anamnesi patologica
esami ematochimici, (emocromo, indici di emolisi, stato ferro, funz epatica, Gilbert, emocromatosi)
Indagini virologiche
Attività enzimatica e mutazioni PK
Ecografia (addome, cuore), RMN T2*
Trasfusioni, terapia ferrochelante, splenectomia, colecistectomia, complicanze (infezioni)
Questionario QoL
37 pagine di notizie cliniche
e di dati di laboratorio
10 pagine questionario QoL
La storia continuerà nei prossimi anni…
Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS)
Ad oggi ha già raggiunto 150 pazienti arruolati (arruolamento previsto
all’inizio dello studio, circa 2 anni fa) ed è quindi stato ampliato
l’arruolamento internazionale a 250 pazienti da parte del Centro
Coordinatore (Boston Children Hospital)
Verranno eseguite visite di follow-up annuale (previste per 3 anni) nei
pazienti arruolati
Sono in fase di approvazione dalle autorità regolatorie (EMA, ect) e dei
Comitati Etici gli studi con il nuovo farmaco
Linee-guida per la diagnosi e la terapia della PKD
• Identificare criteri diagnostici “robusti” al primo sospetto clinico
storia familiare,anemia emolitica cronica non sferocitica, ittero, iperferritinemia, splenomegalia,
calcolosi colecistica
• Identificare test diagnostici sensibili e specifici di I livello
emocromo e indici di emolisi, ecografia addominale
• Identificare test diagnostici sensibili e specifici di II livello
Attività enzimatica
biologia molecolare
escludere concomitanti difetti
• Timing appropriato per eseguire le indagini e per il follow-up
• Indicazioni alla splenectomia
• Indicazioni alla terapia ferrochelante
• Prevenzione delle complicanze
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